CN110420177A - 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110420177A
CN110420177A CN201910784764.7A CN201910784764A CN110420177A CN 110420177 A CN110420177 A CN 110420177A CN 201910784764 A CN201910784764 A CN 201910784764A CN 110420177 A CN110420177 A CN 110420177A
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicinal composition
cyclodextrin
group
part use
oil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910784764.7A
Other languages
English (en)
Inventor
李莉娥
李�杰
杜文涛
安健雄
汤和清
郭建锋
廖娇
金芬
田峦鸢
吕金良
李禹琼
汪淼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201910784764.7A priority Critical patent/CN110420177A/zh
Publication of CN110420177A publication Critical patent/CN110420177A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含镇痛药的局部用药物组合物，所述局部用药物组合物基本上由阿片类药物、臭氧以及药学上可接受的局部用药物组合物辅料制备而成。本发明的局部用药物组合物提高了药物包封率，药物包封率可达90％以上，有效减少药物的突释现象，药物释放速率稳定持久，缓释期可达2～3天。本药物组合物易于涂抹，携带方便，提高了患者的顺应性；制备方法简单，条件温和，制备过程简单，参数可控，重现性良好，生产效率高，可实现连续化规模化生产，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。

Description

含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及但不限于药学技术，尤指但不限于含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途。
背景技术
阿片类药物是医学疼痛治疗中最为有效的武器。1952年吗啡经美国食品药品管理局(FDA)批准上市；1982年哌替啶上市；1984年芬太尼上市；1986-1996年舒芬太尼、阿芬太尼、雷米芬太尼相继上市，为围术期临床麻醉与镇痛提供了良好的选择。
目前的研究认为，人体内存在4大类阿片受体、包括μ受体(MOR)、κ受体(KOR)、δ受体(DOR)、FQ受体(ORL1)。FQ受体的功能还未明确。临床上，通常根据阿片类药物与阿片受体的相互作用进行分类，可分为受体激动剂、部分受体激动剂和混合激动－拮抗剂。作用于阿片受体的镇痛药物，如可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、杜冷丁和曲马多等。这类药物镇痛效果较强，但长期大量使用容易导致药物依赖，戒断困难，往往用于重度疼痛，其应用受到严格管控。
臭氧(ozone，O3)又名活性氧，是由3个氧原子组成的强氧化剂，氧(oxygen，O2)的同素异形体，常温下呈不稳定淡蓝色气体。医用臭氧是用医用纯氧通过臭氧发生器产生的臭氧与医用氧气的混合气体，是一种广谱、高效、快速、安全、无二次污染的杀菌气体，它不仅对各种细菌有极强的杀灭能力，而且对病毒和真菌等微生物也很有效。目前，臭氧的临床应用已非常普遍，主要应用于创伤及难治性溃疡的治疗、癌症的辅助治疗、腰椎间盘及骨关节疾病的治疗、抗自由基防衰老及中风等疾病的治疗。臭氧也被广泛用于各种疼痛疾病的治疗，如风湿、类风湿、滑膜炎、肩周炎、强直性脊柱炎、股骨头坏死、颈椎病、急性腰扭伤、腰肌劳损等。
但臭氧极易分解，很不稳定，在常温常态常压下即可分解为氧气。且在水或有机溶剂中的溶解度比较低，从而限制了其在临床上的进一步应用。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
针对现有技术中存在的问题，满足临床上患者需求，本发明的目的之一是为克服阿片类药物的成瘾性问题，提供更为安全的临床镇痛药物-含镇痛药的局部用组合物，该组合物稳定，且具有镇痛止痒作用和缓慢释放药物的缓释功能。
本发明的另一目的在于提供该药物组合物的一种制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述组合物的用途。
在本发明的实施方案中，本发明提供了含镇痛药的局部用药物组合物，其中，所述局部用药物组合物基本上由阿片类药物或其药用盐、臭氧以及药学上可接受的局部用药物组合物辅料制备而成。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物为乳膏剂。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物为皮肤外用的制剂，优选地，为皮肤外用的乳膏剂。
在本发明的一种实施方案中，所述阿片类药物或其药用盐与臭氧的重量比为(0.00001～0.1):(0.5～20)；优选地，(0.00001～0.1):(1～15)，更优选地，(0.0001～0.050):(6～12)。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物以100重量份计，其中，所述阿片类药物或其药用盐为0.00001～0.1重量份，优选地，为0.0001～0.050重量份；所述臭氧为0.5～20重量份，优选地，为1～15重量份，更优选地，为6～12重量份；所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料为余量。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料选自下列中的一种或多种：环糊精或环糊精衍生物、植物油、透皮促进剂、乳膏基质、有机溶剂、抗氧剂、润湿剂、乳化剂、缓冲溶液和水；优选地，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料为环糊精或环糊精衍生物、植物油、透皮促进剂、乳膏基质、有机溶剂、抗氧剂、润湿剂、乳化剂、缓冲溶液和水。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物以100重量份计，其中，所述局部用药物组合物中阿片类药物或其药用盐与环糊精或环糊精衍生物的质量比为5:1～1:10，优选3:1～1:3。
在本发明的一种实施方案中，所述局部用药物组合物以100重量份计，其中，所述局部用药物组合物基本上是由下列物质制备而成：阿片类药物或其药用盐0.0001～0.05重量份，臭氧6～12重量份，环糊精或环糊精衍生物0.001～1重量份，植物油10～30重量份，透皮促进剂0.1～10重量份，乳膏基质1～15重量份，有机溶剂6～10重量份、抗氧剂0.1～1.0重量份、润湿剂5～10重量份、乳化剂0.1～0.5重量份，缓冲溶液适量(这里，所述缓冲溶液适量是指将环糊精或环糊精衍生物与阿片类药物或其药用盐溶解于水中，通过加入所述缓冲溶液控制pH在6.0～7.5所需要的重量份)，水为20～78重量份。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的阿片类药物选自纳布啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、右美托咪定、右氯胺酮、和他喷他多中一种或多种。所述药用盐可为盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、或苹果酸盐等。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的环糊精可为β-环糊精，所述环糊精衍生物为β-环糊精衍生物，所述β-环糊精衍生物为羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精等中的一种或几种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的植物油选自橄榄油、茶油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油、大豆油、亚麻籽油和油菜籽油中的一种或几种；优选地，为橄榄油和茶油中的一种或两种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的透皮促进剂选自氮酮、薄荷脑、樟脑和冰片中的一种或几种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的乳膏基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、羊毛脂和液体石蜡中的一种或几种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的润湿剂选自甘油和山梨醇中的一种或两种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或两种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的乳化剂选自吐温(例如，吐温80)、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、DMPE-PEG(聚乙二醇化的1,2-硬脂酰基磷脂酰乙醇胺)或DSPE-PEG(聚乙二醇化的1,2-肉豆蔻基磷脂酰乙醇胺)、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，为吐温、蛋黄卵磷脂或泊洛沙姆。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述的抗氧剂选自丁基羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述缓冲溶液为HAc—NaAc(即乙酸-乙酸钠水溶液)、NH3·H2O--NH4Cl(即氨水-氯化铵水溶液)、或NaH2PO4--Na2HPO4的水溶液。
在本发明提供的上述局部用药物组合物中，所述基本上是指还可包含防腐剂、香精等药用辅料；所述基本上还可指本领域技术人员人员根据本领域技术要求对所述组份的含量进行微调。
另一方面，本发明提供了上述局部用药物组合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将环糊精或环糊精衍生物与阿片类药物或其药用盐溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使环糊精或环糊精衍生物与阿片类药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃；
(2)将抗氧剂加入步骤(1)得到的环糊精或环糊精衍生物包合药物的水溶液中，得到水相；
(3)将乳化剂、植物油在搅拌下溶解于有机溶剂中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于45±5℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将步骤(3)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将步骤(4)得到的乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除有机溶剂；最后分离、洗涤、即得凝胶；
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的凝胶中，45±5℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明局部用药物组合物。
第三方面，本发明提供了上述镇痛药的局部用药物组合物在制备镇痛、止痒、或者镇痛和止痒的药物中的用途。
优选地，该组合物可用于制备治疗脚气、褥疮、烧伤、或疥疮药物。
采用真空条件下去除有机溶剂的方法，可以保证制备过程中凝胶微粒的完整性，避免使用过程中产生药物突释的现象。
超滤离心管吸附试验测定结果显示，环糊精衍生物包合的阿片类药物3种质量浓度(低、中、高)的加样回收率分别为98.57％、98.79％和99.08％。说明离心管对药物无明显的吸附作用，满足分析要求。
将环糊精衍生物包合的阿片类药物臭氧药物组合物的乳膏混悬液置于超滤离心管中，同法操作，测定药物含量，按下式计算载药量和包封率。
包封率％＝(投药量-游离药量)/投药量×100
载药量％＝(投药量-游离药量)/(载体用量+投药量-游离药物量)×100
本发明的药物组合物克服了目前市场上的阿片类药物注射液的缺点，同时，乳化剂的存在增加了臭氧在植物油中的稳定性，尤其是在高温时的稳定性，达到了臭氧长期稳定的效果，也使本发明的乳膏剂在具有镇痛效果的同时具有了止痒的效果。本发明使用甘油未使用丙二醇，因为甘油是大多护肤用品的必备成分，对皮肤有滋润和保护作用；而丙二醇可导致皮肤发炎红肿，脱屑，毛囊炎，出油过多，极度瘙痒等刺激性反应或皮肤过敏。同时，臭氧与环糊精衍生物包合的阿片类药物的组合产生了协同作用，在产生镇痛效果时，明显减少了阿片类药物在制剂中的用量，由市售品注射液的0.05～10mg/ml减少至0.1～50mg/100g，极大降低了药物对人体的毒性和成瘾性以及阿片类药物在长期使用过程中产生的其他不良反应；本发明提高了药物包封率，药物包封率可达90％以上，且有效减少药物的突释现象，药物释放速率稳定持久，缓释期可达2～3天。本药物组合物易于涂抹，携带方便，提高了患者的顺应性；制备方法简单，条件温和，制备过程简单，参数可控，重现性良好，生产效率高，可实现连续化规模化生产，对储存条件要求低，易于包装、运输、储存。
本发明通过选择特定的乳化剂种类和分子量，O/W乳液的具体制备条件，UPPS的药物供液速度，旋碟转速等制备参数，各参数在一定范围内的合理配合，使所制备的药物组合物长效凝胶具有更高的包封率和更低的突释率。
该组合物可在治疗脚气、褥疮、烧伤、疥疮、中的应用。
实践证明，该组合物可应用于治疗脚气、褥疮、烧伤、疥疮等疾病的镇痛止痒。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1本发明实施例1乳膏剂的镇痛效果；
图2本发明实施例2乳膏剂的镇痛效果；
图3本发明实施例3乳膏剂的镇痛效果；
图4本发明实施例4乳膏剂的镇痛效果；
图5本发明实施例5乳膏剂的镇痛效果；
图6本发明实施例6乳膏剂的镇痛效果；
图7本发明实施例7乳膏剂的镇痛效果；
图8本发明实施例8乳膏剂的镇痛效果。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。
仪器：FM300型间歇式高剪切、BT600-1J型精密蠕动泵、U3000型高效液相色谱仪、Zetasizer Nano ZSP动态激光散射仪、ZOLLO-1200F型细胞破碎仪
实施案例1
制备处方如下规格为10mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将β-环糊精与盐酸氢吗啡酮溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将亚硫酸钠加入β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将蛋黄卵磷脂与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(92.83±1.37)％，载药量为(7.28±0.62)％
实施案例2
制备处方如下,规格为5mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟丙基-β-环糊精与盐酸纳布啡溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟丙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将硫代硫酸钠加入羟丙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将泊洛沙姆与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(93.15±0.68)％，载药量为(0.78±0.06)％
实施案例3
制备处方如下,规格为0.1mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟乙基-β-环糊精与枸橼酸舒芬太尼溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟乙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将没食子酸丙酯加入羟乙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将蛋黄卵磷脂与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到的水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(92.54±1.23)％，载药量为(1.78±0.13)％
实施案例4
制备处方如下，规格为50mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟丙基-β-环糊精与盐酸他喷他多溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟丙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将二丁羟基甲苯加入羟丙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将蛋黄卵磷脂与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到的水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(95.28±1.38)％，载药量为(2.65±0.12)％
实施案例5
制备处方如下，规格为0.2mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟丙基-β-环糊精与盐酸芬太尼溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟丙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将二丁羟基甲苯加入羟丙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将蛋黄卵磷脂与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(95.28±1.38)％，载药量为(2.65±0.12)％
实施案例6
制备处方如下，规格为2mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟乙基-β-环糊精与盐酸右美托咪定溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟乙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将焦亚硫酸钠加入羟乙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将蛋黄卵磷脂与茶油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(95.52±2.37)％，载药量为(1.54±0.62)％
实施案例7
制备处方如下(阿片类药物，规格为0.1mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟丙基-β-环糊精与盐酸阿芬太尼溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟丙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将叔丁基对苯二酚加入羟丙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将吐温与大豆油搅拌下溶解于有机溶剂二氯甲烷中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(96.52±1.35)％，载药量为(3.43±0.86)％
实施案例8
制备处方如下，规格为25mg/100g，膏体以100g计：
制备工艺：
(1)将羟丙基-β-环糊精与盐酸右氯胺酮溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使羟丙基-β-环糊精与药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃。
(2)将二丁羟基甲苯加入羟丙基-β-环糊精包合药物的水溶液中。
(3)将大豆磷脂与橄榄油搅拌下溶解于有机溶剂乙酸乙酯中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将油相加入到水相中，利用高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统(UPPS)，在负压真空条件(-0.08MPa～-0.1MPa)下去除乙酸乙酯；最后分离、洗涤、即得该药物组合物的长效缓释凝胶。
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的缓释凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得本发明产品。
取适量本发明产品，测得包封率为(93.77±0.96)％，载药量为(3.82±0.57)％
实施例9
产品质量检验
取本发明实施例1至实施例8制备的样品，进行样品的质量检验。
(1)性状：白色或类白色乳膏；
(2)pH值：取乳膏直接测定，pH值应为6.7～7.7(中国药典2010版二部附录VIH)；
(3)粒度：照中国药典2010版附录IXE第一法测定，不得检出大于120nm的乳滴和粒子；
(4)离心稳定性：取乳膏5g于离心管内，4000r/min高速离心15min，没有油水分层现象；
(5)混合均匀度：分别取实施例1-8样品乳膏10份，按外标法以峰面积计算相对于标示量的理论含量，10份样品含量的相对标准偏差不得大于2.0％。
实施例10
对实施例1-8制备的乳膏剂进行安全性评价：
A.豚鼠主动皮肤过敏试验
对本发明实施例1-8制备的乳膏进行豚鼠主动皮肤过敏试验研究。观察本发明乳膏是否使豚鼠产生皮肤过敏反应，为临床用药的安全性提供参考。
试验方法
取136只豚鼠，剔除背部皮肤4cm×4cm区域的毛发，分为实施例乳膏剂组、实施例空白基质组和阳性对照组三大组。实施例乳膏剂组分别为实施例1乳膏剂组、实施例2乳膏剂组、实施例3乳膏剂组、实施例4乳膏剂组、实施例5乳膏剂组、实施例6乳膏剂组、实施例7乳膏剂组、实施例8乳膏剂组，每组8只，雌雄各半。实施例空白基质组分别为实施例1空白基质组、实施例2空白基质组、实施例3空白基质组、实施例4空白基质组、实施例5空白基质组、实施例6空白基质组、实施例7空白基质组、实施例8空白基质组，每组8只，雌雄各半。阳性对照组8只，雌雄各半。致敏：在实施例乳膏剂组和实施例空白基质组每只豚鼠背部脱毛区涂抹乳膏剂和空白基质0.2g，在阳性对照组每只豚鼠背部左侧脱毛区涂抹1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定6小时，其后分别去除各组脱毛区的受试物。并于第一次给药后第7天、第14天，以同样方法重复涂抹，进行致敏接触。激发：于末次涂抹药后第14天，实施例乳膏剂组和实施例空白基质组豚鼠背部脱毛区涂抹乳膏剂和空白基质0.4g，阳性对照组则用0.1％2，4-二硝基氯代苯0.4ml药液涂抹于豚鼠背部脱毛区，进行激发接触，按与致敏相同的方法固定6小时后分别去除各组脱毛区的受试物。受试物去除后于0、24、48及72小时观察激发接触后豚鼠过敏反应情况。
试验结果：
豚鼠在末次致敏接触后第14天进行激发攻击，并在0、24、48和72小时观察，结果表明：实施例乳膏剂组和实施例空白基质组豚鼠背部脱毛区皮肤未见明显红斑和严重水肿；阳性对照物组豚鼠背部脱毛区激发接触后6小时出现红斑和水肿，随着时间延长反应加重，有的豚鼠出现紫红色红斑并形成焦痂。
试验结论：
在本试验条件下豚鼠主动皮肤过敏试验结果表明，本发明实施例1-8制备的乳膏剂未使豚鼠皮肤产生过敏反应。
B.家兔皮肤刺激性试验
对本发明实施例1-8制备的乳膏剂进行家兔皮肤刺激性试验研究。观察本发明实施例1-8制备的乳膏剂是否使家兔产生皮肤刺激反应，为临床用药的安全性提供参考。
试验方法：选取家兔96只，分为两大组：完整皮肤试验组、破损皮肤试验组。完整皮肤试验组分为实施例1乳膏剂组、实施例2乳膏剂组、实施例3乳膏剂组、实施例4乳膏剂组、实施例5乳膏剂组、实施例6乳膏剂组、实施例7乳膏剂组、实施例8乳膏剂组每组6只、雌雄各半；破损皮肤试验组的分组与完整皮肤试验组的相同。于试验前24小时在家兔背部脊柱两侧各制备一块脱毛区域，每块面积约10cm×5cm大小。破损皮肤试验组左右两侧皮肤在给药前用手术刀划破皮肤，形状为“井”字型(以渗血为准)，破损面积约2cm×2cm。每只家兔背部脊柱左侧皮肤涂抹相应实施例1-8乳膏，右侧皮肤涂抹相应实施例1-8空白基质，每一试验区涂抹0.1g，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用胶布和绷带包裹固定，涂药4小时后去除残留乳膏剂和空白基质。同法每天给药1次，连续14天。并在每次去除药物后1小时以及再次涂抹前观察及记录红斑及水肿，在去除末次的涂抹物后1、24、48、72小时肉眼观察并记录涂抹乳膏剂和空白基质处皮肤有无红斑和水肿等现象，对出现红斑和水肿现象的动物应在观察期结束时对给药局部进行组织病理学检查，并提供病理照片。
试验结果：家兔完整及破损皮肤涂抹实施例1-8乳膏剂或实施例1-8空白基质，每一试验区涂抹0.1g，每天1次，连续14天，在给药期间及最后一次给药后1、24、48、72小时，乳膏剂与空白基质组完整及破损皮肤上均未见明显红斑和水肿现象。
试验结论：在本试验条件下的家兔皮肤刺激试验结果表明，本发明实施例1-8乳膏及其空白基质均未对家兔完整及破损皮肤产生明显刺激作用。
实施例11
本发明实施例的局部用药物组合物的镇痛止痒效果
A.实施例1制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例1制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.5g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.35±1.24s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.46±1.05s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.87±1.25s，给药24小时内热甩尾潜伏期均值为9.25±0.98s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为7.83±1.19s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图1。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例1供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
B.实施例2制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例2制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.28±1.04s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.36±1.25s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.68±1.39s，给药12小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为6.87±1.57s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图2。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例2供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
C.实施例3制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例3制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.76±1.52s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.28±1.33s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.65±1.45s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为4.98±1.86s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图3。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例3供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
D.实施例4制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例4制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.23±1.45s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.32±1.45s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.42±1.65s，给药12小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为4.86±1.74s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图4。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例4供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
E.实施例5制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例5制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.75±1.35s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.34±1.59s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.59±1.56s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为5.84±1.28s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图5。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例5供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
F.实施例6制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例6制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.67±1.34s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.59±1.34s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.54±1.34s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为5.76±1.14s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图6。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例6供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
G.实施例7制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例7制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.38±1.29s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.42±1.56s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.65±1.15s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为4.17±1.08s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图7。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例7供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
H.实施例8制备的乳膏剂的镇痛效果
本实施例8制备的本发明乳膏剂和空白基质分别为供试品和阴性对照品，进行镇痛作用的对比研究。
大鼠热甩尾试验
试验方法：选取24只大鼠，随机分为供试组和阴性对照组两组，每组12只、雌雄各半。于试验前24小时在大鼠背部制备一块脱毛区域，面积约4cm×4cm。供试品组和阴性对照组分别在脱毛区域涂抹0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药后0.17、1、4、8、12、24、48、72h观察大鼠的热甩尾潜伏期，评估乳膏剂和空白基质的镇痛效果。当供试组动物的反应潜伏期平均值与同时段阴性对照组类似(无统计学差异)，停止该组动物后续测试。
检测方法：距动物尾尖4、5cm处分别用Mark笔标记，实验人员一手放置于大鼠头部，另一只手放于动物的臀部，从指间漏出鼠尾，稍用力固定动物，另一人将动物Mark笔标记以下的尾部浸没到温度设置为52℃的水浴锅中(实际水温以经校验过的温度计实测结果为准，水温范围50～52℃)，同时秒表开始计时，当动物出现甩尾时，停止计时，记录甩尾潜伏期(当潜伏期持续至15s动物仍未出现甩尾反应，手动停止，潜伏期记录为15s)。
试验结果：给药前各组动物热甩尾潜伏期均值相近。阴性对照组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.54±1.26s，给药期间均值波动较小，试验终点时为3.51±1.49s。供试组动物给药前热甩尾潜伏期均值为3.56±1.38s，给药24小时后热甩尾潜伏期均值开始下降，给药72小时时热甩尾潜伏期为5.31±1.35s。各组动物的热甩尾潜伏期变化趋势见图8。
试验结论：给药后72小时内供试组动物的热甩尾潜伏期显著高于空白基质组。说明实施例8供试品有良好的镇痛效果，且该镇痛效果可持续至少72小时。
I.实施例1-8制备的乳膏剂的止痒效果
试验方法：BALB/c小鼠288只，随机分为实施例1-8乳膏剂组、实施例1-8不含阿片类药物的臭氧乳膏剂组和实施例1-8空白基质组三大组。实施例1-8乳膏剂组分为实施例1乳膏剂组、实施例2乳膏剂组、实施例3乳膏剂组、实施例4乳膏剂组、实施例5乳膏剂组、实施例6乳膏剂组、实施例7乳膏剂组和实施例8乳膏剂组，每组12只、雌雄各半；实施例1-8组空白基质组分组和实施例1-8不含阿片类药物的臭氧乳膏剂组与实施例1-8乳膏剂的分组相同。给药前24小时各组小鼠腹部用脱毛剂硫化钡脱毛，脱毛面积为2cm×1cm(约为体表总面积的10％)。实施例乳膏剂组、实施例不含阿片类药物的臭氧乳膏剂组和实施例空白基质组分别在脱毛区域涂抹相对应的0.1g受试物，涂抹完毕后用油纸覆盖，再用纱布包裹固定。给药40分钟和72小时后，在各组小鼠的脱毛部位皮下注射给予右旋糖酐40葡萄糖注射液0.1ml/只致痒，以小鼠前爪搔抓头部，后爪搔抓躯干，嘴咬全身各部位作为搔痒指征，10s后开始记录10min内小鼠搔痒的次数，判断药物止痒疗效。
试验结果：给药后40分钟和72小时，实施例1-8乳膏剂组可减少右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒次数，与空白基质组相比差异有统计学意义(P<0.05)。实施例1-8不含阿片类药物臭氧乳膏剂组在给药后40分钟可轻微减少右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒次数，与空白基质组相比差异无显著性意义；给药后72小时，该组乳膏对右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的瘙痒没有缓解作用。具体结果见下表：
试验结论：给药后72小时内实施例1-8乳膏剂组动物可显著减少右旋糖酐40葡萄糖注射液引起的小鼠瘙痒次数，说明实施例1-8乳膏剂的止痒作用可持续至少72小时。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (9)

1.一种含镇痛药的局部用药物组合物，所述局部用药物组合物基本上由阿片类药物或其药用盐、臭氧以及药学上可接受的局部用药物组合物辅料制备而成。
2.根据权利要求1所述的局部用药物组合物，其中，所述局部用药物组合物中所述阿片类药物或其药用盐与臭氧的重量比为(0.00001～0.1):(0.5～20)；优选地，(0.00001～0.1):(1～15)，更优选地，(0.0001～0.050):(6～12)。
3.根据权利要求1所述的局部用药物组合物，其中，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料选自下列中的一种或多种：环糊精、环糊精衍生物、植物油、透皮促进剂、乳膏基质、有机溶剂、抗氧剂、润湿剂、乳化剂、缓冲溶液和水；优选地，所述药学上可接受的局部用药物组合物辅料为环糊精或环糊精衍生物、植物油、透皮促进剂、乳膏基质、有机溶剂、抗氧剂、润湿剂、乳化剂、缓冲溶液和水。
4.根据权利要求3所述的局部用药物组合物，其中，100重量份所述局部用药物组合物基本上是由下列物质制备而成：阿片类药物或其药用盐0.0001～0.05重量份，臭氧6～12重量份，环糊精或环糊精衍生物0.001～1重量份，植物油10～30重量份，透皮促进剂0.1～10重量份，乳膏基质1～15重量份，有机溶剂6～10重量份、抗氧剂0.1～1.0重量份、润湿剂5～10重量份、乳化剂0.1～0.5重量份，缓冲溶液适量，水为20～78重量份。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的局部用药物组合物，其中，所述的阿片类药物选自纳布啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、右美托咪定、右氯胺酮、和他喷他多中一种或多种；所述药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、或苹果酸盐。
6.根据权利要求3或4所述的局部用药物组合物，其中，所述的植物油选自橄榄油、茶油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油、大豆油、亚麻籽油和油菜籽油中的一种或几种；优选地，为橄榄油和茶油中的一种或两种；
所述的乳膏基质选自脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、羊毛脂和液体石蜡中的一种或几种；
所述的透皮促进剂选自氮酮、薄荷脑、樟脑、冰片中的一种或几种；
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或两种；
所述的乳化剂选自吐温、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、DMPE-PEG、DSPE-PEG、泊洛沙姆和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；优选地，为蛋黄卵磷脂或泊洛沙姆；
所述的抗氧剂选自丁基羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠中的一种或几种；
所述的润湿剂选自甘油和山梨醇中的一种或两种；
所述缓冲溶液为HAc—NaAc即乙酸-乙酸钠水溶液、NH3·H2O--NH4Cl即氨水-氯化铵水溶液、或NaH2PO4--Na2HPO4即磷酸二氢钠-磷酸氢钠的水溶液。
7.根据权利要求3或4所述的局部用药物组合物，其中，所述的环糊精为β-环糊精，所述环糊精衍生物为β-环糊精衍生物，所述β-环糊精衍生物为羟丙基化-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、单糖基-β-环糊精、双糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、二糖基-β-环糊精中的一种或几种。
8.权利要求4至7中任一项所述局部用药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将环糊精或环糊精衍生物与阿片类药物或其药用盐溶解于水中，通过加入缓冲溶液控制pH在6.0～7.5，并通过超声使环糊精或环糊精衍生物与阿片类药物充分包合，超声包合过程中控制温度在20～30℃；
(2)将抗氧剂加入步骤(1)得到的环糊精或环糊精衍生物包合药物的水溶液中，得到水相；
(3)将乳化剂、植物油在搅拌下溶解于有机溶剂中得到油相，并通入处方量的臭氧，加入乳膏基质和透皮吸收剂，并于40～50℃的水浴中加热30～60min；
(4)在搅拌条件下将步骤(3)得到的油相加入到步骤(2)得到的水相中，利用细胞破碎仪或高速剪切仪制备成乳液，控制其粒径在120nm以下；
(5)在搅拌下然后将步骤(4)得到的乳液在搅拌下通过蠕动泵匀速供入超细微粒制备系统，在负压真空条件下去除有机溶剂；最后分离、洗涤、即得凝胶；
(6)将润湿剂分散于步骤(5)中的凝胶中，40～50℃水浴加热搅拌30～60min，冷却成膏，灌装，10g/支，钴60射线灭菌，即得局部用药物组合物。
9.权利要求1-7中任一项所述的局部用药物组合物在制备镇痛、止痒、或者镇痛和止痒的药物中的用途；优选地，该组合物在制备治疗脚气、褥疮、烧伤、或疥疮药物中的用途。
CN201910784764.7A 2019-08-23 2019-08-23 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途 Pending CN110420177A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910784764.7A CN110420177A (zh) 2019-08-23 2019-08-23 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910784764.7A CN110420177A (zh) 2019-08-23 2019-08-23 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110420177A true CN110420177A (zh) 2019-11-08

Family

ID=68415749

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910784764.7A Pending CN110420177A (zh) 2019-08-23 2019-08-23 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110420177A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110917193A (zh) * 2020-01-16 2020-03-27 南通大学 右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028625A1 (en) * 1996-02-19 2004-02-12 Monash University Transdermal delivery of analgesics
CN108310444A (zh) * 2018-05-04 2018-07-24 中南大学湘雅三医院 一种医用臭氧油膏敷料贴的制备方法
CN109528982A (zh) * 2019-01-22 2019-03-29 西安贝迪斯可生物科技有限公司 一种用于妇科炎症的臭氧油凝胶及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028625A1 (en) * 1996-02-19 2004-02-12 Monash University Transdermal delivery of analgesics
CN108310444A (zh) * 2018-05-04 2018-07-24 中南大学湘雅三医院 一种医用臭氧油膏敷料贴的制备方法
CN109528982A (zh) * 2019-01-22 2019-03-29 西安贝迪斯可生物科技有限公司 一种用于妇科炎症的臭氧油凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刁庆春等: "《皮肤亚健康学》", 31 August 2018, 中国中医药出版社 *
李泓锡等: "医用臭氧配合羟考酮缓释剂治疗中重度癌痛的临床观察", 《中国现代医学杂志》 *
车斌等: "一些药剂新辅料在皮肤科制剂的应用", 《海峡药学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110917193A (zh) * 2020-01-16 2020-03-27 南通大学 右美托咪定在制备治疗急慢性痒药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100977896B1 (ko) 제약 조성물
JP4825305B2 (ja) 経皮吸収製剤
JP5241995B2 (ja) 安定な局所医薬伝達組成物
KR101225257B1 (ko) 유동성 데포 제제
US20020131994A1 (en) Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances
CN105491982B (zh) 用于增强透皮递送的肽
CN107496925A (zh) 在癌症化疗和放疗时保护细胞的局部血管收缩剂制品和方法
DK1853303T3 (en) STABILIZED COMPOSITIONS FOR TOPIC ADMINISTRATION AND PROCEDURES FOR PREPARING IT
HUE026644T2 (en) Mixture for transdermal administration of low and high molecular weight compounds
JP2000319187A (ja) 二酸化炭素経皮・経粘膜吸収用組成物
JP2008543788A (ja) 担体
US20090042950A1 (en) Transdermal topical composition and its uses
CN107582544A (zh) 用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法
CN109330992A (zh) 一种聚多巴胺修饰纳米结构脂质载体及其在皮内递药中的应用
JP2016527188A5 (zh)
CN105982844A (zh) 一种白藜芦醇脂质体凝胶及其制备方法
CN104800150A (zh) 一种米诺地尔乳膏剂及制备方法
CN109069360A (zh) 皮肤护理制剂
CN113694175A (zh) 苦参碱基离子液体芋螺毒素多肽溶液、制剂及其制备方法与应用
CN110420177A (zh) 含镇痛药的局部用组合物及其制备方法和用途
CN102657602B (zh) 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯壳聚糖凝胶剂及其制备方法
JP2017222627A (ja) シコニンまたはシコニン誘導体を有効成分として含有する育毛剤およびそれらの製造方法
WO1992016237A1 (fr) Composition soulageant les irritations cutanees et preparation pour administration percutanee a usage externe contenant ladite composition
CN116617160A (zh) 水性混悬液及制备方法、冻干粉及应用、脂肪消减注射剂
EP3490572A1 (en) Skin care formulation

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191108

RJ01 Rejection of invention patent application after publication