CN107582544A - 用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法 - Google Patents

用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了用于增强治疗剂透皮渗透的化学组合物和方法。本发明的化学组合物和方法可以包括具有约14个或更多的碳原子的第一脂肪酸和具有约10个或更少的碳原子的第二脂肪酸的组合。这些组合物用于递送治疗剂，特别是难递送的药物如具有稠合环的那些，包括昂丹司琼，和较大的药物如肽。本发明的组合物可以制成透皮凝胶、乳液、乳膏、透皮贴片、喷雾剂或薄雾。

Description

用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法
本申请是申请号为201380054807.7、申请日为2013年8月23日、发明名称为“用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2013/056391的PCT国际申请的中国国家阶段申请，该国际申请要求申请号分别为61/693,135和61/777,276、申请日分别为2012年8月24日和2013年3月12日的美国临时申请的优先权。
相关专利申请的交叉引用
本专利申请是国际PCT专利申请，其要求2012年8月24日提交的美国专利申请号61/693,135和2013年3月12日提交的美国专利申请号61/777,276的优先权，每个申请的全部内容均通过引用整体并入本申请以用于所有目的。
技术领域
本申请总体涉及治疗剂的透皮递送领域。更具体地，本申请涉及用于增强治疗剂透皮渗透的化学组合物和方法。
背景技术
脂肪酸是透皮递送领域中已知的化学增强剂。多种脂肪酸已用于增强若干药物的递送。所使用的脂肪酸的清单是广泛的，并且包括饱和脂肪酸如癸酸，不饱和脂肪酸如亚油酸和C6至C18支链脂肪酸如异硬脂酸。已知羟基脂肪酸(例如2-羟基辛酸)对皮肤具有塑化作用，但是尚未探索其针对药物的皮肤渗透方面的作用。
不同脂肪酸对药物渗透通过皮肤的作用尚不十分明确，并且其取决于所使用的运载剂和药物以及脂肪酸的结构和浓度。例如，油酸已用于增加阿昔洛韦、四氢大麻酚、甘露醇和二氢麦角胺的渗透性。月桂酸已用于增加纳洛酮、二氢麦角胺和亮丙瑞林的渗透性。当运载剂分别为丙二醇、PEG 400、矿物油、异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯时，使用月桂酸作为增强剂对纳洛酮皮肤渗透的增强率为150、25、15、10和3。上述参考的意义是所述脂肪酸使一些药物的皮肤渗透性增加几个数量级，而在类似实验条件下其他化合物的皮肤渗透性根本不会受到如此大的影响。这支持了这样的理解：化学增强作用更多是一种艺术而非科学。因此，所述增强作用不能由药物和脂肪酸或其运载剂的性质所预期。
在通常情况下，皮肤渗透增强作用最佳的饱和脂肪酸是C10和C12脂肪酸。C18不饱和脂肪酸似乎优于饱和脂肪酸，但是不清楚中等和低分子量脂肪酸也具有相同的关系。在试图确定支链对皮肤渗透作用影响的研究中，除了在一些情况下以外，未观察到支链和直链脂肪酸之间的差异。增加制剂中脂肪酸的浓度也未显示出线性应答。
然而，2％与10％之间的浓度能够用于增加渗透性，并且限制脂肪酸导致的皮肤刺激。
本发明目前已发现具有本发明的不同分子量的两种脂肪酸的组合物具有协同作用，并且其使治疗剂透皮渗透增加到惊人的程度。
概述
本申请公开了组合物增强治疗剂的透皮渗透的不同实施方式。在一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物和第二脂肪酸或其衍生物或同类物，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子，所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，其中所述第一和第二脂肪酸包含不同数量的碳原子。所述组合物可以包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
本申请还公开了治疗所需患者的方法。在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
本申请还公开了组合物的使用方法。在一个实施方式中，所述组合物的使用包括生产用于治疗疾病或状况的药物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
在一个实施方式中，所述组合物的用途包括生产用于治疗疾病或状况的药物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
一般性描述和下述的详细描述仅是示例性和解释性的，而不是限制本发明，本发明由所附的权利要求所定义。在本领域技术人员考虑本申请所提供的本发明的详细描述后对本发明的其他方面将是显而易见的。
附图简述
当结合附图阅读时，能够更进一步地理解概述以及下述详细描述。为了说明本发明，以附图表示本发明的示例性实施方式；然而，本发明不限于所公开的特定方法、组合物和装置。此外，附图不一定按照比例绘制。在附图中：
图1显示了在超过24小时时间段内，没有本发明益处的昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；
图2显示了在超过24小时时间段内，没有本发明益处的昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均皮肤扩散速率；
图3显示了在超过24小时时间段内，当根据本发明的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；
图4显示了在超过24小时时间段内，当根据本发明的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均扩散速率；
图5显示了在超过24小时时间段内，当根据本发明的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；
图6显示了在超过24小时时间段内，当根据本发明的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；以及
图7显示了在超过24小时时间段内，当根据本发明的实施方式提供时昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量；
图8显示了根据本发明的实施方式的昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；
图9显示了在有限剂量研究中昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；
图10显示了在有限剂量研究中渗透通过人皮肤的昂丹司琼的平均累积量；
图11显示了在无限剂量研究中昂丹司琼渗透通过人皮肤的平均通量；
图12显示了在无限剂量研究中渗透通过人皮肤的昂丹司琼的平均累积量。
说明性实施方式的详述
通过参考与作为本申请一部分的附图和实施例有关的下述详细描述，可以更加容易地理解本发明。将理解本发明不限于本申请所描述和/或显示的特定装置、方法、应用、条件或参数，并且本申请中所使用术语的目的是仅通过示例方式描述特定实施方式，并非旨在限制本发明。而且，除非上下文明确地指出，否则在说明书包括所附权利要求书中所使用的单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括其复数形式，并且涉及某个特定数值时至少包括该特定值。在本申请中使用的术语“多个”指一个以上。当以值的范围表示时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或至其他特定值。类似地，当通过在前面使用“约”表示近似值时，应将其理解为形成另一个实施方式的特定值。所有的范围都是开放式的和可组合的。
应理解为了清楚起见，本申请在分别的实施方式中对本发明的某些特征进行了描述，其也可以在单独的实施方式中以组合的方式提供。反之，为了简要起见，本申请在单独的实施方式中对本发明的不同特征进行了描述，其也可以单独地或以任意亚组合的形式提供。而且，以范围表示的值包括该范围中的各个值和每个值。还应注意，可以将权利要求撰写成排除任意任选的要素。正因为如此，这一声明旨在作为在与权利要求要素的列举有关的此类排他性术语如“单独地”、“仅仅”等或使用“否定性”限制的先行基础。最后，尽管可以将实施方式作为一系列步骤中的一部分或者更一般的结构中的一部分进行描述，也可以将各个所述步骤的本身认为是独立的实施方式。
目前已观察到当将两种不同分子量的脂肪酸在一起用作用于增强药物或生物制品透皮渗透的组合物时，通过人皮肤的渗透比将每种所述的脂肪酸单独使用时增加几个数量级。令人惊奇的是，当将包括低分子量脂肪酸和高分子量脂肪酸的组合物与药物联用时，所述药物的透皮渗透被极大地增加。
具体而言，如在实施例中进一步所表明地，当将油酸和乙酰丙酸一起使用时，在与当将油酸或乙酰丙酸单独使用时相同的浓度下，渗透通过人皮肤的昂丹司琼的累积量增加：a)超过未经增强的制剂的450倍，b)超过仅含有乙酰丙酸制剂的255倍，c)超过市售昂丹司琼有机凝胶的32倍和d)超过仅含有油酸制剂的9倍。
并非将本发明限制为特定的作用机制，目前可以假定所述低分子量脂肪酸渗透进入皮肤的脂质双分子层并迅速将其塑化。这使得更大的脂质能够更加容易地和更加大量地渗透进入该双分子层，并因此破坏了细胞间双分子层的有序结构，从而允许更多的药物渗透。
根据本发明的一个方面，本申请提供了包括两种或更多种具有不同分子量的脂肪酸组合的组合物。这些组合物用于增强治疗剂的透皮渗透。特别地，本发明提供了使用联合增强系统以增加难于递送的药物和生物制品的透皮渗透的用途，所述联合增强系统包括低分子量脂肪酸和较高分子量脂肪酸。所述高分子量脂肪酸和低分子量脂肪酸可以以在脂肪酸烃链中存在的碳原子数来表征。昂丹司琼是一种此类药物，当使用本发明的组合物或方法对其进行递送时，该药物具有增强的透皮渗透性。
在本申请中使用的术语“透皮渗透”包括经皮递送和经粘膜递送二者，即穿过皮肤或粘膜组织并进入血流。
涉及透皮穿透时，在本申请中使用的术语“增强”指治疗剂穿过皮肤或粘膜组织并进入血流的速率增加。
在本申请中使用的术语“脂肪酸”具有本领域普通技术人员能够理解的通常含义，并且包括具有羧基和烃链的分子。在本申请中对脂肪酸中碳原子数量的描述指在脂肪酸烃链中的碳原子数量，不考虑所述烃链是直链的还是支链的。
在本申请中使用的术语“脂肪酸”包括饱和脂肪酸，所述饱和脂肪酸在烃链中不含任何双键或三键。饱和脂肪酸包括但不限于丙酸(C3)(举例来说，C3表示丙酸在其烃链中具有3个碳原子；其他示例脂肪酸烃链中的碳原子数量在本申请中以类似方式表示)、丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一烷酸(C11)、月桂酸(C12)、十三烷酸(C13)、肉豆蔻脑酸(C14)、十五烷酸(C15)、棕榈油酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、异硬脂酸(C18)、十九烷酸(C19)、花生酸(C20)、二十一烷酸(C21)、山嵛酸(C22)，二十三烷酸(C23)、二十四烷酸(C24)、二十五烷酸(C25)、蜡酸(C26)、二十七烷酸(C27)、褐煤酸(C28)、二十九烷酸(C29)、蜂花酸(C30)、三十一烷酸(C31)、虫漆醋酸(C32)、叶虱酸(C33)、格地酸(C34)、蜡塑酸(C35)和三十六烷酸(C36)。
在本申请中使用的术语“脂肪酸”还包括单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸，所述单不饱和脂肪酸在其烃链中包含一个双键或三键，所述多不饱和脂肪酸在其烃链中含有一个以上双键和/或三键。此类酸包括但不限于欧米伽3、欧米伽6、欧米伽9脂肪酸，其他脂肪酸如肉豆蔻脑酸和棕榈油酸以及共轭脂肪酸。单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸的示例包括但不限于(a)欧米伽3脂肪酸，如十六碳三烯酸(C16:3)；(举例来说，C16:3表示十六碳三烯酸在其烃链中具有16个碳原子和三个双键；在其他示例不饱和脂肪酸烃链中的碳原子和双键的数量在本申请中以类似方式表示)、α亚麻酸(C18:3)和二十碳五烯酸(20:5)，(b)欧米伽6脂肪酸，如亚油酸(18:2)、二十二碳二烯酸(C22:2)、花生四烯酸(C20:4)和二十四碳四烯酸(C24:5)，(c)欧米伽9脂肪酸，如油酸(C18:1)、二十碳烯酸(C20:1)和神经酸(C24:1)以及(d)共轭脂肪酸如瘤胃酸(C18:2)、eleostatic酸(C18:3)和rumelenic酸(C18:3)。
在本申请中使用的术语“脂肪酸”还包括支链脂肪酸。支链脂肪酸的示例包括但不限于单甲基支链脂肪酸，如14-甲基十五烷酸、6-甲基辛酸、4-甲基-3-戊烯酸(pyroterebic酸)，2-甲基-2E-丁烯酸(惕各酸)、2-甲基-2Z-丁烯酸(当归酸)，多甲基支链酸，类异戊二烯脂肪酸(vittatalactone，全反式视黄酸)，支链甲氧基脂肪酸以及羟基脂肪酸和其他脂肪酸如2-羟基辛酸和4-氧代戊酸(乙酰丙酸)。
在本申请中使用的术语“酮酸”指具有酮部分的脂肪酸。
在本申请中使用的术语“氨基酸”指具有胺基的脂肪酸。
在本申请中使用的术语“衍生物”具有本领域技术人员能够理解的通常含义。涉及脂肪酸时，术语“衍生物”包括但不限于取代的脂肪酸和由脂肪酸的羧基形成的酯。脂肪酸衍生物包括但不限于油酸甲酯、油酸乙酯和亚油酸甲酯。
在本申请中使用的术语“同类物”具有本领域技术人员能够理解的通常含义，其在本申请的背景下指与对照脂肪酸具有相同基本分子结构但是具有不同数量的取代或在不同位置取代的脂肪酸。
在本申请中使用的术语“治疗剂”指以治疗有效量给予患者后向所述患者提供治疗益处的化合物。治疗剂在本申请中可以指药物或生物制品。本领域技术人员将理解术语“治疗剂”不限于已经过监管部门审批的药物或生物制品。
除非在上下文中有明确指示，否则在本申请中单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括其复数形式，并且涉及某个特定数值时至少包括该特定值。因此，例如，涉及“治疗剂”时指至少一种此类治疗剂及其本领域技术人员公知的等效物等等。
当使用前缀“约”表示近似值时，应理解该特定值形成了另一个实施方式。在通常情况下，使用术语“约”表示的近似值能够根据所需性质而改变，所需性质由所公开的主题获得和可以在其使用的特定背景下基于其功能对其进行解释，本领域技术人员将能够这样对其进行解释。在一些情况下，针对特定值所使用的有效数字的数量可以是确定单词“约”的程度的一个非限制性方法。在其他情况下，在一系列值中使用的等级可以用于确定针对每个值的术语“约”的预期范围。
在本发明的一个实施方式中，组合物包括第一脂肪酸或其衍生物或同类物和第二脂肪酸或其衍生物或同类物，所述第一脂肪酸的分子结构由约14个或更多的碳原子组成，所述第二脂肪酸的分子结构由约10个或更少的碳原子组成。所述第一脂肪酸可以是具有约14个或更多的碳原子的任意脂肪酸。在一些实施方式中，所述第一脂肪酸具有约15个或者更多的碳原子，在其他实施方式中，所述第一脂肪酸具有约16个或更多的碳原子。特别地，所述第一脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。所述第一脂肪酸的烃链可以是直链的或支链的。在一个优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。所述第二脂肪酸可以是具有约10个或更少的碳原子的任意脂肪酸。在一些实施方式中，所述第二脂肪酸具有约9个或更少的碳原子，在其他实施方式中，所述第二脂肪酸具有约8个或更少的碳原子。特别地，所述第二脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。所述第二脂肪酸可以是酮酸或氨基酸。所述第二脂肪酸的烃链可以是直链的或支链的。在一个优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是不饱和脂肪酸和所述第二脂肪酸是饱和或支链脂肪酸。优选的不饱和脂肪酸包括油酸、亚油酸和亚麻酸。优选的饱和或支链脂肪酸包括2-羟基辛酸和4-氧代戊酸。在一个优选的实施方式中，所述第二脂肪酸是乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。在另一个实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸是乙酰丙酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。在一个最优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸和所述第二脂肪酸是乙酰丙酸。
在本发明的另一个实施方式中，组合物包括第一脂肪酸和第二脂肪酸，所述第一脂肪酸的分子结构由约14个或更多的碳组成，所述第二脂肪酸的分子结构由约12个或更少的碳原子组成。所述第一脂肪酸可以是具有约14个或更多的碳原子的任意脂肪酸。在一些实施方式中，所述第一脂肪酸具有约15个或更多的碳原子，在其他实施方式中，所述第一脂肪酸具有约16个或更多的碳原子。特别地，所述第一脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。所述第一脂肪酸的烃链可以是直链的或支链的。在一个优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。所述第二脂肪酸可以是具有约12个或更少的碳原子的任意脂肪酸。在一些实施方式中，所述第二脂肪酸具有约11个或更少的碳原子，在其他实施方式中，所述第二脂肪酸具有约10个或更少的碳原子。特别地，所述第二脂肪酸可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。所述第二脂肪酸可以是酮酸或氨基酸。所述第二脂肪酸的烃链可以是直链的或支链的。在一个优选的实施方式中，所述第二脂肪酸是乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。在另一个优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸是乙酰丙酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。在一个最优选的实施方式中，所述第一脂肪酸是油酸和所述第二脂肪酸是乙酰丙酸。
包括如上文所述的第一和第二脂肪酸的本发明的组合物可以具有的第一和第二脂肪酸的量是相等的或是彼此之间不同比例的。具有约14个或更多的碳原子的所述第一脂肪酸和在一些实施方式中其衍生物或同类物，可以以组合物的总重量计从约0.1％至约30％的范围存在，或以组合物的总重量计从约1％至约5％的范围，或以组合物的总重量计约2.5％。在一些实施方式中，所述组合物可以包括高达已知在哺乳动物中导致刺激的任意量的第一脂肪酸；所述量可以高达以重量计2％。具有约12个或更少的碳原子或者约10个或更少的碳原子的所述第二脂肪酸和在一些实施方式中其衍生物或同类物，可以以组合物的总重量计从约0.1％至约30％的范围存在，或以组合物的总重量计从约1％至约5％的范围，或以组合物的总重量计约2.5％。每剂量的所述组合物可以包含高达25mg的第二脂肪酸和在一些实施方式中其衍生物或同类物。对所述第一脂肪酸的重量百分率的选择可以与所述第二脂肪酸的重量百分率无关。所述组合物可以包括以重量百分率计相等比例的第一和第二脂肪酸，第一脂肪酸的重量百分率高于第二脂肪酸，或者第二脂肪酸的重量百分率高于第一脂肪酸。在优选的实施方式中，所述第一脂肪酸的重量百分率高于所述第二脂肪酸的重量百分率，如组合物具有范围从约2.5％至约7.5％的第一脂肪酸和具有范围从约0.5％至约2.5％的第二脂肪酸，或者组合物具有约5％的第一脂肪酸和约1％的第二脂肪酸。所有的范围都包括在内，并且特定范围的最大值和最小值是可以组合的。
本发明的组合物可以具有如上文所述的包含不同分子量的两种脂肪酸以及一种或多种治疗剂。本发明对难以渗透通过皮肤或粘膜组织的治疗剂特别有效。此类药物和生物制品通常具有较高分子量、较高熔点和/或其化学结构含有一个或多个稠合的环。具有较高分子量的治疗剂包括具有大于约300道尔顿的分子量的药物和生物制品。在其他实施方式中，具有较高分子量的治疗剂包括具有大于约350道尔顿或大于约400道尔顿的分子量的药物和生物制品。具有较高熔点的治疗剂包括具有高于约200℃的熔点的药物和生物制品。在其他实施方式中，具有较高熔点的治疗剂包括具有高于约225℃或高于约250℃的熔点的药物和生物制品。
例如，此类治疗剂包括但不限于用于男性和女性健康的激素拮抗剂如雌激素、孕激素和雄激素，用于炎症和/或肾上腺皮质功能不全或垂体激素过量的各种表现的肾上腺皮质类固醇及其合成类似物，抗恶心药/止吐药，三环抗抑郁药，偏头痛和其他疼痛药物包括NSAID和麻醉剂，安眠药，一些β阻断剂，α阻断剂，神经肌肉阻断剂，利尿剂，抗疟药，皮肤科用药，抗代谢物，肽如亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林，治疗阿尔茨海默氏症的药剂，合成代谢剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，平喘剂，抗胆固醇剂，抗脂质剂，抗凝血剂，抗惊厥剂，止泻剂，止吐剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗躁狂剂，抗偏头痛剂，抗呕吐剂，CNS抗抑郁剂，抗肿瘤剂，抗肥胖剂，抗帕金森剂，解热剂，抗痉挛剂，抗血栓形成剂，抗尿酸血症剂，抗心绞痛剂，抗组胺剂，镇咳剂，食欲抑制剂，生物制品，脑扩张剂，中枢神经系统药，冠状动脉扩张剂，减充血剂，利尿药，红细胞生成剂，祛痰剂，胃肠镇静剂，激素或激素激动剂或拮抗剂，对激素受体具有混合的激动剂和拮抗剂性质的药剂，高血糖剂，降血糖剂，前列腺素或前列腺素类，雌激素或抗雌激素，孕激素或抗孕激素，雄激素或抗雄激素，鸦片剂或鸦片类激动剂或拮抗剂，吩噻嗪，丁酰苯，苯甲酰胺，糖皮质激素，多巴胺拮抗剂，催眠剂，降血糖剂，离子交换树脂，轻泻剂，矿物质补充剂，粘液溶解剂，神经肌肉药，NSAID，寡核苷酸，抗帕金森剂，肽或多肽，外周血管扩张药，精神药物，多核苷酸，镇静剂，兴奋剂，甲状腺剂，抗甲状腺剂，子宫松弛剂，子宫颈成熟剂，用于引产的药物，维生素，前药或促进愈合的药剂。
适于在本发明的组合物中使用的治疗剂的具体示例包括罗匹尼罗、普拉克索、舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依来曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、唑吡坦、扎来普隆、艾司佐匹克隆、雷美尔通、多虑平、酮洛芬、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸、米非司酮、乌利司他、西地那非、伐地那非、他达拉非、前列地尔、来曲唑、阿那曲唑、羟考酮、氢可酮、丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、吗啡、纳洛酮、纳曲酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、吡哆醇、多西拉敏、茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、氟哌利多、甲氧氯普胺、氟哌啶醇、强的松、甲基强的松、氢化可的松、促甲状腺素、促甲状腺素释放激素、雌二醇、孕酮、促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂和胰岛素。
适于在本发明的组合物中使用的其他化合物包括雌激素，所述雌激素能够用作避孕药和/或绝经期和其他内分泌状况的激素疗法。在本说明书的其他部分中未提及的适宜雌激素包括乙炔雌二醇和17β-雌二醇。
适于在本发明的组合物中使用的其他化合物包括孕酮和孕激素，其能够用作避孕药、绝经期和其他内分泌状况的激素疗法或者这两者。在本说明书的其他部分中未提及的适宜孕酮和孕激素包括：孕酮、诺孕酯、诺孕曲明(也称为17脱乙酰诺孕酯)、甲基炔诺孕酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、炔诺酮和醋酸炔诺酮。
适于在本发明的组合物中使用的其他化合物包括抗感染药。在本说明书的其他部分中未提及的适宜抗感染药包括芬替康唑(碱、硝酸盐或二者)和氟康唑。
适于在本发明的组合物中使用的其他化合物包括营养补充剂和维生素。在本说明书的其他部分中未提及的适宜营养补充剂和维生素包括碳酸钙、胆钙化醇(维生素D的代谢物)、叶酸、叶酸盐以及Metafolin。
适于在本发明的组合物中使用的其他化合物包括用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的化合物。在本说明书的其他部分中未提及的用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的适宜化合物包括哌甲酯(例如用于ADHD)、帕罗西汀(碱、甲磺酸盐或二者)、丙戊酸、碳酸锂、芬太尼、利多卡因和利凡斯的明。
在优选的实施方式中，本发明的组合物包括是血清素受体拮抗剂的治疗剂。优选地，所述血清素受体拮抗剂包含5-HT3受体拮抗剂。甚至更优选地，所述血清素受体拮抗剂选自昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼或其盐。在一个最优选的实施方式中，本发明的组合物包括昂丹司琼(在本申请中也称为“昂丹司琼碱”)或昂丹司琼盐。盐酸昂丹司琼是昂丹司琼盐的示例。
可以将本发明的组合物设计为给予需要治疗的患者的皮肤或粘膜组织。除了如上文所述的第一脂肪酸、第二脂肪酸和一种或多种治疗剂以外，本发明的组合物还可以包括赋形剂。可以将本发明的组合物制成凝胶、透皮贴片、乳液、乳膏、喷雾剂、薄雾、乳剂或分散剂。用于配制凝胶、透皮贴片、乳液、乳膏、喷雾剂或薄雾的适宜的赋形剂对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括但不限于稳定剂、乳化剂、增稠剂、抗菌剂、润湿剂、推进剂、分散剂、聚合物和粘合剂如压敏性粘合剂。特别地，可以用于形成透皮凝胶的赋形剂包括但不限于醇、二醇、甘油、丁基化羟基甲苯(BHT)和水。
本发明还包括通过将组合物给予患者来治疗所需患者的方法，所述组合物包含两种如上文所述的不同分子量的脂肪酸和一种或多种如上文所述的治疗剂。根据本发明的方法可以用于治疗患有抑郁、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、恶心、偏头痛、疼痛或其任意组合的患者以及本领域技术人员能够理解的其他疾病或病痛的患者。
本发明还包括组合物在制备用于治疗疾病或状况的药物中的用途，所述组合物包含分别具有如上文所述的不同分子量的两种脂肪酸和如上文所述的治疗剂。此类疾病或状况包括抑郁、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、恶心、偏头痛、疼痛或其任意组合以及本领域技术人员能够理解的其他疾病或病痛。
本发明还提供了以下实施方式：
实施方式1.一种组合物，所述组合物包含第一脂肪酸或者其衍生物或同类物和第二脂肪酸或者其衍生物或同类物，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子，所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
实施方式2.根据实施方式1所述的组合物，其中所述组合物用于增强治疗剂的透皮渗透。
实施方式3.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。
实施方式4.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸。
实施方式5.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第二脂肪酸包含饱和脂肪酸、酮酸或氨基酸中的一种或多种。
实施方式6.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。
实施方式7.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式8.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸包含2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸或乙酰丙酸中的一种或多种。
实施方式9.根据实施方式1所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸和所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式10.根据实施方式1所述的组合物，所述组合物还包含治疗剂。
实施方式11.一种组合物，所述组合物包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，其中所述第一脂肪酸和第二脂肪酸各自包含不同数量的碳原子。
实施方式12.根据实施方式11所述的组合物，其中所述组合物能够增强治疗剂的透皮渗透。
实施方式13.根据实施方式11所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
实施方式14.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。
实施方式15.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸。
实施方式16.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。
实施方式17.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式18.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸包含2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸或乙酰丙酸中的一种或多种。
实施方式19.根据实施方式13所述的组合物，其中所述第一脂肪酸包含油酸和所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式20.根据实施方式11和13中任意一项所述的组合物，所述组合物还包含治疗剂。
实施方式21.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含血清素受体拮抗剂。
实施方式22.根据实施方式21所述的组合物，其中所述血清素受体拮抗剂包含5-HT3受体拮抗剂。
实施方式23.根据实施方式22所述的组合物，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼或其盐中的一种或多种。
实施方式24.根据实施方式22所述的组合物，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼或其盐。
实施方式25.根据实施方式22所述的组合物，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼的碱。
实施方式26.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含含有两个或更多个稠合环的分子结构。
实施方式27.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含大于约300道尔顿的分子量。
实施方式28.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含高于约200℃的熔点。
实施方式29.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含下述中的一种或多种：用于男性和女性健康的激素拮抗剂如雌激素、孕激素和雄激素，用于炎症和/或肾上腺皮质功能不全或垂体激素过量的各种表现的肾上腺皮质类固醇及其合成类似物，抗恶心药/止吐药，三环抗抑郁药，偏头痛和其他疼痛药物包括NSAID和麻醉剂，安眠药，一些β阻断剂，α阻断剂，神经肌肉阻断剂，利尿剂，抗疟药，皮肤科用药，抗代谢物，肽如亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林，治疗阿尔茨海默氏症的药剂，合成代谢剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，平喘剂，抗胆固醇剂，抗脂质剂，抗凝血剂，抗惊厥剂，止泻剂，止吐剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗躁狂剂，抗偏头痛剂，抗呕吐剂，CNS抗抑郁剂，抗肿瘤剂，抗肥胖剂，抗帕金森剂，解热剂，抗痉挛剂，抗血栓形成剂，抗尿酸血症剂，抗心绞痛剂，抗组胺剂，镇咳剂，食欲抑制剂，生物制品，脑扩张剂，中枢神经系统药，冠状动脉扩张剂，减充血剂，利尿药，红细胞生成剂，祛痰剂，胃肠镇静剂，激素或激素激动剂或拮抗剂，对激素受体具有混合的激动剂和拮抗剂性质的药剂，高血糖剂，降血糖剂，前列腺素或前列腺素类，雌激素或抗雌激素，孕激素或抗孕激素，雄激素或抗雄激素，鸦片剂或鸦片类激动剂或拮抗剂，吩噻嗪，丁酰苯，苯甲酰胺，糖皮质激素，多巴胺拮抗剂，催眠剂，降血糖剂，离子交换树脂，轻泻剂，矿物质补充剂，粘液溶解剂，神经肌肉药，NSAID，寡核苷酸，抗帕金森剂，肽或多肽，外周血管扩张药，精神药物，多核苷酸，镇静剂，兴奋剂，甲状腺剂，抗甲状腺剂，子宫松弛剂，子宫颈成熟剂，用于引产的药物，维生素，前药或促进愈合的药剂。
实施方式30.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述治疗剂包含下述中的一种或多种：罗匹尼罗、普拉克索、舒马曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、那拉曲坦、夫罗曲坦、唑吡坦、扎来普隆、艾司佐匹克隆、雷美尔通、多虑平、酮洛芬、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸、米非司酮、乌利司他、西地那非、伐地那非、他达拉非、前列地尔、来曲唑、阿那曲唑、羟可酮、氢可酮、丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、吗啡、纳洛酮、纳曲酮、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、吡哆醇、多西拉敏、茶苯海明、苯海拉明、氯苯甲嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、氟哌利多、甲氧氯普胺、氟哌啶醇、强的松、甲基强的松、氢化可的松、促甲状腺素、促甲状腺素释放激素、雌二醇、孕酮、促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂、或者胰岛素。
实施方式31.根据实施方式10或20所述的组合物，其中所述组合物还包含一种或多种赋形剂。
实施方式32.根据实施方式31所述的组合物，其中所述组合物是凝胶形式。
实施方式33.根据实施方式31所述的组合物，其中所述组合物是乳膏形式。
实施方式34.根据实施方式31所述的组合物，其中所述组合物是乳液形式。
实施方式35.根据实施方式31所述的组合物，其中所述组合物是贴片形式。
实施方式36.根据实施方式31所述的组合物，其中所述组合物是喷雾剂或薄雾形式。
实施方式37.一种治疗所需患者的方法，所述方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸或者其衍生物或同类物、第二脂肪酸或者其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
实施方式38.一种治疗所需患者的方法，所述方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
实施方式39.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述方法用于治疗选自下组的疾病或状况：抑郁症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏症、恶心、偏头痛、疼痛或其任意组合。
实施方式40.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。
实施方式41.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸或缬氨酸中的一种或多种。
实施方式42.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸包含2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸或乙酰丙酸中的一种或多种。
实施方式43.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述第一脂肪酸包含油酸和所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式44.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述治疗剂包含含有两个或更多个稠合环的分子结构。
实施方式45.根据实施方式37或38所述的组合物，其中所述治疗剂包含大于约300道尔顿的分子量。
实施方式46.根据实施方式37或38所述的组合物，其中所述治疗剂包含高于约200℃的熔点。
实施方式47.根据实施方式37或38所述的组合物，其中所述治疗剂包含血清素受体拮抗剂。
实施方式48.根据实施方式47所述的方法，其中所述血清素受体拮抗剂包含5-HT3受体拮抗剂。
实施方式49.根据实施方式48所述的方法，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼或其盐中的一种或多种。
实施方式50.根据实施方式48所述的方法，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼或其盐。
实施方式51.根据实施方式48所述的方法，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼的碱。
实施方式52.根据实施方式37或38所述的方法，其中所述治疗剂包含下述中的一种或多种：用于男性和女性健康的激素拮抗剂如雌激素、孕激素和雄激素，用于炎症和/或肾上腺皮质功能不全或垂体激素过量的各种表现的肾上腺皮质类固醇及其合成类似物，抗恶心药/止吐药，三环抗抑郁药，偏头痛和其他疼痛药物包括NSAID和麻醉剂，安眠药，一些β阻断剂，α阻断剂，神经肌肉阻断剂，利尿剂，抗疟药，皮肤科用药，抗代谢物，肽如亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林，治疗阿尔茨海默氏症的药剂，合成代谢剂，止痛剂，麻醉剂，抗酸剂，平喘剂，抗胆固醇剂，抗脂质剂，抗凝血剂，抗惊厥剂，止泻剂，止吐剂，抗炎剂，抗真菌剂，抗躁狂剂，抗偏头痛剂，抗呕吐剂，CNS抗抑郁剂，抗肿瘤剂，抗肥胖剂，抗帕金森剂，解热剂，抗痉挛剂，抗血栓形成剂，抗尿酸血症剂，抗心绞痛剂，抗组胺剂，镇咳剂，食欲抑制剂，生物制品，脑扩张剂，中枢神经系统药，冠状动脉扩张剂，减充血剂，利尿药，红细胞生成剂，祛痰剂，胃肠镇静剂，激素或激素激动剂或拮抗剂，对激素受体具有混合的激动剂和拮抗剂性质的药剂，高血糖剂，降血糖剂，前列腺素或前列腺素类，雌激素或抗雌激素，孕激素或抗孕激素，雄激素或抗雄激素，鸦片剂或鸦片类激动剂或拮抗剂，吩噻嗪，丁酰苯，苯甲酰胺，糖皮质激素，多巴胺拮抗剂，催眠剂，降血糖剂，离子交换树脂，轻泻剂，矿物质补充剂，粘液溶解剂，神经肌肉药，NSAID，寡核苷酸，抗帕金森剂，肽或多肽，外周血管扩张药，精神药物，多核苷酸，镇静剂，兴奋剂，甲状腺剂，抗甲状腺剂，子宫松弛剂，子宫颈成熟剂，用于引产的药物，维生素，前药或促进愈合的药剂。
实施方式53.组合物用于制备治疗疾病或状况的药物的用途，所述组合物包含第一脂肪酸或者其衍生物或同类物、第二脂肪酸或者其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。
实施方式54.组合物用于制备治疗疾病或状况的药物的用途，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。
实施方式55.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种。
实施方式56.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸、2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸或者其衍生物或同类物中的一种或多种。
实施方式57.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述第一脂肪酸包含油酸、亚麻酸、亚油酸，肉豆蔻脑酸、棕榈油酸或芥酸中的一种或多种，和所述第二脂肪酸包含2-羟基辛酸、4-氧代戊酸、丙酸、戊酸、丙酮酸、乙酰乙酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、甘氨酸、赖氨酸、缬氨酸或乙酰丙酸中的一种或多种。
实施方式58.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述第一脂肪酸包含油酸和所述第二脂肪酸包含乙酰丙酸。
实施方式59.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述药物用于治疗选自下组的疾病或状况：抑郁症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏症、恶心、偏头痛、疼痛或其任意组合。
实施方式60.根据实施方式53或54所述的用途，其中所述治疗剂包含含有两个或更多个稠合环的分子结构。
实施方式61.根据实施方式53或54所述的组合物，其中所述治疗剂包含大于约300道尔顿的分子量。
实施方式62.根据实施方式53或54所述的组合物，其中所述治疗剂包含高于约200℃的熔点。
实施方式63.根据实施方式53或54所述的组合物，其中所述治疗剂包含血清素受体拮抗剂。
实施方式64.根据实施方式63所述的用途，其中所述血清素受体拮抗剂包含5-HT3受体拮抗剂。
实施方式65.根据实施方式64所述的用途，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼或其盐中的一种或多种。
实施方式66.根据实施方式64所述的用途，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼或其盐。
实施方式67.根据实施方式64所述的用途，其中所述5-HT3受体拮抗剂包含昂丹司琼的碱。
实施方式68.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，其中所述第一脂肪酸存在的量以重量计占所述组合物总重量的范围为约0.1％至约30％。
实施方式69.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，其中所述第一脂肪酸存在的量以重量计占所述组合物总重量的范围为约1％至约5％。
实施方式70.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，其中所述第二脂肪酸存在的量以重量计占所述组合物总重量的范围为约0.1％至约30％。
实施方式71.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，其中所述第二脂肪酸存在的量以重量计占所述组合物总重量的范围为约1％至约5％。
实施方式72.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，所述第一脂肪酸具有占所述总重量的重量百分率和所述第二脂肪酸具有占所述总重量的重量百分率，其中所述第一脂肪酸的所述重量百分率高于所述第二脂肪酸的所述重量百分率。
实施方式73.根据实施方式1、10、11、13、20、37、38、53和54中任意一项所述的组合物，所述组合物具有总重量，所述第一脂肪酸具有占所述总重量的重量百分率和所述第二脂肪酸具有占所述总重量的重量百分率，其中所述第一脂肪酸的所述重量百分率约等于所述第二脂肪酸的所述重量百分率。
实施例
下述实施例，尽管是说明性的单独的实施方式，但是并非旨在限制所述发明的范围，并且读者不应以这种方式对其进行解释。
实施例1-4：不含本发明的增强剂系统的昂丹司琼透皮凝胶的制备。
将296克USP级乙醇加入容器中并加入1.2克昂丹司琼碱，混合直至其完全溶解。随后，依次加入40克丙二醇和40克PEG 400，混合直至得到均匀的溶液。之后，加入8克KlucelHF搅拌直至其较好的混悬。最后，加入14.8克USP级纯化水，随后将总混合物放置24小时直至胶凝剂Klucel HF溶胀均匀。形成澄清、均匀的凝胶。
制备与上文所述类似的不含本发明的增强剂系统的凝胶，但是加入不同的聚乙二醇，聚乙二醇是在透皮凝胶系统中常用做增溶剂的成分。制备程序与实施例1中的类似并且其制剂如下表1所示：
表1：昂丹司琼碱的非化学增强制剂
全部四种制剂的外观均是澄清的和均匀的。
实施例5：市售的昂丹司琼有机凝胶(制剂5)
昂丹司琼有机凝胶来自Custom Medicine Pharmacenter公司的调配药物(compounding pharmacy)。其是盐酸昂丹司琼的效价为每0.1ml有2mg的复合制剂。可以每日应用三次，每日剂量为6毫克。其是普朗尼克卵磷脂有机凝胶(PLO)，水相为泊洛沙姆407、山梨酸钾和水以及有机相为卵磷脂、棕榈酸异丙酯和山梨酸(www.plo-gel.com/Main/plo-gel.php)。这种市售制剂来自调配药物(compounding pharmacy)，并作为皮肤扩散研究中的阳性对照。
实施例6：使用实施例1至5中的制剂1至5的皮肤渗透研究。
使用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池对上述制剂进行皮肤渗透研究。受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲液，受体体积12ml和渗透面积1.77cm2。使用人尸体的皮肤并且所有检测均重复进行三次。每个制剂取400微升置于皮肤扩散池的供体位点，并通过持续混合的受体介质开始实验。在2、4、8、12、24和48小时收集受体相样品，使用HPLC[柱-沃特世(Waters)C18XBridge,3.5μm,4.6mm x 150mm，流动相-20mM磷酸钾缓冲液pH 4.4:乙腈(78:22)，流速-1mL/min，进样体积-10μl，检测-216nm，柱温-40℃，运行时间-10分钟]测定昂丹司琼的浓度。计算24小时后昂丹司琼的皮肤通量和渗透累积量，并且示于下表2。
图1比较了表1中所示的4种制剂以及实施例5中讨论的市售有机凝胶(制剂5)在超过24小时时间段内，渗透通过人皮肤的昂丹司琼碱的平均累积量(每种制剂三个扩散池)。图2显示了上述5种制剂的平均皮肤扩散速率(每种制剂3个扩散池)。
表2：渗透通过人尸体皮肤的昂丹司琼的通量和累积量
该数据表明Custom Medicine Pharmacenter公司的有机凝胶远远优于任意一种标准的未经增强的制剂。
实施例7：化学增强的昂丹司琼碱的制剂。
使用化学增强剂制备与实施例1至4中所描述的那些类似的水醇凝胶。所使用的化学增强剂是异山梨醇二甲醚、油酸、甘油、乙酰丙酸及其组合。本发明优选的实施方式含有油酸和乙酰丙酸。该制剂的制备如下。将294克USP级乙醇加入容器中并加入4克昂丹司琼碱，混合直至其完全溶解。随后，依次加入40克丙二醇、20克油酸和20克乙酰丙酸，混合直至得到均匀的溶液。之后，加入8克Klucel HF搅拌直至其较好的混悬。最后，加入12克USP级纯化水，随后将总混合物放置24小时直至胶凝剂Klucel HF溶胀均匀。形成粘度为21,650cps的澄清、均匀的凝胶。制备和检测的所有化学增强制剂如下表3所示：
表3：昂丹司琼碱的化学增强制剂
注释1：Custom Medicine Pharmacenter公司市售有机凝胶制剂；未知其确切的组分。
实施例8：使用化学增强的制剂5至11进行的皮肤渗透研究。
使用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池对上述制剂进行皮肤渗透研究。受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲液，受体体积12ml和渗透面积1.77cm2。使用人尸体的皮肤并且所有检测均重复进行三次。计算在24小时时间段内通过人皮肤的皮肤通量和渗透累积量的结果，并且示于下表4：
表4：渗透通过人尸体皮肤的昂丹司琼碱的通量和累积量
上述数据显示了异山梨醇二甲醚、乙酰丙酸以及乙酸丙酸加甘油不会增强昂丹司琼碱通过人皮肤的渗透性。油酸以及油酸和甘油的组合使昂丹司琼碱的渗透增强超过未经增强的制剂的40至50倍，并且超过市售有机凝胶制剂约3倍。令我们非常吃惊的是，油酸与乙酰丙酸联用对昂丹司琼的渗透作用显示出极大的增强，这表明小分子量(乙酰丙酸)脂肪酸和较高分子量(油酸)脂肪酸之间具有协同作用。考虑到乙酰丙酸本身对昂丹司琼渗透通过人皮肤没有影响，所以这个结果甚至更加令人吃惊。油酸/乙酰丙酸的组合对昂丹司琼渗透通过人皮肤的增强表现为：a)比未经增强制剂高450倍，b)超过仅含有乙酰丙酸制剂的255倍，c)超过市售昂丹司琼有机凝胶的32倍和d)超过含有油酸制剂的9倍。
图3比较了针对下述5种制剂在超过24小时时间段内，渗透通过人皮肤的昂丹司琼碱的平均累积量(每个制剂3个渗透池)：1)含有油酸和乙酰丙酸的组合作为增强系统的本发明制剂(制剂11)，2)含有油酸作为增强剂的制剂(制剂9)，3)含有乙酰丙酸作为增强剂的制剂(制剂10)，4)无增强剂的制剂(制剂1)和5)含有昂丹司琼的市售可得有机凝胶制剂。图4显示了上文所述5种制剂的平均皮肤扩散速率(每个制剂3个渗透池)。
实施例9：为研究脂肪酸增强剂含量和昂丹司琼碱的量对昂丹司琼皮肤渗透作用影响，用于皮肤渗透研究的制剂。
制备含有表5中所示制剂、与上述实施例中描述的那些类似的水醇凝胶。使用这4种制剂进行人皮肤渗透研究以确定下述因素对渗透通过皮肤的药物量的影响：a)皮肤脂质增强系统的浓度和b)药物的浓度。在这些制剂中含有丁基化羟基甲苯(BHT)以防止制剂氧化。
表5：包含不同浓度脂肪酸组合增强剂和药物负载的本发明制剂
注释2：Custom Medicine Pharmacenter公司市售有机凝胶制剂；未知其确切的组分。
实施例10：使用本发明增强制剂12至14和18的皮肤渗透研究
使用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池针对制剂12-14、18和5进行皮肤渗透研究。制剂5是市售有机凝胶，用作阳性对照。受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲液，受体体积12ml和渗透面积1.77cm2。使用人尸体的皮肤并且所有检测均重复进行三次。计算在24小时时间段内通过人皮肤的皮肤通量和渗透累积量结果，并且示于下表6：
表6：本发明制剂12至14和18渗透通过人尸体皮肤的昂丹司琼碱的通量和累积量
上述数据表明a)将组合增强系统中增强剂的浓度降低一半或80％基本上不会影响昂丹司琼渗透通过皮肤。这很重要，因为降低增强剂的浓度将会减轻由增强系统导致的任何皮肤刺激作用，b)与预期一致，增加药物在制剂中的浓度会增强药物的皮肤渗透作用，和c)我们发明的皮肤渗透系统所提供的皮肤渗透作用比市售有机凝胶高54至69倍，和d)在制剂中存在抗氧剂BHT不会影响药物渗透通过人皮肤。
图5比较了针对实施例10的4个制剂12、13、14和5在超过24小时时间段内，渗透通过人皮肤的昂丹司琼碱的平均累积量(每个制剂3个渗透池)。图7比较了针对实施例10的制剂12、13、14和18在超过24小时时间段内，渗透通过人皮肤的昂丹司琼的平均累积量。图8比较了针对实施例10的制剂12、13、14和18在超过24小时时间段内的平均皮肤扩散速率(通量)。
实施例11：为研究增强剂组合的高分子量脂肪酸对昂丹司琼皮肤渗透作用影响，皮肤渗透研究的制剂。
制备含有表7中所示制剂的、与上述实施例中描述的那些类似的水醇凝胶。使用这3种制剂进行人皮肤渗透研究，以确定组合增强系统的3种不同高分子量脂肪酸对昂丹司琼渗透通过皮肤的影响。这三种脂肪酸是油酸、亚油酸和亚麻酸。
表7：包含不同高分子量脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸的本发明制剂
实施例12：使用包含在本发明的增强剂组合系统中不同高分子量脂肪酸的制剂15、16和17的皮肤渗透研究
使用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池针对制剂15-17进行皮肤渗透研究。受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲液，受体体积12ml和渗透面积1.77cm2。使用人尸体的皮肤并且所有检测均重复进行三次。计算在24小时时间段内通过人皮肤的皮肤通量和渗透累积量结果，并且示于下表8：
表8：制剂15至17的昂丹司琼碱渗透通过人尸体皮肤的通量和累积量。
上述数据表明分别含有亚油酸、亚麻酸或油酸作为本发明组合增强剂系统的高分子量脂肪酸的制剂15-17渗透通过皮肤的情况大致相同。该数据支持了下述结论：本发明可广泛适用于很多种不同的脂肪酸组合。图6比较了针对3个制剂15、16和17以及市售有机凝胶制剂5的昂丹司琼碱渗透通过人皮肤的平均累积量。
实施例13：有限剂量研究和无限剂量研究
制备含有表9中所示制剂的、与上述实施例中描述的那些类似的水醇凝胶。
表9：19和20的发明制剂
使用在实验期间保持在37℃的Franz扩散池针对市售有机凝胶以及制剂19和20进行有限剂量和无限剂量的皮肤渗透研究。受体介质为pH 7.4的磷酸盐缓冲液，受体体积12ml和渗透面积1.77cm2。使用人尸体的皮肤并且所有检测均重复进行三次。
有限剂量实验最能模拟通过局部方式透皮应用药物如凝胶、乳膏、喷雾剂和乳液，因为能够应用于皮肤的制剂的量被限制在每cm2若干mg。对于有限剂量研究而言，将平均3.76mg/1.77cm2(2.13mg/cm2)的制剂应用于人尸体皮肤。对照产品(昂丹司琼PLO凝胶，2mg/0.1mL，如实施例5所述)应用3.85mg/1.77cm2(2.18mg/cm2)。针对有限剂量研究，计算在0、2、4、8、12、24和48小时时间段后，通过人皮肤的皮肤通量和渗透累积量，并且示于表10、图9(通量)和图10(渗透累积量)。
无限剂量实验最能模拟贴片(基质和储库二者)的透皮应用，因为其能够在皮肤的每个单位表面积上提供的药物和增强剂的大量储备。对于无限剂量研究而言，将平均56.1mg/1.77cm2(31.7mg/cm2)的制剂应用于人尸体皮肤。对照产品(昂丹司琼PLO凝胶，2mg/0.1mL，如实施例5所述)应用3.85mg/1.77cm2(2.18mg/cm2)，以干基计。针对无限剂量研究，计算在0、2、4、8、12、24和48小时时间段后，通过人皮肤的皮肤通量和渗透累积量，并且示于表11、图11(通量)和图12(渗透累积量)。
表10：有限剂量研究——与昂丹司琼对照产品相比，制剂19和20昂丹司琼碱渗透通过人尸体皮肤的通量和累积量
表11：无限剂量研究——制剂19和20昂丹司琼碱渗透通过人尸体皮肤的通量和累积量
当在本申请使用针对物理性质如分子量或化学性质如化学式的范围时，本申请特定实施方式的范围的所有组合和亚组合均旨在包括在其中。
本文件中引用或描述的各个专利、专利申请和公开文件中所公开的内容在此通过引用整体并入本申请。
本领域技术人员将意识到可以对本发明优选的实施方式进行多种改变和修订，并且可以在不脱离本发明精神的情况下进行此类改变和修订。因此，所附的权利要求旨在覆盖落入本发明真实精神和范围内的所有此类等同变体。

Claims (35)

1.一种用于人皮肤的组合物，其包括：
混合物，其包括：
治疗剂；
脂肪酸或脂肪酸衍生物，其为油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸或其组合；以及
乙酰丙酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约2.5％至约7.5％的范围存在。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以组合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。
6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述乙酰丙酸以组合物的重量计从约0.5％至约2.5％的范围存在。
8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸或亚麻酸。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯或油酸乙酯。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油醇。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是单油酸甘油酯。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚油酸。
13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚麻酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述混合物进一步包括醇。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述醇为乙醇。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述混合物进一步包括二醇。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述二醇是丙二醇。
18.一种透皮贴片，其包括：
混合物，其包括：
治疗剂；
脂肪酸或脂肪酸衍生物，其为油酸、油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸、亚麻酸或其组合；以及
乙酰丙酸。
19.根据权利要求18所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以所述混合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。
20.根据权利要求18所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以所述混合物的重量计从约2.5％至约7.5％的范围存在。
21.根据权利要求18所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物以所述混合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的透皮贴片，其中所述乙酰丙酸以所述混合物的重量计从约0.1％至约30％的范围存在。
23.根据权利要求22所述的透皮贴片，其中所述乙酰丙酸以所述混合物的重量计从约1％至约5％的范围存在。
24.根据权利要求22所述的透皮贴片，其中所述乙酰丙酸以所述混合物的重量计从约0.5％至约2.5％的范围存在。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯、油酸乙酯、油醇、单油酸甘油酯、亚油酸或亚麻酸。
26.根据权利要求25所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油酸甲酯或油酸乙酯。
27.根据权利要求25所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是油醇。
28.根据权利要求25所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是单油酸甘油酯。
29.根据权利要求25所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚油酸。
30.根据权利要求25所述的透皮贴片，其中所述脂肪酸或脂肪酸衍生物是亚麻酸。
31.根据权利要求18至30中任一项所述的透皮贴片是储库型贴片的形式。
32.根据权利要求18至31中任一项所述的透皮贴片，其中所述混合物进一步包括醇。
33.根据权利要求32所述的透皮贴片，其中所述醇为乙醇。
34.根据权利要求18至33中任一项所述的透皮贴片，其中所述混合物进一步包括二醇。
35.根据权利要求34所述的透皮贴片，其中所述二醇是丙二醇。
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