KR20010112400A - 미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 충분하게 낮은 농도의 대두유를 함유하여 안정한 에멀젼을 제공하고, 동시에 감소된 영양분을 제공하여 오랜 기간 정맥내 주사하는 동안 급작스런 미생물 오염에 대한 보호 작용을 제공하는 정맥내 마취제 프로포폴 에멀젼 제제를 제공한다. 상기 제제는 영양분의 감소로 인한 미생물 성장의 억제 이외에, 프로포폴의 증가된 이용성으로 인하여 예상밖의 추가 미생물 억제를 나타낸다. 또한, 대두유의 낮은 농도는 만성적으로 병을 앓는 환자들에게 연장된 시간에 걸쳐 투여될 때 지방의 과부하 가능성을 저하시키는 제제를 제공한다.

Description

미생물 특성이 증진된 프로포폴 제제 {Propofol Formulation With Enhanced Microbial Characteristics}

프로포폴 (2,6 디이소프로필페놀)은 정맥내 투여를 통하여 마취제로서 광범위하게 사용되는 소수성, 비수용성 오일이다. 프로포폴은 일반적으로 정맥내 투여할 수 있는 식물성유 에멀젼 중에 혼입된다.

프로포폴의 멸균 제약 조성물 및 마취를 유도하는 그의 용도는 일반적으로 글렌(Glen) 및 제임스(James)의 미국 특허 제4,056,635호, 동 제4,452,817호 및 동 제4,798,846호에 개시되어 있다. 프로포폴/대두유 에멀젼은 마취의 유도 및(또는) 유지, 모니터되는 마취 치료의 유지 및 중환자실(Intensive Care Unit:ICU)에서 진정작용에 광범위하게 사용된다. 이는 마취의 급속한 확산 및 빠른 회복 시간 모두를 달성할 수 있다는 점에서 유리하다.

상기 언급된 특허들에 기재된 조성물과 연관된 한 가지 문제점은 주로 고함량의 대두유 및 항균 보존제의 결핍으로 인하여 세균 오염의 위험에 빠지는 것이다.

보존제없이 제제화된 프로포폴 에멀젼이 세균을 성장시킨다는 것이 알려져 있다. 항균 첨가제의 결핍과 아울러 오일의 존재는 세균 오염의 위험을 발생시킨다 (Arduino et al., 1991, Sosis & Braverman, 1993; PDR, 1995).

프로포폴 에멀젼의 세균 오염에 대한 문제점을 개선시키기 위하여, 추가의 프로포폴 제제를 개발해 왔다. 그러한 제제 중 하나가 미국 특허 제5,731,356호에 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 생성물은 상표명 디프리반(DIPRIVAN)으로 상업적으로 시판되고 있으며, 물에 분산되고 레시틴 인지질 1.2 (w/v)%로 안정화된 10 (w/v)% 대두유 중에 프로포폴 1 (w/v)%을 함유하는, 발열물질이 없는 멸균 수중유를 포함하며, 통상적으로 사용되는 보존제, EDTA를 포함하여 24 시간에 걸쳐 특정 그램 양성균 및 그램 음성균의 성장을 1 로그 미만으로 증가시키는 청구된 장점을 제공하는 것으로 생각되어 왔다. 그러나, 상기 제제는 칼슘 및 마그네슘과 같은 양이온을 제거하는 킬레이트제인 EDTA의 투여를 필요로 한다. 칼슘 또는 마그네슘 수치가 낮은 환자, 또는 이러한 무기물에 대한 조절계가 손상된 환자에게 투여될 때, 이들 무기물을 제거하는 것이 위험할 수 있다.

미국 특허 제5,637,625호에 기재된 두번째 제제는, 상기 기술된 형태 중 하나로, 프로포폴이 6.8 (w/w)% 농도이고 일반적으로 1 미크론 미만의 직경을 갖는 미소 점적으로서 물에 분산된, 인지질 또는 모노글리세리드 외피를 갖는 오일이 없는 제제이다. 그러나, 투여시 이러한 제제는 허용불가능한 수치로 부위 자극을 증가시킬 수 있는 것으로 보인다.

본 발명에 따라서 제공되는 개선된 프로포폴 제제에 의해 상기 기재된 문제점들이 제거되거나, 그렇지 않은 경우 실질적으로 감소한다.

본 발명의 프로포폴 에멀젼은 세균의 성장을 지지하지 않으며, 사실상 정균 특성을 나타낸다. 본 발명의 중요한 특징은 의학적 치료를 제공하는 상태에서 발생할 수 있는 부위 오염 후 세균 성장의 위험을 감소시키는 정맥내 투여용 프로포폴 에멀젼의 제제이다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 항균 첨가제를 사용하지 않고, 바람직하게는 수중유 에멀젼 제제를 제공하는 데 일반적으로 요구되는 것으로 제한되는 임의의 첨가제를 사용하는, 항균 특성을 갖는 프로포폴 제제, 바람직하게는 에멀젼을 제공한다.

<발명의 요약>

본 발명에 따라서, 대두유, 지방 또는 트리글리세리드를 감소된 수준으로 사용하는 정맥내 투여용 프로포폴의 개선된 제제를 제공한다. 제제는 바람직하게는 인지질로 코팅된, 약 160 내지 약 200 나노미터의 직경 범위인 미소 점적으로 구성된다. 이러한 미소 점적들은 식물성유와 같은 용매 중에 인지질의 안정화층으로 둘러싸인, 구형의 프로포폴을 함유한다. 상기 제제는 연장된 시간 동안 안전하게 진정 작용을 제공할 수 있다. 프로포폴을 함유한 오일 농도가 낮은 에멀젼은 안정한 수중유 에멀젼을 제공하고, 보존제를 함유한 수 비혼화성 용매 농도가 보다 고농도인 에멀젼에 비해 예상치 못한 항균 특성을 나타낸다.

본 발명은 일반적으로 미생물 특성이 증진된 정맥내 마취제 프로포폴의 개선된 제약 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 보존제 또는 다른 항균제를 사용하지 않으면서 정균하고 임의의 형태로 살균하는 개선된 프로포폴 에멀젼 제제에 관한 것이다.

본 발명의 보다 완벽한 이해는 본 명세서에 첨부한 도면과 함께 하기의 설명으로부터 얻을 수 있다.

도 1은 대두유 및 레시틴으로 코팅된 프로포폴 미소 점적의 개략적인 대표도이다.

따라서, 본 발명은 바람직한 실시양태에 있어서, 프로포폴이 수 비혼화성 용매, 바람직하게는 대두유에 용해되고, 우발적, 비본질적 오염후 적어도 24 시간 동안 미생물의 상당한 성장을 제지하는 정도로, 감소된 농도의 용매를 추가로 포함하는 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 멸균 제약 조성물을 제공한다. 에멀젼은 평형 상태인 분명한 2상계로 정의된다.

도 1에 관하여, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 오일 또는 다른 용매에 용해되고, 계면활성제로 둘러싸이고, 제약상 허용가능한 주사용 담체 중에 현탁된, 프로포폴로 구성된 약 160 내지 약 200 나노미터의 평균 직경인 미소 점적을 함유한다.

광범위한 수 비혼화성 용매가 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 전형적으로, 수 비혼화성 용매는 식물성유, 예를 들어 대두유, 홍화씨유, 면화씨유, 옥수수유, 해바라기유, 낙화생유, 피마자유 또는 올리브유이다. 바람직하게는, 식물성유가 대두유이다. 별법으로, 수 비혼화성 용매는 중쇄 또는 장쇄의 지방산의 에스테르, 예를 들어 모노-, 디-, 또는 트리글리세리드, 또는 에틸올레에이트, 이소프로필미리스테이트, 이소프로필팔미레이트, 글리세롤에스테르, 폴리옥실 수소화 피마자유와 같은 화학적으로 개질되거나 화학적으로 제조된 물질이다. 추가의 별법으로 수 비혼화성 용매는 바다로부터 유래되는 오일, 예를 들어 대구 간유 또는 다른 어유일 수 있다. 또한, 적합한 용매로는 분별유, 예를 들어 분별된 코코넛유 또는 개질된 대두유를 들 수 있다. 더우기, 본 발명의 조성물은 상기 수 비혼화성 용매 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.

적합한 계면활성제로는 합성 비이온성 계면활성제, 예를 들어 에톡시화 에테르 및 에스테르 폴리프로필렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 및 인지질, 예를 들어, 달걀 및 대두 인지질과 같은 천연 인지질 및 개질되거나 인공적으로 제조된 인지질 (예를 들어, 물리적 분별법 및(또는) 크로마토그래피로 제조됨) 또는 그의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 계면활성제는 레시틴과 같은 달걀 인지질이다.

본 발명의 조성물은 적합한 긴장조절제, 예를 들어 글리세린의 혼입에 의하여 혈액과 등장성이 되도록 제조될 수 있다.

제약적으로 허용가능한 주사용 담체의 조성물은 바람직하게는 발열물질이 없는 물 또는 U.S.P. 주사용수이다.

본 발명의 제제는 전형적으로 프로포폴을 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 2 중량% 포함한다. 수 비혼화성 용매는 바람직하게는 0.1 내지 3 중량%의 조성물이고, 보다 적합하게는 1 내지 3 중량%의 조성물의 양으로 존재한다.

일반적으로, 대상 에멀젼의 바람직한 실시양태의 제제에 있어서, 프로포폴은단독으로 또는 수 비혼화성 용매 중에 용해된 상태로 계면활성제에 의하여 유화된다. 프로포폴이 유화되기 전에 수 비혼화성 용매 중에 용해되는 것이 바람직하다. 수 비혼화성 용매 중에 용해된 프로포폴은 이후 계면활성제를 함유한 물과 혼합된다. 생성된 제1 에멀젼은 이상적인 환약 크기를 얻을 때까지 고압하에 균질화기를 통하여 재순환된다. 본 발명의 조성물은 적합하게는 생리학적으로 중성인 pH에서 제제화되고, 필요한 경우 수산화나트륨과 같은 알칼리에 의하여 전형적으로 6.0 내지 8.5의 범위에서 제제화된다.

보다 특별하게는, 본 발명의 조성물은 멸균 수성 제제이며, 예를 들어 오토크레이브에 의하여 최종 멸균시키는 종래의 제조 기술에 따라서 멸균된다.

실시예 1

양 (중량%)
프로포폴	1.0
대두유	1.0 내지 3.0
레시틴	1.2
글리세린	2.25
수산화나트륨	정량
주사용수	총량이 100이 되는 양

비경구 투여용 멸균 수성 수중유 에멀젼을 하기와 같이 바람직한 방법을 사용하여 제조하였다.

1) 프로포폴 (1 중량%)을 대두유 (1 중량% 내지 3 중량%)에 첨가하고 용해될 때까지 교반하여 유기상을 제조하였다.

2) 글리세린 (2.25 중량%) 및 레시틴 (1.2 중량%)을 60±10 ℃에서 주사용수에 첨가하고, 균일한 분산액이 형성될 때까지 혼합하여 수성상을 구성하였다.

3) 교반하며 유기상을 수성상에 첨가하여 제1 에멀젼을 형성하였다. 균질하게 될 때까지 제1 에멀젼을 60±10 ℃에서 혼합하였다. 균질한 제1 에멀젼을 냉각시키고, pH를 수산화나트륨으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 조정하였다.

4) 이후, 에멀젼의 요구되는 평균 환약 크기 (약 200 nm)를 얻을 때까지, 제1 에멀젼을 고압의 균질화기 및 냉각기 (열 교환 시스템)를 통하여 재순환시켰다.

5) 생성된 수중유 에멀젼을 충전 용기에 옮겼다. 필요한 경우, 수산화나트륨을 사용하여 에멀젼의 pH를 조정하고, 여과하고, 질소 충전하고, 스팀 멸균하였다.

본 발명의 조성물은 마취제로서 유용하며, 이는 진정 작용 및 일반적인 마취의 유도 및 유지를 포함한다. 따라서, 본 발명은 수 비혼화성 용매 중의 프로포폴을 물로 유화시키고, 계면활성제로 안정화시키는 수중유 에멀젼을 포함하는 멸균 수성 제약 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 온혈동물의 마취제 제조 방법을 제공한다. 바람직한 실시양태는 상기 실시예 1에 기재하였다.

일반적인 마취, 유도 (예를 들어, 성인에 대해서 약 2.0 내지 2.5 mg/kg) 및 유지 (예를 들어, 약 4 내지 12 mg/kg/hr) 둘다를 제공하고 진정 효과 (예를 들어, 0.3 내지 4.5 mg/kg/hr)를 제공하는 프로포폴의 투여 수준은 프로포폴에 대한 상당량의 문헌으로부터 유래될 수 있다. 더우기, 마취의사 및(또는) 내과의사는 당업계의 숙련자들에 따라서 임의의 특정 환자에 있어서 원하는 효과를 달성하기 위해 투여량을 변경시킬 수 있다.

본 발명은 지방 또는 트리글리세리드 수준이 실질적으로 감소된 인지질 코팅된 미소 점적으로서, 정맥내 마취 약물 프로포폴 (2,6-디이소프로필페놀)의 제제를 제공한다. 또한, 본 발명의 제제는 건강 보호 환경에서 발견되는 특정 형태의 세균 오염에 대하여 정균적이고, 일부 제제에 있어서 살균적인 것으로 보인다.

따라서, 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 충분히 감소된 양의 대두유를 포함하는 정맥내 지방 에멀젼을 제공한다. 본 발명에 따라서, 산업상 표준 10 중량%에서 1 내지 3 중량%으로의 대두유의 감소는 몇가지 기대치 못했던 결과를 야기시킨다. 상기 결과는 황색포도상구균 (Staphylococcus Aureus), 대장균 (Escherichia coli), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)와 같은 1종 이상의 미생물에 의한 오염후 적어도 24 시간 동안 이들의 성장을 10 배 미만으로 증가시키는 것을 포함한다.

저함량의 대두유를 갖는 프로포폴 조성물의 항균 효과를 다양한 프로포폴 제제 중의 미생물 성장을 상세히 나타낸 하기 표들에 예시하였다. 본 발명에 포함되는 1%, 2% 및 3% 대두유 농도에서 미생물 성장을 포함하는 제제를 100 cfu/ml (표준 USP 시험 유기체 황색포도상구균, 녹농균, 대장균 및 칸디다 알비칸스의 접촉 오염에 근사함)으로 접종하였다. 0.005% EDTA를 포함하고, 상표명 디프리반(DIPRIVAN)으로 판매되는 프로포폴 제제와 10% 대두유 수준 에멀젼을 포함하는 다른 프로포폴 제제와 상기 효과를 대조하였다. 또한, 생존 능력 대조군에서성장 개체수로 표현되는, 식염수 용액에서 나타나는 접종 후 성장과 상기 효과를 대조하였다.

황색포도상구균: 접종 농도: 2.0 Log 노미날(Nominal)
	미생물 성장 (Log Cfu/mL)
시험 제제	0 시간	24 시간	48 시간
1% 대두유	1.78	< 1	< 1
2% 대두유	1.57	1.78	< 1
3% 대두유	1.87	1.78	1.43
10% 대두유 (대조군)	1.88	<3.00	3.30
디프리반	2.00	1.20	0.75
생존 능력 대조군	1.93	1.89	1.63

녹농균: 접종 농도: 2.0 Log 노미날
	미생물 성장 (Log Cfu/mL)
시험 제제	0 시간	24 시간	48 시간
1% 대두유	< 1	< 1	< 1
2% 대두유	1.00	< 1	< 1
3% 대두유	1.00	< 1	< 1
10% 대두유 (대조군)	1.89	4.49	6.72
디프리반	1.55	0.50	0.75
생존 능력 대조군	2.08	1.92	3.85

대장균: 접종 농도: 2.0 Log 노미날
	미생물 성장 (Log Cfu/mL)
시험 제제	0 시간	24 시간	48 시간
1% 대두유	< 1	< 1	< 1
2% 대두유	1.53	1.90	> 5.76
3% 대두유	1.88	4.78	> 5.76
10% 대두유 (대조군)	2.13	5.77	8.73
디프리반	1.50	1.10	ND
생존 능력 대조군	2.11	2.95	> 5.76

칸디다 알비칸스: 접종 농도: 2.0 Log 노미날
	미생물 성장 (Log Cfu/mL)
시험 제제	0 시간	24 시간	48 시간
1% 대두유	1.60	< 1	< 1
2% 대두유	1.56	1.28	1.26
3% 대두유	1.77	1.88	2.23
10% 대두유 (대조군)	1.86	3.30	5.18
디프리반	1.55	1.45	2.05
생존 능력 대조군	1.85	1.90	1.83

저농도의 대두유가 고농도의 대두유보다 성장을 저하시킨다고 기대할 수 있으며, 저농도의 오일은 생존 능력 대조군보다 낮은 성장률을 나타내고, 이로써 정균성을 나타내며, 몇몇의 개시된 미생물 오염에 대한 살균 특성을 나타낸다. 이는 세균 오염에 필적하는 성장률을 예방하는 보존제 또는 다른 항균제를 이용할 필요가 없게 한다. 특히, 표들에 나타낸 바와 같이, 바람직한 실시양태는 본 명세서에서 구체적인 참고 문헌으로 인용한 미국 특허 제5,637,625호에 개시된 실시양태에서 기재된 바와 근사한 항균 효과를 제공한다. 그러나, EDTA를 함유하는 제제와는 대조적으로, 본 발명의 제제 및 킬레이트제의 부재는 특히 고투여량의 경우에, 킬레이트제에 대한 반발(aversion)이 있는 환자에게 보다 안전할 것으로 생각된다.

본 발명의 다른 유용한 측면은 고지질혈증 환자에게 대상 제제를 투여하여 지방 함량이 감소되어 환자들을 트리글리세리드혈증의 보다 낮은 위험에 놓이게 한다는데 있다. 이는 상승된 혈청 트리글리세리드 수준을 갖는 중환자들에게 사용될 때, 제품의 안전성을 증가시키는 것으로 생각된다.

상기 설명으로부터, 본 발명의 제제는 다수의 장점을 가지는데, 이중 일부는 상기 기재되어 있는 것이고, 또다른 일부는 본 발명에 고유한 것임이 명백하다.또한, 본 발명의 교시로부터 벗어나지 않는 한 제제를 변형할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부한 청구 범위에 의하여 부득이한 경우에만 제한된다.

Claims (11)

1. 유상이 물과, 계면활성제로 둘러싸인 프로포폴(propofol) 및 수 비혼화제를 함유하는 환약으로 필수적으로 구성된 것을 포함하고, 상기 수 비혼화제가 에멀젼의 약 3 중량% 이하의 양으로 존재하는 수중유 프로포폴 에멀젼.
2. 제1항에 있어서, 수 비혼화제가 대두유인 에멀젼.
3. 제1항에 있어서, 보존제가 없는 에멀젼.
4. 제1항의 에멀젼 소량 및 제약상 허용가능한 주사용 비히클 다량으로 필수적으로 구성된, 발열물질이 없는 멸균 주사용 제약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 제약 조성물이 등장성인 주사용 제약 조성물.
6. 인지질막층으로 둘러싸인 프로포폴 핵으로 구성된 직경 약 160 nm 내지 약 200 nm의 환약 소량 및 제약상 허용가능한 주사용 담체 다량으로 구성되고, 상기 환약 조성물이 에멀젼의 중량을 기준으로 하여 프로포폴을 1 w/v% 이상 함유하고 대두유를 약 1% 내지 약 3% 함유하는 것인 에멀젼.
7. 프로포폴이 물에 유화되고 인지질로 안정화되고, 조성물이 대두유를 1% 내지 3 (w/v)% 비율로 함유하며, 1종 이상의 황색포도상구균 (Staphylococcus Aureus), 대장균 (Escherichia coli), 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)로 오염된 후 24 시간 동안 이들의 성장이 10 배 미만으로 증가되는 것을 특징으로 하는, 수중유 에멀젼을 포함하는 비경구 투여용 제약 조성물.
8. 수 비혼화성 용매 중에 소수성 프로포폴을 용해하고, 오일상을 구성하고, 계면활성제 및 긴장조절제를 주사용수와 함께 혼합하고, 수성상을 구성하고, 오일상을 수성상과 혼합하여 제1 에멀젼을 형성하고, 상기 제1 상을 균질화기를 통하여 순환시켜 약 160 내지 약 200 nm의 미소 점적을 제조하여 최종 에멀젼을 형성하고, 상기 최종 에멀젼의 pH를 수산화나트륨을 사용하여 pH 7 내지 8.5로 조정하고, 상기 에멀젼을 스팀 멸균하는 것을 포함하는, 비경구 투여용으로 적합한 수중유 에멀젼 제약 조성물의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서, 수 비혼화성 용매가 대두유인 방법.
10. 제8항에 있어서, 계면활성제가 레시틴인 방법.
11. 제8항에 있어서, 긴장조절제가 글리세린인 방법.