CN113164385A - 制备胶凝剂的方法、由该方法获得的胶凝剂及该胶凝剂的用途 - Google Patents
制备胶凝剂的方法、由该方法获得的胶凝剂及该胶凝剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备胶凝剂的方法、由此获得的胶凝剂以及所述胶凝剂的用途。本发明涉及一种获得新型胶凝剂的方法。所述方法包括在90℃至110℃的温度下将乙基纤维素添加到月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯的混合物中。根据本发明的方法提供一种获得实质性胶凝剂的更简单、耗能更少、更便宜和更容易的方法,所述胶凝剂可用于制造用于化妆品和/或药物用途的油凝胶和/或双凝胶。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备胶凝剂的方法、由该方法获得的胶凝剂以及所述胶凝剂用于制备油凝胶和/或稳定的双凝胶的用途。
背景技术
将活性药物成分(API)施用到个体需要仔细考虑和计划以优化API的递送和使潜在的不良副作用最小化。例如,当将API施用到皮肤时,期望实现API良好渗透到皮肤层中。用于“携带”API的制剂通常被称为媒介物,并且由于API向皮肤中的渗透主要通过经由角质层的被动扩散而发生,因此必须布置媒介物以提供良好的渗透能力。
媒介物的选择将取决于API的性质、治疗部位以及患者的偏好。例如,一些API是亲水性的,即它们优选在亲水性载体如水凝胶中递送。然而,即使水凝胶具有良好的患者依从性,水凝胶的主要问题是它们仅可携带亲水性活性成分。此外,由于它们是亲水性的,所以它们具有有限的在皮肤上渗透的途径。相反,作为亲脂性API的最佳载体的油凝胶本质上是油性的,因此会例如通过在皮肤上留下油腻的残留物而提供油腻感,这导致患者的依从性低,尤其是对于皮肤病和化妆品应用。
因此,API和/或化妆品成分常规上以乳液(水包油或油包水)形式,例如以乳膏、软膏、凝胶、糊剂和洗剂的形式递送到皮肤,由此获得油相和水相两者的益处,例如API良好地渗透皮肤屏障。然而,已知乳液随着时间的推移而不稳定,例如显示相分离。为了防止这种作用效应,通过在乳液制备期间掺入乳化剂、表面活性剂等来稳定乳液。然而,已知这样的稳定化合物会引起皮肤刺激,并且显然不希望掺入这样的化合物。
为了克服所述问题,双凝胶正获得更多的关注,并且在食品、药物和化妆品工业中变得越来越重要。双凝胶是均匀的半固体分散体系,其在视觉上呈现为单一凝胶,但其中油凝胶和水凝胶例如通过施加高剪切速率混合在一起。双凝胶不是乳液,并且与乳液(油包水和水包油)、乳胶剂、水凝胶和油凝胶相比,双凝胶的主要优点之一是稳定性改善,这使得双凝胶成为API和/或化妆品成分的有效媒介物。双凝胶的增强的物理化学稳定性可归因于极细的胶态分散体的形成,这是由于一种凝胶(例如油凝胶)固定在另一种凝胶(例如水凝胶)的三维凝胶网络中。在室温下储存时,双凝胶的两种组分不会分离,因此双凝胶保持稳定。
此外,当将双凝胶施用到皮肤时,没有检测到水性凝胶与油凝胶的分离。因此,通过将油凝胶和水凝胶转化为双凝胶,提供了良好的患者依从性,而不损害单独的水相和油相的有益效果,因为这样的双凝胶可包含亲水性和疏水性API和/或化妆品成分两者。已经进一步表明,两种凝胶的融合可具有协同效应,由于亲水性和亲脂性两者的存在,导致药物在皮肤上的渗透改善,即双凝胶中的一种或多种成分可更容易地透过皮肤,因此双凝胶开始成为局部和/或经皮药物递送的选择。双凝胶的另一个益处是它们具有导电性,这使得它们成为用于离子电渗药物递送的合适载体。
通常通过单独地制备水凝胶和油凝胶,然后例如通过施加高剪切速率将这两种凝胶混合在一起而获得双凝胶。配制这样的双凝胶的方法的实例例如公开在EP1083880和EP2120865中。
如从所述出版物中显而易见,双凝胶通过以下步骤制备:
-提供包含至少一种用至少一种纤维素聚合物胶凝的油-组合物的油凝胶;
-提供水性凝胶;以及
-将所述油凝胶和所述水性凝胶混合在一起以形成双凝胶。
用作胶凝剂的纤维素聚合物可例如选自乙基纤维素、非钠羧甲基纤维素及其混合物。然而,EP2120865中的一种优选的胶凝剂是可从嘉法狮(Gattefosse)获得的制剂P。所述化合物含有乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯,它们的相对重量百分比(重量%)比例分别为8:2:90,并且通过一步混合这三种组分而获得。
然而,制造P以及其中乙基纤维素用于使油-组合物胶凝的其它组合物的主要问题之一是所述组合物必须被加热到乙基纤维素的玻璃化转变温度(约130~150℃)以上,以使乙基纤维素溶解在例如异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的油-组合物中。因此,所述方法不仅需要高能量消耗,而且因此也是极其昂贵的。
发明内容
因此,本发明的发明人已经发现,需要用于制造油凝胶和/或双凝胶的改善的胶凝剂。
因此,本发明的第一方面是提供一种制造胶凝剂的新方法,所述胶凝剂用于提供油凝胶并因此用于提供包含所述油凝胶的稳定的双凝胶,
本发明的第二方面是提供一种以比迄今已知的方法更简单和更能量有效的方式制造胶凝剂的新方法。
本发明的第三方面是提供一种用于生产油凝胶和/或稳定的双凝胶的改善的胶凝剂,以及
根据本发明,通过提供一种制造胶凝剂的方法实现这些和其它方面,所述方法包括以下连续步骤:
a)混合月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯,提供第一混合物,
b)在搅拌下向第一混合物中添加乙基纤维素,由此提供第二混合物,和
c)连续搅拌第二混合物,直到形成实质上均质的胶凝剂,和
其中步骤a)、b)和c)在90℃和110℃之间的温度下进行。
乙基纤维素是一种众所周知的能够使油(油-组合物)结构化成固体凝胶网络(即提供油凝胶)的聚合物。它是目前唯一的直接食品级聚合物胶凝剂,因此所述聚合物也是制备用于局部和/或透皮递送的媒介物的明显候选物。
乙基纤维素是一种半结晶纤维素聚合物衍生物,由具有在羟基基团上的乙氧基取代的纤维素主链组成,并且在液体油的存在下经历热致可逆的溶胶-凝胶转变。这种独特的行为是基于聚合物通过物理键缔合的能力。
然而,为了使乙基纤维素充当胶凝剂,必须将乙基纤维素-油混合物加热到高于乙基纤维素的玻璃化转变温度,约130~150℃(取决于乙基纤维素的分子量),此时乙基纤维素将完全溶解于油中。由于聚合物熔体的玻璃态区域的熔融,导致乙氧基基团暴露于溶剂,因此在高于该玻璃化转变温度时发生乙基纤维素溶解于油中。
然而,本发明的发明人已经发现,通过使用根据本发明的方法,可在远低于乙基纤维素的玻璃化转变温度的温度下获得包含乙基纤维素的稳定且实质上均质的胶凝剂。本发明人惊奇地发现,与预期相反,当在90℃至110℃、优选约100℃的温度下将乙基纤维素添加到月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯的混合物中时,乙基纤维素将被掺入所述混合物中。因此,根据本发明的方法提供一种更简单、能耗更低、更便宜和更容易的获得实质上均质的胶凝剂的方法。在所述胶凝剂用于制备油凝胶,例如用于制备双凝胶之前,优选将所述胶凝剂冷却到例如室温,即约20℃。
根据本发明的方法可在环境空气中进行,因此所述方法不必在例如由N2组成的保护气氛中进行。
另外,本发明的发明人已经发现,当与已知的P相比时,根据本发明的方法提供具有更透明和更清晰的外观以及更少的特征性气味的液体/粘性胶凝剂。由此,当通过所述方法获得的胶凝剂用于制造油凝胶和/或双凝胶,例如用于药物和/或化妆品用途时,所述胶凝剂将增加消费者的接受性。
化合物月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯是众所周知的润肤剂,即所述化合物具有软化和/或舒缓皮肤的性质。然而,本发明的发明人还发现,除了通过在使用根据本发明的胶凝剂制造的油凝胶中具有所述润肤剂而获得的软化/舒缓性质之外,乙基纤维素与所述润肤剂的组合提供协同效应,其有助于增强油凝胶和/或双凝胶中的成分(例如API或化妆品成分)在皮肤上的透过/渗透,由此改善根据本发明的胶凝剂的益处。
在一个优选的实施方式中,将乙基纤维素逐步添加到第一混合物中,即乙基纤维素的全部含量既不同时也不连续地添加到第一混合物中,而是在一系列不同的阶段中将较少量的乙基纤维素(例如乙基纤维素总量的1/10至约1/3)添加到第一混合物中,因为本发明的发明人已经发现,这一添加有助于获得实质上均质的胶凝剂,和/或在步骤c)中需要较少的混合。
优选根据本发明的方法在例如以至少800rpm,优选至少1000rpm的旋转速度的恒定搅拌下进行。然而,由于唯一的要求是形成均质的胶凝剂,因此可例如还通过调节混合/搅拌周期改变旋转速度。
许多乙基纤维素产品是可商购获得的,并且根据在分散在80%甲苯和20%乙醇中时它们将产生的溶液的以厘泊(cP)为单位的粘度来区分。通常使用的乙基纤维素为10cP、20cP或45cP,其基于存在的聚合物的平均分子量,其中较高的分子量对应于较大的粘度。然而,在本发明中,优选使用平均分子量为约160,000g/mol和/或乙氧基取代度为48.0~49.5%的乙基纤维素,因为已经证明使用这种乙基纤维素有益于获得具有所需特性的胶凝剂。
本发明的发明人还发现,为了确保通过根据本发明的方法获得的胶凝剂可用于制备例如用于药物和/或化妆品用途的油凝胶和/或双凝胶,即可容易地施用到皮肤上,牢固地粘附到皮肤上(甚至在洗涤之后)并且不会在皮肤上留下油腻或脏污感的双凝胶,优选胶凝剂具有400~500mPa.s的粘度,所述粘度使用装有MS DIN 1-2模块的VRM-08 LAMY粘度计在17.73s-1的剪切速率和46℃下测量。
这一粘度将进一步确保根据本发明的胶凝剂可容易地混合/添加/倒入至少一种油-组合物(包含一种或多种油化合物的组合物)中以制备油凝胶,但不会不利地影响胶凝剂掺入油-组合物中并因此制备所需油凝胶的能力。
本发明的发明人还发现,当步骤b)中添加的乙基纤维素的量基于胶凝剂的总重量为至少4重量%(重量百分比)且不超过5重量%时,获得这样的粘度。优选地,步骤b)中添加的乙基纤维素的量基于胶凝剂的总重量为约4.5重量%、约4.75重量%或约5重量%。
进一步优选的是,步骤a)中添加的月桂酸丙二醇酯的量基于胶凝剂的总重量为至少70重量%且不大于90重量%,且步骤a)中添加的异硬脂酸丙二醇酯的量基于胶凝剂的总重量为至少5重量%且不大于25重量%。
如果胶凝剂含有5重量%乙基纤维素,优选相应地调节月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯的量,使得最终胶凝剂含有约25重量%异硬脂酸丙二醇酯和约70重量%月桂酸丙二醇酯,即胶凝剂中乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量百分比比率(重量%-比)分别为5:25:70。
在一个替代实施方式中,乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量%-比为4.5:5.5:90。然而,优选根据本发明的胶凝剂的乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量%-比分别为4.75:5.25:90。
使用这样的比率获得的胶凝剂将全部具有对应于可从法国嘉法狮(Gattefosse)获得的已知P的特性,即它们具有相应的粘度、相应的pH值和相应的密度,并且所述胶凝剂均能够提供具有与P类似的粘度的油凝胶和/或双凝胶。然而,使用根据本发明的胶凝剂制备的油凝胶将具有改善的气味和透明度,并且即使它们具有与使用P制备的油凝胶相同的粘度,为了获得所述油凝胶,需要较少的乙基纤维素,且所述油凝胶因此制造较便宜。
使用根据本发明的方法获得的胶凝剂优选用于制备油凝胶。
所述油凝胶可直接使用,例如作为递送API或化妆品成分的媒介物,但也可用于制备双凝胶,例如经由以下步骤:
-提供包含至少一种用根据本发明的胶凝剂胶凝的油-组合物的油凝胶;
-提供水性凝胶;以及
-将所述油凝胶和所述水性凝胶混合在一起以形成稳定的双凝胶。
优选如EP1083880或EP2120865中公开的那样制备双凝胶,主要区别在于用于制备油凝胶的胶凝剂是通过根据本发明的方法获得的胶凝剂,其优选具有上述优选重量%比率之一。
为了制备油凝胶,使用根据本发明的胶凝剂,例如通过在搅拌下将胶凝剂添加到一种或多种油-组合物中使一种或多种油-组合物胶凝。
用于制备油凝胶的一种或多种油-组合物可与EP1083880和/或EP2120865中公开的相同,并且优选选自合成、半合成和天然来源的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯,及其混合物,例如癸酸/辛酸甘油三酯的混合物。
为了制备水性凝胶,优选所述凝胶包含至少一种其粘度可例如通过改变水性凝胶的pH、离子含量、温度等来调节的组分。在一个实施方式中,粘度通过使用增稠剂调节,所述增稠剂的粘度可通过诸如改变盐或离子浓度的因素来调节。然而,优选的是用于制备水性凝胶的组合物包含至少一种其粘度依赖pH的组分,使得所述组分在pH被适当调节时充当胶凝剂。合适的组分是羧甲基纤维素钠,但在一个优选的实施方式中,用于制备水性凝胶的组合物包含或多种卡波姆(carbomer)。
卡波姆是称为卡波普(carbopol)的聚合物家族的通用名称,其是丙烯酸的均聚物,与季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联。作为一类,它们是具有高堆积密度的干粉,并且形成酸性水溶液(pH值约3.0),其在较高pH值(约5或6)下增稠。它们在所述pH的水溶液中溶胀至其原始体积的1000倍,因此水性凝胶的粘度可通过调节卡波姆在水性凝胶中的浓度和所述凝胶的pH值来调节。这样的卡波姆的优选实例是Carbopol974和Carbopol 980NF。
通常,其粘度依赖pH的组分基于水性凝胶的总重量以约3重量%至约30重量%,优选5重量%至25重量%,或约8重量%至12重量%,例如约9重量%的比例存在于水性凝胶中,这取决于待制备的双凝胶的所需粘度和其它性质。
本发明的发明人已经表明,如果水性凝胶太粘或不够粘,则当将水性凝胶和油凝胶混合在一起时,可能难以将油凝胶适当地掺入水性凝胶中。换句话说,在水性凝胶与油凝胶混合在一起的阶段,水性凝胶具有最佳粘度范围。在与油凝胶混合之前,水性凝胶的优选粘度处于约100mPa.s(cP)和约1,000mPa.s(cP)之间,所述粘度使用具有MS Din 1.9模块的Lamy RM-08在23℃下在0.8s-1的剪切应力下测量。
如果水性凝胶的粘度在所述范围之外,则可优选在与油凝胶混合之前调节水性凝胶的粘度。在一个实施方式中,这可通过将水凝胶例如加热到低于50℃的温度来获得,然而在本发明的范围内还预期用于调节粘度的其它合适的方式。
本发明人还不能确定油凝胶的优选粘度范围。对油凝胶的粘度的唯一要求是油凝胶可容易地与水性凝胶混合,即其优选既不粘稠也不稀薄。在一个实施方式中,油凝胶的粘度对应于水性凝胶的粘度。如果需要,油凝胶的粘度可通过将油凝胶加热到例如低于50℃的温度来降低。
将油凝胶和水性凝胶混合在一起的步骤通常包括将油凝胶掺入水性凝胶中,直到获得外观基本均匀的混合物。或者,可将水性凝胶掺入油凝胶中,直到获得外观基本均匀的均质混合物。
如上所述,本发明人已经认识到,为了获得这两种凝胶的最佳混合,尤其是当它们大规模混合时,水性凝胶的粘度优选在一定范围内。然而,这可能导致双凝胶具有对于预期目的而言不期望的粘度。在这样的情况下,优选水性凝胶包含其粘度可通过改变pH值来调节的组分,因为这样将有可能在已经形成双凝胶后通过调节pH值来改变整个双凝胶的粘度。因此,优选根据本发明的方法包括pH调节步骤,其中将一种或多种pH调节剂添加到双凝胶中,即在将水性凝胶与油凝胶混合在一起之后。此外,将油凝胶和具有较低粘度的水性凝胶混合确保了所述两种凝胶可更容易地混合,之后pH调节步骤将提供具有最佳/所需粘度的所得双凝胶。
优选地,所述pH调节步骤包括将至少一种pH调节剂以基于双凝胶的总重量计0.01重量%至1重量%的量添加到双凝胶中。pH调节剂可为能够调节双凝胶中的pH值的任何化合物/组合物,例如氢氧化钠(如果需要较高的pH值)或山梨酸(如果需要较低的pH值)。
在一个优选的实施方式中,pH调节步骤在真空下进行以防止空气掺入产品中,和/或可优选作为一个、两个、三个或更多个不同的阶段进行。例如,在第一pH调节步骤中,可将对羟基苯甲酸甲酯钠溶液添加到双凝胶中,并且在第二pH调节步骤中,可将氢氧化钠溶液添加到双凝胶中。
因此,本领域技术人员可例如通过使用合适浓度的一种或多种下列物质容易地获得具有所需粘度的双凝胶:胶凝剂、其粘度可通过改变pH值调节的组分和pH调节剂。
最佳粘度取决于双凝胶的预期用途。例如,“沐浴露”通常具有在1,000~20,000cP(1~20Pa.s)范围内的粘度,洗剂通常具有在1,000~30,000cP(1~30Pa.s)范围内的粘度,而乳膏和软膏具有高于30,000cP(30Pa.s),优选高于80,000cP(80Pa.s)的粘度。合适的乳膏或软膏通常具有在30,000~150,000cP(30~150Pa.s)范围内,且更优选为80,000~140,000cP(80~140Pa.s)或90,000~120,000cP(90~120Pa.s)的粘度。所有粘度都使用LamyVRM-08粘度计使用适当的MS DIN模块在23℃的温度且在0.8s-1的剪切应力下测量。
本领域技术人员将理解,为了获得具有所需粘度的双凝胶,并不总是需要测量双凝胶的粘度。还可以通过双凝胶是否具有适合用作洗剂、乳膏或软膏的粘度的感觉来确定。另外,一旦确定了制备具有所需粘度的双凝胶的组分和条件,就可以通过遵循相同的流程重新产生具有具体粘度的双凝胶。
对于旨在用于人局部和/或透皮使用的双凝胶制剂,pH调节步骤可为中和步骤,即旨在使双凝胶的pH值接近pH 7。本领域技术人员将理解,在双凝胶中不需要获得pH值7,只要pH获得的pH值不会伤害和/或刺激治疗部位的表皮/皮肤。
当根据本发明方法获得的双凝胶旨在用作药物组合物时,所述双凝胶可包含至少一种活性药物成分(API),并且当所述双凝胶旨在用于化妆目的时,所述双凝胶可不包含化妆品活性成分,或包含一种或多种化妆品活性成分。可将活性成分(药物和/或化妆品)添加到油凝胶和水凝胶中的一者或两者中。
对于某些预期用途,特别是为了局部给药的目的,双凝胶可在油凝胶和水性凝胶两者中包含相同的活性成分。这是有利的,因为本发明人已经发现活性成分从这种双凝胶释放到皮肤中的释放曲线显著优于仅基于一种类型的凝胶(油性或水性)的组合物所获得的释放曲线。(对于给定体积的施用组合物和给定浓度的活性成分相对于组合物的总重量进行了比较)。当使用双凝胶作为透皮释放系统中的活性成分储库时,这是特别有利的。在皮肤上,溶解在水性凝胶中的一种或多种活性成分被表皮层迅速吸收,这允许经皮通道迅速开始。油凝胶中的一种或多种活性成分必须首先作为其油/水分配系数的函数进入水性凝胶中,以便进入表皮层:因此,在溶解于水性凝胶中的一种或多种活性成分释放后,油凝胶中的所述部分将以更大的延迟释放。
在一些情况下,待掺入双凝胶中的活性成分在醇中具有最佳溶解度。并且为了确保也可使用双凝胶作为媒介物递送这样的成分,优选在步骤b)中,即在油凝胶与水性凝胶混合之前,可将醇溶剂添加和/或掺入油凝胶中。所述醇优选为C1-C6醇,优选为乙醇,并且以基于双凝胶的总重量计0重量%至7重量%,优选约3.5重量%的量添加到和/或掺入油凝胶中。
可包含在用于药物和/或化妆用途的双凝胶中的合适成分可为任何期望的活性成分,例如激素;类皮质激素和类皮质激素衍生物;皮肤病学活性成分;抗微生物剂;抗炎剂和伤口修复剂。
在一个优选的实施方式中,双凝胶包含选自雌二醇(或其它雌激素)、孕酮(或孕激素)和睾酮的激素,并且所述激素优选以相对于双凝胶的总重量的0.5重量%至2.5重量%或甚至更多,更优选0.5重量%至1.5重量%存在于双凝胶中。在一个优选的实施方式中,双凝胶包含1重量%的激素。
油凝胶的重量与水性凝胶的重量的比率可在约10:90与约90:10之间,优选在30:70与70:30之间,且更优选在40:60与60:40之间。选择的实际比率通常取决于存在于每种凝胶中的一种或多种活性成分,特别是因为了解到水性凝胶具有更高的生物利用度,以及取决于要实现的双凝胶的所需物理特性。例如,油的百分比越高,双凝胶的油腻感越高。
双凝胶还可包含一种或多种用于凝胶、乳膏和软膏的标准成分,包括质构剂、抗氧化剂、染料/着色剂、防腐剂或香料。可将所述成分在混合之前添加到油凝胶或水性凝胶中,或者在两种凝胶已经组合之后添加到双凝胶中。
具体实施方式
实验
实验A:制造胶凝剂
根据本发明制造了十种胶凝剂样品,其具有不同重量%-比的乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯。
所述十种组合物如下制造:
-将月桂酸丙二醇酯(从嘉法狮获得的Lauroglycol FCC)和异硬脂酸丙二醇酯(从嘉法狮获得的Hydrophilol isostéarique)在置于设定为1000rpm的磁力搅拌器(RCT)上的反应容器中且在100℃的温度混合在一起,由此提供第一混合物,
-将乙基纤维素(由亚跨龙/赫克力士(Aqualon/Hercules)制造的乙基纤维素N50)分成三份,且在1000rpm连续搅拌下且在100℃的温度下逐步添加到第一混合物中,由此提供第二混合物,和
-在1000rpm恒定搅拌下且在100℃的温度下搅拌所述第二混合物,直到形成实质上均质的胶凝剂(这花费约15分钟)。
在用于进一步测试之前,允许胶凝剂冷却至室温。
外观
视觉外观和气味评估由人受试者在实验室环境中进行。
密度:
通过测定在室温下包含在给定体积的6ml不锈钢套管中的样品的质量来评估密度,
pH值:
使用WTW 340i套装pH计测量pH。
粘度:
粘度使用装有MS DIN 1-2模块的VRM-08LAMY粘度计测量。将速度固定在50rpm(剪切速率为17.73s-1)并将温度固定在46℃。时间:直至稳定。
结果:
结果汇编在表1和表2中。
表1
表2
然而,当根据本发明制造具有与P相同重量%比的乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯(即8:2:90重量%)的组合物(表1中的批次F05U223)时,所获得的粘度很高(2869mPa.s),以至于所述样品不能用作胶凝剂来制备根据本发明的油凝胶和/或双凝胶。
本发明的发明人发现,通过首先混合月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯,且此后将乙基纤维素添加到由此获得的溶液中,可以使用远低于乙基纤维素的玻璃化转变温度(约130~150℃)的温度,而不是像常规那样将整个混合物加热到处于或高于所述玻璃化转变温度的温度以确保乙基纤维素完全溶解。
测试了不同的温度,但是在90℃和110℃之间的温度范围内,优选在约100℃的温度下获得提供基本均质的胶凝剂的最佳结果。在低于80℃的温度下,不提供均质的组合物。
实验B:制造双凝胶
如下制备水性凝胶:将65.45重量%的纯净水加热到50℃,然后使用型混合器在3000rpm搅拌10分钟的情况下将0.10重量%山梨酸溶解在所述水中。将由此获得的混合物冷却到25℃,且使用型混合器在2000至6000rpm的搅拌下将1.40重量%卡波姆980NF分散在所述混合物中,由此提供水性凝胶。
如下制备油凝胶:使用磁力搅拌器搅拌5分钟将3.50重量%乙醇(96.5%)溶解于21重量%辛酸/癸酸甘油三酯LABRAFAC中。此后,在使用磁力搅拌器搅拌10分钟的情况下将4重量%或4重量%的相应三种样品胶凝剂添加到混合物中,由此产生油凝胶。
为了调节双凝胶的pH值,制备两种pH调节溶液,Sol A和Sol B。
Sol A:在磁力搅拌下将0.25重量%对羟基苯甲酸甲酯钠溶解在3.30重量%纯净水中。
Sol B:在磁力搅拌下将0.20重量%氢氧化钠溶解在1.80重量%纯净水中。
为了pH调节(中和)双凝胶;首先在混合下将Sol A添加到双凝胶中,然后在搅拌下添加Sol B。
由此获得的双凝胶的特性从下表3中显而易见。
表3
EC:乙基纤维素;PGI:异硬脂酸丙二醇酯;PGL:月桂酸丙二醇酯
粘度使用装有MS DIN 1.3模块的VRM-08LAMY粘度计测量。将速度固定在5rpm(剪切速率为0.8s-1)并将温度固定在23℃。时间:10秒和30秒。
基于获得的结果,选择批号F16U248的胶凝剂用于进一步测试,然而另两种样品胶凝剂批号F07U226和F13U243也被认为是合适的胶凝剂。
实验C:制造含有1重量%睾酮的双凝胶
如下制造相应的双凝胶(所有重量%都基于最终的双凝胶):
如下制备水性凝胶:首先将65.45重量%的纯净水加热到50℃,然后在使用型混合器以3000rpm搅拌10分钟的情况下将0.10重量%山梨酸溶解在所述水中。然后将由此获得的混合物冷却到25℃,此后使用型混合器以2000至6000rpm搅拌的情况下将1.40重量%卡波姆980NF分散在所述混合物中,由此提供水性凝胶。
如下制备油凝胶:在使用ULTRA型混合器在8000rpm下搅拌5分钟的情况下将1重量%睾酮分散在20重量%辛酸/癸酸甘油三酯LABRAFAC中,此后,在使用磁力搅拌器搅拌5分钟的情况下将3.5重量%乙醇96.5%溶解在所述混合物中。此后,在使用磁力搅拌器搅拌10分钟的情况下将4重量%或4重量%胶凝剂(批次F16U248)添加到混合物中,由此提供油凝胶。
为了调节双凝胶的pH值,制备两种pH调节溶液,Sol A和Sol B。
Sol A:在磁力搅拌下将0.25重量%对羟基苯甲酸甲酯钠溶解在3.30重量%纯净水中。
Sol B:在磁力搅拌下将0.20重量%氢氧化钠溶解在1.80重量%纯净水中。
为了pH调节(中和)双凝胶;首先在混合下将Sol A添加到双凝胶中,然后在搅拌下添加Sol B。
表4
粘度使用装有MS DIN 1.3模块的VRM-08LAMY粘度计测量。将速度固定在5rpm(剪切速率为0.8s-1)并将温度固定在23℃。时间:30秒。
实验D:在实验C中获得的1重量%testo-双凝胶的体外溶出测试使用常规的溶出测试持续8小时评估体外溶出。
表6-具有根据本发明的胶凝剂的1%testo-双凝胶
如从表5和表6中显而易见,睾酮从两种双凝胶中的溶出实质上相同,因此使用根据本发明的方法获得的胶凝剂不会对API睾酮的溶出产生负面影响。
实验E:以更大的规模制造根据本发明的胶凝剂(胶凝剂A)
使用以下量如实验A所述制造胶凝剂A:
月桂酸丙二醇酯: 450g=90重量%
异硬脂酸丙二醇酯: 26.25g=5.25重量%
乙基纤维素: 23.75g=4.75重量%
乙基纤维素在月桂酸丙二醇酯/异硬脂酸丙二醇酯混合物中的完全溶解在约1小时后发生。
胶凝剂A具有以下参数:
pH值:6.6
密度:0.90
粘度:429mPa.s
粘度使用装有MS DIN 1-2模块的VRM-08 LAMY粘度计测量。将速度固定在50rpm(剪切速率为17.73s-1)并将温度固定在46℃。时间直至稳定。
可以得出结论,胶凝剂A实质上类似于实验A中制备的批次F16U248,因此可以按比例放大所述胶凝剂的生产。
实验F:以更大的规模制造含有1重量%睾酮的双凝胶(双凝胶A)
双凝胶A使用实验E中获得的胶凝剂A制备,并且如下制造:
如下制备水性凝胶:首先将1485.88g(65.45重量%)的纯净水加热到50℃,然后在使用型混合器在1000rpm搅拌15分钟的情况下将2.3g(0.10重量%)山梨酸溶解在所述水中。然后将由此获得的混合物冷却到25℃,此后在使用型混合器以1600至3000rpm搅拌的情况下将32.28g(1.40重量%)卡波姆980NF分散在所述混合物中,由此提供水性凝胶。
如下制备油凝胶:在使用ULTRA型混合器在8000rpm下搅拌5分钟的情况下将23.05g(1重量%)睾酮分散在461.10g(20重量%)辛酸/癸酸甘油三酯LABRAFAC中,此后,在使用叶片型混合器以500rpm搅拌5分钟的情况下将80.69g(3.5重量%)乙醇96.5%溶解在所述混合物中。
此后,在使用叶片型混合器在1300rpm下搅拌10分钟的情况下,将92.22g(4重量%)胶凝剂A添加到混合物中,由此提供油凝胶。
为了调节双凝胶的pH值,制备两种pH调节溶液,Sol A和Sol B。
Sol A:在磁力搅拌下将5.76g(0.25重量%)对羟基苯甲酸甲酯钠溶解在76.08g(3.30重量%)纯净水中。
Sol B:在磁力搅拌下将4.61g(0.20重量%)氢氧化钠溶解在41.50g(1.80重量%)纯净水中。
双凝胶A具有以下参数:
-pH值:4.8
-密度:0.95
-粘度:118,973mPa.s
粘度使用装有MS DIN 1.3模块的VRM-08LAMY粘度计测量。将速度固定在50rpm(剪切速率为0.8s-1)并将温度固定在23℃。时间30秒。
实验G:双凝胶A的体外溶出测试
使用实验C的溶出测试评估体外溶出。
表7-具有1%睾酮的双凝胶A
如从表7和表8中显而易见,睾酮从两种双凝胶中的溶出实质上相同,因此使用根据本发明的方法获得的胶凝剂不会对API睾酮的溶出产生负面影响。
在本发明的范围内预见到上述原理和设计的修改和组合。
Claims (21)
1.一种制备胶凝剂的方法,所述方法包括以下连续步骤:
a)混合月桂酸丙二醇酯和异硬脂酸丙二醇酯,提供第一混合物,
b)在搅拌下将乙基纤维素添加到所述第一混合物中,由此提供第二混合物,
c)连续搅拌所述第二混合物,直到形成实质上均质的胶凝剂,和
其中步骤a)、b)和c)在约90℃至约110℃的温度下进行。
2.根据权利要求1所述的方法,其中步骤a)和/或b)和/或c)中的温度为约100℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中在步骤b)中将乙基纤维素逐步添加到步骤a)中获得的混合物中。
4.根据权利要求3所述的方法,其中在每个逐步步骤中添加1/10至1/3的乙基纤维素。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中步骤a)、b)和c)在例如以至少800rpm、优选至少1000rpm的旋转速度的恒定搅拌下进行。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中乙基纤维素具有约160,000g/mol的分子量和/或48.0~49.5%的乙氧基取代度。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在步骤b)中添加的乙基纤维素的量基于所述胶凝剂的总重量在4重量%与5.5重量%之间,例如为约4.5重量%、约4.75重量%或约5重量%。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中在步骤a)中添加的月桂酸丙二醇酯的量基于所述胶凝剂的总重量为至少70重量%且不大于90重量%,且在步骤a)中添加的异硬脂酸丙二醇酯的量基于所述胶凝剂的总重量为至少5重量%且不大于25重量%。
9.通过权利要求1~8中任一项所述的方法获得的胶凝剂。
10.根据权利要求9所述的胶凝剂,其中乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量%比分别为5:25:70。
11.根据权利要求9所述的胶凝剂,其中乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量%比分别为4.5:5.5:90。
12.根据权利要求9所述的胶凝剂,其中乙基纤维素、异硬脂酸丙二醇酯和月桂酸丙二醇酯的重量%比分别为4.75:5.25:90。
13.根据权利要求9~12中任一项所述的胶凝剂用于制备油凝胶和/或双凝胶的用途。
14.一种制造油凝胶的方法,所述方法包括用权利要求9~12中任一项所述的胶凝剂使至少一种油-组合物胶凝。
15.通过权利要求14所述的方法获得的油凝胶。
16.一种制造双凝胶的方法,所述方法包括以下连续步骤:
-提供油凝胶,其包含至少一种用权利要求9~12中任一项所述的胶凝剂胶凝的油-组合物;
-提供水性凝胶;
-将所述油凝胶和所述水性凝胶混合在一起形成双凝胶。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述方法还包括pH调节步骤,所述步骤包括将至少一种pH调节剂以所述双凝胶的总重量计0.01重量%至1重量%的量添加到所述双凝胶中。
18.根据权利要求16或17所述的方法,其中所述方法还包括将醇溶剂添加到和/或掺入所述油凝胶中,并且其中所述醇为C1-C6醇。
19.根据权利要求16~18中任一项所述的方法,其中所述方法还包括将至少一种活性药物成分和/或至少一种化妆品成分添加到所述油凝胶和/或所述水性凝胶中。
20.通过权利要求16~19中任一项所述的方法获得的双凝胶。
21.通过权利要求20所述的方法获得的药物组合物和/或化妆品组合物。
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