MXPA01010064A - Formulacion de propopol con caracteristicas microbiales mejoradas. - Google Patents

Abstract

De acuerdo con la presente invencion, se proporciona una formulacion mejorada de propofol para la administracion intravenosa utilizando niveles reducidos de aceite de soya, grasas y trigliceridos. De preferencia, la formulacion consiste en micro gotas cubiertas con fosfolipido que varian en diametro de entre alrededor de 160 a alrededor de 200 nanometros. Estas micro-gotas contienen una esfera de propofol, un solvente tal como aceite vegetal, rodeado por una capa estabilizador de un fosfolipido. Esta formulacion puede proporcionar sedacion con seguridad a traves de un periodo extendido de tiempo. La formulacion de baja concentracion de aceite que contiene propofol proporciona una emulsion de aceite-en- agua estable y sorprendentemente muestra propiedades antimicrobiales comparables con emulsiones de concentraciones mas altas de solventes inmiscibles en agua que contengan conservadores.

Description

FORMULACIÓN DE PROPOFOL CON CARACTERÍSTICAS MICROBIALES MEJORADAS Campo de la invención • Esta invención generalmente esta relacionado con formulaciones mejorados del anestésico intravenoso propofol con características microbiales aumentadas. Mas específicamente, esta invención esta relacionado con una formulación de emulsión de propofol mejorada que es bacteriostática y en ciertas presentaciones bacteriocidal sin el 10 uso de conservadores o otros agentes antimicrobiales.

Antecedentes de la Invención Propofol (2,6 diisopropilifenol) es un aceite hidrofobito insoluble en agua que se 15 utiliza ampliamente como agente anestésico vía la administración intravenosa. Propofol generalmente se incorpora a una emulsión de aceite vegetal para facilitar la administración intravenosa. Composiciones estériles farmacéuticas de propofol y sus usos en la inducción de anestesias se describen en lo general en los Patentes U.S. Nos. 4,056,635; 4,452,817 y 20 4,798,846, todos a Glen y James. La emulsión de propofol/aceite de soya ha aumentado su uso en la inducción y/o mantenimiento de anestesia, para el mantenimiento de anestesia monitoreado y para sedación en las Unidades de Cuidado Intensivo (UCI). Es ventajosa en que posee tanto un tiempo de arranque de anestesia rápido y un tiempo de recuperación corto. & ^^ "v Un problema asociado con las composiciones que se describieron en los patentes arriba mencionados es el riesgo de contaminación bacterial principalmente debido a un alto contenido de aceite de soya, y la falta de conservadores antimicrobiales. Se ha mostrado que en la emulsión propofol formulado sin conservadores 5 crecerán bacterias. El contenido de aceite, en combinación con una falta de aditivos antimicrobiales, presenta un riesgo de contaminación bacterial (Arduino, et al., 1992, Sosis & Braverman, 1993; PDR, 1995). Para confrontar el problema de contaminación bacterial de emulsiones de propofol, formulaciones adicionales de propofol se han desenrollado. Se describe una de 10 dichas formulaciones en Patente U.S. No. 5,731,356. Se cree que el producto que se describe en dicho patente se comercializa comercialmente bajo el nombre de DIPRIVAN y esta compuesto por una emulsión estéril, libre de pirógeno de aceite en agua que contiene 1% (p/v) propofol en 10% (p/v) aceite de soya dispersado en agua y estabilizado con 1.2% (p/v) fosfolípidos de lecitina y que incluye un conservador 15 comúnmente utilizado, EDTA para proporcionar el beneficio aclamado de un incremento de menos de un log en el crecimiento de ciertas bacterias de tipo gram-positivo y gram- negativo durante un período de veinte cuatro horas. Sin embargo, tal formulación requiere de la administración de EDTA que es un quelator que remueve cationes tales como calcio y magnesio. La remoción de dichos elementos puede ser peligrosa cuando 20 se administra a pacientes con niveles bajos de calcio o magnesio, o que hayan concedido sistemas de control de estos minerales. Una segunda formulación, descrito en Patente U.S. No. 5,637,625, es una formulación libre de aceite en la cual, en una forma descrita, el propofol esta en una concentración (p/p) de 6.8% y esta disperso en agua como micro-gotas con un diámetro 25 generalmente menor a un micrón, que tengan una cubierta exterior fosfolípido o ÍlM<ta'-|ttl ÍtÜÍtÍ I JaÉÉll —~—*~ ~*-^*+*- ^ *• mM^^mm. ..a^A... , ^Jt±?. t monoglicerido. Sin embargo, parece que el administrar esta formulación puede incrementar irritaciones de sitios a un nivel no aceptable. Los problemas que se describieron arriba se reducen sustancialmente con una formulación mejorada de propofol proporcionada de acuerdo con la presente invención. Emulsiones de propofol de la presente invención no toleran el crecimiento de bacteria, y de hecho exhiben propiedades bacteriostáticas. Una característica importante de la presente invención es la formulación de una emulsión propofol para la administración intravenosa con un reducido riesgo de crecimiento de bacteria después de contaminación de sitio que puede ocurrir en un lugar de cuidado médico. La presentación preferida de la presente invención proporciona una formulación de propofol, de preferencia una emulsión, que tenga propiedades antimicrobiales sin el uso de aditivos antimicrobiales y en la cual se limite cualquier aditivo a los que generalmente se requieren para preparar una formulación de emulsión de agua-en-aceite.

Resumen de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación mejorada de propofol para la administración intravenosa utilizando niveles reducidos de aceite de soya, grasas y triglicéridos. De preferencia, la formulación consiste en micro gotas cubiertas con fosfolípido que varían en diámetro de entre alrededor de 160 a alrededor de 200 nanómetros. Estas micro-gotas contienen una esfera de propofol, un solvente tal como aceite vegetal, rodeado por una capa estabilizador de un fosfolípido. Esta formulación puede proporcionar sedación con seguridad a través de un período extendido de tiempo. La formulación de baja concentración de aceite que contiene propofol proporciona una emulsión de aceite-en- agua estable y sofrendentemente fifi muestra propiedades antimicrobiales comparables con emulsiones de más altas de solventes inmiscibles en agua que contengan conservadores.

Breve descripciórl de los dibujos Se puede obtener un entendimiento más completo de la presente invención a través de una reflexión de la siguiente descripción en conjunto con el dibujo aquí anexo, dentro del cual: La Figura 1 es una representación esquemática de la micro-gota de propofol de aceite de soya y cubierta con lecitina.

Descripción detallada de la Incoforación Preferida de la Invención En consecuencia, la presente invención proporciona una composición farmacéutica estéril para la administración parenteral que, en la presentación preferida, esta compuesto por una emulsión en la cual propofol se disuelve en un solvente inmiscible en agua, de preferencia aceite de soya y que además esta compuesto por una reducida concentración de solvente de manera que existe una inhibición de crecimiento significativo de microorganismos durante un período de por lo menos veinte cuatro horas, después de contaminación adventicia y extrínseco. Una emulsión se define como un sistema distinto de dos fases que se encuentra en equilibrio. Con referencia a Figura 1 , la composición de la presente invención de preferencia contiene una micro gota, de aproximadamente 160 a aproximadamente 200 nanómetros en diámetro promedio, compuesto por propofol, disuelto en un aceite u otro solvente, rodeado por un agente flotador, y suspendido en un transportador farmacéutico inyectable aceptable. Se puede usar una amplia gama de solventes inmiscible en agua en las composiciones de la presente invención. Típicamente, el solvente inmiscible en agua es • 5 un aceite vegetal, por ejemplo de soya, cártamo, semilla de algodón, maíz, girasol, arachis, ricino ó olivo. Alternativamente, el solvente inmiscible en agua es un éster de un ácido de cadena mediana o larga, por ejemplo, un mono-, di- o triglicérido; o es un material químicamente modificado o manufacturado tal como un aceite de ricino oleato de etilo, miristrato de isopropilo, palmirato de isopropilo, éster de glicerol, polioxil 10 hidrogenado. En otra alternativa, el solvente inmiscible en agua puede ser un aceite marino, por ejemplo aceite de hígado de bacalao o aceite derivado de otro pescado. Otros solventes adecuados también incluyen aceites fraccionados, por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de soya modificado. Además, las composiciones de la presente invención pueden estar compuestos por una mezcla de dos o más de los arriba 15 mencionados solventes inmiscible en agua. Agentes flotadores apropiados incluyen agentes flotadores sintéticos no-iónicos, por ejemplo éteres etoxilados y esteres bloque polipropileno-polietileno co-polímeros, y fosfolípidos por ejemplo, fosfolípidos naturales tales como huevo y fosfolípidos de soya • y fosfolípidos modificados y artificialmente manipulados (por ejemplo preparados por 20 fraccionamiento físico y/o cromatografía), o mezclas de los anteriores. Agentes flotadores preferidos son fosfolípidos tales como lecitina. La composición de la presente invención puede hacerse isotónico con sangre por medio de la incoforación de un modificador de tonicidad aceptable, por ejemplo glicerina.

La comp?sición del transportador inyectable farmacéuticamente aceptable de preferencia es un agua libre de pirógeno, Agua para Inyección U.S.P. La formulación de la presente invención típicamente esta compuesto por alrededor de 0.1 a alrededor de 5 % por peso, de preferencia 1 % a 2 % por peso, de propofol. El solvente inmiscible en agua esta presente de preferencia en una cantidad de entre 0.1-3 % por peso de la composición y mas adecuadamente de entre 1-3 % por peso de la composición. En general, en una formulación de la presentación preferida de dichas emulsiones, propofol, sólo o disuelto en un solvente inmiscible en agua se emulsifica por medio de un agente flotador. Se prefiere que el propofol se disuelva en un solvente inmiscible en agua antes de la emulsificación. El propofol disuelto en el solvente inmiscible en agua entonces se mezcla con agua que contiene un agente flotador. La emulsión primaria que resulta se recicla a través de un homogenizador bajo alta presión, hasta que se logra un tamaño globular ideal. La composición de la presente invención esta formulado adecuadamente para tener una acidez fisiológicamente neutra, típicamente en el rango de entre 6.0-8.5, de ser necesario por medio de alcalina tal como hidróxido de sodio. Más particularmente, la composición de la presente invención es formulaciones estériles acuosas y se esterilizan según las técnicas convencionales de fabricación, por ejemplo, esterilización terminal por autoclave.

Cantidades % (peso) Propofol 1.0 Aceite de soya 1.0-3.0 Lecitina 1.2 Glicerina 2.25 Hidróxido de sodio q.s. Agua para Inyecciones Hasta 100 y"- Se preparó una emulsión acuosa estéril de aceite-en-agua para administración parenteral utilizando el método preferido como sigue: 1) La fase de aceite se preparó agregando Propofol (1% por peso) a aceite de 5 soya (l%-3% por peso) y se mezcló hasta disolver. 2) Glicerina (2.25% por peso) y Lecitina (1.2% por peso) se agregaron a Agua para Inyecciones a 60 + 10°C y se mezcló hasta conseguir una dispersión uniforme, que constituía una fase acuosa. 3) La fase de aceite se agregó a la fase acuosa mientras se mezclaba para 10 formar la emulsión primaria. La emulsión primaria se mezcló a 60 + 10° C hasta que se homogenizó. La emulsión primaria homogénea se enfrío, se ajustó la acidez con hidróxido de sodio, y se ajustó el peso final con Agua para Inyecciones. 4) La emulsión primaria se recirculó a través de un homogenizador y enfriador de alta presión (sistema de intercambio de calor) hasta que se logró el tamaño 15 promedio deseado de glóbulo (aproximadamente 200 nm) de la emulsión. 5) La emulsión de aceite-en-agua resultante se transfirió a un recipiente de llenado. La acidez de la emulsión se ajustó en caso que fuera necesario utilizando hidróxido de sodio, se filtró, se llenó bajo nitrógeno y se esterilizó con vapor. Las composiciones de la presente invención son útiles como anestésicos, que 20 incluyen un sedante e inducción y mantenimiento de una anestesia general. Como consecuencia, la presente invención proporciona un método para producir anestesia en animales de sangre caliente, incluyendo humanos, que consiste en la administración parenteral de una composición farmacéutica acuosa estéril que consiste en una emulsión de aceite-en-agua en la cual propofol, en un solvente inmiscible en agua, se emulsifica con agua y se estabiliza por medio de un agente flotador. Se describió en el Ejemplo 1 arriba la presentación preferida. Niveles de dosificación de propofol para producir anestesia general, por inducción (por ejen plo alrededor de 2.0-2.5 mg/kg para un adulto) y mantenimiento (por ejemplo alrededor de 4-12 mg/kg/hr), y para producir un efecto sedante (por ejemplo 0.3-4.5 mg/kg/hr), se pueden derivar de la cantidad grande de literatura sobre propofol.

Además, el anestesiólogo y/o el doctor modificarían la dosis para lograr el efecto deseado en cada paciente, según las medidas conocidas en el campo. La presente invención proporciona formulaciones de la droga anestésica intravenosa propofol (2,6-diisopropilfenol) como un micro gota cubierta con fosfolípido con niveles bastante reducidos de grasas y triglicéridos. La formulación de la presente invención también demuestra ser bacteriostática y en algunas formulaciones, bactericidas en contra de formas específicas de contaminación bacterial que se encuentre en ambientes de cuidados de la salud. Consecuentemente, en otro aspecto, la presente invención proporciona una emulsión de grasa compuesta por una cantidad bastante reducida de aceite de soya.

Debido a esta reducción del aceite de soya desde el punto de vista industrial de 10% por peso a 1-3% por peso según la presente invención aparecen varios resultados sorprendentes. Tales resultados incluyen, por durante por lo menos 24 horas, un crecimiento no mayor a diez veces después de la contaminación con uno o mas microorganismos, tales como Stafilococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans Los efectos antimicrobiales de composiciones de propofol que tengan bajos contenidos de aceite de soya se ilustran en las siguientes tablas que dan detalles sobre el crecimiento microbial dan varias formulaciones de propofol. Las formulaciones incluyen crecimiento microbial en concentraciones de aceite de soya de 1%>, 2% y 3% incluido en la presente invención al inocularlo con 100 cfu/ml (que se aproxima a contaminación de tacto de organismos de prueba estándares USP s. aureus, P aeruginosa, E. Coli y C. albincans). Estos efectos se contrastan con otras formulaciones de propofol • incluyendo una emulsión de nivel de aceite de soya de 10%> y formulaciones de propofol que contienen 0.005%> EDTA y comercializado bajo el nombre Diprivan. Los efectos también se contrastan con el crecimiento después de la inoculación exhibido en una solución salina como se representa por el crecimiento en los números en el control de viabilidad. 10 Tab w Tabla 2 Tabla 3 • Aunque es de esperarse que las concentraciones mas bajas de aceite de soya bajen el crecimiento desde las niveles mas altas de aceite de soya, las concentraciones de aceite mas bajas demostraron tasas de crecimiento mas bajas que el control de • viabilidad, así demostrando propiedades bacteriostáticas y, contra algunos de los tipos mostrados de bacteria, propiedades bacteriocidales. Esto elimina la necesidad de utilizar 10 un conservador u otros agentes antimicrobiales para prevenir tasas comparables de crecimiento de contaminantes bacteriales. Específicamente, como se muestra en las tablas, las presentaciones preferidas producen efectos antimicrobiales que se aproximan a los descritos en presentaciones descritos en Patente U.S. No. 5,637,625 aquí incoforado por referencia específica. Sin embargo, en contraste a una formulación que 10

Claims (1)

1. - . REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es: 5 1. Una emulsión de propofol aceite-en-agua dentro de la cual la fase de aceite se compone de esencialmente agua y glóbulos que contienen propofol y un agente inmiscible en agua, cubierto por un agente flotador donde dicho agente inmiscible en agua esta presente y en una cantidad de alrededor de 3% o menos porcentaje por peso de la emulsión. 0 2. La emulsión de la Reivindicación 1, dentro de la cual el agente inmiscible en agua es aceite de soya. 3. La emulsión de la Reivindicación 1, dentro de la cual la emulsión no contiene ningún conservador. 4. Una composición farmacéutica inyectable estéril, libre de pirógeno, que 5 consiste esencialmente en una menor cantidad de la emulsión que en la Reivindicación 1 , y una cantidad mayor de un aceptable vehículo farmacéutico inyectable. 5. La composición farmacéutica inyectable de la Reivindicación 4, dentro de la cual la composición farmacéutica es isotónica. 6. Una emulsión que consiste en: 0 Una menor cantidad de glóbulos de alrededor de 160 nm a alrededor de 200 nm en diámetro, y que consiste en un centro de propofol, rodeado por una capa de membrana fosfolípido, dentro de la cual la composición contiene por lo menos 1% a alrededor de 3%> aceite de soya basado en el peso de la emulsión; y una mayor cantidad de un aceptable transportador farmacéutico inyectable. 5 7. Una composición farmacéutica para la administración parenteraí compuesto por una emulsión de aceite-en-agua en la cual el propofol esta emulsificado con agua y estabilizado por medio de un fosfolípido, y dicha composición contiene una tasa de 1%> a 3%> p/v de aceite de soya, dicha composición se caracteriza por el hecho de que , en un período de 24 horas después de una contaminación con un o mas Stafilococcus Aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Candida albicans no habrá mas de un aumento de diez veces en el crecimiento del mismo. 8. Un método para preparar una composición farmacéutica de emulsión de aceite-en-agua adecuado para la administración parenteral compuesto por; Un propofol disolvente hidrofobito en un solvente inmiscible en agua, constituido por una fase de aceite, mezclando un agente flotador y un modificador de tonicidad con Agua para Inyecciones, constituido por una fase acuosa, mezclando la fase de aceite con la fase acuosa para formar una emulsión primaria, recirculando la fase primaria a través de un homogenizador para producir micro gotas de alrededor de 160 a alrededor de 200 nm para formar una emulsión final, ajustando la acidez de la emulsión final por medio del uso de hidróxido de sodio para producir una acidez de 7-8.5, y esterilizando la emulsión con vapor. 9. Un método según la Reivindicación 8, dentro de la cual el solvente inmiscible en agua es aceite de soya. 10. Un método según la Reivindicación 8, dentro de la cual el agente flotador es lecitina. 11. Un método según la Reivindicación 8, dentro de la cual el modificador de tonicidad ese glicerina. 13