BG106446A

BG106446A - Емулсия на цисплатина за парентерално приложение

Info

Publication number: BG106446A
Application number: BG06446A
Authority: BG
Inventors: Srikanth Pai; Sangeeta Rivankar; Shilpa Kocharekar
Original assignee: DAFTARY Gautam
Priority date: 1999-07-28
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2002-09-30
Also published as: YU13302A; ATE269094T1; ZA200201548B; DE60011625T2; AU6863900A; DE60011625D1; IN186588B; ES2223571T3; AU778852B2; EP1204417B1; NZ517502A; HUP0202269A2; JP2003505424A; CZ2002268A3; GEP20033046B; MXPA02002174A; NO20020394D0; BR0012796A; EA200200217A1; AP2002002384A0

Abstract

Изобретението се отнася до стерилни фармацевтичнисъстави с ниска токсичност, съдържащи цисплатина под формата на емулсия масло във вода, за парентерално приложение. Съставите се състоят от емулсия масло във вода с цисплатина в маслената фаза. Методът за получаването на тези синергични състави се осъществява, като цисплатината се диспергира в маслена фаза и се емулгира с водна фаза при използване на емулгиращо средство. Едетатът (сол или естер на етилендиаминтетраоцетната киселина) в съставитее в количество, което е достатъчно да стабилизираи да предотврати обезцветяването на продукта при автоклавиране.

Description

ЕМУЛСИЯ НА ЦИСПЛАТИНА ЗА ПАРЕНТЕРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до лекарствена форма за приложение от емулсия на цисплатина с понижена токсичност, която е подходяща за парентерално приложение.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Цисплатината - цис-диамино-дихлорплатина (CDDP) е комплекс на тежък метал, съдържащ централен атом от платина, обграден от два хлорни атома, и две амониеви молекули в цис позиция. Тя е мощно противораково лекарствено средство, използувано при лечението на различни твърди тумори, по-специално на тестесите, на яйчниците и на кръвта. Цисплатината се свързва ковалентно с ДНК бази, и разрушава функцията на ДНК. Цисплатината се инактивира вътреклетъчно, и в кръвния поток, чрез сулфхидрилни групи.

Патенти US 4303446 (1981) и US 4322391 (1982) описват получаването на цисплатина в микрокристална форма, за бързо разтваряне. Патент US 4310515 (1982) описва методът за получаване на стерилен воден разтвор на цисплатина. Патент US 4915956 (1990) също така описва подобен метод за получаване на стерилен воден разтвор на цисплатина.

Цисплатината е високо токсична, когато се прилага като воден разтвор, засягащ бъбреците, костния мозък и очите. Нефротоксичността е главният фактор, ограничаващ дозата, като 90 % от цисплатината, която се изхвърля от тялото, се отделя през бъбреците като комбинация от гломерулно филтриране и тубуларно секретиране (Physician Desk Reference 53^rdeddition; 1999).

Множество опити са направени, за да се намали нефротоксичността на лекарственото средство. Те включват адекватно хидриране и поддържане на произвеждането на урина преди и в продължение на 24 часа след приложението, I. V. Инфузия на (Amifostine) амифостин при доза за еднократно приложение 910 mg/m², 30 минути преди започването на лечението с Цисплатина. Обаче това се оказва недостатъчно.

Други опити да се сведе до минимум свръхтоксичността на цисплатината включват комбиниране на химиотерапия, получаване на аналози на цисплатината, включване на цисплатината в липозоми и т. н.

Трудно е да се включи цисплатината в липозоми резултатно, поради нейната ниска разтворимост във вода. Освен това, трудно е да се стабилизира липозомния състав, тъй като е докладвано, че цисплатината не се задържа в липозомен състав по време на съхраняване (Potkul, et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 164(2); 652-658; 1991, Gondal, et al., Eur. J. Cancer

29А(11); 2536-1542; 1993, Weiss, et al., Drugs 16(3):360-377; 1993).

Главната цел на настоящето изобретение е да създаде лекарствена форма за приложение на цисплатина, която да бъде ефективна като лекарствено средство против неоплазма, подходящо за парентерално приложение при човешки същества и при други бозайници, но в същото време да не е толкова токсична колкото конвенционалните водни разтвори.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

В съответствие с това, настоящето изобретение се отнася до стерилен фармацевтичен състав на цисплатина, под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съдържащ

a) маслена фаза, избрана от групата, състояща се от растителни масла, естери на мастни киселини със средна, или дълга верига, фракционирани, или модифицирани масла;

b) цисплатина (включена в маслената фаза);

c) емулгиращи средства, такива като природни фосфатиди; модифицирани фосфатиди, синтетични не-йонни повърхностно активни вещества;

d) средства, модифициращи тоничността, избрани от групата на такива съединения като грицерин, манитол, декстроза;

e) хелатообразуващи средства, избрани от групата на такива съединения като соли, или естери на етилендиаминтетраоцетна киселина, дезфериоксамин мезилат; и

f) вода.

Метода за получаване на горния състав се състои в диспергиране на цисплатината в маслената фаза, получаване на водна фаза със средство за модифициране на тоничността, хелатообразуващо средство; регулиране стойностите на pH до 8-11, и емулгиране на двете фази след прибавяне на емулгиращо средство, или към водната фаза, или към маслената фаза, или към двете фази; хомогенизиране на

емулсията до големина на частичките под 2 микрона, поддържане на температурата на хомогенизирания продукт под 25°С; филтриране, пълнене в стъклени съдове в азотна атмосфера, запечатване на пълните съдове, и стерилизиране на запечатаните съдове чрез автоклавиране.

Състав съгласно това изобретение съдържа 0,005 % до 0,5 % тегловно цисплатина. За предпочитане, съставът съдържа от 0,05 % до 0,1 % тегловно цисплатина, а по-предпочитано приблизително 0,05 %, или приблизително 0,1 % цисплатина.

Цисплатината се диспергира в маслената фаза преди емулгирането. Маслената фаза е в количество, което е до 30 % от теглото на състава, за предпочитане от 5 до 25 % и по-за предпочитане приблизително 10 %, или приблизително 20 %. Характерно, използуваната маслена фаза е растително масло, и може да е едно, или повече растителни масла, такива като соево масло, сусамово масло, масло от памучено семе, слънчогледово масло, фъстъчено масло, царевично масло, рициново масло, или маслинено масло. За предпочитане растителното масло е соево масло.

Алтернативно, маслената фаза е естер на мастни киселини със средна, или дълга верига, такъв като моно, ди, или триглицерид, или получен продукт, такъв като изопропилов миристат, изопропилов палмитат, етил олеат, глицеролов естер, или полиоксил хидрогенирано рициново масло. Маслената фаза може, също така, да включва фракционирано масло, такова като фракционирано кокосово масло, или модифицирано соево масло. Съставът съгласно настоящето изобретение може, също така, да съдържа смес от две, или пивече от горепосочените маслени вехикулуми.

Диспергираната в маслена фаза цисплатина се емулгира с помощта на емулгиращо средство, за да се получи емулсия масло-във-вода. Подходящите емулгиращи средства включват срещащи се в природата фосфатиди, и модифицирани фосфатиди. Срещащите се в природата фосфатиди вкрючват яйчен фосфатид, и соеви фосфатиди. Алтернативно, емулгиращото средство може да е синтетично не-йонно повърхностноактивно вещество, като например етоксилирани етери и естери, и съ-полимери пориоксиетилин-полиоксипропилен. Емулгиращото средство, използувано в настоящето изобретение може да съдържа смес от две, или пивече от горепосочените емулгиращи средства. Предпочитани емулгиращи средства са яйчен фосфатид и соеви фосфатиди.

От състава съгласно настоящето изобретение се получават лекарствени форми по подходящ начин, за да се изключи замърсяване с тежки метали, използувайки хелатообразуващи средства. Хелатообразуващите средства се избират от групата, състояща се от етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA), производни на EDTA, и дезфериоксамин мезилат, или техни смеси. По-специално, използуваното хелатообрйзуващо средство е д и натриев едетат.

Съставът съгласно настоящето изобретение се обработва по подходящначин в лекарствени форми при pH в границите от 6,0 до 8,5. pH се регулира с основа, като например, натриева основа, или калиева основа, или смес от тях.

Съставът съгласно настоящето изобретение се прави изотоничен с кръвта, като се включва средство за модифициране на тоничността, като например глицерин, манитол, декстроза, или смес от тях. Предпочитаното средство за моди• фициране на тоничността е глицерина.

Съставите съгласно настоящето изобретение по-специално са стерилни емулсии масло-във-вода, и се получават съгласно конвенционалните методики за получаване, използувайки асептични техники, или крайно стерилизиране в автоклав.

Съгласно главният вариант за изпълнение на изобретението, цисплатината се диспергира в маслена фаза.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, ф видът на получената емулсия е масло-във-вода, и цисплатината е в маслената фаза.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, в емулсиите се използуват хелатообразуващи средства, за да стабилизират емулсията, и да предотвратят нейното обезцветяване.

Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, хомогенизирането се прави на повторяеми цикли, за да се достигне големина на частичката/глобулата по-малко от 2 микрона, с междинно охлаждане на хомогенизирания продукт до температурапо-ниска от 25°С.

Съставът съгласно настоящето изобретение дава продукт с намалена токсичност, който също така е подходящ за парентерално приложение, тъй като частичките му са с малки размери. Стерилността на състава съгласно настоящето изобретение е гарантирана, тъй като продуктът се стерилизира на края чрез автоклавиране. Съставът съгласно настоящето изобретение се използува лесно, тъй като продуктът може да ί се разрежда с декстроза за инжектиране 5 %, или с физиологичен разтвор, за да се достигне необходимата концентрация за | парентерално приложение. Съставът съгласно настоящето изобретение също така има продължителен срок за съхранение, и поради това е подходящ като търговски продукт, който е на разположение.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Изобретението се илюстрира чрез примери. Примерите са само средство за илюстриране, и по никакъв начин не ограничават обхвата на изобретението.

Всички изходни продукти, използувани в тези примери са от клас за парентерално приложение. Използуваните оборудвания са от конвенционален характер. Целият технологичен процес се извършва в област с контролирана околна среда. Азотна атмосфера се осигурява за технологичния процес на | партидата.

Пример I Състав:

a) Цисплатина 0,05 % тегловно.

b) соево масло 10 % тегловно.

.1:

' с) Яйчен фосфатид 1,2 % тегловно.

I

I им·

d) Глицерин 2,25 % тегловно.

e) Динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) 0,05 % тегловно.

f) Натриев хидроксид

д) Вода до 100 %

Маслена фаза - цисплатината се диспергира във филтрирано соево масло, предварително държано при приблизително 70°С.

Водна фаза - глицерин и динатриев EDTA се прибавят към вода за инжекции, държана при приблизително 70°С. Яйчен фосфатид се диспергира в този воден разтвор, и pH се довжда до 8 - 11, използувайки воден разтвор на натриева основа.

Маслената фаза, получена по-горе, се прибавя към водната фаза, като се разбърква при високи скорости. Образуваната емулсия се пропуска през хомогенизатор с високо налягане.

Хомогенизирането се повтаря, докато размерът на глобулите/частичките стане под 2 микрона. Продуктът се охлажда до под 25°С непосредствено след всеки цикъл на хомогенизиране.

Хомогенизираната емулсия се филтрира, и се налива в стъклени съдове в азотна атмосфера, затварят се, и се автоклавира. Крайният продукт на този пример има съдържание на цисплатина 0,5 mg/ml.

Пример II

Съставът, получен при този пример, има същите съставни части, както в пример I, с изключение на някои изменения в количествата на някои съставни части, както е показано по-долу:

ii) Цисплатина 0,1 % тегловно.

iii) соево масло 20 % тегловно.

iii) Динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) 0,05 % тегловно.

Технологичният процес е както за пример I.

Крайният продукт на този пример има съдържание на цисплатина 1 mg/ml.

Емулсията масло-във-вода на цисплатина, получена съгласно пример I, се използува за изследване на токсичност при мишки.

Изследване на токсичност при мишки.

Токсичността на емулсията масло-във-вода на цисплатина, получена съгласно метода, описан като пример I, и тази на водния разтвор на цисплатина, получен съгласно конвенционалния метод, се изследва при мишки.

а) Извършени са следните изследвания, и наблюденията са представени във следващата таблица

Параметър	Емулсия с цисплатина O/W Съгласно пример I (22mg/kg)‘	водния разтвор на цисплатина (конвенционален) (22mg/kg)‘
Зайче	13 mg/dl	99,9 mg/dl
Урея в кръвта	28 mg/dl	214 mg/dl
Креатинин	0,5 mg/dl	1,9 mg/dl
SGOT	200 единици	605 единици
SGPT	78 единици	109 единици

* Дозиране на цисплатина

b) Хистопатологично изследване:

Хистопатологичното изследване при мишки показва потежки увреждания на бъбреците при водния разтвор на цисплатина, отколкото в групата на емулсията на цисплатина, когато се изследват в еквивалентни дози за еднократно приложение.

c) Изследване за субакутна токсичност

При изследване за субакутна токсичност при мишки, емулсията на цисплатина и водният разтвор на цисплатина се прилагат интраперитонеално в продължение на период от 14 дена. Заключенията са следните:

Мишки, инжектирани с воден разтвор на цисплатина показват 62,5 % смъртност при 2 mg/kg и 100 % смъртност при 4 mg/kg и повече.

Мишки, инжектирани с емулсия на цисплатина показват само 37,5 % смъртност при доза за еднократно приложение 10 mg/kg.

LD₅₀ (интраперитонеално) воден разтвор на цисплатина - 22 mg/kg емулсия на цисплатина o/w - 50 mg/kg

Когато се изследват нива на дози за еднократно приложение в границите от 2 mg/kg до 10 mg/kg цисплатина, за различните параметри като тегло на орган, телесно тегло, консумиране на храна, хематологични параметри; емулсията на цисплатина съгласно пример I показва токсичност само при найвисоките дози за еднократно приложение от 10 mg/kg, докато водният разтвор на цисплатина показва токсичност при всичките дози за еднократно приложение от 2 mg/kg до 10 mg/kg.

Това изследване разкрива, че емулсията на цисплатина, получена съгласно пример I е относително мого по-малко токсична, отколкото конвенционалния водният разтвор на цисплатина.

Това изследване показва ясно, че емулсията на цисплатина, получена съгласно метода на настоящето изобретение е синергистичен състав.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, характеризиращ се с това, че има ниска токсичност при парентерално приложение, съдържащ

a) маслена фаза, избрана от групата, състояща се от растителни масла, естери на мастни киселини със средна, или дълга верига, фракционирани, или модифицирани масла;

b) цисплатина, включена в маслената фаза;

c) емулгиращи средства, такива като природни фосфатиди; модифицирани фосфатиди, синтетични не-йонни повърхностно активни вещества;

d) средства, модифициращи тоничността, избрани от групата на такива съединения като грицерин, манитол, декстроза;

e) хелатообразуващи средства, избрани от групата на такива съединения като соли, или естери на етилендиаминтетраоцетна киселина, дезфериоксамин мезилат; и

f) вода.
2. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,005 % до 0,5 % от теглото на сместа.
3. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имаЩ ниска токсичност при парентерално приложение, ^съгласно която и да е претенция 1, или 2, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,05 % до 0,1 % от теглото на сместа.
4. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,05 % от теглото на сместа.
5. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,1 % от теглото на сместа.
6. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 5, характеризиращ се с това, че маслената фаза е до 30 % от теглото на сместа.
7. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че маслената фаза е от приблизително 10 % до 20 % от теглото на сместа.
8. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 7, характеризиращ се с това, че маслената фаза е растително масло, или фракционирано растително масло, или фракционирано растително масло, или естер на мастна киселина, или смес от тях.
9. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 8, характеризиращ се с това, че растителното масло е соево масло.
10. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 9, характеризиращ се с това, че хелатообразуващото средство е динатриев едетат (динатриева сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина).
11. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) е до приблизително 0,1 % от теглото на състава.
12. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 10, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриев едетат (динатриева сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина) е от приблизително 0,005 % до 0,05 % от теглото на състава.
13. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претен- ция от 1 до 12, характеризиращ се с това, че използуваното емулгиращо средство е природен фосфатид.
14. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 13, характеризиращ се с това, че природният фосфатид е яйчен фосфатид, или соев фосфатид, или смес от тях.
15. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 14, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е в количество, достатъчно, за да направи продукта изотоничен с кръвта.
16. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 15, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е глицерин.
17. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 16, характеризиращ се с това, че съдържанието на глицерин е приблизително 2,22% от теглото на състава.
18. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 17, характеризиращ се с това, че се използува воден разтвор на натриева основа, за да се достигне необходимата стойност на pH.
19. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 1 до 18, характеризиращ се с това, че се състои в диспергирането на цисплатина в маслена фаза, в получаването на водна фаза със средство за модифициране на тоничността, с хелатообразуващо средство; в регулиране на pH до 8 - 11, и емулгиране на двете фази, след прибавяне на емулгиращо средство, или към водната фаза, или към маслената фаза, или към двете фази; хомогенизиране на емулсията до размер на частичките под 2 микрона, съхраняване на хомогенизирания продукт при температура под 25°С; филтриране, наливане в стъклени съдове в азотна атмосфера, затваряне на пълните съдове, и стерилизиране на затворените съдове чрез автокпавиране.
20. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,005% до 0,5 % от теглото на състава.
21. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 или 20, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е от 0,05% до 0,1 % от теглото на състава.
22. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 21, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,05 % от теглото на състава.
23. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 21, характеризиращ се с това, че съдържанието на цисплатина е приблизително 0,1 % от теглото на състава.
24. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 23, характеризиращ се с това, че маслената фаза е до 30 % от теглото на състава.
25. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен ф състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 24, характеризиращ се с това, че маслената фаза е от приблизително 10 % до 20 % от теглото на състава.
26. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, j съгласно която и да е претенция от 19 до 25, характеризиращ

I се с това, че маслената фаза е растително масло, или | фракционирано растително масло, или фракционирано растително масло, или естер на мастна киселина, или смес от тях.
27. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 26, характеризиращ се с това, че маслената фаза е соево масло.
28. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен • състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 27, характеризиращ се с това, че използуваното хелатообразуващо средство е динатриев едетат (динатриева сол на етилендиаминтетраоцетна киселина).
29. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 28, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриевият едетат (динатриевата сол на етилендиаминтетраоцетна киселина) е до приблизително 0,1 % от теглото на състава.
30. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 29, характеризиращ се с това, че съдържанието на динатриевият едетат (динатриевата сол на етилен-диаминтетраоцетна киселина) е от приблизително 0,005 % до 0,05 % от теглото на състава.

19 • 31. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 30, характеризиращ се с това, че използуваното емулгиращо средство е природен фосфатид. 32. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 31, характеризиращ се с това, че природният фосфатид е яйчен фосфатид, или соев фосфатид, или смес от тях. 33. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 или 32, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е в количество, достатъчно, за да направи продукта изотоничен с кръв. 34. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 33, характеризиращ се с това, че използуваното средство за модифициране на тоничността е глицерин. 35. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 34, характеризиращ

се с това, че количеството на глицерина е приблизително 2,25 % от теглото на състава.

36. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, съгласно която и да е претенция от 19 до 35, характеризиращ се с това, че се използува воден разтвор на натриева основа, за достигане на необходимата стойност на pH.

9 37. Стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-във-вода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, характеризиращ се с това, че в основни линии е съгласно направеното тук описание в текста и в примерите.

38. Метод за получаване на стерилен фармацевтичен състав на цисплатина под формата на емулсия масло-въввода, имащ ниска токсичност при парентерално приложение, характеризиращ се с това, че в основни линии е съгласно направеното тук описание в текста и в примерите.