CN100384436C - 非肠道顺铂乳剂 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药无菌药物顺铂组合物。该组合物基本上由水包油乳剂组成，顺铂在油相中。本发明描述了这些协同组合物的制备方法。顺铂分散在油相中，并用含有乳化剂的水相乳化。组合物中乙二胺四乙酸盐的量是足以使产物稳定并防止产物在高压灭菌过程中变色的量。
Description
发明领域
本发明涉及减少毒性的顺铂乳剂制剂，该乳剂适用于非肠道给药。
发明背景
顺铂-顺-二氨基-二氯铂(CDDP)是含有中心铂原子的重金属配合物，在铂原子周围有两个氯原子和两个顺位的铵分子。它是有效的抗癌药物，用于治疗各种实体瘤，尤其是睾丸、卵巢和膀胱瘤。顺铂与DNA碱基共价结合并破坏DNA功能。顺铂在细胞内和血液内被巯基灭活。
US 4302446(1981)和US 4322391(1982)专利描述了制备易溶的微晶形式的顺铂。US 4310515(1982)专利描述了无菌顺铂水溶液的制备方法。US 4915956(1990)专利还描述了制备无菌顺铂水溶液的类似方法。
顺铂以水溶液形式给药时对肾、骨髓和耳朵具有很高的毒性。肾毒性是主要的剂量限制因素，因为90％顺铂经过肾、通过肾小球过滤和肾小管分泌从体内排出(Physician Desk Reference 53rd edition；1999)。
曾有多种尝试以减少该药物的肾毒性。这些尝试包括适当水合，以及在给药前和给药后24小时保持排尿，在开始顺铂治疗前30分钟静脉输注剂量为910mg/m2的Amifostine。然而发现这些方法均是不适当的。
其他使顺铂肾毒性减到最小的尝试包括联合化学疗法、制备顺铂类似物、将顺铂包埋在脂质体中等。
顺铂难于有效地包在脂质体中，因为其水溶性低。另外，使脂质体制剂稳定是困难的，因为据报道，在贮藏期间顺铂不能保留在脂质体制剂中(Potkul等，Am.J.Obstet.Gynecol.164(2)：652-658；1991，Gondal等，Eur.J.Cancer 29A(11)：1536-1542；1993，Weiss等，Drugs 46(3).360-377；1993)。
本发明的主要目的是研制适用于对人和其他哺乳动物非肠道给药、同时不象常规水溶液那样具有毒性的、作为有效抗肿瘤药物的顺铂制剂。
发明概述
因此，本发明涉及水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，该组合物含有
a)选自植物油、中链或长链脂肪酸酯、分馏油或改性油的油相；
b)顺铂(掺入油相中)；
c)乳化剂例如天然磷脂；改性磷脂、合成非离子表面活性剂；
d)选自化合物例如甘油、甘露糖醇、葡萄糖的张力调节剂；
e)选自化合物例如乙二胺四乙酸盐、甲磺酸去铁胺的螯合剂；和
f)水。
上述组合物的制备方法包括将顺铂分散在油相中，用张力调节剂、螯合剂制备水相；调节pH至8-11，并在将乳化剂加入水相或油相或者加入两相中之后使两相乳化；使乳液均化至粒度小于2微米，保持均化产物的温度低于25℃；过滤，在氮气氛下装入玻璃容器中，密封装填好的容器，并用高压灭菌法使密封容器灭菌。
按照本发明的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中乙二胺四乙酸二钠的含量在组合物重量中最高达0.1％。
本发明组合物含有0.005％-0.5％重量的顺铂。优选的是，该组合物含有0.05-0.1％重量的顺铂，更优选的是约0.05％或约0.1％重量的顺铂。
在乳化前将顺铂分散在油相中。油相的含量为组合物重量的至多30％，优选5-25％，更优选约10％或约20％。通常，所用油相为植物油，并且可以是一种或多种植物油，例如豆油、芝麻油、棉籽油、红花油、向日葵油、花生油、玉米油、蓖麻油或橄榄油。优选的植物油是豆油。
或者，油相是中链或长链脂肪酸酯如单、二或三酸甘油酯或制备的物质如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、甘油酯或聚烃氧基氢化蓖麻油。油相还可以包括分馏油例如分级椰子油或改性豆油。本发明组合物还可以含有两种或多种上述油状载体的混合物。
用乳化剂将分散在油相中的顺铂乳化，得到水包油乳剂。合适的乳化剂包括天然产生的磷脂和改性磷脂。天然产生的磷脂包括卵磷脂和大豆磷脂。或者，乳化剂可以是合成的非离子表面活性剂例如乙氧基化的醚和酯以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。用于本发明的乳化剂可以含有两种或多种上述乳化剂的混合物。优选的乳化剂是卵磷脂和大豆磷脂。
本发明组合物宜通过使用螯合剂配制成排除重金属污染的形式。螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA的衍生物和甲磺酸去铁胺或其混合物。所用螯合剂尤其是乙二胺四乙酸二钠，最高达0.1％wt。
按照本发明的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乙二胺四乙酸二钠的含量在组合物重量中最高达0.1％。
适宜地将本发明组合物配制成pH为6.0-8.5的形式。用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物调节pH。
通过掺入张力调节剂如甘油、甘露糖醇、葡萄糖或其混合物使本发明组合物与血液等渗。优选的张力调节剂是甘油。
本发明组合物尤其是无菌水包油乳剂，并且是按照常规制造方法、采用无菌技术或者通过高压灭菌法终点灭菌制备的。
在本发明主要的实施方案中，将顺铂分散在油相中。
在本发明的另一实施方案中，所制备的乳剂类型是水包油型，并且顺铂在油相中。
在本发明的另一实施方案中，在乳剂中使用螯合剂以使乳剂稳定和防止其变色。
在本发明的另一实施方案中，经过反复的循环进行均化，中间冷却均化产物至低于约25℃的温度，直至粒度/球剂大小小于2微米。
本发明组合物使产品具有减低的毒性，同时因为其粒度小而适用于非肠道使用。本发明组合物一定是无菌的，因为该产物是通过终点高压灭菌法灭菌的。本发明组合物易于使用，因为该产物可以用5％葡萄糖注射液或盐水稀释，从而得到所需的非肠道给药浓度。本发明组合物还具有延长的架藏期，因此适于可预先销售产品。
实施例
下面通过实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅是说明性的，而非以任何方式限制本发明的范围。
在这些实施例中所用的所有原料均是非肠道级的。所用设备是常规的。整个加工过程在控制环境的区域中进行。在加工批料中用氮保护。
实施例I
组分：
a)顺铂0.05％重量
b)豆油10％重量
c)卵磷脂1.2％重量
d)甘油2.25％重量
e)乙二胺四乙酸二钠0.005％重量
f)氢氧化钠
g)水加至100％
油相-将顺铂分散在预先保持在约70℃经过滤的豆油中。
水相-将甘油和EDTA二钠加入保持在约70℃注射用水中。将卵磷脂分散在该水溶液中，用氢氧化钠水溶液调节pH至8-11。
在高速搅拌下，将上述制备的油相加入水相中。所形成的乳剂通过高压均化器。反复均化直至球剂大小/粒径小于2微米。在每一均化循环后，将产物立即冷却至低于25℃。
将均化的乳剂过滤并在氮气氛下装入玻璃容器中，密封并高压灭菌。该实施例的终产物含有0.5mg/ml顺铂。
实施例II
在该实施例中制备的组合物与实施例I具有相同的组分，不同的是某些组分的用量有所变化，如下所示：
ii)顺铂0.1％重量
iii)豆油20％重量
iii)EDTA二钠0.05％重量
如实施例I所述进行加工。
该实施例的终产物含有1mg/ml顺铂。
按照实施例I制备的顺铂的水包油乳剂用于小鼠的毒性研究。
在小鼠中的毒性研究
在小鼠中，对按照实施例I所述方法制备的顺铂水包油乳剂和按照常规方法制备的顺铂水溶液的毒性进行研究。
a)进行如下的试验，并进行下表中所示的观测
＊顺铂的剂量
b)病理组织学研究：
在小鼠中进行的病理组织学研究表明，当以等剂量进行研究时，在顺铂水溶液组中肾的损害程度比顺铂乳剂组更严重。
c)亚急性毒性研究：
在小鼠中进行的亚急性毒性研究中，以14天为周期，经腹膜内施用顺铂乳剂和顺铂水溶液。有如下发现：
注射2mg/kg顺铂水溶液的小鼠显示62.5％的死亡率，而注射4mg/kg以及更高剂量顺铂水溶液的小鼠显示100％的死亡率。
注射10mg/kg剂量顺铂乳剂的小鼠仅显示37.5％的死亡率。
LD50(腹膜内)
顺铂水溶液 -22mg/kg
顺铂o/w乳剂 -50mg/kg
当以2mg/kg-10mg/kg顺铂的剂量范围对各种参数如器官重量、体重、食物消耗、血液学参量进行检测时，实施例I的顺铂乳剂仅在10mg/kg的最高剂量显示出毒性，而顺铂水溶液在从2-10mg/kg的所有剂量范围内均显示出毒性。该研究表明，由实施例I的方法制备的顺铂乳剂比常规顺铂水溶液的毒性更低。
该研究清楚地表明本发明方法制备的乳剂是协同组合物。
Claims (39)
1.水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，该组合物含有
a)选自植物油、中链或长链脂肪酸酯、分级油或改性油的油相；
b)顺铂，将其掺入油相中；
c)乳化剂，其选自天然磷脂、改性磷脂、合成非离子表面活性剂；
d)选自化合物甘油、甘露糖醇、葡萄糖的张力调节剂；
e)选自化合物乙二胺四乙酸盐、甲磺酸去铁胺的螯合剂；和
f)水。
2.权利要求1的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.005％-0.5％。
3.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.05％-0.1％。
4.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.05％。
5.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中顺铂的含量为组合物重量的0.1％。
6.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相的含量在组合物重量中最高达30％。
7.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相的含量为组合物重量的10％-20％。
8.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中油相是植物油或分级植物油或改性植物油或脂肪酸酯或其混合物。
9.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中植物油是豆油。
10.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用螯合剂是乙二胺四乙酸盐、和/或甲磺酸去铁胺。
11.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
12.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乙二胺四乙酸二钠的含量在组合物重量中最高达0.05％。
13.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乙二胺四乙酸二钠的含量为组合物重量的0.005％-0.05％。
14.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中乳化剂是天然磷脂、改性磷脂和/或合成非离子表面活性剂。
15.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用乳剂是天然磷脂。
16.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中天然磷脂是卵磷脂或大豆磷脂或其混合物。
17.权利要求1的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中张力调节剂是甘油、甘露糖醇和/或葡萄糖。
18.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用张力调节剂的量是足以使产物与血液等渗的量。
19.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中所用张力调节剂是甘油。
20.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中甘油的含量为组合物重量的2.25％。
21.权利要求1或2的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物，其中使用氢氧化钠水溶液得到所需的pH。
22.权利要求1-21中任何一项的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，该方法包括将顺铂分散在油相中，用张力调节剂、螯合剂制备水相；调节pH至8-11，并在将乳化剂加入水相或油相或者加入两相中之后使两相乳化；使乳液均化至粒度小于2微米，保持均化产物的温度低于25℃；过滤，在氮气氛下装入玻璃容器中，密封装填好的容器，并用高压灭菌法使密封容器灭菌。
23.权利要求22中的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量的0.005％-0.5％。
24.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量的0.05％-0.1％。
25.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量的0.05％。
26.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中顺铂的含量为组合物重量的0.1％。
27.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相的含量在组合物重量中最高达30％。
28.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相的含量为组合物重量的10％-20％。
29.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中油相是植物油或分级植物油或改性植物油或脂肪酸酯或其混合物。
30.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中植物油是豆油。
31.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。
32.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中乙二胺四乙酸二钠的含量在组合物重量中最高达0.05％。
33.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中乙二胺四乙酸二钠的含量为组合物重量的0.005％-0.05％。
34.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用乳剂是天然磷脂。
35.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中天然磷脂是卵磷脂或大豆磷脂或其混合物。
36.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用张力调节剂的量是足以使产物与血液等渗的量。
37.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中所用张力调节剂是甘油。
38.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中甘油的含量为组合物重量的2.25％。
39.权利要求22或23的水包油乳剂形式的低毒性非肠道给药的无菌药物顺铂组合物的制备方法，其中使用氢氧化钠水溶液得到所需的pH。
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