DK173596B1 - Emulsion til parenteral indgivelse - Google Patents

Description

i DK 173596 B1

Fedtemulsioner, som blandt andet er beregnet til intravenøs næringstilførsel, og som udviser ubetydelige bivirkninger, har været tilgængelige siden begyndelsen af i960’erne (A. Wretlind, Development of fat emulsions, JPEN 5 5, nr. 3, 230-235, 1981). Dette udviklingsarbejde har under søgt virkningen af emulsioner, som indeholder en række indbyrdes forskellige fedtstoffer (f.eks. olivenolie, bomuldsfrøolie, sojabønneolie, majsolie, saflorolie og kokosnød-deolie) og adskillige, indbyrdes forskellige emulgatorer 10 (f.eks. sojabønnephospholipider, æggeblommephospholipider, cerebrosider og diglycerider). Et karakteristisk træk, som er fælles for alle disse emulsioner, er, at de anvendte fedtstoffer eller olier udgøres af triglycerider af fedtsyrer .

15 Alle de tidligere undersøgte fedtemulsioner og de nuværende fedtemulsioner kræver fremstilling ved homogenisering under højt tryk. En grund til dette er, at de anvendte fedtstoffer har høje viskositeter. En anden ulempe ved de nuværende fedtemulsioner er, at de anvendte fedtstoffer 20 eller olier kun kan renses med stor vanskelighed, således at glyceriderne befries fuldstændigt fra alle andre stoffer, såsom steroler og uforsæbelige fraktioner. Adskillige metoder er blevet foreslået til rensning af de anvendte olier. En sådan metode er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.101.673.

25 Denne metode indebærer, at en del af de polære, uønskelige bestanddele fjernes ved hjælp af silicagel. Andre forsøg er blevet foretaget med hjælp af roolekyldestillationsteknik.

Denne sidstnævnte metode har imidlertid ikke vist sig at have nogen praktisk værdi.

3 0 Følgelig er der i denne henseende et ønske om at finde andre forbindelser end triglycerider, som vil gøre det muligt at indgive fedtsyrer i form af emulsioner, eventuelt i form af emulsioner, som er totalt fri for de såkaldte uforsæbelige rester, som er til stede i fedtstoffer af ani-35 malsk og vegetabilsk oprindelse. Et andet ønske er at finde frem til fedtsyreforbindelser, som har en lavere viskositet DK 173596 B1 2 end de lipider, soto tidligere er anvendt og i øjeblikket anvendes ved fremstillingen af fedtemulsioner. En lavere viskositet ville også gøre det muligt at fremstille fedtemulsioner på en noget enklere måde og ville også gøre det 5 muligt at fremstille emulsioner med mindre partikelstørrelser i den kolloidale suspension end dem i konventionelt fremstillede fedtemulsioner.

Den foreliggende opfindelse gør det nu muligt at fremstille emulsioner, som vil opfylde ovennævnte ønsker, 10 med anvendelsen af alkylestere, fortrinsvis ethylestere, af fedtsyrer, som er af syntetisk, animalsk eller vegetabilsk oprindelse. Disse alkylestere kan fås enten ved trans-este-rificering af triglycerider med ethylalkohol eller andre alkoholer i nærværelse af en katalysator, såsom natriumalko-15 holat og visse zinkforbindelser. Alternativt kan fedtsyrer fremstilles ved fuldstændig hydrolyse af triglycerider med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, hvorefter opløsningen indeholdende saltforbindelsen af fedtsyrerne ekstraheres med hexan eller et andet organisk opløsningsmiddel, således 20 at uforsæbelige rester fjernes. De frie fedtsyrer fås efter tilsætning af saltsyre eller en anden syre. De frie fedtsyrer kan derpå omdannes til ethylestere eller andre alkylestere på egnet måde, ved at fedtsyrerne behandles med ethylalkohol eller en anden alkylalkohol med en eller to hydroxylgrupper, 25 som kan forestres. Egnede estere kan også fås ved esterifi-cering af syntetiske eller på anden måde fremstillede fedtsyrer med et lige eller ulige antal carbonatomer.

Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed en emulsion beregnet til parenteral indgivelse og 30 omfattende en hydrofob fase emulgeret i en vandfase, idet denne emulsion er karakteriseret ved, at en væsentlig del af den hydrofobe fase udgøres af en eller flere alkylestere af farmakologisk acceptable fedtsyrer. Alkylestrene vil fortrinvis omfatte lavmolekylære alkylestere med 2-4-car-35 bonatomer i alkylgrupperne, fortrinsvis ethylestere.

Fedtsyrerne er fortrinsvis af vegetabilsk, animalsk DK 173596 B1 3 eller syntetisk oprindelse og vil fortrinsvis indeholde fra 9-22 carbonatomer i deres carbonkæder.

Ifølge en udførelses form vil carbonkæden i fedtsyrerne overvejende eller udelukkende indeholdende enten et ulige 5 eller et lige antal carbonatomer. Dette har vist sig af betydning med henblik på visse anvendelser af de fremstillede emulsioner. F.eks. vil fedtsyrer roed et ulige antal carbonatomer ved metabolisering frembringe en høj procentdel af glucose, en omstændighed, som kan have betydning, når 10 emulsionen anvendes til næringsindgivelse.

Alkylesterindholdet i emulsionen vil hensigtsmæssigt være fra 5-60 vægtprocent, baseret på den totale emulsion, fortrinsvis fra 5-30 vægtprocent. Yderligere henvisninger til procentmængder i nærværende beskrivelse og de tilhørende 15 patentkrav refererer til vægt/volumen-procent (vægt/vol), medmindre andet er angivet.

Den hydrofobe fase i emulsionen kan også omfatte glycerylestere af fedtsyrer. Vægtforholdet mellem alkylest-rene og glycerylestrene vil i så fald hensigtsmæssigt være 20 fra 10:1 til 1:10.

Anvendelsen af ethylestere og andre alkylestere af fedtsyrer giver blandet andet følgende fordele: 1. Homogeniseringen forenkles som et resultat af den lavere viskositet, 25 2. den lavere viskositet vil også resultere i en lavere viskositet af den fremstillede emulsion, 3. lavere egenvægt, hvilket muliggør, at der opnås en lavere vægtfylde med f.eks. iodholdige emulsioner eller fluorcarbonhydridemulsioner, 30 4. ethylesteren resulterer i andre metaboliske egenskaber end dem, som opnås med triglyceridestere.

Det har også for mange stoffers vedkommende overraskende vist sig, at disse estere, ud over ovennævnte fordele, er bedre opløsningsmidler end triglycerider af animalsk 35 eller vegetabilsk oprindelse. Teknikken til opløsning af farmakologisk aktive stoffer i triglycerider, såsom sojabøn- DK 173596 B1 4 neolie, og efterfølgende præparering af opløsningen til emulsionsform ved hjælp af egnede emulgatorer er kendt teknik, f.eks. fra US-patentskrift nr. 4.168.308. Det har imidlertid vist sig, at opløseligheden af disse stoffer i sådanne 5 olier i mange tilfælde er så dårlig, at ønskede koncentrationer i slutemulsionen ikke kan opnås. Det har nu overraskende vist sig, at opløsningsmiddelegenskaberne af disse alkylestere, f.eks. ethylestere, af fedtsyrer er helt forskellige fra opløsningsmiddelegenskaberne af de triglycerid-10 estere, som er til stede i fedtsyrerne af animalsk og vegetabilsk oprindelse. F.eks. muliggør anvendelsen af fedtsyre-ethylestere fremstillingen af olie-i-vand-emulsioner, som indeholder større mængder af farmakologisk aktive stoffer i den hydrofobe fase. Partikelstørrelsen i disse emulsioner 15 vil også være mindre end partikelstørrelsen i emulsioner baseret på triglycerid. Da partiklerne i en alkylesteremul-sion er langt mindre end partikelstørrelsen i konventionelle fedtemulsioner, opnås der et langt større specifikt diffusionsoverfladeareal , hvilket resulterer i en hurtigere og 20 kraftigere virkning af det aktive stof.

Ifølge en vigtig udførelsesform for opfindelsen vil den her omhandlede emulsion derfor indeholde et eller flere farmakologisk aktive stoffer opløst eller dispergeret i den hydrofobe fase. Disse stoffer, eller midler, kan være af 25 meget forskellige typer, således som det vil fremgå af det efterfølgende.

Endvidere kan emulsionerne ifølge opfindelsen indeholde røntgenkontrastmidler, især i form af et eller flere ioderede fedtstoffer eller kontraststoffer, til sådanne 30 undersøgelsesmetoder som datortomografi og NMRI (billeddannelse ved kernemagnetisk resonans). Disse stoffer eller midler kan være til stede i en mængde på 1-60 vægtprocent, baseret på den totale emulsion.

Det vil også være indlysende, at emulsionen ifølge 35 opfindelsen har to væsentlige anvendelsesområder. Det første af disse områder er anvendelsen af emulsionen soro en ernæ- DK 173596 B1 5 ringskilde beregnet til parenteral næringstilførsel. Det andet af disse områder er anvendelsen af emulsionen som en grundmasse som bærer for farmakologisk aktive stoffer, herunder røntgenkontraststoffer eller -midler, idet disse stof-5 fer er opløst eller dispergeret i den hydrofobe fase. Ovennævnte fordele opnås således ved hjælp af de overlegne opløsningsmiddelegenskaber og opløsningsfremmende egenskaber af de indgående alkylestre. Det vil imidlertid forstås, at de to anvendelsesområder også kan kombineres, således at en 10 emulsion beregnet til næringstilførsel kan omfatte et eller flere farmakologisk aktive stoffer i den hydrofobe fase.

Emulsionerne ifølge opfindelsen er primært beregnet til intravenøs indgivelse, især når de anvendes til næringstilførsel. Emulsionerne kan imidlertid også indgives paren-15 teralt på enhver anden måde, idet den måde, ved hvilken emulsionerne indgives, er bestemt af virkningen og funktionen af de farmakologisk aktive stoffer, som indgår, og af patientens indikationer eller symptomer.

Præparater fremstillet ifølge opfindelsen kan også 20 indeholde forskellige additiver, dvs. ud over det eller de aktive stoffer og den hydrofile komponent, omfattende vand, eventuelt med stoffer opløst deri, og den hydrofobe komponent, omfattende alkylestere, især ethylestere, af fedtsyrer. Disse yderligere additiver kan f.eks. omfatte konser-25 veringsmidler, pH-justeringsmidler og midler til opnåelse af et egnet osmotisk tryk. I denne henseende vil et af de vigtigste additiver omfatte en eller flere egnede emulgatorer, som kan tilvejebringe en stabil dispersion. Flere emulgatorer og suspensionsmidler af både naturlig og syn-30 tetisk oprindelse kan anvendes med dette formål for øje. Eksempler på sådanne midler omfatter phospholipider stammende fra æg eller sojabønner og polyethylen-polypropylenglycol.

Mange anvendelige emulgatorer er kendt fra litteraturen og er kommercielt tilgængelige, og en fagmand på dette specielle 3 5 område vil ingen problemer have med at udvælge et eller flere midler, som er egnet til det tilsigtede formål.

6 DK 173596 B1

Emulsionen kan også indeholde næringsstoffer opløst eller dispergeret i den vandige fase. Eksempler på sådanne stoffer omfatter f.eks. aminosyrer, glycerol, glucose, fructose, xylitol, sorbitol eller andre sukkerarter eller alko-5 holer, vandopløselige vitaminer, salte og sporgrundstoffer. Emulsionen kan indeholde adskillige af disse stoffer samtidigt. Endvidere kan den vandige fase også indeholde vandopløselige, farmakologisk aktive stoffer.

Alle de partikler, som er til stede i emulsionen 10 ifølge opfindelsen, vil have en diameter, som er væsentligt under 1 μη, hvorved risikoen, for at partiklerne fæstner sig i kapillærerne, undgås. En emulsion med en partikelstørrelse på 0,1-0,3 μη kan fremstilles uden større vanskelighed.

Dette gør systemet stabilt. Det har også vist sig, at emul-15 sionerne ifølge opfindelsen kan fremstilles på en sådan måde, at partiklerne forhindres i at danne aggloroerater i blodet. Emulsionerne ifølge opfindelsen kan tåle autoklavering og kan opbevares i lange tidsrum uden sønderdeling eller nedbrydning. Endvidere har det vist sig, at det ak-20 tuelle grundmassesystem tåles godt og ikke vil resultere i bivirkninger, når det indgives intravenøst.

Eksempler på farmakologisk aktive stoffer, som kan indgives ifølge den foreliggende opfindelse, omfatter dem, som hører til en af følgende grupper: 25

Centralt aktive stoffer: f.eks. depressivt aktive midler, anæstetika, analgetisk aktive midler, 30 centralstimulerende midler.

Stoffer med perifer virkning på det neuromuskulære system: f.eks. spasmolytika, muskelafslappende stoffer.

35 DK 173596 B1 7

Stoffer, som Påvirker hierte- og blodkarsvstemet: f.eks. stoffer med en vasopressorvirkning.

Stoffer som påvirker åndedrætssystemet: 5 f.eks. stoffer til astmabehandling.

Kontraststoffer til anvendelse ved konventionel radiologidiagnose, datortomografiske undersøgelser og NMRI-under-søgelser (billeddannelse ved kernemagnetisk resonans).

Antibiotiske, cytostatiske og kemoterapeutiske stof- 10 fer.

Emulsioner fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser en høj grad af tolerance ved forsøg gennemført på dyr. Ethylestere af fedtsyrer opnået fra sojabønneolie er blevet undersøgt ved infusionsforsøg på rotter. I så 15 henseende er det muligt at indgive 70 ml/kg intravenøst med en hastighed på 0,3 ml/kg/minut, uden at der indtræder bivirkninger. Det anvendte volumen svarer tilnærmelsesvis til den energi, som det pågældende dyr forbruger hvert minut.

Efter hydrolyse af ethylestrene svarer den mængde alkohol, 20 som dyrene får indgivet ved ovenstående forsøg, kun til 10% af legemets totale energibehov. Tilførslen af alkohol har ingen væsentlig fysiologisk eller medicinsk betydning. Ved andre forsøg har rotter fået indgivet gentagne daglige infusioner af ovennævnte 10%'s ethylesteremulsion i en mængde 25 på 150 ml/kg over en planlagt forsøgsperiode på 14 døgn.

Der er ingen bivirkninger iagttaget. Dyrene udviser en normal vægtforøgelse. Den indgivne mængde overstiger 40% af dyrenes energibehov.

Selve emulsionen fremstilles på konventionel måde, 30 dvs. en måde, som er velkendt for en fagmand fra f.eks. ovennævnte litteratur. Således kan den hydrofobe fase, emulgatoren og den vandige fase blandes sammen til dannelse af en "grov emulsion1’, som derefter homogeniseres i et egnet apparat til en hensigtsmæssig partikelstørrelse i den hydro-35 fobe fase. De stoffer, for hvilke det er hensigten, at de skal være i opløsning eller dispersion i den hydrofobe fase DK 173596 B1 8 og/eller den vandige fase, opløses normalt først i de respektive faser, før disse faser blandes sammen. Efter homogenisering hældes emulsionen i egnede beholdere og steriliseres derpå.

5 Som det vil forstås, er det imperativt, at kvaliteten af emulsionsingredienserne er en sådan, at de er farmakologisk upåklagelige, og at denne kvalitet opretholdes under hele fremstillingsprocessen. Komponenterne skal altså være fri for urenheder, som kan fremkalde skadelige bivirkninger, 10 såsom pyrogener, og de skal også beskyttes imod den skadelige virkning af f.eks. oxidation forud for, under og efter fremstillingsprocessen, hvilket alt sammen er velkendt for en fagmand på området.

Opfindelsen skal nu beskrives under henvisning til 15 en række eksempler.

Eksempel 1 100 g sojabønneolie blandes med 1 liter absolut alkohol. Det viser sig, at olien ikke opløses, men ligger i en 20 lag under alkoholen. Derefter tilsættes natriumalkoholat i en mængde svarende til 0,25 g metallisk natrium. Der fås en klar opløsning efter 20-30 minutters forløb, efter at der er sket en transesterificering af sojabønneolien. Tre rumfang vand tilsættes, hvorefter det resulterende olielag isoleres 25 og vaskes med nogle små rumfang vand. Den resulterende olie udgøres af ethylestrene af fedtsyrerne fra sojabønneolien.

Viskositeten af ethylestrene er væsentligt lavere end viskositeten af den oprindelige sojabønneolie. Vægtfylden er også lavere end vægtfylden af det tilsvarende triglycerid.

30 50 g af ethylestrene blandes med 6 g phospholipider, 12,5 g glycerol og vand til et volumen på 500 ml. 1 M NaOH tilsættes til opnåelse af en pH-værdi mellem 7 og 10,5, hvorefter blandingen homogeniseres på konventionel måde, f.eks. i en Moulin-Gaulin-homogenisator. Den resulterende 35 emulsion varmesteriliseres ved 120°C i 20 minutter. Efter analyse til kontrolformål er emulsionen klar til intravenøs DK 173596 B1 9 indgivelse. Den målte partikelstørrelse er 0,15-0,30 μιη.

Emulsionen indgives i mængder på 150 ml pr. kg og døgn til rotter i et planlagt indgivelsestidsrum på 14 døgn. Rotterne udviser en god forøgelse i vægt. Der iagttages 5 ingen tegn på bivirkninger. Den indgivne mængde svarer til fra ca. 40 til ca. 50% af rotternes energibehov.

Eksempel 2 100 g olie (sojabønneolie, saflorolie, olivenolie 10 eller en anden vegetabilsk eller animalsk olie) blandes med 2 liter 0,2 M NaOH og 0,5 liter hexan, medens blandingen langsomt omrøres. Hexanfraktionen fraskilles, efter at alt fedtstof er blevet forsæbet. Den vandige opløsning neutraliseres med 1 liter 0,5 M HC1. Det resulterende lag af frie 15 fedtsyrer skilles fra og vaskes med vand. Efter at alt vand er fjernet med vandfrit natriumsulfat, esterificeres fedtsyrerne med ethylalkohol eller en anden alkylalkohol på en måde mage til den, som f.eks. er beskrevet af C.H. Rogers (A method for manufacturing oenanthylate, J. Arner. Phar-20 maceut. Assoc. Sci. Ed. bind 12, 503-506, nr. 6, 1923).

De opnåede estere anvendes til fremstilling af fedtemulsion. De anvendte ingredienser er som følger:

Ethylestere af fedtsyrer 100 g 25 Æggeblommephospholipid 12 g

Glycerol 25 g

Sterilt og pyrogenfrit vand til en mængde på 1000 ml, 1 M natriumhydroxidopløsning i en mængde tilstrækkelig 30 til opnåelse af en pH-værdi på 7-10,5.

Ingredienserne blandes i en Turmix, Turrax eller en lignende blander. Den resulterende, "grove emulsion" homogeniseres i en homogenisator, f.eks. af typen Moulin-Gaulin--microfluidizer. Den opnåede emulsion steriliseres i en 35 autoklav ved 120'C i 20 minutter.

DK 173596 B1 10

Eksempel 3

Ethylestere af fedtsyrer opnået ud fra animalsk eller vegetabilsk fedtstof blandes med phospholipider fra æg eller sojabønneolie og glycerol i følgende mængdeforhold: 5

Ethylestere af fedtsyrer 100 g

Phospholipider 12 g

Glycerol 22,5 g 10 Disse ingredienser blandes grundigt i et Turmix- eller Turrax-apparat eller lignende blandere. Derefter sættes sterilt og pyrogenfrit vand til blandingen til et totalt volumen på 1000 ml. Den opnåede emulsion vil være steril, forudsat at emulsionen fremstilles ud fra sterile og pyrogen-15 frie ingredienser under aseptiske betingelser. Når dette ikke er tilfældet, kan emulsionen varmesteriliseres. Denne metodologi vil tilvejebringe en emulsion med en ønskelig partikelstørrelse.

20 Eksempel 4

Diazepam opløses i ethylestere af fedtsyrer opnået ud fra animalsk eller vegetabilsk fedtstof, og en emulsion fremstilles ud fra opløsningen. Ingredienserne anvendes i følgende mængdeforhold: 25

Diazepam 0,5 g

Ethylester 10 g

Phospholipid fra æg 1,2 g

Glycerol 2,25 g 30 Sterilt og pyrogenfrit vand til 100 ml

Natriumhydroxidopløsning 1 M til pH 7-10,5

Emulsionen hældes i flasker med et ønsket rumfang, hvorefter emulsionen varmesteriliseres ved 120eC.

35 Diazepam/ethylester-emulsionen fra dette eksempel er blevet sammenlignet med en diazepam/sojabønne-emulsion med DK 173596 B1 11 hensyn til flødedannelse ("creaming") in vitro med plasma og serum stammende fra alvorligt syge patienter under intensiv pleje. Den metode, ved hvilken flødedannelse bestemmes, er beskrevet i SE-patentansøgning nr. 8505047-4, indleveret 5 25. oktober 1985. De opnåede resultater er vist i neden stående tabeller I og II. Det vil af resultaterne ses, at flødedannelsesaktiviteten falder dramatisk (dvs. flødedannelsestiden er vokset) , når der som den hydrofobe fase i diazepamholdige emulsioner anvendes ethylester i stedet for 10 sojaolie.

TABEL I

Undersøgelser vedrørende flødedannelse af diazepam/ethyl-ester-emulsion og diazepam/sojaolie-emulsion.

15 Forsøgene er blevet gennemført med serum stammende fra patienter under intensiv pleje.

Patient Flødedannelses tider (timer) for diaze- pamemulsioner indeholdende: 20 Sojaolie Ethylester 497 S-G 1/2 7 499 H 1/2 >24 486 H 1/2 >24 25 501 Η 1 >24 505 S-G 1 >24 498 H 2 >24 499 H 2 >24 500 H 2 >24 30 502 S-G 2 24 506 S-G 2 24 488 K-G 3 >24 495 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 35 507 S-G 3 >24 494 S-G 4 >24 496 S-G 4 >24 DK 173596 B1 12

TABEL II

Undersøgelser vedrørende flødedannelse af diazepam/ethvl-ester-emulsion og diazepam/scnaolie-emulsion.

Forsøgene er blevet gennemført med plasma stammende 5 fra patienter under intensiv pleje.

Patient Flødedannelsestider (timer) for diaze- pamemulsioner, hvis hydrofobe del omfatter: 10 Sojaolie Ethylester 497 S-G 1/2 4 506 S-G 1/2 7 486 H 1/2 >24 15 499 H 1/2 >24 500 H 1/2 >24 507 S-G 1 24 502 S-G 1 24 501 Η 1 >24 20 505 S-G 1 >24 488 K-S 2 >24 494 S-G 2 >24 495 S-G 2 >24 498 H 2 >24 25 496 S-G 3 >24 503 S-G 3 >24 490 K-S 5 >24 487 K-S 5 >24 491 S-G 6 >24 30 - DK 173596 B1 13

Eksempel 5

En emulsion fremstilles ud fra følgende ingredienser:

Pregnenolon 600 mg 5 Ethylester af fedtsyrer opnået fra animalsk eller vegetabilsk fedt 20 g

Phospholipid fra æg 1,2 g

Glycerol 2,5 g 10 Sterilt og pyrogenfrit vand til 100 ml

Natriumhydroxidopløsning 1 M til pH 7-10,5

Homogenisering gennemføres på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Emulsionen hældes i flasker og varmesterilise-15 res ved 120*C i 20 minutter.

Eksempel 6

Ioderet sojabønneolie 30 ml

Ethylester af fedtsyre opnået 20 fra sojabønneolie 10 ml

Phenylalanin 0,2 g

Phospholipid fra æg 2,0 g

Glycerol 2,25 g

Sterilt og pyrogenfrit vand til 100 ml 25 Natriumhydroxidopløsning 1 M til pH 7,5-10

Homogenisering gennemføres på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Emulsionen hældes i flasker og varmesterilise-res ved 120'C i 20 minutter.

30 Partikelstørrelsen i emulsionen bestemmes på konven tionel måde og viser sig at ligge mellem 0,15 og 0,20 μτα.

Eksempel 7

Amphotericin B er et antifungalt antibiotikum. Stoffet 35 er opløseligt i dimethylacetamid og dimethylsulfoxid, men meget vanskeligt at opløse i vand og gængse organiske opløs- DK 173596 B1 14 ningsmidler. En infusionssuspension kan fremstilles med natriumdeoxycholat. Denne suspension er imidlertid yderst ustabil og skal derfor anvendes i løbet af 8 timer fra fremstillingstidspunktet. Det har nu vist sig, at en stabil 5 emulsion med følgende sammensætning kan fremstilles, når en ethylester ud fra vegetabilsk olie anvendes som opløsningsfremmende stof.

Amphotericin B 75 mg 10 Ethylester af fedtsyrer fra sojabønneolie 15 g

Sojabønneolie 22,5 g

Phospholipid fra æg 3,37 g

Glycerol 6,75 g 15 Sterilt og pyrogenfrit vand til 300 ml

Natriumhydroxidopløsning 1 M til pH 7,5-10

Emulsionen fremstilles og steriliseres på samme måde som beskrevet i eksempel 2.

20

Eksemuel 8

Perfluordecalin ("Flutec PP5" fra ISC Chemicals Ltd.) 28 g

Ethylester af fedtsyrer fra 25 sojabønneolie 10 g

Phospholipid fra æg 1/2 g

Glycerol 2,5 g

Sterilt og pyrogenfrit vand til 100 ml

Natriumhydroxidopløsning 1 M til pH 7-10 30

Emulsionen fremstilles og steriliseres på samme måde som beskrevet i eksempel 2.

Claims (8)

1. Emulsion til parenteral indgivelse omfattende en hydrofob fase emulgeret i en vandig fase ved hjælp af en eller flere emulgatorer, idet et eller flere, farmakologisk 5 aktive midler er opløst eller dispergeret i den hydrofobe fase, kendetegnet ved, at emulgatoren omfatter et phospholipid fra æg eller sojabønne, at emulsionen har en partikel størrelse fra 0,1 til 0,3 μιη, og at den hydrofobe fase indeholder 5-60 vægt% af en eller flere alkylestere af 10 farmakologisk acceptable fedtsyrer med 2-4 carbonatomer i alkyldelen.

2. Emulsion ifølge krav 1, kendetegnet ved, at alkylestrene er ethylestere.

3. Emulsion ifølge krav 1 eller 2, kendete g-15 net ved, at den hydrofobe fase også omfatter glyceryl- estere af fedtsyrer, idet vægtforholdet mellem alkylestere og glycerylestere er fra 10:1 til 1:10.

4. Emulsion ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den vandige fase af 20 emulsionen indeholder aminosyrer og/eller glycerol, fructose, xylitol og/eller sorbitol.

5. Emulsion ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at det eller de farmakologisk aktive stoffer er udvalgt fra den gruppe, som består 25 af depressivt virkende midler, anæstetika, analgetika, centralstimulerende midler, spasmolytika, muskelafslappende stoffer, stoffer, som påvirker hjerte- og blodkarsystemet, såsom vasodepressorer, stoffer, som påvirker åndedrætssystemet, såsom astmamidler, kontraststoffer til røntgen- eller 30 NMRI-undersøgeIser, antibiotika, cytostatika og kemoterapeutika.

6. Emulsion ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5, kendetegnet ved, at emulsionen i alkylestrene har opløst eller dispergeret mindst ét ioderet fedtstof, en 35 ioderet fedtsyrealkylester eller en perfluorcarbonforbindelse i en mængde på 1-60 vægtprocent. DK 173596 B1 16

7. Emulsion ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6, kendetegnet ved, at carbonkædeme i fedtsyredelene i alkylestrene indeholder 9-22 carbonatomer.

8. Emulsion ifølge et hvilket som helst af kravene 5 1-7, kendetegnet ved, at den indeholder alky lestre af syntetiske fedtsyrer eller fedtsyrer fremstillet på en anden måde, hvilke fedtsyrer har et lige eller ulige antal carbonatomer. 10