CN110478366A - 含非水溶性镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含非水溶性镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了含非水溶性镇痛药的局部用药物组合物及其制备方法和用途。所述局部用组合物包含非水溶性镇痛药物和臭氧，所述非水溶性镇痛药物为氟比洛芬酯或丙泊酚，其中，所述非水溶性镇痛药物与臭氧的重量比为(10～100):(6～15)。本发明提高了药物包封率，药物包封率可达90％以上，有效减少药物的突释现象，药物释放速率稳定持久，缓释期可达2～3天。本药物组合物易于涂抹，携带方便，提高了患者的顺应性；制备方法简单，条件温和，制备过程简单，参数可控，重现性良好，生产效率高，可实现连续化规模化生产，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。

Description

含非水溶性镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及但不限于药学技术，尤指但不限于含非水溶性镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途。
背景技术
氟比洛芬酯(Flurbiprofen Axetil)是氟比洛芬的前体药物，为非甾体类靶向镇痛药。药理作用为通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。它可用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯不溶于水，因此需制成适合静脉注射的液体乳剂。氟比洛芬酯制备成脂肪乳起效迅速，持续时间长，且不易引起胃黏膜损伤等不良反应。优点在于无中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。化学结构式如下：
目前市售品为氟比洛芬酯脂注射液，该注射液为一种脂肪乳剂(精制大豆油、精制卵磷脂、浓甘油、磷酸氢二钠、枸橼酸、注射用水)，是一种亚微乳注射液，是一种热力学不稳定体系，随着存储时间变长和存储条件变化，通常会表现出乳滴粒径增大、絮凝等现象，影响正常使用。
丙泊酚是一种短效静脉全麻药，用于麻醉和镇痛的诱导与维持。具有起效迅速，无蓄积，效果确切，全麻深浅调节方便，苏醒快，醒后无酒醉感等特点。通常治疗剂量静脉注射后，40秒即可产生催眠作用，且致兴奋作用很小。
中国专利CN1430503A公开的含丙泊酚的脂肪乳剂，该注射液的配方中均采用金属离子络合剂依地酸二钠(EDTA)提高丙泊酚的稳定性，用氢氧化钠溶液调节pH值。但依地酸二钠可与血液中钙离子结合成可溶的络合物，引起钙的减少，静脉制剂中使用依地酸二钠会导致血钙下降，且乳剂制备工艺要求高，长期存放易发生分层等现象。
臭氧(ozone，O3)又名活性氧，是由3个氧原子组成的强氧化剂，氧(oxygen，O2)的同素异形体，常温下呈不稳定淡蓝色气体。医用臭氧是用医用纯氧通过臭氧发生器产生的臭氧与医用氧气的混合气体，是一种广谱、高效、快速、安全、无二次污染的杀菌气体，它不仅对各种细菌有极强的杀灭能力，而且对病毒和真菌等微生物也很有效。目前，臭氧的临床应用已非常普遍，主要应用于创伤及难治性溃疡的治疗、癌症的辅助治疗、腰椎间盘及骨关节疾病的治疗、抗自由基防衰老及中风等疾病的治疗。臭氧也被广泛用于各种疼痛疾病的治疗，如风湿、类风湿、滑膜炎、肩周炎、强直性脊柱炎、股骨头坏死、颈椎病、急性腰扭伤、腰肌劳损等。
但臭氧极易分解，很不稳定，在常温常态常压下即可分解为氧气。且在水或有机溶剂中的溶解度比较低，从而限制了其在临床上的进一步应用。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
针对现有技术中存在的问题，满足临床上患者需求，本发明的目的之一为提供一种含非水溶性镇痛药的局部用组合物，该组合物稳定，且具有缓慢释放药物的缓释功能。
本发明的另一目的在于提供该组合物的一种制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述组合物的用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了含非水溶性镇痛药的局部用药物组合物，其中，所述局部用药物组合物基本上由非水溶性镇痛药、臭氧以及药学上可接受的局部用药物组合物辅料制备而成；所述非水溶性镇痛药为氟比洛芬酯或丙泊酚。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物为乳膏剂。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物为皮肤外用的制剂，优选地，为皮肤外用的乳膏剂。
在本发明的一种实施方案中，所述非水溶性镇痛药与臭氧的重量比为(0.005～0.5):(0.5～20)；优选地，(0.01～0.1):(1～20)，更优选地，(0.01～0.1):(6～15)。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物以100重量份计，其中，所述非水溶性镇痛药为0.005～0.5重量份，优选地，为0.01～0.1重量份；所述臭氧为0.5～20重量份，优选地，为1～20重量份，更优选地，为6～15重量份。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料选自下列中的一种或多种：植物油、高分子载体材料、润湿剂、乳化剂、有机溶剂、缓冲溶液和水；优选地，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料为植物油、高分子载体材料、润湿剂、乳化剂、有机溶剂、缓冲溶液和水。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物以100重量份计，其中，所述局部用药物组合物基本上是由下列物质制备而成：氟比洛芬酯或丙泊酚0.01～0.1重量份、臭氧6～15重量份、植物油30～50重量份、高分子载体材料1～10重量份、有机溶剂6～10重量份、润湿剂5～20重量份、乳化剂0.1～0.5重量份、水35～60重量份、缓冲液适量(这里，所述缓冲液适量是指加入所述缓冲溶液将含乳化剂的水相控制pH在6.7～7.7所需要的重量份)。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的高分子载体材料选自mPEG2000-b-PLGA1000、mPEG-PLGA-NHS、PLGA-PEG-COOH、PLGA-PEG-MAL和PLGA-PEG-NHS中的一种或多种。(上述高分子载体材料可以采用西安瑞禧生物科技有限公司的产品)
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的植物油选自橄榄油、茶油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油、大豆油、亚麻籽油和油菜籽油中的一种或几种；优选地，为橄榄油和茶油中的一种或两种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的润湿剂选自甘油。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的乳化剂选自吐温(例如，吐温80)、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、DMPE-PEG(聚乙二醇化的1,2-硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)、DSPE-PEG(聚乙二醇化的1,2-肉豆蔻基磷脂酰乙醇胺)、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，为吐温、蛋黄卵磷脂或泊洛沙姆。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述缓冲溶液为HAc—NaAc(即乙酸-乙酸钠水溶液)、NH3·H2O--NH4Cl(即氨水-氯化铵水溶液)、或NaH2PO4--Na2HPO4(即磷酸二氢钠-磷酸氢钠的水溶液)。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述基本上是指还可包含防腐剂、香精等药用辅料；所述基本上还可指本领域技术人员人员根据本领域技术要求对所述组份的含量进行微调。
另一方面，本发明提供了上述局部用药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将非水溶性镇痛药与高分子载体材料、植物油在搅拌下溶解于有机溶剂中得到油相，并通入臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液将含乳化剂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到步骤(2)得到的水相中，利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将步骤(3)得到的乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除有机溶剂；最后分离、洗涤，即得凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的凝胶中，水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得。
第三方面，本发明提供了上述含非水溶性镇痛药的局部用药物组合物在制备镇痛、止痒、或者镇痛和止痒的药物中的用途。优选地，该组合物可用于制备治疗脚气、褥疮、烧伤、或疥疮药物。
将含非水溶性镇痛药(氟比洛芬酯)局部用药物组合物即乳膏的混悬液置于超滤离心管中，同法操作，测定药物含量，按下式计算载药量和包封率。
包封率％＝(投药量-游离药量)/投药量×100
载药量％＝(投药量-游离药量)/(载体用量+投药量-游离药物量)×100
本发明采用真空条件下去除有机溶剂的方法，可以保证制备过程中凝胶微粒的完整性，避免使用过程中产生药物突释的现象。
本发明的局部用药物组合物克服了目前市场上的氟比洛芬酯注射液或丙泊酚注射液的缺点，同时，氟比洛芬酯或丙泊酚的存在增加了臭氧在制剂中的稳定性，尤其是在高温时的稳定性，达到了臭氧长期稳定的效果，也使本发明的局部用药物组合物在具有镇痛效果的同时具有了止痒的效果。同时，非水溶性镇痛药与臭氧组合的局部用药物组合物有协同作用，该组合物可显著增强非水溶性镇痛药如氟比洛芬酯或丙泊酚的镇痛作用；同时还可延长臭氧的止痒作用。丙泊酚与臭氧组合的乳膏剂有良好的镇痛效果，拓展了丙泊酚的临床使用范围。此外，氟比洛芬酯臭氧乳膏剂和丙泊酚臭氧乳膏剂可持续性的起镇痛止痒作用，明显减少了氟比洛芬酯、丙泊酚或臭氧的用量，减低了药物对人体的毒性和成瘾性；本发明提高了药物包封率，药物包封率可达90％以上，且有效减少药物的突释现象，药物释放速率稳定持久，缓释期可达2～3天。本药物组合物易于涂抹，携带方便，提高了患者的顺应性；制备方法简单，条件温和，制备过程简单，参数可控，重现性良好，生产效率高，可实现连续化规模化生产，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。
本发明通过选择特定的高分子载体材料种类，O/W乳液的具体制备条件，UPPS的药物供液速度，旋碟转速等制备参数，各参数在一定范围内的合理配合，使所制备的药物组合物长效凝胶具有更高的包封率和更低的突释率。
实践证明，该组合物可应用于治疗脚气、褥疮、烧伤、疥疮等疾病的镇痛止痒。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为本发明实施例1制备的乳膏剂的镇痛效果。
图2为本发明实施例2制备的乳膏剂的镇痛效果
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
仪器：FM300型间歇式高剪切、BT600-1J型精密蠕动泵、U3000型高效液相色谱仪、Zetasizer Nano ZSP动态激光散射仪、ZOLLO-1200F型细胞破碎仪多功能超细微粒制备系统(法国SEPAREX公司)
实施案例1制备处方如下(氟比洛芬酯规格为10mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与PLGA-PEG-NHS、橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(NaH2PO4---Na2HPO4)将含一定比例的蛋黄卵磷脂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到的水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1Mpa)下去除乙酸乙酯；即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(92.83±1.37)％，载药量为(7.28±0.62)％
实施案例2
制备处方如下(丙泊酚规格为100mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将丙泊酚与mPEG2000-b-PLGA1000、茶油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)，通过加入缓冲溶液(NaH2PO4---Na2HPO4)将含一定比例的蛋黄卵磷脂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用细胞破碎仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1Mpa)下去除有乙酸乙酯；即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(93.15±0.68)％，载药量为(0.78±0.06)％
实施案例3
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为20mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与mPEG-PLGA-NHS、大豆油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(NaH2PO4---Na2HPO4)将含一定比例的泊洛沙姆的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1Mpa)下去除乙酸乙酯；即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(92.54±1.23)％，载药量为(1.78±0.13)％
实施案例4
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为20mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与PLGA-PEG-COOH、橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(NaH2PO4---Na2HPO4)将含一定比例的大豆磷脂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08Mpa～-0.1Mpa)下去除乙酸乙酯；即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(95.28±1.38)％，载药量为(2.65±0.12)％
实施案例5
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为30mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与PLGA-PEG-COOH、橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(HAc---NaAc)将含的大豆磷脂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相水相中，利用细胞破碎仪制备成乳液；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08Mpa～-0.1Mpa)下去除二氯甲烷；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
实施案例6
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为30mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与PLGA-PEG-COOH、茶油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(HAc---NaAc)将含一定比例的聚乙烯比咯烷酮的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08Mpa～-0.1Mpa)下去除二氯甲烷；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(95.52±2.37)％，载药量为(1.54±0.62)％
实施案例7
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为30mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将丙泊酚与PLGA-PEG-MAL、橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液(NH3·H2O---NH4Cl)将含一定比例的吐温80的水相，控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08Mpa～-0.1Mpa)下去除二氯甲烷；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(96.52±1.35)％，载药量为(3.43±0.86)％
实施案例8
制备处方如下(氟比洛芬酯规格为30mg/100g，膏体以100g计)：
制备工艺：
(1)将氟比洛芬酯与PLGA-PEG-MAL、亚麻籽油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)，通过加入缓冲溶液(NH3·H2O---NH4Cl)将含一定比例的DMPE-PEG的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除二氯甲烷；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的缓释凝胶中，水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(93.77±0.96)％，载药量为(3.82±0.57)％
实施例9
产品质量检验
取本方面实施例1至实施例8制备的样品，进行样品的质量检验。
(1)性状：白色或类白色乳膏；
(2)pH值：取乳膏直接测定，pH值应为6.7～7.7(中国药典2010版二部附录VIH)；
(3)粒度：照中国药典2010版附录IXE第一法测定，不得检出大于120nm的乳滴和粒子；
(4)离心稳定性：取乳膏5g于离心管内，4000r/min高速离心15min，没有油水分层现象；
(5)混合均匀度：分别取实施例1-8样品乳膏10份，按外标法以峰面积计算相对于标示量的理论含量，10份样品含量的相对标准偏差不得大于2.0％。
实施例10
对实施例1、实施例2制备的乳膏剂进行安全性评价：
A.豚鼠主动皮肤过敏试验
对本发明实施例1、实施例2制备的乳膏进行豚鼠主动皮肤过敏试验研究。观察本发明乳膏是否使豚鼠产生皮肤过敏反应，为临床用药的安全性提供参考。
试验方法
取40只豚鼠，剔除背部皮肤4cm×4cm区域的毛发，分为实施例1乳膏剂组(A组)、实施例2乳膏剂组(B组)、实施例1空白基质组(C组)、实施例2空白基质组(D组)和阳性对照组(F组)，共5组，每组8只，雌雄各半。致敏：在A、B、C和D组每只豚鼠背部脱毛区分别涂抹对应的乳膏剂和空白基质0.2g，在F组每只豚鼠背部左侧脱毛区涂抹1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定6小时，其后分别去除各组脱毛区的受试物。并于第一次给药后第7天、第14天，以同样方法重复涂抹，进行致敏接触。激发：于末次涂抹药后第14天，A、B、C和D组豚鼠背部脱毛区涂抹乳膏剂和空白基质0.4g，阳性对照组则用0.1％2，4-二硝基氯代苯0.4ml药液涂抹于豚鼠背部脱毛区，进行激发接触，按与致敏相同的方法固定6小时后分别去除各组脱毛区的受试物。受试物去除后于0、24、48及72小时观察激发接触后豚鼠过敏反应情况。
试验结果：
豚鼠在末次致敏接触后第14天进行激发攻击，并在0、24、48和72小时观察，结果表明：A、B、C和D组豚鼠背部脱毛区皮肤未见明显红斑和严重水肿；F组豚鼠背部脱毛区激发接触后6小时出现红斑和水肿，随着时间延长反应加重，有的豚鼠出现紫红色红斑并形成焦痂。
试验结论：
在本试验条件下豚鼠主动皮肤过敏试验结果表明，本发明实施例1和实施例2制备的乳膏剂未使豚鼠皮肤产生过敏反应。
B.家兔皮肤刺激性试验
对本发明实施例1、实施例2制备的乳膏进行家兔皮肤刺激性试验研究。观察本发明实施例1、实施例2制备的乳膏是否使家兔产生皮肤刺激反应，为临床用药的安全性提供参考。
试验方法：选取家兔24只，分为两大组：完整皮肤试验组、破损皮肤试验组，每组12只、雌雄各半。完整皮肤试验组分为实施例1乳膏剂组和实施例2乳膏剂组，破损皮肤试验组也分为实施例1乳膏剂组和实施例2乳膏剂组。于试验前24小时在家兔背部脊柱两侧各制备一块脱毛区域，每块面积约10cm×5cm大小。破损皮肤试验组左右两侧皮肤在给药前用手术刀划破皮肤，形状为“井”字型(以渗血为准)，破损面积约2cm×2cm。每只家兔背部脊柱左侧皮肤涂抹乳膏，右侧皮肤涂抹空白基质，每一试验区涂抹0.1g，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用胶布和绷带包裹固定，涂药4小时后去除残留受试物和空白对照物。同法每天给药1次，连续14天。并在每次去除药物后1小时以及再次涂抹前观察及记录红斑及水肿，在去除末次的涂抹物后1、24、48、72小时肉眼观察并记录涂抹乳膏剂和空白基质处皮肤有无红斑和水肿等现象，对出现红斑和水肿的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理学检查，并提供病理照片。
试验结果：家兔完整及破损皮肤涂抹乳膏剂或空白基质，每一试验区涂抹0.1g，每天1次，连续14天，在给药期间及最后一次给药后1、24、48、72小时，乳膏剂与空白基质组完整及破损皮肤上均未见明显红斑和水肿现象。
试验结论：在本试验条件下的家兔皮肤刺激试验结果表明，本发明乳膏及其空白基质均未对家兔完整及破损皮肤产生明显刺激作用。
实施例11
体外透皮吸收试验
按照实施例1制备的本发明乳膏剂与有关氟比洛芬酯制剂对比文献CN102920651A实施例1所得的制剂作为对照品，进行体外透皮吸收的对比研究。
本实验选择含10％乙醇生理盐水作为介质进行透皮吸收对比研究，在该介质中37℃时，氟比洛芬酯的溶解度为10mg/g，该试验满足漏槽条件。
方法：选用Franze透皮扩散仪和小型猪皮模拟人体皮肤，试验温度37℃，接收液体积6.5±0.2ml，搅拌速度300rpm，透皮面积2.8±0.1cm2。将小型猪皮平整置于Franze扩散池的储药池与接收池之间，角质层面向储药池，真皮层面向接受池。精密称定实施例1乳膏约10g(含氟比洛芬酯约为1mg)、对照组加入相当于1mg氟比洛芬酯的量置于储药池中，均匀置于小型猪离体皮肤上，覆上保鲜膜密封。排除接收液中的气泡，使接收液与小型猪离体皮肤紧贴，分别于4、8、12、24、48、72小时取样测定氟比洛芬酯含量，每次取样150μL后并补充相同量空白接收液，计算不同时间点累积透过量。
透皮吸收对比研究试验结果如下表：
平均累积渗透百分率(％)-10％乙醇生理盐水接收液
结论：本发明乳膏剂中的氟比洛芬酯在4、8、12、24、48、72小时的累计透过量均高于CN102920651A实施例1所得的制剂(对照品)，且没有突释现象；这提示与对照组相比，等量的本发明乳膏剂在临床效果上具有显著优势；同时，也说明本发明乳膏剂在临床使用是具有良好的安全性。
实施例12
本发明镇痛止痒效果
A实施例1制备的乳膏剂的镇痛效果
氟比洛芬酯制剂对比文献CN102920651A实施例1所得的制剂作为阳性对照品，本实施例1制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取36只大鼠，随机分为阳性对照组、供试组和阴性对照组三组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试组和空白基质组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，阳性对照组涂抹与供试组氟比洛芬酯含量相等的制剂。涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估供试品、阳性对照品和阴性对照品的镇痛效果。当供试组或阳性对照组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.53±1.52s，给药期间均值波动较小，试验终点时为4.12±1.05s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.89±1.27s，给药24小时内热甩尾潜伏期均值为9.25±0.98s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为7.83±1.19s。阳性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.62±1.36s，给药12小时内热甩尾潜伏期为6.95±1.02s，给药12小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药48小时时热甩尾潜伏期与阴性对照组无明显区别。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图1。
试验结论：给药后24小时，供试组的热甩尾潜伏期较阳性对照组长；给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例1供试品的镇痛效果较阳性对照组的好，且该镇痛效果可持续至少72小时。
经重复试验，氟比洛芬酯其它实施例的样品镇痛效果与实施例1的样品效果相当。
B.实施例2制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例2制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为乳膏剂组和空白基质组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。乳膏剂组和空白基质组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物。涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当乳膏剂组动物的反应潜伏期平均值与同时段空白基质组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。空白基质组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.48±1.26s，给药期间均值波动较小，试验终点时为4.08±1.34s。乳膏剂组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.75±1.19s，给药24小时内热甩尾潜伏期均值为7.48±1.45s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为5.46±1.58s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图2。
试验结论：给药后72小时内乳膏剂组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例2乳膏剂有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
经重复试验，丙泊酚其它实施例的样品镇痛效果与实施例2的样品效果相当。
C.实施例1制备的乳膏剂和实施例2制备的乳膏剂的止痒效果
试验方法：BALB/c小鼠72只，雌雄各半，随机分为实施例1乳膏剂组(A组)、实施例2乳膏剂组(B组)、实施例1空白基质组(C组)、实施例2空白基质组(D组)、实施例1不含氟比洛芬酯含臭氧的乳膏剂组(E组)和实施例2不含丙泊酚含臭氧的乳膏剂组(F组)六组，每组12只。给药前24小时各组小鼠腹部用脱毛剂硫化钡脱毛，脱毛面积为2cm×1cm(约为体表总面积的10％)。A、B、C、D、E和F组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药40min和72小时后，在各组小鼠的脱毛部位皮下注射给予右旋糖酐40葡萄糖注射液0.1ml/只致痒，以小鼠前爪搔抓头部，后爪搔抓躯干，嘴咬全身各部位作为搔痒指征，10s后开始记录10min内各组小鼠搔痒的次数，判断药物止痒疗效。
试验结果：给药后40分钟和72小时，实施例1乳膏剂组和实施例2乳膏剂组可减少右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒次数，与实施例1空白基质组和实施例2空白基质组相比差异有统计学意义(P<0.05)；实施例1不含氟比洛芬酯含臭氧的乳膏剂组和实施例2不含丙泊酚含臭氧的乳膏剂组可轻微缓解右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒作用，减少程度比实施例1、2乳膏剂组的弱且有显著性的差异与实施例1空白基质组和实施例2空白基质组相比无显著性差异。具体结果见下表：
试验结论：给药后72小时内乳膏剂组动物可显著减少右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒次数，说明乳膏剂的止痒作用可持续至少72小时。
经重复试验，氟比洛芬酯或丙泊酚其他实施例的样品止痒效果与实施例1或实施例2的样品效果相当。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (11)

1.含非水溶性镇痛药的局部用药物组合物，其中，所述局部用药物组合物基本上由非水溶性镇痛药、臭氧以及药学上可接受的局部用药物组合物辅料制备而成；所述非水溶性镇痛药为氟比洛芬酯或丙泊酚。
2.根据权利要求1所述的局部用药物组合物，其中，非水溶性镇痛药与臭氧的重量比为(0.005～0.5):(0.5～20)；优选地，(0.01～0.1):(1～20)，更优选地，(0.01～0.1):(6～15)。
3.根据权利要求2所述的局部用药物组合物，其中，以所述局部用药物组合物以100重量份计，所述非水溶性镇痛药为0.005～0.5重量份，优选地，为0.01～0.1重量份；所述臭氧为0.5～20重量份，优选地，为1～20重量份，更优选地，为6～15重量份。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的局部用药物组合物，其中，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料选自下列中的一种或多种：植物油、高分子载体材料、润湿剂、乳化剂、有机溶剂、缓冲溶液和水；优选地，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料为植物油、高分子载体材料、润湿剂、乳化剂、有机溶剂、缓冲溶液和水。
5.根据权利要求4所述的局部用药物组合物，其中，所述植物油选自橄榄油、茶油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油、大豆油、亚麻籽油和油菜籽油中的一种或几种；优选地，为橄榄油和茶油中的一种或两种。
6.根据权利要求4所述的局部用药物组合物，其中，所述的高分子载体材料选自mPEG2000-b-PLGA1000、mPEG-PLGA-NHS、PLGA-PEG-COOH、PLGA-PEG-MAL和PLGA-PEG-NHS中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的局部用药物组合物，其中，所述的乳化剂选自吐温、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、DMPE-PEG、DSPE-PEG、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，为吐温、蛋黄卵磷脂或泊洛沙姆。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述的润湿剂为甘油。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述缓冲溶液为HAc—NaAc即乙酸-乙酸钠水溶液、NH3·H2O--NH4Cl即氨水-氯化铵水溶液、或NaH2PO4--Na2HPO4即磷酸二氢钠-磷酸氢钠的水溶液的水溶液。
10.权利要求4至9中任一项所述的局部用药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将非水溶性镇痛药与高分子载体材料、植物油在搅拌下溶解于有机溶剂中得到油相，并通入臭氧，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(2)通过加入缓冲溶液将含的乳化剂的水相控制pH在6.7～7.7；
(3)在搅拌条件下将油相加入到一部分步骤(2)得到的水相中，利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(4)在搅拌下然后将步骤(3)得到的乳液在搅拌下加入剩余部分的步骤(2)得到的水相中混合均匀，通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统，在负压真空条件下去除有机溶剂；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的凝胶；
(5)将润湿剂分散于步骤(4)中的凝胶中，水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得。
11.权利要求1至9中任一项所述的局部用药物组合物在制备镇痛、止痒、或镇痛和止痒药物中的用途，优选地，在制备治疗脚气、褥疮、烧伤、或疥疮药物中的用途。
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