CN108712901A - 用于经皮递送以使角质层和血清中的药物浓度最大化的凝胶组合物及其使用方法 - Google Patents
用于经皮递送以使角质层和血清中的药物浓度最大化的凝胶组合物及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本文公开了用于通过在受试者的角质层中产生活性成分的贮库来增强活性成分向受试者血清中的经皮递送的凝胶组合物。本文还公开了使用所述凝胶组合物至少部分改善状况的方法和包含所述凝胶组合物的试剂盒。
Description
交叉引用
本申请要求于2016年1月7日提交的第62/275,955号美国临时专利申请和于2016年8月5日提交的第62/371,670号美国临时专利申请的优先权,这两篇美国临时申请均通过引用整体并入本文。
发明内容
本文公开了凝胶组合物,其包含:(a)至少一种活性成分或其盐;(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物,其中所述至少一种油性剂可占所述组合物的总重量的约5重量%至约40重量%,并且所述至少一种纤维素聚合物可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%;以及(c)至少一种水性凝胶;其中所述活性成分可为微粉化的;所述组合物可包含生物粘附剂;所述组合物可包含至多约4%w/w的醇,其中所述醇可为乙醇或异丙醇;或其任何组合。
在一些实施方案中,所述组合物可包含浓度至多约为4%w/w的醇,并且其中所述醇可为C1-C8醇。在一些情况下,所述C1-C8醇可为乙醇或异丙醇。在另一个实施方案中,醇的浓度可为约3.5%w/w。
在一些实施方案中,所述至少一种活性成分可分散或悬浮在所述至少一种水性凝胶的至少一部分中。在另一个实施方案中,所述至少一种活性成分可分散或悬浮在所述至少一种油凝胶的至少一部分中。
在一些实施方案中,所述脂溶性纤维素聚合物可为烷基纤维素。在一些情况下,所述烷基纤维素可选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。在另一个实施方案中,所述脂溶性纤维素聚合物可为含烷基羧酸的纤维素或其盐。在一些情况下,所述含烷基羧酸的纤维素可为非含钠的羧甲基纤维素。在一些实施方案中,所述烷基纤维素可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。在另一个实施方案中,所述乙基纤维素可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。在另一个实施方案中,所述含烷基羧酸的纤维素或其盐可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。在另一个实施方案中,所述非含钠的羧甲基纤维素可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
在一些实施方案中,所述油性剂可选自:甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其任何组合。在一些情况下,所述油性剂可为经分离并纯化的。在一些情况下,所述油性剂可选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源的油;及其任何组合。
在一些实施方案中,所述丙二醇异硬脂酸酯可占所述组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。在一些实施方案中,所述聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物可占所述组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。
在一些实施方案中,所述活性成分可为微粉化的。在一些实施方案中,所述组合物可包含生物粘附剂。在一些实施方案中,所述活性成分可为微粉化的并且所述组合物可包含生物粘附剂。
在一些实施方案中,所述活性成分可为激素、抗炎药、镇痛药、麻醉药、苯乙胺、抗肿瘤药、类固醇、5-α还原酶抑制剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、四氢大麻酚、任何这些活性成分的盐或其任何组合。在一些情况下,所述激素可选自:睾酮;二氢睾酮(DHT);雌二醇;炔雌醇;黄体酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成的黄体酮;任何这些激素的盐及其任何组合。在一些情况下,所述抗炎药可选自双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、阿司匹林、任何这些抗炎药的盐及其任何组合。在一些情况下,所述麻醉药可为芬太尼、吗啡、美沙酮、埃托啡、左啡诺、舒芬太尼、[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-醇]-脑啡肽(DAMGO)、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP)、二丙诺啡(iprenorphine)、b-funaltrexamine、纳洛肼、纳洛芬、喷他佐辛、纳布啡、可待因、氢可酮、羟考酮、纳美芬(nalmephene)或任何这些麻醉药的盐。在一些情况下,所述苯乙胺可选自多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯、苯丙胺、任何这些苯乙胺的盐及其任何组合。在一些情况下,所述抗肿瘤药可选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星、任何这些抗肿瘤药的盐及其任何组合。在一些情况下,所述类固醇为达那唑或其盐。在一些情况下,所述5-α还原酶抑制剂可选自度他雄胺、坦索罗辛、非那雄胺、任何这些5-α还原酶抑制剂的盐及其任何组合。在一些情况下,所述GnRH激动剂可选自亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、任何这些GnRH激动剂的盐及其任何组合。
在一些实施方案中,所述活性成分可占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约10重量%。在一些实施方案中,所述活性成分可为雌二醇或其盐。在一些情况下,所述雌二醇或其盐可占所述组合物的总重量的约0.025重量%至约5重量%。在另一个实施方案中,所述活性成分可包含睾酮或其盐。在一些情况下,所述睾酮或其盐可占所述组合物的总重量的约0.1重量%至约6重量%。在另一个实施方案中,所述活性成分可包含左炔诺孕酮或其盐。在一些情况下,所述左炔诺孕酮或其盐可占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。在另一个实施方案中,所述活性成分可包含炔雌醇或其盐。在一些情况下,所述炔雌醇或其盐可占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。在另一个实施方案中,所述活性成分可包含炔雌醇和左炔诺孕酮、其盐或其任何组合的组合。在一些情况下,所述炔雌醇或其盐可占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%,并且所述左炔诺孕酮或其盐可占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。在另一个实施方案中,所述活性成分可包含双氯芬酸或其盐。在一些情况下,所述双氯芬酸或其盐可占所述组合物的总重量的约0.1重量%至约6重量%。
在一些实施方案中,所述组合物可包含不超过所述组合物的总重量的约4重量%的渗透增强剂。在一些实施方案中,所述组合物可包含不超过所述组合物的总重量的约2重量%的表面活性剂。在一些情况下,所述表面活性剂可选自非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂及其任何组合。
在一些实施方案中,所述水性凝胶可进一步包含至少一种胶凝剂。在一些情况下,所述至少一种胶凝剂可选自卡波姆;泊洛沙姆;羧甲基纤维素钠;及其组合。在一些情况下,所述至少一种胶凝剂可占所述水性凝胶总重量的约0.1重量%至约10重量%。
在一些实施方案中,所述油凝胶相对于所述水性凝胶的重量比可为约10:90至约90:1。在一些实施方案中,所述油凝胶可占所述组合物的总重量的约10重量%至约30重量%。在一些实施方案中,所述水性凝胶可占所述组合物的总重量的约70重量%至约90重量%。
在一些包含所述生物粘附剂的实施方案中,当将所述凝胶组合物施加于受试者皮肤的至少一部分时,相对于缺少所述至少一种油凝胶和所述至少一种水性凝胶而其他方面相同的组合物,所述凝胶组合物可至少部分地使不溶性材料的凝结最小化。在一些情况下,所述皮肤可为阴道皮肤。
在一些实施方式中,所述生物粘附剂可选自:卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;其盐;及其组合。在一些情况下,所述生物粘附剂可为聚卡波非、其盐或其组合。
在一些实施方案中,当在约25℃、约1atm的压力和约50%的相对湿度下储存在密封容器中时,所述组合物在约1年的时间内可保持稳定均匀的外观。
在一些实施方案中,所述组合物可为药物组合物。在一些实施方案中,所述组合物可为单位剂量形式。
本文还公开了至少部分改善状况的方法,所述方法包括向受试者皮肤的至少一部分施加本文所述的凝胶组合物。
在一些实施方案中,向所述受试者的所述部分皮肤施加所述组合物可在所述受试者的角质层中提供所述活性成分的贮库。在一些情况下,所述贮库可提供治疗有效量的活性成分向所述受试者的血清中的大约零级释放速率曲线。
在一些实施方案中,所述状况可为激素失衡。在一些情况下,所述激素失衡可包括低睾酮。在一些情况下,所述激素失衡可包括低黄体酮。在一些情况下,所述激素失衡可包括低雌激素。在另一个实施方案中,所述状况可为绝经。在另一个实施方案中,所述状况可为子宫内膜异位症。在另一个实施方案中,所述状况可为癌症。在一些情况下,所述癌症可为前列腺癌。在一些情况下,所述癌症可为乳腺癌。在一些情况下,所述癌症可为宫颈癌。在另一个实施方案中,所述状况可为干性皮肤。在另一个实施方案中,所述状况可为关节炎。在一些情况下,所述关节炎可为类风湿性关节炎。在另一个实施方案中,所述状况可为偏头痛。
在一些实施方案中,所述受试者先前已被诊断为患有或可怀疑患有癌症。
在一些实施方案中,可共同施用另外的药物。在一些情况下,所述另外的药物可为抗肿瘤药。在一些情况下,所述另外的药物可为抗炎药。
在一些实施方案中,所述皮肤可为阴道皮肤。在一些实施方案中,所述受试者可为人。在一些实施方案中,所述受试者可为有需要的受试者。
本文还公开了在受试者的角质层中提供至少一种活性成分或其盐的贮库的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加凝胶组合物,所述凝胶组合物包含:(a)至少一种活性成分或其盐;(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物;以及(c)至少一种水性凝胶;其中向所述受试者的皮肤的所述至少一部分施加所述组合物可在所述受试者的角质层中提供所述活性成分的贮库。
在一些实施方案中,所述贮库可提供所述至少一种活性成分向所述受试者的血清中的大约零级释放速率曲线。
本文还公开了在受试者的角质层中提供至少一种活性成分或其盐的贮库的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加本文所述的凝胶组合物;其中向所述受试者的皮肤的所述至少一部分施加所述组合物可在角质层中提供所述活性成分的贮库。
本文还公开了提高局部施加的活性成分向受试者血清中的吸收的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加本文所述的凝胶组合物;其中,相对于包含足以增加所述活性成分在所述受试者皮肤中的渗透的量的渗透增强剂而其他方面相同的组合物,向所述受试者的皮肤施加所述凝胶组合物可提高向所述受试者血清中的吸收。
本文还公开了减少阴道递送制剂中不溶性生物粘附材料的凝结的方法,所述方法包括将本文所述的凝胶组合物施用于有需要的受试者。
本文还公开了制备凝胶组合物的方法,所述方法包括:(a)将至少一种微粉化的活性成分分散在水性凝胶中;以及(b)使(a)的分散液与至少一种油凝胶相接触,以形成凝胶组合物;其中所述至少一种油凝胶可包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物。
在一些实施方案中,所述至少一种油性剂可占所述组合物的总重量的约5重量%至约40重量%,并且所述至少一种纤维素聚合物可占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。在一些实施方案中,所述方法可进一步包括将醇溶解在所述至少一种水性凝胶、至少一种油凝胶或其组合的至少一部分中;其中醇的量可为至多约4%w/w。在一些情况下,所述醇可为乙醇或异丙醇。在一些实施方案中,所述方法可进一步包括将生物粘附剂分散到所述水性凝胶、油凝胶或其组合的至少一部分中。
本文还公开了包含容器的试剂盒,所述容器包含本文公开的凝胶组合物;其中向受试者皮肤施加单位剂量的所述凝胶组合物可向受试者的血清中提供治疗有效量的活性成分。在一些实施方案中,所述试剂盒可进一步包含使用说明书。在一些情况下,所述使用说明书可指示受试者将单位剂量的所述凝胶组合物施加于所述受试者的皮肤的至少一部分。
本文还公开了制备试剂盒的方法,所述方法包括将本文所述的凝胶组合物置于容器中。在一些实施方案中,所述方法可进一步包括将容器与使用说明书相组合。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同特别地且单独地指出每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在随附权利要求中具体阐述。通过参考以下对应用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图,将会获得对本发明的特征和优点的更好理解,在这些附图中:
图1A和1B为在用示例性组合物治疗的受试者中测量睾酮吸收的图。
图2A和2B为在用对比的现有技术组合物治疗的受试者中测量睾酮吸收的图。
图3为从示例性组合物的对比试验和代表现有技术的对比试验来说明所测量的睾酮水平的结果的图。
图4为从示例性组合物的对比试验和代表现有技术的对比试验来说明所测量的雌二醇水平的结果的图。
图5为从示例性组合物的对比试验和代表现有技术的对比试验来说明所测量的睾酮水平的结果的图。
图6A、图6B和图6C为施用对照制剂(6A)、代表现有技术的制剂(6B)或示例性组合物(6C)的三个组的显微图像。
具体实施方式
综述
可以配制组合物以确保活性成分(药物)可以在受试者的角质层中积聚,由此角质层起到“贮库”的作用,活性成分可从该贮库中以受控的方式缓慢释放并进入体循环。本发明人发现了令人惊讶且出乎意料的结果,即这不仅提供了不需要复杂的药物递送系统而持续释放活性成分的方法,而且还可以获得该活性成分的提高的生物利用度。
本文公开了凝胶组合物,其包含:(a)至少一种活性成分或其盐;(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物,其中所述至少一种油性剂可占组合物总重量的约5重量%至约40重量%,并且所述至少一种纤维素聚合物可占组合物总重量的约1重量%至约10重量%;以及(c)至少一种水性凝胶;其中活性成分可为微粉化的;该组合物可包含生物粘附剂;该组合物可包含至多约4%w/w的醇,其中该醇可为C1-C8醇;或其任何组合。
本文还公开了至少部分改善状况的方法,该方法包括向受试者皮肤的至少一部分施加本文所述的凝胶组合物。
本文还公开了在受试者的角质层中提供至少一种活性成分或其盐的贮库的方法,该方法包括向受试者皮肤的至少一部分施加凝胶组合物,该凝胶组合物包含:(a)至少一种活性成分或其盐;(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物;以及(c)至少一种水性凝胶;其中向所述受试者皮肤的所述至少一部分施加所述组合物可在受试者角质层中提供所述活性成分的贮库。
本文还公开了提高局部施加的活性成分向受试者血清中的吸收的方法,该方法包括向所述受试者皮肤的至少一部分施加本文所述的凝胶组合物;其中,相对于包含足以增加活性成分在受试者皮肤中的渗透的量的渗透增强剂而其他方面相同的组合物,向所述受试者皮肤施加该凝胶组合物可提高其向受试者血清中的吸收。
本文还公开了减少阴道递送制剂中不溶性生物粘附材料的凝结的方法,该方法包括将本文所述的凝胶组合物施用于有需要的受试者。
本文还公开了制备凝胶组合物的方法,该方法包括:(a)将至少一种微粉化的活性成分分散在水性凝胶中;(b)使(a)的分散液与至少一种油凝胶相接触,以形成凝胶组合物;其中所述至少一种油凝胶可包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物。
本文还描述了包含容器的试剂盒,该容器包含本文所述的凝胶组合物;其中向受试者皮肤施加单位剂量的所述凝胶组合物可向受试者血清中提供治疗有效量的活性成分。
定义
本文使用的术语仅出于描述特定情况之目的,而非意在限制。如这里所使用的,除非上下文另有明确说明,单数形式“一个”、“一种”和“该”也旨在包括复数形式。此外,在术语“包括”、“具有”或其变化形式用于详细描述和/或权利要求时,这样的术语意为包含性的,类似于术语“包含”。
术语“约”或“大约”可意指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内,其将部分取决于如何测量或确定该值,即,测量系统的局限性。例如,根据本领域中的实践,“约”可指大约加或减10%。或者,“约”可指给定值的至多20%、至多10%、至多5%或至多1%的范围。或者,特别是对于生物系统或过程,该术语可指在某值的一个数量级内、5倍以内或2倍以内。在本申请和权利要求中描述特定值的情况下,除非另有说明,否则应假设术语“约”是指在该特定值的可接受的误差范围内。而且,在提供值的范围和/或子范围的情况下,该范围和/或子范围可包含该范围和/或子范围的端点。
本文所用的术语“受试者”、“患者”或“个体”是指个体,并且可包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物可为哺乳动物纲的任何成员,包括但不限于人、非人灵长类动物,诸如黑猩猩、猿或其他猴物种;农场动物,诸如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物,诸如兔、狗和猫;实验动物,包括啮齿类动物,诸如大鼠、小鼠和豚鼠,等等。非哺乳动物可包括禽类、鱼类等。在一些实施方案中,受试者可为哺乳动物。在一些实施方案中,受试者可为人。
本文所用的术语“治疗”、“处理”、“改善”和其他语法等同语可包括缓解、减轻或改善疾病或状况症状、预防其他症状、改善或预防症状的潜在代谢原因、抑制疾病或状况(例如,阻止疾病或状况的发展)、消除疾病或状况、引起疾病或状况的消退、消除由疾病或状况引起的状态或阻止疾病或状况的症状,并且旨在包括预防。这些术语可进一步包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处可意指根除或改善所治疗的潜在疾病。另外,治疗益处也可以如下实现:根除或改善一种或多种与潜在疾病相关的生理症状,使得可在患者中观察到改善,尽管如此,在一些实施方案中,患者可能仍将遭受潜在疾病的折磨。对于预防益处,可以将组合物施用于有发展特定疾病的风险的患者或施用于报告有疾病的生理症状的患者,即使尚未对疾病作出诊断。
如本文所用的,术语“施用”、“给药”等可指用于使化合物或组合物能够递送至所需生物作用部位的方法。这些方法可包括口服施用、十二指肠内施用、肠胃外施用(包括静脉内、皮下、鞘内、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。在一些情况下,受试者可以在没有监督的情况下施用凝胶组合物。在一些情况下,受试者可以在专业医务人员(例如,医生、护士、医师助理、护理员、临终关怀工作者等)的监督下施用凝胶组合物。
本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”可指所施用化合物的足够量,其将至少部分改善所治疗的疾病或状况的症状。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”或简称“盐”可指保留指定化合物的游离酸和游离碱的至少一些生物有效性的盐。在一些情况下,该盐可能在生物学上或其他方面并非不合需要的。在一些实施方案中,本文公开的化合物可具有酸性或碱性基团,并且因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸中的任何一种反应,以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中,盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例可包括通过本文公开的化合物与矿物质、有机酸或无机碱的反应而制备的那些盐,这样的盐可包乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐,磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和二甲苯磺酸盐。
本文所用的术语“药物组合物”或简称“组合物”可指任选地与至少一种药学上可接受的化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、赋形剂等混合的生物活性化合物。
如本文所用的术语“载体”可指促进将化合物并入细胞或组织中的相对无毒的化学化合物或试剂。
如本文所用的,术语“药物组合”、“施用另外的疗法”、“施用另外的治疗剂”、“施用第二化合物”等可指由混合或组合多于一种活性成分而产生的药物疗法,并且可包括本文公开的化合物或组合物的固定和非固定组合。术语“固定组合”可指将至少一种本文公开的化合物和至少一种共同试剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”可意指将至少一种本文公开的化合物和至少一种共同试剂作为单独的实体同时、并行地或以可变的间隔期限顺序地施用于患者,其中这样的施用可在患者体内提供有效水平的两种或更多种化合物。这些施用也可适用于鸡尾酒疗法,例如三种或更多种活性成分的施用。
如本文所用的,术语“共同施用”、“与……联合施用”及其语法等同语等可包括向单个患者施用选定的多种治疗剂,并且可包括可通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。在一些实施方案中,本文公开的化合物可与其他药剂共同施用。这些术语可包括向动物施用两种或更多种药剂,使得这些药剂和/或其代谢物均可存在于动物中。这些术语可包括以单独的组合物形式同时施用,以单独的组合物形式在不同时间施用,和/或以两种药剂都可能存在的组合物的形式施用。因此,在一些实施方案中,化合物和另一种药剂可以以单一组合物形式施用。在一些实施方案中,化合物和另一种药剂可混合在组合物中。
术语“生物利用度”可指到达体循环的未变化的活性成分(例如,药物)占施用剂量的分数。
术语“零级释放速率曲线”或“零级释放曲线”可指其中一定浓度的活性成分可在给定时间间期内以恒定速率释放到受试者血清中的曲线。
术语“基本上不含”可用于表示不需要被包含在组合物或混合物中的某些成分。成分的量可以很小,以至于不会引起刺激或产生受试者可能讨厌的气味。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约5%、小于约4.5%、小于约4%、小于约3.5%、小于约3%、小于约2.5%、小于约2%、小于约1.5%、小于约1%或小于约0.5%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约0.9%、小于约0.8%、小于约0.7%、小于约0.6%、小于约0.5%、小于约0.4%、小于约0.3%、小于约0.2%或小于约0.1%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可小于约0.09%、小于约0.08%、小于约0.07%、小于约0.06%、小于约0.05%、小于约0.04%、小于约0.03%、小于约0.02%或小于约0.01%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可为约0.1%至约5%、约0.1%至约4.5%、约0.1%至约4%、约0.1%至约3.5%、约0.1%至约3%、约0.1%至约2.5%、约0.1%至约2%、约0.1%至约1.5%、约0.1%至约1%或约0.1%至约0.5%。在一些情况下,这些成分以重量计的量可为0%。
如本文所用的术语“微粉化的”可指其中平均粒径可被最小化至约微米级的活性成分的形式。在一些情况下,平均粒径可被最小化至约纳米级。在一些情况下,平均粒径可为约0.001nm至约500μm、约0.001nm至约400μm、约0.001nm至约300μm、约0.001nm至约200μm、约0.001nm至约100μm、约0.001nm至约90μm、约0.001nm至约80μm、约0.001nm至约70μm、约0.001nm至约60μm、约0.001nm至约50μm、约0.001nm至约40μm、约0.001nm至约30μm、约0.001nm至约20μm、约0.001nm至约10μm、约0.001nm至约5μm、约0.001nm至约1μm、约0.001nm至约900nm、约0.001nm至约800nm、约0.001nm至约700nm、约0.001nm至约600nm、约0.001nm至约500nm、约0.001nm至约400nm、约0.001nm至约300nm、约0.001nm至约200nm、约0.001nm至约100nm、约0.001nm至约90nm、约0.001nm至约80nm、约0.001nm至约70nm、约0.001nm至约60nm、约0.001nm至约50nm、约0.001nm至约40nm、约0.001nm至约30nm、约0.001nm至约20nm、约0.001nm至约10nm、约0.001nm至约5nm、约0.001nm至约1nm、约0.001nm至约0.9nm、约0.001nm至约0.8nm、约0.001nm至约0.7nm、约0.001nm至约0.6nm、约0.001nm至约0.5nm、约0.001nm至约0.4nm、约0.001nm至约0.3nm、约0.001nm至约0.2nm、约0.001nm至约0.1nm、约0.001nm至约0.09nm、约0.001nm至约0.08nm、约0.001nm至约0.07nm、约0.001nm至约0.06nm、约0.001nm至约0.05nm、约0.001nm至约0.04nm、约0.001nm至约0.03nm、约0.001nm至约0.02nm或约0.001nm至约0.01nm。在一些情况下,平均粒径可为约0.01nm、约0.05nm、约0.1nm、约0.15nm、约0.2nm、约0.25nm、约0.3nm、约0.35nm、约0.4nm、约0.45nm、约0.5nm、约0.55nm、约0.6nm、约0.65nm、约0.7nm、约0.75nm、约0.8nm、约0.85nm、约0.9nm、约0.95nm、约1nm、约2nm、约3nm、约4nm、约5nm、约6nm、约7nm、约8nm、约9nm、约10nm、约15nm、约20nm、约25nm、约30nm、约35nm、约40nm、约45nm、约50nm、约55nm、约60nm、约65nm、约70nm、约75nm、约80nm、约85nm、约90nm、约95nm、约100nm、约150nm、约200nm、约250nm、约300nm、约350nm、约400nm、约450nm、约500nm、约550nm、约600nm、约650nm、约700nm、约750nm、约800nm、约850nm、约900nm、约950nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm、约5μm、约6μm、约7μm、约8μm、约9μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约350μm、约400μm、约450μm或约500μm。
如本文所用的术语“生物粘附剂”可指可在活性成分和生物基质之间产生紧密接触的聚合材料。术语“粘膜粘附”可互换使用以描述对粘膜的生物粘附。
如本文所用的术语“w/w”可指相对于组合物的总重量,组合物的组分的重量。
制剂
本领域普遍认为,如果药物(活性成分)可以滞留在角质层中,则向循环系统中的吸收可能以不可接受的低速率发生。因此,研究和常规药物制剂迄今为止旨在提供确保药物尽可能快速且有效地通过角质层的手段,例如,通过向相应的制剂中添加渗透增强剂。相反,本发明人发现了以下令人惊讶的结果:具有最少渗透增强剂的组合物可确保活性成分不仅可以滞留在角质层中而且还在角质层中累积,使得可以是角质层而非递送系统本身(如采用贴剂等的情况下)在整个给药间期中充当药物贮库。因此,可以使得使用者不再需要每天数次局部施用组合物和/或使用昂贵的递送系统,如贴剂。因此,这些凝胶组合物不仅确保可以将药物最大程度地递送到角质层贮库,从而产生优异的递送系统,而且还可以提供更高的患者依从性。
在一些情况下,所述凝胶组合物可以不含在将凝胶组合物施加于皮肤后能促进快速通过角质层的渗透增强剂或类似化合物;从而在角质层中积聚活性成分。因此,角质层可用作活性成分的贮库。
在一些情况下,所述凝胶组合物可以不含表面活性剂。表面活性剂可包括非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂和两性离子表面活性剂。在一些情况下,所述凝胶组合物可以在不使用这类表面活性剂的情况下在长期储存期间是稳定的。
在一些情况下,所述凝胶组合物可包含生物粘附剂。生物粘附剂的实例可包括卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;及其盐。
在一些方面,所述生物粘附剂可以是聚卡波非或其盐。聚卡波非被设计成模拟带负电荷的粘蛋白——粘液中的糖蛋白成分,其负责附着于下面的上皮表面。聚卡波非是一种轻度交联的聚合物。聚卡波非也是一种含有多个羧基(COO-)的弱多元酸,该羧基是其负电荷的来源。这些酸基可允许与细胞表面的氢键键合。氢键可能很弱,在聚卡波非的情况下氢键可能很多。生物粘附剂如聚卡波非可以保持附着在阴道上皮细胞上直至细胞更新,在绝经期妇女中这可以长达7天。然而,由于水不溶性的聚卡波非保持附着于阴道上皮细胞上,因此可能发生阴道凝结和排出。本发明人发现了令人惊讶且出乎意料的结果,即当通过乳化该不溶性材料与生物粘附剂配制时,本文所述的包含油凝胶和水性凝胶的凝胶组合物可以最小化或防止阴道凝结或排出,从而最小化或消除不雅的凝结或排出。
在一些情况下,本文所述凝胶组合物的水性凝胶可包含按重量计的浓度为至少约0.01%、至少约0.05%、至少约0.1%、至少约0.15%、至少约0.2%、至少约0.25%、至少约0.3%、至少约0.35%、至少约0.4%、至少约0.45%、至少约0.5%、至少约0.55%、至少约0.6%、至少约0.65%、至少约0.7%、至少约0.75%、至少约0.8%、至少约0.85%、至少约0.9%、至少约0.95%、至少约1%、至少约1.1%、至少约1.2%、至少约1.3%、至少约1.4%、至少约1.5%、至少约1.6%、至少约1.7%、至少约1.8%、至少约1.9%、至少约2%、至少约2.5%、至少约3%、至少约3.5%、至少约4%、至少约4.5%、至少约5%、至少约5.5%、至少约6%、至少约6.5%、至少约7%、至少约7.5%、至少约8%、至少约8.5%、至少约9%、至少约9.5%或至少约10%的聚卡波非。在一些情况下,本文所述凝胶组合物的水性凝胶可包含按重量计的浓度为约0.1%至约10%、约0.1%至约9%、约0.1%至约8%、约0.1%至约7%、约0.1%至约6%、约0.1%至约5%、约0.1%至约4%、约0.1%至约3%、约0.1%至约2%、约0.1%至约1%、约0.1%至约0.9%、约0.1%至约0.8%、约0.1%至约0.7%、约0.1%至约0.6%、约0.1%至约0.5%、约0.1%至约0.4%、约0.1%至约0.3%或约0.1%至约0.2%的聚卡波非。
在一些情况下,本文所述的凝胶组合物可包含油凝胶、水性凝胶和生物粘附剂。可以配制包含油凝胶、水性凝胶和生物粘附剂的凝胶组合物,以通过乳化生物粘附细胞碎片来减少或消除阴道凝结或排出,从而减少或消除凝结或排出。
在一些情况下,本文所述的包含油凝胶、水性凝胶和生物粘附剂的凝胶组合物可被配制为阴道递送制剂。在一些情况下,该制剂可包含将要阴道递送的活性成分或水。该制剂可将活性成分或水递送至受试者,同时使不雅的凝结或排出最小化。
在一些情况下,取决于活性成分的选择,至少一种活性成分可分散或悬浮在至少一种油凝胶和/或至少一种水性凝胶中。
如果活性成分可以容易地溶解在醇中,则所述凝胶组合物可包含低浓度的醇以确保活性成分可以被溶解。在一些实施方案中,该醇可为C1-C8醇。C1-C8醇的实例可包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、戊醇、己醇、环己醇、庚醇、辛醇等。在一些情况下,所述凝胶组合物可具有至多5重量%的醇浓度。在一些情况下,醇浓度可为至多4重量%。这些浓度的醇不会起到渗透增强剂的作用,而较高浓度,例如大于50重量%或60重量%至95重量%的醇则会起到渗透增强剂的作用,如同例如在通常采用60%-70%的醇作为主要渗透增强剂的商用水醇睾酮和雌二醇制剂中。在一些情况下,醇浓度可为约3.5%。
油凝胶可包含:
(i)选自乙基纤维素、非含钠的羧甲基纤维素或其混合物的纤维素聚合物,以及
(ii)油性剂。
油性剂可选自:甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其任何组合。在一些情况下,油性剂可为经分离并纯化的。在一些情况下,油性剂可选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源或天然来源的油;及其任何组合。
在一些情况下,甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是式I的分子:
其中R1、R2和R3可以独立地为H;或为包含0、1、2、3、4或5个不饱和度的C1-C20烷基。
在一些方面,所述合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是由Gatefosse公司售卖的“亲脂体WL1349”,丙二醇异硬脂酸酯,诸如由Gatefosse公司以“hydrophilol isostearique”的名称售卖的产品,以及由Gatefosse售卖的聚乙二醇化甘油酯“M 1944CS”。
M 1944CS是通过天然植物油的醇解获得的聚氧乙烯化油酸甘油酯的混合物。它是一种油性液体,其性质列于以下表1中。
表1
在一些情况下,甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可以是天然或植物来源的。天然或植物来源的油可包括诸如甜杏仁油、摩洛哥坚果油或棕榈油的油。
在一些情况下,所述纤维素聚合物可为脂溶性纤维素聚合物。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为烷基纤维素。在一些情况下,该烷基纤维素可为甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素或其组合。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为含烷基羧酸的纤维素或其盐。在一些情况下,所述含烷基羧酸的纤维素可为非含钠的羧甲基纤维素。
在一些情况下,所述纤维素聚合物可以以1重量%至约10重量%的比例存在。在一些情况下,所述纤维素聚合物可以以1重量%至约10重量%的比例存在,并且所述油性剂可包含M 1944CS。在一些情况下,相对于油凝胶的总重量,所述油性剂可以以约5重量%至90重量%的比例存在。在一些情况下,油凝胶与水性凝胶的重量比可为约10:90至约90:10。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为P。在一些情况下,所述纤维素聚合物可为P,并且所述油性剂可包含M 1944CS。
所述油性剂可进一步包含丙二醇异硬脂酸酯,相对于油凝胶的总重量,其比例为约5重量%至90重量%。
存在于所述凝胶组合物中的水性凝胶可包含选自卡波姆、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠及其混合物的至少一种胶凝剂。在一些情况下,相对于水性凝胶的重量,该胶凝剂可以以约0.1重量%至约10重量%的比例存在。在一些情况下,油凝胶重量与水性凝胶重量之比可为约10:90至约90:10。
在一些方面,用于水性凝胶的胶凝剂可为卡波姆、Carbopol 974或Carbopol 980,相对于水性凝胶的总重量,该胶凝剂以约0.1重量%至约5重量%的比例存在。
所述油凝胶和水性凝胶可分别进一步包含用于凝胶的标准成分,诸如多种类型且已知不会引起皮肤刺激的常规量的纹理剂(texture agent)、抗氧化剂、防腐剂、染料或香料。
在一些情况下,本文所述的凝胶组合物可为稳定的凝胶组合物。在一些情况下,当在约25℃、约1atm的压力和约50%的相对湿度下储存在密封容器中时,所述凝胶组合物在约1年的时间内可保持均匀的外观。在一些情况下,当在约25℃、约1atm的压力和约50%的相对湿度下储存在密封容器中时,所述凝胶组合物可以保持均匀的外观至少约1.5年、至少约2年、至少约2.5年、至少约3年、至少约3.5年、至少约4年、至少约4.5年、至少约5年、至少约6年、至少约7年、至少约8年、至少约9年或约10年。
活性成分可以是凝胶组合物中的微粉化、结晶、溶解或无定形形式,并且原则上可以是任何种类的局部或全身活性的药剂/药物。
在一些方面,所述活性成分可为激素、抗炎药、镇痛药、麻醉药、苯乙胺、抗肿瘤药、类固醇、5-α还原酶抑制剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、四氢大麻酚、任何这些活性成分的盐或其任何组合。
在一些情况下,所述激素可为睾酮;二氢睾酮(DHT);雌二醇;炔雌醇;黄体酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成的黄体酮;任何这些激素的盐,及其任何组合。
在一些情况下,所述抗炎药可为双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、阿司匹林、任何这些抗炎药的盐及其任何组合。
在一些情况下,所述麻醉药可为芬太尼、吗啡、美沙酮、埃托啡、左啡诺、舒芬太尼、[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-醇]-脑啡肽(DAMGO)、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP)、二丙诺啡、b-funaltrexamine、纳洛肼、纳洛芬、喷他佐辛、纳布啡、可待因、氢可酮、羟考酮、纳美芬、任何这些麻醉药的盐及其任何组合。
在一些情况下,所述苯乙胺可为多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯、苯丙胺、任何这些苯乙胺的盐及其任何组合。
在一些情况下,所述抗肿瘤药可为环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星、任何这些抗肿瘤药的盐及其任何组合。
在一些情况下,所述类固醇为达那唑或其盐。
在一些情况下,所述5-α还原酶抑制剂可为度他雄胺、坦索罗辛、非那雄胺、任何这些5-α还原酶抑制剂的盐及其任何组合。
在一些情况下,所述GnRH激素可为亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、任何这些GnRH激素的盐及其任何组合。
无论活性成分或预期用途如何,所述凝胶组合物可适于在角质层中积累活性成分并且在延长的时间段内以基本上零级释放曲线递送药学有效量的活性成分。在一些情况下,该时间段可为至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时或至少约72小时。
术语“药学上有效的”可指足以在受试者中实现所需生理学或药理学变化的量。该量可根据诸如特定成分的效力、期望的生理学或药理效应以及预期治疗的时间跨度等因素而变化。本领域技术人员将能够根据标准程序来确定任何给定活性成分的药学有效量。
所述凝胶组合物可以是药物组合物的形式。在一些情况下,可以类似于可施加在皮肤上的乳膏或凝胶形式的化妆品施用所述药物组合物。在一些情况下,当将组合物以指定量施加于至少一部分皮肤时,该组合物可为单位剂量形式。由于药物组合物可包含油凝胶和水性凝胶的稳定混合物,因此其既不脏也不湿,并且与常规的水醇凝胶相比,其需要更小的施加面积,并且更快干燥。
所述混合物中的贮库效应和提高的生物利用度不依赖于传统的渗透增强剂。事实上,如以下实施例所证明的,具有竞争力的高醇含量产品的渗透性优异但生物利用度较差。与长期以来本领域的认知不同,优异的渗透性并非更高生物利用度的先决条件。
不含渗透增强剂的凝胶组合物与传统水醇凝胶的不同之处可能在于,它们可以:
更安全—醇含量低于3.5%(与60%-70%的醇含量相比);即,凝胶
组合物可引起较少的皮肤刺激
不易燃(可以带上飞机)
用户友好—施用所需的产品更少(比主要竞争对手低约40%)并且
干燥时间更快(无需静置干燥)
更易于为患者或使用者所接受,因为该混合物不湿、不脏或无异味
更好地递送活性剂,具有改善的生物利用度
活性成分含量较低,从而导致环境暴露风险降低
适应症
本文还公开了至少部分改善状况的方法,该方法包括向受试者皮肤的至少一部分施加本文公开的凝胶组合物。在一些情况下,该状况可包括激素失衡。激素失衡的实例可包括低睾酮、低黄体酮和低雌激素。在一些情况下,可使用本文所述的凝胶制剂以足以至少部分改善所述失衡的量来提供对缺乏激素的补充。
在一些方面,部分改善可包括减少激素失衡的症状。可与低雌激素水平一起出现的症状的实例可包括热潮红、头痛、性欲降低、乳房萎缩、导致继发性骨质疏松症的骨密度降低和萎缩性变化,诸如阴道中的pH变化。可与低睾酮一起出现的症状的实例包括情绪变化(情绪低落和易怒)、注意力不集中、精力不足、肌肉力量下降、体脂增加、运动恢复时间延长、性欲降低、勃起困难和难以保持勃起、精液量低、胡须或体毛生长减少、乳房发育(男子乳腺发育)、热潮红、发汗和骨质疏松症。可与低黄体酮一起出现的症状的实例可包括热潮红、情绪波动、失眠、盗汗、阴道干燥和烦躁不安。
在一些情况下,所述状况可为绝经。绝经可被定义为12个月没有月经期。这是女性生命中卵巢功能停止的时期。绝经的部分改善可包括绝经症状的减少。绝经的症状可包括阴道异常出血、热潮红、阴道和泌尿系统症状、阴道干燥和情绪变化。女性绝经后可能出现的并发症包括骨质疏松症和心脏病。在一些情况下,使用本文所述凝胶组合物施用诸如雌激素或黄体酮等激素可用于至少部分改善绝经的一些症状。在一些情况下,施用如本文所述的包含生物粘附剂的凝胶组合物可有利于递送活性成分或水以缓解绝经的一些症状。
在一些情况下,所述状况可为子宫内膜异位症。子宫内膜异位症可以是一种经常疼痛的病症,其中在正常情况下内衬于子宫内部的组织—子宫内膜—在子宫外生长(子宫内膜植入物)。子宫内膜异位症最常涉及卵巢、肠或内衬于骨盆的组织。罕见地,子宫内膜组织可能会扩散到骨盆区以外。在子宫内膜异位症中,每次月经周期都伴随移位组织的变厚、分解和出血。因为这种移位的组织无法离开身体,所以它会留在体内。周围组织可能受到刺激,最终会形成瘢痕组织和粘连——将器官粘合在一起的异常组织。在一些情况下,使用本文所述的凝胶制剂递送活性成分可至少部分改善子宫内膜异位症的症状。在一些方面,所述活性成分可为激素如黄体酮、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或类固醇如达那唑。
在一些情况下,所述状况可为癌症。在一些情况下,该癌症可为前列腺癌。在一些形式的前列腺癌中,采用激素如雌激素的治疗可用作雄激素抑制疗法来帮助减少雄性激素对癌细胞的效应。在一些情况下,施用包含激素如雌激素的本文所述凝胶组合物可用于帮助在罹患前列腺癌的患者中治疗前列腺癌。在一些方面,激素疗法可与抗肿瘤药物联合使用以治疗前列腺癌。
在一些情况下,可使用本文所述的凝胶制剂将抗肿瘤药物本身递送至患者。在一些情况下,包含抗肿瘤药的凝胶制剂可局部施加于怀疑具有癌症的皮肤,诸如阴道皮肤或乳房皮肤。这样的制剂可用于至少部分改善癌症如乳腺癌或宫颈癌,该制剂可能与其他疗法联合使用。
在一些情况下,可将抗炎剂局部递送至患有关节炎(包括类风湿性关节炎)的患者。本文所述的凝胶组合物所带来的局部、定位递送,与易于使用和生物利用度增强相结合,可用于在罹患关节炎的受试者中减轻与关节炎相关的炎症。
试剂盒
试剂盒可包含本文所述的凝胶组合物;其中向受试者皮肤施加单位剂量的该凝胶组合物向受试者的血清中提供了治疗有效量的活性成分。在一些方面,该凝胶组合物可包装在容器中。在一些方面,该试剂盒可进一步包含指导受试者将单位剂量的凝胶组合物施加于皮肤的说明书。
制备试剂盒的方法可包括将本文所述的凝胶组合物置于用于包装的容器中。该方法可进一步包括加入使用说明书。在一些情况下,使用说明书可指导受试者将单位剂量的凝胶组合物施加于皮肤。
实施例
进行了许多实施例以便将所述凝胶组合物与含有相同量活性成分的常规制剂进行比较。
实施例1:比较常规水醇凝胶与示例性凝胶组合物中睾酮的渗透性和生物利用度。
制备在此被称为TESTOCREAM的示例性凝胶组合物,其具有以下组成:
TESTOCREAM混合物(%w/w):
睾酮1.0%
卡波姆(980NF)1.4%
山梨酸0.2%
乙醇96.5°3.5%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25%
P 4.0%
纯化水USP/EP 69.57%
亲脂体WL 1349 20.0%
氢氧化钠0.08%
总计100%
TESTOCREAM组合物如下制备:将睾酮溶解在由亲脂体WL 1349和组成的油相中,向该悬浮液中添加醇。卡波姆在水相中水合。水合后,向水相中添加甘油、山梨酸和对羟基苯甲酸甲酯钠。将两相在合适的容器中混合。所提供的TESTOCREAM混合物既不脏也不湿,并且可以以类似于化妆品乳膏的方式施加于受试者的皮肤,即,该乳膏被快速吸收并且不会在皮肤上留下任何残留物。
体外渗透性
将TESTOCREAM组合物的渗透、吸收和血清浓度与可从Laboratories BesinsInternational获得的称为的常规水醇凝胶进行比较。该产品还含有1%的睾酮。
测试制剂如下:
A)TESTOCREAM混合物。4个铝箔小袋,编码为“VML0403,1638340,15/06/2016”
B)产品。1个铝箔小袋,编码为“50mg.80798L,01.2016”水醇凝胶
使用来自PermeGear Inc.,Riegelsville,PA,USA的标准流通扩散池技术,以标准体外试验来测试两种制剂的渗透。
在开始暴露于测试制品之前大约20小时,将刃厚(split-thickness)皮肤膜置于9mm流通式自动扩散池(PermeGear Inc.,Riegelsville,PA,USA)中以水合皮肤。目标皮肤表面温度为32+1℃,湿度为环境湿度。
用容积式(positive displacement)移液管施加剂量制品,随后使用一次性玻璃棒均匀地铺展在供体隔室内的皮肤表面上(剂量体积约10mg.cm-2)。
施加测试制品后,在研究期间在含有未暴露的皮肤膜的扩散池中以15分钟的间隔记录实际温度。补充有0.01%(w/v)叠氮化钠和5%(w/v)牛血清白蛋白(BAS,pH 7.2)的受体流体(磷酸盐缓冲盐水(PBS))以大约1.8mL.h-1的流速来泵送。
不同组合物对皮肤的暴露持续时间为24小时。实验设计如下:
表2
以下列间隔收集样品:[0-1h]、[1-2h]、[2-4h]、[4-8h]、[8-12h]、[12-16h]、[16-20h]和[20-24h]。
浓度测试和同质性检查,以及施加:使用1%的标称量,即10mg.g-1,计算向受体流体中的相对吸收。
TESTOCREAM混合物即组合物A)的结果示于图1A和图1B中,而常规凝胶即组合物B)的结果示于图2A和图2B中。从所述结果清楚地看出,当在已建立的模型中体外测试时,TESTOCREAM组合物具有比水醇凝胶更低的睾酮渗透水平。
体内生物利用度
然后在大鼠模型中将TESTOCREAM组合物的生物利用度与产品进行比较。
开发了一种方法,该方法包括在限定的表面区域上施用药物的条件、动物的处理和睾酮的测定。
研究发现,使用1mL预充式注射器可准确地将凝胶施加于动物皮肤上,用于人的商业测定方法效果很好,并且可将大鼠中睾酮的经皮通过可视化。然后将该方法应用于经皮接受相同量的或TESTOCREAM组合物的两组大鼠。
收集血液直至24h(8个时间点)并确定睾酮水平。结果在图3中示出。
如前面关于图1和图2所讨论的,当在体外测试时,TESTOCREAM混合物具有比水醇凝胶更低的睾酮渗透水平,这通常是药物经皮吸收的准确预测指标。然而,令人惊讶且出乎意料的是,从图3中可以明显看出,当在体内测试时,TESTOCREAM组合物产生比传统水醇凝胶明显更高的睾酮吸收和血清浓度。
因此,这表明尽管TESTOCREAM混合物通过皮肤的渗透速率较低,但其令人惊讶地比产品明显更具生物可利用性。特别是,在大鼠体内模型中,TESTOCREAM混合物的生物利用度似乎比产品高约2.8倍。
与所有传统水醇经皮凝胶一样,产品依赖于以下原理:溶液将通过驱动力来增强药物渗透,这使得分子能够穿过角质层而不必使用化学渗透增强剂过饱和地增加更好的渗透。然而,一旦醇蒸发,药物渗透即停止,剂量的其余部分作为干燥残留物保留于皮肤表面。
相比之下,本文公开的凝胶组合物可使从所提供的凝胶组合物(例如两相乳膏、凝胶、乳液等形式)中递送并储存在角质层贮库中的药物的量最大化,并创建优异的递送系统。媒介物不会蒸发并且药物不会留在皮肤表面。该凝胶组合物被更有效地递送到角质层贮库,可将药物从该角质层贮库受控递送到血管真皮并吸收到体循环中。
大鼠数据已经在人体中得到证实,用比水醇凝胶显著更低剂量(40%)的TESTOCREAM产品实现了类似的睾酮血清浓度。
因此,使用包含睾酮的本文所述凝胶组合物可确保睾酮在角质层中积聚,从而提供睾酮贮库。睾酮的半衰期为1.4h±0.22分钟[Cooper ER,Kasting GB.Transport acrossepithelial membranes.J Control Rel 1987;6:23-3],并且该研究表明,通过施用单日剂量,有可能在性腺功能减退的男性中维持生理血清浓度整整24小时。
实施例2:比较常规水醇凝胶与示例性凝胶组合物中雌二醇的生物利用度。
以类似于TESTOCREAM组合物的方式来制备在此被称为ESTROCREAM的示例性凝胶组合物,其具有以下组成。
ESTROCREAM组合物(%w/w):
雌二醇0.1%
乙醇96.5°5.0%
LABRAFAC°亲脂体WL1349 19.40%
EMULFREE°P 4.0%
纯化水(1)62.95%
CARBOPOL°980NF 1.4%
纯化水(2)3.3%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25%
纯化水(3)3.315%
氢氧化钠0.085%
山梨酸0.2%
进行了类似于实施例1中进行的体内研究,将ESTROCREAM组合物与可从BesinsHealthcare获得的名为的市售水醇凝胶进行比较。
使用与实施例1所述的相同的方法,将不同的组合物施加于两组大鼠,它们经皮接受相同量的在或ESTROCREAM组合物中的雌二醇。收集血液直至24h(8个时间点)并确定雌二醇水平。
从图4所示的结果可以明显看出,尽管ESTROCREAM混合物的渗透速率较低,但在该大鼠模型中令人惊讶且出人意料地证明其比产品的生物利用度高2.5倍。
这些结果清楚地显示了两种产品Tmax、Cmax和生物利用度之间的显著差异。动力学数据总结在表3中。
表3
与水醇制剂不同,本文所述的凝胶组合物不会蒸发并且药物不会留在皮肤表面。该凝胶组合物可被更有效地递送到角质层贮库,可将药物从该角质层贮库受控递送到血管真皮并吸收到体循环中。
实施例3:比较示例性凝胶组合物与标准油乳液和水乳液的生物利用度。
为了证实本文所述的凝胶组合物可使角质层和血清中的药物浓度最大化并由此以油乳液和水乳液所不固有的方式来提高生物利用度,进行了以下大鼠体内动力学研究。
作为与TESTOCREAM混合物(实施例I)的比较,制备了标准乳液基质中的1%睾酮制剂。其配方为教科书标准并且与有其他活性成分的市售产品几乎相同(据发明人所知,不存在商业经皮睾酮乳液产品)。
测试乳液配方(%w/w):
睾酮1.0%
卡波姆(Carbopol 980NF)1.4%
卡波姆(Carbopol 974)1.0%
甘油12.0%
矿物油6.0%
醇96.5°3.5%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25%
山梨酸0.1%
纯化水USP/EP 74.75%
总计100%
测试制剂如下以标准方式制备:将睾酮溶解在醇中,然后将矿物油掺入油相中。卡波姆在水相中水合。水合后,向水相中添加甘油、山梨酸和对羟基苯甲酸甲酯钠。然后将两相在合适的容器中混合。
使用与实施例1所述的相同的方法,将不同的组合物施加于两组大鼠,它们经皮接受相同量的在测试乳液(上文)或TESTOCREAM混合物(实施例I)中的睾酮。收集血液直至24h(8个时间点)并确定睾酮水平。
从图5中显示的结果可以明显看出,在该大鼠模型中证明,TESTOCREAM组合物比测试乳液具有显著更高的生物利用度,因此可以得出以下结论:尽管可能以本文所述凝胶组合物在角质层中提供贮库,但可能无法在角质层中通过标准油乳液和水乳液来提供贮库。
因此,本文所述的凝胶组合物可以被配置为使角质层和血清中的药物浓度最大化,从而提高生物利用度。
实施例4:制备包含双氯芬酸二乙胺的示例性凝胶组合物
以类似于TESTOCREAM和ESTROCREAM组合物的方式来制备在此被称为DICLOCREAM的示例性凝胶组合物,其具有以下组成。
DICLOCREAM组合物(%w/w):
双氯芬酸1%
卡波姆(980NF)1.4%
山梨酸0.2%
乙醇96.5°3.5%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25
P 4%
纯化水(USP/EP)69.565%
亲脂体WL 1349 20%
氢氧化钠0.085%
双氯芬酸二乙胺为非甾体抗炎药(NSAID),其通常用于肌肉骨骼系统的炎症和退行性疾病的治疗。
常规的双氯芬酸乳胶制剂含有异丙醇以增加双氯芬酸二乙胺的溶解度,异丙醇是高度易燃的并且可引起眼睛和皮肤刺激。皮肤长时间接触异丙醇可导致湿疹和过敏。
DICLOCREAM组合物在几个方面不同于现有的商业产品。DICLOCREAM组合物更安全,因为其与常规产品中易燃的异丙醇含量对比仅具有3.5%的醇含量。这意味着DICLOCREAM组合物可以被带上飞机,而传统的易燃制剂不许携带登机。DICLOCREAM组合物更加用户友好,因为需要的产品更少(比主要竞争对手低约40%)并且干燥更快(无需静置并干燥)。因此,DICLOCREAM产品具有更好的患者可接受性,原因在于其既不湿、不脏,也无异味。令人惊讶和出乎意料的是,与在TESTOCREAM和ESTROCREAM中所看到的一样,尽管DICLOCREAM产品的渗透速率较低,但其具有改善的生物利用度,并且因此使双氯芬酸在受影响的关节中的浓度最大化。
所述凝胶组合物的制造成本低廉,并且由于易于应用,其在私人应用时和医疗机构或医院机构中均可以同样良好地使用。
实施例5:制备其他示例性凝胶组合物
可以用微粉化的活性成分来制备类似于TESTOCREAM和ESTROCREAM的组合物以改善该活性成分的溶解度。
包含微粉化睾酮的示例性组合物(%w/w):
微粉化睾酮1.0%
卡波姆(980NF)1.4%
山梨酸0.2%
乙醇96.5°3.5%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25%
P 4.0%
纯化水USP/EP 69.57%
亲脂体WL 1349 20.0%
氢氧化钠0.08%
总计100%
包含微粉化雌二醇的示例性组合物(%w/w):
微粉化雌二醇0.1%
乙醇96.5°5.0%
LABRAFAC°亲脂体WL1349 19.40%
EMULFREE°P 4.0%
纯化水(1)62.95%
CARBOPOL°980NF 1.4%
纯化水(2)3.3%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25%
纯化水(3)3.315%
氢氧化钠0.085%
山梨酸0.2%
包含微粉化双氯芬酸的示例性组合物(%w/w):
微粉化双氯芬酸1%
卡波姆(980NF)1.4%
山梨酸0.2%
乙醇96.5°3.5%
对羟基苯甲酸甲酯钠0.25
P 4%
纯化水(USP/EP)69.565%
亲脂体WL 1349 20%
氢氧化钠0.085%
可以以类似于上述制剂的方式制备含有其他活性成分的凝胶组合物。这些活性成分可包括其他激素,诸如二氢睾酮(DHT)、炔雌醇;黄体酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯和合成的黄体酮;抗炎药,诸如酮洛芬、布洛芬和阿司匹林;麻醉药,诸如芬太尼、吗啡、美沙酮、埃托啡、左啡诺、舒芬太尼、[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-醇]-脑啡肽(DAMGO)、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP)、二丙诺啡、b-funaltrexamine、纳洛肼、纳洛芬、喷他佐辛、纳布啡、可待因、氢可酮、羟考酮和纳美芬;苯乙胺,诸如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯和苯丙胺;抗肿瘤药,诸如环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂和表柔比星;类固醇,诸如达那唑;5-α还原酶抑制剂,诸如度他雄胺、坦索罗辛和非那雄胺;促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂,诸如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林和曲普瑞林;四氢大麻酚;任何这些活性成分的盐;以及任何这些活性成分的微粉化形式。
实施例6:包含生物粘附剂的保湿制剂
以类似于TESTOCREAM和ESTROCREAM组合物的方式来制备含有生物粘附剂的示例性保湿凝胶组合物。
生物粘附剂制剂(%w/w):
卡波姆(Carbopol 974P NF)1.0%
聚卡波非Noveon AA1(USP)1.5%
山梨酸(USP/EP)0.1%
Labrafac亲脂体WL 1349(USP/EP)17.07%
EmulFree P药品级2.0%
纯化水(USP/EP)76.4%
氢氧化钠(USP/EP)适量AD pH 2.8-3.2
纯化水(USP/EP)适量100%
在Universite d'Auverngne进行了对比和实施例5的制剂在体外对上皮细胞的影响的研究。
对仔猪(15-20Kg)空肠粘膜进行粘膜粘附(生物粘附)研究。麻醉后,取空肠的肠组织(长40cm),将其置于冷的生理盐水(0.9%NaCl)中以避免细胞改变。然后将组织切成4cm的相等片段并纵向切开(约10cm2)。将每个片段安置在培养皿上,并将2g制剂(Replens MD或实施例6)施加于粘膜侧。
然后将8mL磷酸盐缓冲盐水(PBS)放入培养皿中并在37℃、相对湿度>80%且CO2为5%的培养箱中温育。温育1小时后,取出组织并将其置于含有4mL生理盐水(0.9%NaCl)溶液的50mL离心管中。通过涡旋将每个管振荡15秒。取样100μL并添加100μL台盼蓝(PBS中0.4%m/v)。温育5分钟后,将10μL转移到Kova Glasstic Slide 10的载玻片室上的切口凹槽(cut-out notch)。
通过毛细管作用,将6.6μL样品吸入Kova载玻片室,从而得到沉淀物的均匀悬浮液。最后,对凝结死细胞(脱落细胞)进行计数。在该试验中,将至少5个脱落细胞的凝集认为是细胞簇。
表4:Replens与实施例5和对照相比的细胞凝集数/μL
Replens 1 | 260 | 实施例6-1 | 160 | 对照1 | 60 |
Replens 2 | 280 | 实施例6-2 | 140 | 对照2 | 40 |
Replens 3 | 180 | 实施例6-3 | 100 | 对照3 | 0 |
Replens 4 | 240 | 实施例6-4 | 80 | 对照4 | 80 |
Replens 5 | 300 | 实施例6-5 | 80 | 对照5 | 60 |
Replens 6 | 180 | 实施例6-6 | 40 | 对照6 | 60 |
平均值 | 240 | 100 | 50 | ||
SD | 51 | 44 | 28 | ||
CV | 21 | 44 | 55 |
图6A示出了施用对照制剂的仔猪的示例性显微镜检查。在对照组中,少数细胞死亡,但未观察到细胞凝结。图6B示出了施用Replens的仔猪的示例性显微镜检查。在Replens组中,已观察到许多死细胞簇。图6C示出了施用实施例6凝胶制剂的仔猪的示例性显微镜检查。令人惊讶和出乎意料的是,仅观察到少量细胞团块。死细胞被很好地个体化。此外,与Replens制剂相反,在大蓝色簇中没有回收细胞。
实施例7:包含生物粘附剂的阴道递送制剂
可以以类似于TESTOCREAM、ESTROCREAM、实施例5和实施例6组合物的方式来制备以下含有生物粘附剂的示例性凝胶组合物。
黄体酮制剂(%w/w):
除了黄体酮P(4)之外,可以使用所述制剂配制任何合成孕激素。
雌二醇制剂:(%w/w)
任何雌激素都可以代替雌二醇,例如二烯雌酚、雌三醇、雌酮等。
达那唑制剂:(%w/w)
如实施例5中所讨论的,可以以类似于上述制剂的方式制备含有生物粘附剂和其他活性成分的凝胶组合物。这些活性成分可包括其他激素,诸如二氢睾酮(DHT)、炔雌醇;黄体酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯和合成的黄体酮;抗炎药,诸如酮洛芬、布洛芬、阿司匹林;麻醉药,诸如芬太尼、吗啡、美沙酮、埃托啡、左啡诺、舒芬太尼、[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-醇]-脑啡肽(DAMGO)、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP)、二丙诺啡、b-funaltrexamine、纳洛肼、纳洛芬、喷他佐辛、纳布啡、可待因、氢可酮、羟考酮和纳美芬;苯乙胺,诸如多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯和苯丙胺;抗肿瘤药,诸如环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂和表柔比星;类固醇,诸如达那唑;5-α还原酶抑制剂,诸如度他雄胺、坦索罗辛和非那雄胺;促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂,诸如亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林和曲普瑞林;四氢大麻酚;任何这些活性成分的盐;以及任何这些活性成分的微粉化形式。
虽然本文已经显示和描述了实施方案,但对于本领域技术人员将显而易见的是,这样的实施方案仅作为示例提供。本领域技术人员将会想到许多变化、改变和置换。
Claims (96)
1.一种凝胶组合物,其包含:
(a)至少一种活性成分或其盐;
(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物,其中所述至少一种油性剂占所述组合物的总重量的约5重量%至约40重量%,并且所述至少一种纤维素聚合物占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%;以及
(c)至少一种水性凝胶;
并且其中:
(i)所述活性剂为微粉化的;
(ii)所述组合物包含生物粘附剂;
(iii)所述组合物包含至多约4%w/w的醇,其中所述醇为C1-C8醇;或者
(iv)(i)-(iii)的任何组合。
2.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述组合物包含浓度至多约为4%w/w的醇,并且其中所述C1-C8醇为乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求2所述的凝胶组合物,其中所述醇的浓度约为3.5%w/w。
4.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述至少一种活性成分分散或悬浮在所述至少一种水性凝胶的至少一部分中。
5.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述至少一种活性成分分散或悬浮在所述至少一种油凝胶的至少一部分中。
6.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述脂溶性纤维素聚合物为烷基纤维素。
7.根据权利要求6所述的凝胶组合物,其中所述烷基纤维素选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素及其组合。
8.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述脂溶性纤维素聚合物为含烷基羧酸的纤维素或其盐。
9.根据权利要求8所述的凝胶组合物,其中所述含烷基羧酸的纤维素为非含钠的羧甲基纤维素。
10.根据权利要求6所述的凝胶组合物,其中所述烷基纤维素占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
11.根据权利要求7所述的凝胶组合物,其包含所述乙基纤维素,其中所述乙基纤维素占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
12.根据权利要求8所述的凝胶组合物,其包含所述含烷基羧酸的纤维素或其盐,其中所述含烷基羧酸的纤维素或其盐占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
13.根据权利要求9所述的凝胶组合物,其包含所述非含钠的羧甲基纤维素,其中所述非含钠的羧甲基纤维素占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
14.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述油性剂选自:甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯及其任何组合。
15.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述油性剂为经分离并纯化的。
16.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述油性剂选自:合成的甘油二酯;合成的甘油三酯;丙二醇异硬脂酸酯;聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物;植物来源的油;及其任何组合。
17.根据权利要求16所述的凝胶组合物,其包含所述丙二醇异硬脂酸酯,其中所述丙二醇异硬脂酸酯占所述组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。
18.根据权利要求16所述的凝胶组合物,其包含所述聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物,其中所述聚氧乙烯化油酸甘油酯混合物占所述组合物的总重量的约0.2重量%至约2重量%。
19.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述活性成分为微粉化的。
20.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述组合物包含生物粘附剂。
21.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述活性成分为微粉化的并且所述组合物包含生物粘附剂。
22.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述活性成分为激素、抗炎药、镇痛药、麻醉药、苯乙胺、抗肿瘤药、类固醇、5-α还原酶抑制剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂、四氢大麻酚、任何这些活性成分的盐或其任何组合。
23.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述激素,其中所述激素选自:睾酮;二氢睾酮(DHT);雌二醇;炔雌醇;黄体酮;左炔诺孕酮;去氧孕烯;合成的黄体酮;任何这些激素的盐及其任何组合。
24.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述抗炎药,其中所述抗炎药选自双氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、阿司匹林、任何这些抗炎药的盐及其任何组合。
25.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述麻醉药,其中所述麻醉药为芬太尼、吗啡、美沙酮、埃托啡、左啡诺、舒芬太尼、[D-Ala2,N-MePhe4,Gly-醇]-脑啡肽(DAMGO)、布托啡诺、丁丙诺啡、纳洛酮、纳曲酮、D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH(CTOP)、二丙诺啡、b-funaltrexamine、纳洛肼、纳洛芬、喷他佐辛、纳布啡、可待因、氢可酮、羟考酮、纳美芬或任何这些麻醉药的盐。
26.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述苯乙胺,其中所述苯乙胺选自多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、哌甲酯、苯丙胺、任何这些苯乙胺的盐及其任何组合。
27.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述抗肿瘤药,其中所述抗肿瘤药选自环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、多柔比星、丙卡巴肼、泼尼松龙、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪、顺铂、表柔比星、任何这些抗肿瘤药的盐及其任何组合。
28.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述类固醇,其中所述类固醇为达那唑或其盐。
29.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述5-α还原酶抑制剂,其中所述5-α还原酶抑制剂选自度他雄胺、坦索罗辛、非那雄胺、任何这些5-α还原酶抑制剂的盐及其任何组合。
30.根据权利要求22所述的凝胶组合物,其包含所述GnRH激动剂,其中所述GnRH激动剂选自亮丙瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、任何这些GnRH激动剂的盐及其任何组合。
31.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述活性成分占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约10重量%。
32.根据权利要求23所述的凝胶组合物,其中所述活性成分为雌二醇或其盐。
33.根据权利要求32所述的凝胶组合物,其中所述雌二醇或其盐占所述组合物的总重量的约0.025重量%至约5重量%。
34.根据权利要求23所述的凝胶组合物,其中所述活性成分包含睾酮或其盐。
35.根据权利要求34所述的凝胶组合物,其中所述睾酮或其盐占所述组合物的总重量的约0.1重量%至约6重量%。
36.根据权利要求23所述的凝胶组合物,其中所述活性成分包含左炔诺孕酮或其盐。
37.根据权利要求36所述的凝胶组合物,其中所述左炔诺孕酮或其盐占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。
38.根据权利要求23所述的凝胶组合物,其中所述活性成分包含炔雌醇或其盐。
39.根据权利要求38所述的凝胶组合物,其中所述炔雌醇或其盐占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。
40.根据权利要求23所述的凝胶组合物,其中所述活性成分包含炔雌醇和左炔诺孕酮、其盐或其任何组合的组合。
41.根据权利要求40所述的凝胶组合物,其中所述炔雌醇或其盐占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%,并且其中所述左炔诺孕酮或其盐占所述组合物的总重量的约0.00001重量%至约2重量%。
42.根据权利要求24所述的凝胶组合物,其中所述活性成分包含双氯芬酸或其盐。
43.根据权利要求42所述的凝胶组合物,其中所述双氯芬酸或其盐占所述组合物的总重量的约0.1重量%至约6重量%。
44.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述组合物包含不超过所述组合物的总重量的约4重量%的渗透增强剂。
45.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述组合物包含不超过所述组合物的总重量的约2重量%的表面活性剂,其中所述表面活性剂选自非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂及其任何组合。
46.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述水性凝胶还包含至少一种胶凝剂。
47.根据权利要求46所述的凝胶组合物,其中所述至少一种胶凝剂选自卡波姆;泊洛沙姆;羧甲基纤维素钠;及其组合。
48.根据权利要求46所述的凝胶组合物,其中所述至少一种胶凝剂占所述水性凝胶总重量的约0.1重量%至约10重量%。
49.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述油凝胶相对于所述水性凝胶的重量比为约10:90至约90:1。
50.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述油凝胶占所述组合物的总重量的约10重量%至约30重量%。
51.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其中所述水性凝胶占所述组合物的总重量的约70重量%至约90重量%。
52.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其包含所述生物粘附剂,其中当将所述凝胶组合物施加于受试者皮肤的至少一部分时,相对于缺少所述至少一种油凝胶和所述至少一种水性凝胶而其他方面相同的组合物,所述凝胶组合物至少部分地使不溶性材料的凝结最小化。
53.根据权利要求50所述的凝胶组合物,其中所述皮肤为阴道皮肤。
54.根据权利要求1所述的凝胶组合物,其包含所述生物粘附剂,其中所述生物粘附剂选自:卡波姆;甘油单油酸酯;羟丙甲纤维素;聚卡波非;(甲基乙烯基醚-马来酸酐)共聚物;其盐;及其组合。
55.根据权利要求54所述的凝胶组合物,其中所述生物粘附剂为聚卡波非、其盐或其组合。
56.根据权利要求1-55中任一项所述的凝胶组合物,其中当在约25℃、约1atm的压力和约50%的相对湿度下储存在密封容器中时,所述组合物在约1年的时间内保持稳定均匀的外观。
57.根据权利要求1-55中任一项所述的凝胶组合物,其中所述组合物为药物组合物。
58.根据权利要求1-55中任一项所述的凝胶组合物,其中所述组合物为单位剂量形式。
59.一种至少部分改善状况的方法,所述方法包括向受试者皮肤的至少一部分施加根据权利要求1-58中任一项所述的凝胶组合物。
60.根据权利要求59所述的方法,其中向所述受试者的所述部分皮肤施加所述组合物在所述受试者的角质层中提供了所述活性成分的贮库。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述贮库提供治疗有效量的所述活性成分向所述受试者的血清中的大约零级释放速率曲线。
62.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为激素失衡。
63.根据权利要求62所述的方法,其中所述激素失衡包括低睾酮。
64.根据权利要求62所述的方法,其中所述激素失衡包括低黄体酮。
65.根据权利要求62所述的方法,其中所述激素失衡包括低雌激素。
66.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为绝经。
67.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为子宫内膜异位症。
68.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为癌症。
69.根据权利要求68所述的方法,其中所述癌症为前列腺癌。
70.根据权利要求68所述的方法,其中所述癌症为乳腺癌。
71.根据权利要求68所述的方法,其中所述癌症为宫颈癌。
72.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为干性皮肤。
73.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为关节炎。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述关节炎为类风湿性关节炎。
75.根据权利要求59所述的方法,其中所述状况为偏头痛。
76.根据权利要求59所述的方法,其中所述受试者先前已被诊断为患有或怀疑患有癌症。
77.根据权利要求59所述的方法,其中共同施用另外的药物。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述另外的药物为抗肿瘤药。
79.根据权利要求77所述的方法,其中所述另外的药物为抗炎药。
80.根据权利要求59所述的方法,其中所述皮肤为阴道皮肤。
81.根据权利要求59所述的方法,其中所述受试者为人。
82.根据权利要求59所述的方法,其中所述受试者为有需要的受试者。
83.一种在受试者的角质层中提供至少一种活性成分或其盐的贮库的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加凝胶组合物,所述凝胶组合物包含:
(a)至少一种活性成分或其盐;
(b)至少一种油凝胶,其包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物;以及
(c)至少一种水性凝胶;
其中向所述受试者的皮肤的所述至少一部分施加所述组合物在所述受试者的角质层中提供了所述活性成分的贮库。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述贮库提供所述至少一种活性成分向所述受试者的血清中的大约零级释放速率曲线。
85.一种在受试者的角质层中提供至少一种活性成分或其盐的贮库的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加根据权利要求1-58中任一项所述的凝胶组合物;其中向所述受试者的皮肤的所述至少一部分施加所述组合物在角质层中提供了所述活性成分的贮库。
86.一种提高局部施加的活性成分向受试者血清中的吸收的方法,所述方法包括向所述受试者的皮肤的至少一部分施加权利要求1-58的凝胶组合物;其中,相对于包含足以增加所述活性成分在所述受试者皮肤中的渗透的量的渗透增强剂而其他方面相同的组合物,向所述受试者的皮肤施加所述凝胶组合物提高了向所述受试者血清中的吸收。
87.一种减少阴道递送制剂中不溶性生物粘附材料的凝结的方法,所述方法包括将根据权利要求1-58中任一项所述的凝胶组合物施用于有需要的受试者。
88.一种制备凝胶组合物的方法,所述方法包括:
(a)将至少一种微粉化的活性成分分散在水性凝胶中;
(b)使(a)的分散液与至少一种油凝胶相接触,以形成凝胶组合物;
其中所述至少一种油凝胶包含至少一种油性剂和至少一种脂溶性纤维素聚合物。
89.根据权利要求88所述的方法,其中所述至少一种油性剂占所述组合物的总重量的约5重量%至约40重量%,并且所述至少一种纤维素聚合物占所述组合物的总重量的约1重量%至约10重量%。
90.根据权利要求89所述的方法,其还包括将醇溶解在所述至少一种水性凝胶、至少一种油凝胶或其组合的至少一部分中;其中醇的量为至多约4%w/w。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述醇为乙醇或异丙醇。
92.根据权利要求88所述的方法,其还包括将生物粘附剂分散到所述水性凝胶、油凝胶或其组合的至少一部分中。
93.一种包含容器的试剂盒,所述容器包含根据权利要求1-58中任一项所述的凝胶组合物;其中向受试者皮肤施加单位剂量的所述凝胶组合物向所述受试者的血清中提供了治疗有效量的活性成分。
94.根据权利要求93所述的试剂盒,其还包括关于将单位剂量的所述凝胶组合物施加于所述受试者的皮肤的至少一部分的说明书。
95.一种制备试剂盒的方法,所述方法包括将根据权利要求1-58中任一项所述的凝胶组合物置于容器中。
96.根据权利要求95所述的方法,其还包括将所述容器与使用说明书相组合。
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