JP2002541086A - 強化された微生物的特徴を有するプロポフォール処方物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 静脈麻酔薬プロポフォールエマルジョンの処方物が提供される。これが含むダイズ油の濃度は十分低く、安定なエマルジョンを生成し、そして同時に栄養素を減じて微生物の増殖を阻害し、これにより長期のＩＶ注入の間の偶発的な微生物汚染に対する防御を提供する。栄養物の減少に起因する微生物増殖の阻害に加えて、この処方物は、プロポフォールのアベイラビリティー（利用可能性）の増大に起因する予期されなかったさらなる微生物的阻害を示す。また、ダイズ油を低濃度にすることで、重篤な患者に長期にわたって投与する場合、脂肪負荷を軽減する処方物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は該して、強化された微生物的特徴を有する静脈麻酔薬プロポフォール
の改善された薬学的処方物に関する。より詳細には、本発明は、改善された静菌
性のプロポフォールエマルジョン処方物に関し、そして特には防腐剤（ｐｒｅｓ
ｅｒｖａｔｉｖｅ：保存剤）または他の抗微生物剤の使用なしに殺菌性を形成す
る。

【０００２】 （発明の背景） プロポフォール（２，６ジイソプロピルフェノール）は、疎水性で、水に非溶
解性の油状物である。これは、ＩＶ投与を介する麻酔剤として広範に使用されて
いる。プロポフォールは、一般に、静脈投与を可能にするために植物油に取り込
まれている。

【０００３】 プロポフォールの無菌の薬学的組成物および麻酔導入におけるその使用は、米
国特許第４，０５６，６３５号；同第４，４５２，８１７号および同第４，７９
８，８４６号（全て、ＧｌｅｎおよびＪａｍｅｓの特許）に記載されている。プ
ロポフォール／ダイズ油エマルジョンは、麻酔の導入および／または維持のため
に、モニタードアネスセジア（モニターされた麻酔）のために、および集中治療
室（Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ：ＩＣＵ）における鎮静のために
広範な適応を得た。麻酔の発現が迅速でかつ回復時間が短いことの両方を有する
ことによりプロポフォールは有利である。

【０００４】 以前に言及された特許において記載された組成物に関する問題の１つは、高い
ダイズ油含量および抗菌防腐剤を欠くことに主に起因する細菌汚染の危険性であ
る。

【０００５】 防腐剤なしに処方されたプロポフォールエマルジョンは細菌を増殖することが
見出されている。抗菌添加物なしに合わされた油含有物は、細菌汚染の危険性を
示す（Ａｒｄｕｉｎｏら、１９９１、Ｓｏｓｉｓ＆Ｂｒａｖｅｒｍａｎ，１９９
３；ＰＤＲ，１９９５）。

【０００６】 プロポフォールエマルジョンの細菌汚染の問題に取組むため、プロポフォール
のさらなる処方物が開発された。このような処方物の１つは、米国特許第５，７
３１，３５６号に記載されている。この特許に記載されている製品は「ＤＩＰＲ
ＩＶＡＮ（ディプリバン）」の商品名で市販されており、そして無菌で発熱物質
（パイロジェン）を含まない水中油型エマルジョン（水中に分散した１０％（ｗ
／ｖ）のダイズ油中に１％（ｗ／ｖ）のプロポフォールを含み、そして１．２％
（ｗ／ｖ）のリン脂質レシチンで安定化されている）を含み、そして広く用いら
れている防腐剤であるＥＤＴＡを含んで、２４時間にわたって特定のグラム陽性
細菌およびグラム陰性細菌の増殖において１対数未満の増加という宣伝された利
点を提供すると考えられる。しかし、このような処方物は、カルシウムおよびマ
グネシウムのような陽イオンを取り除くキレート剤であるＥＤＴＡの投与を必然
的に伴う。それらを取り除くことは、低カルシウムまたはマグネシウムレベルを
有する患者、またはそれらのミネラルについて障害のある制御系を有する患者に
投与された場合、危険であり得る。

【０００７】 第２の処方物（米国特許第５，６３７，６２５号に記載）は、油状物を含まな
い（ｏｉｌ−ｆｒｅｅ）処方物である。この記載された形態の１つでは、プロポ
フォールは６．８％（ｗｔ／ｗｔ）濃度であり、リン脂質またはモノグリセリド
の外部被覆を有する、該して１ミクロン未満の直径を有する微小粒子として水中
に分散されている。しかし、投与の際、この処方物は許容できないレベルまで部
位刺激作用を増大し得るようである。

【０００８】 上記の問題は、本発明に従って提供される改善されたプロポフォール処方物に
よって排除されない限り、実質的に減弱されない。

【０００９】 本発明のプロポフォールエマルジョンは細菌の増殖を支持せず、そして実際に
静菌性特性を示す。本発明の重要な特徴は、設置されている医療処置において生
じ得る部位汚染後の細菌増殖の危険性の低下をともなう静脈投与のためのプロポ
フォールエマルジョンの処方物である。

【００１０】 本発明の好ましい実施形態は、プロポフォール処方物、好ましくは抗菌添加剤
の使用なしに、そして水中油型エマルジョン処方物を調製するのに一般に必要な
添加剤に好ましくは限定した任意の添加物を有し、抗菌特性を有するエマルジョ
ン提供する。

【００１１】 （発明の要旨） 本発明に従って、低下したレベルのダイズ油、脂肪またはトリグリセリドを用
いる、静脈投与のためのプロポフォールの改善された処方物が提供される。この
処方物は、好ましくは、直径、約１６０〜約２００ナノメートルの範囲にわたる
リン脂質被覆化微小粒子から構成される。これらの微小粒子は、植物油のような
プロポフォールの溶媒の球（ｓｐｈｅｒｅ：スフェア）を含む。この球はリン脂
質の安定化層により囲まれている。この処方物は、長期間にわたって鎮静を安全
に提供し得る。プロポフォールを含む低油濃度のエマルジョンは、安定な水中油
型エマルジョンを提供し、そして予想外にも、防腐剤を含む、より高い水不混和
性（ｗａｔｅｒ ｉｍｍｉｓｃｉｂｌｅ）溶媒濃度のエマルジョンに匹敵する抗
菌特性を示す。

【００１２】 （本発明の好ましい実施形態の詳細な説明） 従って、本発明は非経口投与のための無菌の薬学的組成物を提供する。好まし
い実施形態において、この組成物は、プロポフォールが水不混和性溶媒（好まし
くは、ダイズ油）に溶解されているエマルジョンを含む。そしてこの組成物はさ
らに、溶媒の濃度が低下しており、その結果、外来性の外因性の汚染後、少なく
とも２４時間の微生物の有意な増殖の抑制が得られる。エマルジョンを別々に規
定すれば、その２相系は平衡である。

【００１３】 図１を参照すれば、本発明の組成物は好ましくは微小粒子（平均直径で約１６
０〜約２００ナノメートル）を含み、この微小粒子は、界面活性物質で囲まれた
油（オイル）または他の溶媒に溶解されたプロポフォールから構成されており、
そして薬学的に受容可能な注射可能なキャリアに懸濁されている。

【００１４】 広範な水不混和性溶媒が、本発明の組成物に用いられ得る。代表的には、水不
混和性溶媒は、植物油、例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ
油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油。好ましくは、植物
油はダイズ油である。あるいは、水不混和性溶媒は、中鎖脂肪酸または長鎖脂肪
酸、のエステル（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリ
ド）であるか；または化学的に改変されたかまたは製造された物質（例えば、オ
レイン酸エチル、イソプロピル・ミリステート、イソプロピルパルミテート、グ
リセロールエステル、ポリオキシル硬化ヒマシ油（キャスターオイル））である
。さらに、別の実施形態において、水不混和性溶媒は、魚油、例えば、タラ肝油
または別の魚由来のオイルであり得る。適切な溶媒としてはまた、分画された油
、例えば、分画されたヤシ油、または改良ダイズ油が挙げられる。さらに、本発
明の組成物は、上記の２つ以上の水不混和性溶媒の混合物を含み得る。

【００１５】 適切な界面活性物質としては、合成非イオン性界面活性物質、例えば、エトキ
シ化エーテルおよびエステルポリプロピレン−ポリエチレンブロックコポリマー
、ならびにリン脂質、例えば、天然に存在するリン脂質（例えば、卵黄リン脂質
およびダイズリン脂質）、および改変されるかもしくは人工的に操作されたリン
脂質（例えば、物理的分画および／またはクロマトグラフィーにより調製された
）、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性物質は、卵黄リン脂
質（例えば、レシチン）である。

【００１６】 本発明の組成物は、適切な等張化剤（例えば、グリセリン）の組み込みにより
血液と等張に作製され得る。

【００１７】 薬学的に受容可能な注射可能なキャリアの組成物は、好ましくは発熱物質を含
まない（パイロジェンフリー）水、またはＵ．Ｓ．Ｐ．の注射用水である。

【００１８】 本発明の処方物は、代表的に、約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは１重
量％〜２重量％のプロポフォールを含む。水不混和性溶媒は、組成物の好ましく
は０．１重量％〜３重量％で、そしてより適切には、組成物の１重量％〜３重量
％である量で適切に存在する。

【００１９】 一般に、本エマルジョンの好ましい実施形態の処方物において、プロポフォー
ルは、単独でかまたは水不混和性溶媒に溶解されて、界面活性物質により乳化さ
れる。プロポフォールは、乳化の前に水混和性溶媒に溶解されることが好ましい
。次いで、水不混和性溶媒に溶解されたプロポフォールは、界面活性物質を含む
水と混合される。得られた最初のエマルジョンは、理想的な小球サイズが得られ
るまで、高圧下で、ホモジナイザーを通して再循環される。本発明の組成物は、
必要であれば、水酸化ナトリウムのようなアルカリによって、生理的に自然なｐ
Ｈ、代表的には６．０〜８．５になるように適切に処方される。

【００２０】 より詳細には、本発明の組成物は、無菌の水性処方物であり、そして例えば、
オートクレーブによる最終滅菌を用いて、従来の製造技術に従って、最終滅菌さ
れる。

【００２１】 （実施例１）

【００２２】

【表１】 非経口投与のための滅菌水性の水中油型エマルジョンを、以下のように好まし
い方法を用いて調製した： １）ダイズ油（１〜３重量％）にプロポフォール（１重量％）を添加し、溶解
するまで撹拌することにより油相を調製した。

【００２３】 ２）６０±１０℃で注射用水にグリセリン（２．２５重量％）およびレシチン
（１．２重量％）を添加し、そして均一な分散が形成されるまで混合し、水相を
構成した。

【００２４】 ３）撹拌しながら水相に油相を添加し、最初のエマルジョンを形成した。最初
のエマルジョンを均一になるまで６０±１０℃で混合した。均一な最初のエマル
ジョンを冷却し、水酸化ナトリウムでｐＨを調整し、そして注射用水で最終重量
を調節した。

【００２５】 ４）次いで、最初のエマルジョンを、要求されるエマルジョンの平均球サイズ
（約２００ｎｍ）が得られるまで、高圧ホモジナイザーおよび冷却器（熱交換シ
ステム）を通して再循環した。

【００２６】 ５）得られた水中油型エマルジョンを充填容器に移した。必要な場合、水酸化
ナトリウムを用いて、エマルジョンのｐＨを調製し、濾過し、窒素下で充填し、
そして蒸気滅菌した。

【００２７】 本発明の組成物は、麻酔剤として有用である。これは、鎮静ならびに全身麻酔
の導入および維持を含む。従って、本発明は、温血動物（ヒトを含む）において
麻酔を生じる方法を提供する。この方法は、水中油型エマルジョン（ここでは、
水不混和性溶媒中のプロポフォールが水で乳化され、そして界面活性物質によっ
て安定化されている）を含む滅菌の水性の薬学的組成物を非経口的に投与する工
程、を包含する。好ましい実施形態は上記実施例１に記載されている。

【００２８】 全身麻酔、導入（例えば、成人について２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇ）および維
持（例えば、４〜１２ｍｇ／ｋｇ／時間）の両方を得るための、ならびに鎮静効
果を得るためのプロポフォールの投薬レベルは、プロポフォールの文献の実体か
ら誘導され得る。さらに、麻酔科医および／または内科医（医師）は、当該分野
の通常の技術に従って、任意の特定の患者において、所望の効果を得るために用
量を改変する。

【００２９】 本発明は、実質的に低下したレベルの脂肪またはトリグリセリドを、リン脂質
被覆微小粒子として、静脈麻酔薬プロポフォール（２，６−ジイソプロピルフェ
ノール）の処方物に提供する。本発明の処方物はまた、静菌性であり、そしてい
くつかの処方物においては、医療環境において見出された細菌汚染の特定の形態
に対して殺菌性であることが示されている。

【００３０】 従って、別の局面において、本発明は、実質的に低下した量のダイズ油を含む
静脈脂肪エマルジョンを提供する。業界基準の１０重量％から本発明に従う１〜
３重量％までのダイズ油の減少により、いくつかの予期せぬ結果が得られた。こ
の結果としては、少なくとも２４時間まで、１つ以上の微生物（例えば、Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ Ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉ
ｃａｎｓ）での汚染後、増殖が、２４時間で、１０倍以下であるという結果が挙
げられる。

【００３１】 低ダイズ油含量のプロポフォール組成物の抗菌効果は、以下の表に図示されて
いる。ここでは、種々のプロポフォール処方物中の微生物増殖を詳細に示す。微
生物を含む処方物は、１００ｃｆｕ／ｍｌ（ほぼ標準的ＵＳＰ試験生物体Ｓ．ａ
ｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、およびＣ．ａｌｂｉｃ
ａｎｓの接触汚染）での接種の際、本発明に含まれる１％、２％および３％のダ
イズ油濃度において増殖する。これらの効果は、１０％ダイズ油レベルのエマル
ジョンを含む他のプロポフォール処方物、およびＤＩＰＲＩＶＡＮ（登録商標）
の商品名で市販されている０．００５％ＥＤＴＡを含むプロポフォール処方物と
対照的である。この結果はまた、生存コントロールにおける増殖数により示され
るように、生理食塩水において示された接種後の増殖とも対照的である。

【００３２】

【表２】 低濃度ダイズ油は高いレベルのダイズ油での増殖よりも増殖が低いことが期待
され得るが、低い油濃度は、生存度コントロールよりも低い増殖速度を示し、そ
れにより静菌特性、および開示された微生物株のいくつかに対して殺菌特性を示
す。これにより、細菌汚染の匹敵する増殖速度を防止するための、防腐剤または
他の抗菌剤の利用の必要性を排する。詳細には、表に示されるとおり、好ましい
実施形態は、米国特許第５，６３７，６２５号（本明細書において特定の参考と
して援用される）に記載される実施形態において記載される効果に接近する抗菌
効果を生じる。しかし、ＥＤＴＡを含む処方物とは異なり、本発明の処方物およ
びキレート剤を欠くことは、キレート剤、特に大量用量状態を忌避する患者に安
全であることが考えられる。

【００３３】 本発明の別の有用な局面は、本発明の処方物の低下した脂肪含量が患者のトリ
グリセライド血症のリスクを低下させるという点で、高脂質患者に対して本発明
の処方物を投与することから生じる。これが、血清トリグリセリドレベルの上昇
した重篤な患者において用いた場合に、この製品の安全性を増大させると考えら
れる。

【００３４】 前述の説明から、本発明の処方物は、多数の利点を有することが明白である。
そのいくつかは、上記に記載されており、他の利点は本発明に固有である。また
、本発明の教示から逸脱することなく、本処方物に対する改変がなされ得る。従
って、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。

【００３５】 本発明のより完全な理解は、上記の詳細な説明とここに添付された図面とを組
み合わせて考慮することによって得られ得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、ダイズ油およびレシチン被覆化プロポフォール微小小滴（ｍｉｃｒｏ
ｄｒｏｐｌｅｔ）の模式図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/46 Ａ６１Ｋ 47/46 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 (72)発明者 マザラム， ラジェシュウォー アメリカ合衆国 デラウェア 19809， ウィルミントン， アパートメント ディ ー， クロイスター ロード 909 (72)発明者 ラビナウ， バレット イー． アメリカ合衆国 イリノイ 60076， ス コキー， トリップ アベニュー 9119 (72)発明者 デラ ロサ， ジョスベン， シー． アメリカ合衆国 ニュー ジャージー 07110， ナトレイ， ケンゼル アベニ ュー ナンバー12 Ｆターム(参考） 4C076 AA17 BB11 CC01 DD08D DD63F EE53 GG41 GG43 4C206 AA01 AA02 CA17 MA03 MA05 MA42 MA86 NA03 ZA05

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水中油型プロポフォールエマルジョンであって、ここで該油
   相は、本質的に水および小球から構成され、該小球がプロポフォールおよび界面
   活性物質に囲まれた水不混和性の因子を含み、該水不混和性因子が、該エマルジ
   ョンの約３重量％以下の量で存在する、プロポフォールエマルジョン。
2. 【請求項２】 前記水不混和性因子がダイズ油である、請求項１に記載のエ
   マルジョン。
3. 【請求項３】 前記エマルジョンが防腐剤を含まない、請求項１に記載のエ
   マルジョン。
4. 【請求項４】 無菌で、発熱物質を含まず、注射可能な薬学的組成物であっ
   て、該組成物は、本質的に、請求項１に記載の少量のエマルジョン、および薬学
   的に受容可能な大量の注射可能なビヒクルから構成される、薬学的組成物。
5. 【請求項５】 前記薬学的組成物が等張性である、請求項４に記載の注射可
   能な薬学的組成物。
6. 【請求項６】 以下： リン脂質膜層に囲まれる、プロポフォールコアから構成される直径約１６０ｎ
   ｍ〜約２００ｎｍの少量の小球；および薬学的に受容可能な注射可能な大量のキ
   ャリア、から構成されるエマルジョンであって、 ここで該組成物は、少なくとも１％（ｗ／ｖ）のプロポフォールを含み、そして
   該エマルジョンの重量に対して約１％〜約３％のダイズ油を含む、エマルジョン
   。
7. 【請求項７】 水中油型エマルジョンを含む非経口的投与のための薬学的組
   成物であって、ここでプロポフォールが、水で乳化され、かつリン脂質により安
   定化されており、そして該組成物は１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）のダイズ油
   を含み、該組成物は、１つ以上のＳｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｕｓ Ａｕｒｅｕｓ、
   Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎ
   ｏｓａおよびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓでの汚染後２４時間の間それら
   の増殖が１０倍以下であるという点で特徴付けられている、組成物。
8. 【請求項８】 非経口投与のために適切な水中油型エマルジョンの薬学的組
   成物を調製する方法であって、該方法は以下： 水不混和性溶媒中に疎水性のプロポフォールを溶解する工程、油相を構成する
   工程、界面活性物質および等張化剤を注射用水とともに混合する工程、水相を構
   成する工程、該油相と該水相とを混合して最初のエマルジョンを形成する工程、
   該最初の相をホモジナイザーを通して再循環して約１６０〜２００ｎｍの微小粒
   子を生成して最終エマルジョンを形成する工程、水酸化ナトリウムを用いて最終
   エマルジョンのｐＨを調節し７〜８．５のｐＨにする工程、および該エマルジョ
   ンを蒸気滅菌する工程、を包含する方法。
9. 【請求項９】 前記水不混和性溶媒がダイズ油である、請求項８に記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 前記界面活性物質がレシチンである、請求項８に記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 前記等張化剤がグリセリンである、請求項８に記載の方法
    。