WO2019095027A1 - Formulações transdérmicas líquidas compreendendo um ou mais princípios ativos dissolvidos em apenas um solvente e excipiente qsp, o propilenoglicol - Google Patents
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- Propylene glycol is not the best solvent, generally the principle that is very soluble in solvents such as alcohol, ether, etc. (more than one gram in principle per gram of solvent) is soluble, one part of the principle for 10 to 30 parts of propylene glycol, or poorly soluble, 1 part of the principle for 30 to 100 parts of propylene glycol. 15. This has inhibited the pharmaceutical industry's research institutions from seeing propylene glycol with due merit in solving many problems of drug formulations, causing them to cost and spend millions and even billions on less effective alternatives.
- Propylene glycol in addition to retaining the solubilized principle for several hours, does not cover the pores and in them is deposited together with the solubilized principle, allowing a gradual delivery over the period, allowing greater control of the concentration peaks. It also does not interrupt perspiration.
- tamoxifen with and without exemestane, which are widely used in the fight against mannan cancer, tamoxifen being used to block ER + receptors and the exemestane used to suppress aromatase, will have a degree of absorption centered on the area, that is, in the breasts, with much greater efficiency using less active principle than the current form that is oral. It is seen that the application will be directed to the nipples, being much more comfortable to women its use topically instead of the oral form currently used. Its absorption will be more efficient in the desired areas, allowing to save other areas that need estrogen. Not forgetting that there will be a bactericidal and humectant effect avoiding dryness.
- transdermal liquid formulations for use in psychiatry where the gradual release of the active principles is desired to avoid giving patients mood swings.
- ANNEX I - Baseline estrogen level (without hormone replacement) is maintained at 27 ng / dl, which is considered normal for flavoring a healthy man.
- ANNEX II - baseline testosterone level (without hormone replacement) is below the minimum threshold of 250ng / dl for a healthy man.
- the joint analysis of Annex I and II shows that the inventor maintained the aromatization at a normal level even with testosterone far below normal.
- ANNEX III - testosterone level is at an optimum level after 4 hours of net hormone replacement using testosterone alone.
- Annex V - testosterone tests performed at a time when the inventor used hormone replacement at 25 mg / day of T and 2.5 mg / day of Exemestane.
- the exams listed show T levels at elevation (391 ng / dl), 12 hours last bath without using transdermal replacement liquid; 2 hours after using the transdermal liquid (438 ng / dl) and 8 hours after using the transdermal liquid (1150 ng / dl).
- Annex VI - Estrogen levels observed concomitant with that of Annex V where we observed levels at rising (21.9 ng / dL), 12 hours after the last bath without using transdermal replacement fluid, 2 hours after transdermal fluid use ( 14.3 ng / dl) and 8 hours after using the transdermal liquid (27.2 ng / dl). Maintaining an E / T ratio of 5.6%, 3.26 and 2.36%.
- Annex VII - we have testosterone levels 12 hours after using the transdermal fluid (915 ng / dl) and 12 hours after taking a bath and not using the transdermal liquid (5:00 p.m. to 8:00 p.m.).
- T the level of T
- Annex VIII - we have estrogen levels 12 hours after using the transdermal fluid (14.8 ng / dl) and 12 hours after taking a bath and not using the transdermal liquid from 5:00 p.m. to 8:00 p.m. in the morning, (21,9).
- ANNEX X - Graphs testosterone and estrogen levels over 24 hours with their interpolated intervals based on measurements taken between two 24-hour periods. It shows that the estrogen / testosterone ratio remains within the recommended range of 1.5% to 5%.
- the proposed formulations involve simple procedures. It is the formation of solution of the active principles of each formulation in propylene glycol without adding any other components in the excipient for any other purpose, except the proposed active principle. The dissolution can be done at room temperature.
- Formulations composed of two principles must be made separately from each principle, in an amount that corresponds to twice as much of each principle, so that in the final mixture the formulation is obtained in the desired quantity of each principle.
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Abstract
Formulações farmacêuticas líquidas para administração transdérmica, contendo propilenoglicol, sendo único solvente e excipiente QSP, em que um ou mais princípios ativos são solubilizados. As ditas formulações referem-se especificamente às composições que compreendem como princípios ativos (i) testosterona ou testosterona + exemestano; (ii) citrato de tamoxifeno, ou citrato de tamoxifeno + exemestano; (iii) diclofenaco de potássio; (iv) exemestano. A presente invenção também pleiteia composições compostas por substâncias ativas com massa molar inferior a 500 (g/mol) solubilizadas preferencialmente em propilenoglicol como único solvente e excipiente QSP, ou ainda solubilizadas numa mistura de propilenoglicol (maior do que 50%, e menor do que 100% da quantidade total da composição) com outro excipiente QSP para produção de formulações transdérmicas líquidas.
Description
RELATÓRIO DESCRITIVO
"FORMULAÇÕES TRANSDÉRMICAS LÍQUIDAS TENDO COMO SOLVENTE E QSP O PROPILENO GLICOL".
O CAMPO DE APLICAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO:
1. Destina-se a indústria farmacêutica para área de formulações medicamentosas via transdérmica.
O ESTADO DA ARTE
2. Este inventor, após passar por necessidades de saúde advindo com a idade, observou que havia muita deficiência por parte dos médicos nas orientações sobre problemas de reposição hormonal. Observou, também, deficiência na elaboração das formulações, quer sejam nas farmácias de manipulação, quer sejam dos grandes laboratórios. A utilização de misturas de géis, água e álcoois, causam incompatibilidades com diversos princípios ativos. Assim os géis que revestirem as moléculas dos princípios ativos dificultam a transposição transdérmicas. A agua em contato com o princípio ativo solúvel em álcool faz o princípio precipitar impossibilitando a transposição dérmica, pois a transposição é realizada na forma solúvel. A utilização de etanol para solubilizar devido a sua propriedade de maior solubilização reduz o tempo de fornecimento do princípio ativo, pois este, devido ao seu baixo ponto de ebulição, logo evapora. Estas falhas dos laboratórios e farmácias de manipulação foram detectadas por este inventor em sua formulação de reposição hormonal, conforme demonstrou em seu pedido de depósito de patente BR 10 2017 020161 9, cujos princípios ativos são aqui aglutinados para efeito de depósito internacional.
3. Após descobrir as falhas destes medicamentos e aplicando a técnica a outros princípios do qual faz ou fez uso, tais como diclofenaco, Testosterona, exemestano, finasterida e verificando a maior eficiência e eficácia destas formulações, resolveu entrar com este pedido de depósito de patente para fins de entrar em contato com as indústrias do ramo visando a melhoria das formulações e resguardando os seus direitos financeiros, que possam advir de tais melhorias, antes de apresenta-los às
indústrias farmacêuticas que carecem deste conhecimento para melhoria das formulações. Nesse ponto o inventor chama atenção para medicação com tamoxifeno e exemestano cuja utilização para prevenção em câncer de mama permitirá menores dose e atuação de forma local, diferente a modalidade atual que via oral causa distribuição dos princípios por todo organismo.
4. Observa, ainda, que as formulações aqui propostas são do tipo líquida e com excipiente 100% solubilizante.
5. Esclarece, ainda que as formulações utilizadas atualmente encarecem os produtos finais devido à complexa mistura de excipientes, como é o caso típico do estriol que usa QSP a base de petrolato líquido, metilparabeno, propilparabeno, cera emulsificante aniônica, butil-hidroxianisol, ácido cítrico, água (http://www.minhavida.com.br/saude/bulas/760-estriol-creme). A administração é intravaginal, para garantir maior absorção, leva à contaminação do parceiro sexual. Problema que será evitado na nova formulação em QSP de maior penetração transdérmica que permite a aplicação extravaginal. Além do efeito bactericida.
A MUDANÇA NO ESTADO DA ARTE DAS FORMULAÇÕES
FARMACÊUTICAS TRANSDÉRMICAS COM UTILIZAÇÃO DE 100% DA BASE
QSP COM PROPILENO GLICOL.
6. Trabalho publicado no site https://www.ncbi.nlm.nih.eov/pubmed/17497726 sob o título " demonstra o Efeito do propilenoglicol na absorção de ibuprofeno na pele humana in vivo". Este trabalho quase raspou na conclusão que este inventor chegou. Este trabalho examinou a absorção de ibuprofeno na pele humana através de fita adesiva utilizando o propilenoglicol. Porém o foco estava na fita adesiva.
7. O seu resumo é explicito - "Em resumo, experiências com fita adesiva, com uma interpretação cuidadosa, podem revelar detalhes da biodisponibilidade de um medicamento na pele após aplicação tópica e podem ser utilizadas para sondar os mecanismos pelos quais certos excipientes influenciam o fornecimento local do fármaco. "
8. O problema deste trabalho de todos os desenvolvidos pela indústria farmacêutica mundial consiste em um só. Eles querem:
9. - o produto que tenha maior dissolução para ser usado como solvente. Os de menores são usados como cosolvente. A partir daí eles fazem as misturas mais fantasiosas para que o produto de maior dissolução seja usado como solvente, mesmo tendo menor ponto de ebulição, logo evaporação rápida. Assim eles utilizam carbomer 980, misantropo, celulose etc. Não que estes produtos não sejam úteis em muitas formulações, mas em muitas deixam a desejar, tais como as aqui reivindicadas.
10. As técnicas atuais de cremes e géis transdérmicos, ao utilizar princípio ativos muitos solúveis em solventes de baixo ponto de evaporação (a maioria, senão todos), como álcool, éter, etc., passam a utilizarem misturas de excipiente cremoso ou gel com água para retardar a evaporação; ou adesivos para reter o solvente de baixo ponto de evaporação. Ignorando por completo o efeito nocivo destas misturas na absorção. Os quais são:
11. - A solução em contato com água precipita, adquirindo a tonalidade do princípio em estado solido, em geral branco. Isto inibe por completo a absorção. Para contrabalançar usam produtos um tanto quanto mais agressivo a pele.
12. - Os géis, cuja utilidade maior é retardar a evaporação e fixar os princípios ativos à pele, contribuem para tapar os poros e mesmo envolver as partículas dificultando a passagem pela pele.
13. - A absorção restante fica por conta até da oleosidade natural da pele de cada um, pois muitos destes princípios também são solúveis em óleos. Isto ocasiona diferença grandes de absorção de um paciente para outro.
14. O propilenoglicol não é o melhor dos solventes, em geral o princípio que é muito solúvel em solventes como álcool, éter, etc. (mais que uma grama de princípio por grama de solvente) é solúvel, uma parte do princípio para 10 a 30 partes de propilenoglicol, ou fracamente solúvel, 1 parte do princípio para 30 a 100 partes de propilenoglicol.
15. Isto inibiu as indústrias, instituições de pesquisas farmacêuticas a verem o propilenoglicol com o devido merecimento para a solução de muitos problemas de formulações medicamentosas levando-os a encarecerem e gastar milhões e até bilhões em alternativas menos eficazes.
16. O trabalho, citado no início, que usou fita adesiva para testas a absorção do ibuprofeno, poderia dispensá-la, pois o propilenoglicol iria reter o ibuprofeno solubilizado por várias horas. Permitindo uma absorção gradual, que a forma transdérmica proporcional, sem obstrução dos poros. Ademais, uma dissolução bem dosada com o tempo de evaporação permite um fornecimento constante e homogéneo do princípio ativo.
17. O Propilenoglicol, além de reter o princípio solubilizado por várias horas, ele não tapa os poros e neles se deposita juntamente com o princípio solubilizado, permitindo uma entrega gradual ao longo do período, permitindo maior controle dos picos de concentração. Também não interrompe a transpiração.
18. O propilenoglicol é oxidado no fígado como ácido láctico e pirúvico, com utilização subsequente no metabolismo geral. Aproximadamente 12 a 45% é absolvido e excretado inalterado pela urina. (Farmacologia Básica e Clínica - 13. ED., Por Bertram G. Katzung,Anthony J. Trevor).
19. Nos exames laboratoriais apresentados nos anexos I a X houve a demonstração da maior assimilação dos princípios farmacêuticos em doses muitos menores que as formulações comercializadas atualmente, quer via transdérmica, quer via oral, com a utilização do propilenoglicol como único QSP com redução de 80% a 90% dos princípios nas formulações ali apresentados devido às suas qualidades - serem solúveis em propilenoglicol e terem massa molecular menor de 500.
20. Modernamente as técnicas inventivas têm sido levadas a tentativas de desenvolvimentos de equipamentos eletrónicos implantados nos pacientes para fins de controle de liberação gradual de princípios ativos. Com a utilização simples e prática do propileno glicol que eleva o tempo de absorção para 8 a 12 horas, mantendo ainda
por mais 12 horas, o que permite excluir qualquer tipo de implante transdérmico mesmo sendo de elevado conteúdo tecnológico (chips).
COMO FICARÁ O ESTADO DA ARTE APÓS AS FORMULAÇÕES DESTE
INVENTOR
21. Após o início da utilização de formulações a base de 100% de propileno glicol haverá aumento na eficiência e eficácia das formulações transdérmicas com relação ao estado da arte no que diz respeito aos princípios ativos solúveis em etanol e propilenoglicol e com massa molar menor que 500. Serão formulações denominadas líquidas e não géis ou cremes.
22. As técnicas "high tech", hoje em desenvolvimento, que empregam o implante de chips eletrónicos para controle de liberação de produtos de forma gradual durante várias horas poderão ser suprimidas evitando o efeito invasivo que as mesmas causam. Permitindo assim que a utilização da aplicação de medicamentos seja usada tão somente como mais um produto da higiene pessoal após os banhos, não afetando a nível psicológico os pacientes. A este respeito, a título ilustrativo, cito o uso do tamoxifeno e exemestano que deixaram de serem usados em forma de capsula ingeríveis e passaram a serem, utilizados em forma liquida e tópica na área das manas após os banhos. Só este conforto justifica a utilização das formulações aqui expostas.
23. Além de simplificar a produção dos medicamentos, haverá redução da quantidade de princípio ativo utilizado devido a maior eficiência da utilização do propilenoglicol como solvente e excipiente QSP.
24. Utilizamos como exemplo o caso da absorção da testosterona e do exemestano para demostrar a maior eficiência dos medicamentos solubilizados unicamente em propileno glicol.
25. No caso da testosterona, que serviu de base para o desenvolvimento desta invenção, poderá utilizar doses com ¼ das dosagens atuais para atingir níveis considerados ótimos de 750 a 1000 ng/dl (vide gráfico de absorção de testosterona no anexo V).
26. Observe através do anexo II que o inventor tinha nível basal de 110 ng/dl de testosterona. A utilização de 25/B0mg diárias, por doze horas manteve no mínimo de 391 e máximo de 1150 (anexo V). A observação deste anexo, levando em conta que o inventor tomou banho e ficou 12 horas sem utilizar a solução transdérmica, infere-se que existe uma manutenção de fornecimento até a manhã seguinte já que o nível mínimo ao amanhecer é 391 ng/dl (anexo V).
27. A utilização conjunta com exemestano em dose de 2,5 mg (usualmente na via oral as doses são superiores a 12mg) controla o aumento da aromatização que as administrações transdérmicas possibilitam. Esta utilização conjunta mantém a relação T/E entre 2,23% e 5,60%. Compare os anexos V e VI.
28. Pode-se ver no anexo III e IV que sem exemestano o inventor mantinha um nível de 686 ng/dl de T e 76 ng/dl de Estrogênio utilizando formulação sem exemestano. Dando uma relação de 11%. Esta associação permite redução de 90% da utilização de exemestano comparada com a forma oral.
29. - No caso do tamoxifeno, juntamente ou não com exemestano, que têm ampla utilização no combate ao câncer de mana, sendo o tamoxifeno utilizado para bloquear os receptores ER+ e o exemestano utilizado para anular a aromatase, terão um grau de absorção centrado na área foco, ou seja, nas mamas, com muito maior eficiência utilizando menos princípio ativo que a forma atual que é via oral. Haja vista que a aplicação será direcionada aos mamilos, sendo muito mais confortável às mulheres sua utilização topicamente ao invés da forma oral utilizada atualmente. Sua absorção será mais eficiente nas áreas desejadas, permitindo poupar outras áreas que necessitam de estrogênio. Não esquecendo que haverá um efeito bactericida e umectante evitando-se o ressecamento.
30. Em todos estes medicamentos as doses nas formulações serão reduzidas tendo em vista o maior tempo de entrega que a utilização exclusiva do propilenoglicol proporciona e suas aplicações via conta-gotas (preferível) permite um maior controle clínico da dosagem.
31. Não se deve esquecer que as formulações mais simples, com excipiente e solubilizante mais barato e com menor quantidade de princípio ativo, no máximo metade do atual, quando não um terço a um quarto, permite medicamentos com custos mais reduzidos para o consumidor.
32. A solicitação de garantia da patente do uso de propileno glicol em níveis acima de 80% do excipiente é para evitar o mascaramento da cópia das formulações ora solicitadas utilizando outros álcoois ou líquidos com intuito de descaracterizar o princípio inventivo ora proposto. Tal como utilização do etanol, que evapora em um minuto, ficando a cargo das propriedades físicas do propileno glicol o trabalho de toda entrega transdérmica.
33. Atentamos para a possibilidade da utilização de formulações líquidas transdérmicas para uso em psiquiatria onde é desejado a liberação gradual dos princípios ativos para não dar ticos de humor nos pacientes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS ANEXOS.
34. ANEXO I - nível de estrogênio basal (sem reposição hormonal) mantem-se 27 ng/dl, que é considerado normal para aromatização de um homem sadio.
35. ANEXO II - nível de testosterona basal (sem reposição hormonal) é abaixo o limite mínimo de 250ng/dl para um homem sadio. A análise conjunta do anexo I e II demonstra que o inventor mantinha a aromatização em nível normal mesmo com a testosterona muito abaixo do normal.
36. ANEXO III - nível de testosterona está em um patamar ótimo após 4 horas da reposição hormonal liquida utilizando somente testosterona.
37. Anexo IV - Exame de estrogênio feito juntamente com o do anexo III. Houve utilização de reposição somente com testosterona. Verificamos que houve um aumento do nível de estrogênio muito acima do recomendado (40/50 ng/dl). Indicando que a aromatização cutânea é intensa.
38. Anexo V - exames de testosterona feitos em período em que o inventor usava reposição hormonal com 25 mg/dia de T e 2,5 mg/dia de Exemestano. Os exames listados demonstram os níveis de T ao levantar (391 ng/dl), 12 horas após
último banho sem utilizar liquido de reposição transdérmica; 2 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (438 ng/dl) e 8 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (1150 ng/dl).
39. Anexo VI - níveis de Estrogênio observados concomitante ao do Anexo V onde verificamos os níveis ao levantar (21,9 ng/dl), 12 horas após último banho sem utilizar liquido de reposição transdérmica, 2 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (14,3 ng/dl) e 8 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (27,2 ng/dl). Mantendo uma relação de E/T em 5,6%, 3,26 e 2,36%.
40. Anexo VII - temos os níveis de testosterona 12 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (915 ng/dl) e 12 horas depois de tomar banho e ficar sem utilizar o liquido transdérmico (das 17 horas às 8 horas da manhã). Podemos verificar, que embora haja um decréscimo no nível de T, ainda existe um fornecimento de T da aplicação do líquido na manhã anterior, pois ele se mantém, ao amanhecer acima do nível basal do inventor que é de 110 ng/dl.
41. Anexo VIII -temos os níveis de estrogênio 12 horas depois de utilizar o liquido transdérmico (14,8 ng/dl) e 12 horas depois de tomar banho e ficar sem utilizar o liquido transdérmico, das 17 horas às 8 horas da manhã, (21,9). Podemos verificar que a relação E/T mantem-se entre 1,61% e 5,4%.
42. Anexo IX - Temos os níveis de Testosterona com a utilização de géis transdérmicos das medicações Axeron e Androgel onde utilizam-se de doses que chegam até 120 mg/dia para atingirem níveis satisfatórios superiores 600 ng/dl e onde se vê que doses de 30mg/dia não suprem a necessidade diária mínima na maioria dos casos. Podemos inferir que a reposição transdérmica em forma liquida é mais eficiente.
43. ANEXO X - Traz um gráfico com os níveis de testosterona e estrogênio ao longo de 24 horas com seus intervalos interpolados com base nas medidas feitas entre dois períodos de 24 horas. Ele demonstra que a relação estrogênio/testosterona se mantém dentro dos limites recomendáveis de 1,5% a 5%.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PREPARAÇÃO DAS FORMULAÇÕES
44. As formulações propostas envolvem procedimentos simples. Trata- se da formação de solução dos princípios ativos de cada formulação em propilenoglicol sem acréscimo de quaisquer outros componentes no excipiente para qualquer outro fim, a não ser o princípio ativo proposto. A dissolução pode ser feita em temperatura ambiente.
45. As formulações compostas de dois princípios dever ser feita em separada de cada princípio, em quantidade que corresponda ao dobro de cada princípio para que na mistura final obtenha-se a formulação na quantidade desejada de cada princípio.
46. As formulações apresentadas na tabela abaixo são descritas com concentrações solubilizadas em propileno glicol. tem como dose máxima da formulação no máximo a metade das formulações existentes no mercado em formas de géis e cremes.
47. No preparo das formulações não há o que sofisticar, a não ser o cuidado na manipulação dos produtos para evitar contaminação do ambiente, do preparador e da formulação em preparo.
Claims
REIVINDICAÇÕES
1 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo a testosterona solubilizada em propilenoglicol, sendo este o único excipiente QSP, na dosagem de 10 mg a 25 mg de testosterona por ml de solução preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
2 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo a testosterona na dosagem de lOmg a 25 mg por ml e exemestano na dosagem de lmg a 3 mg por ml de solução preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
3 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo o diclofenaco de potássio solubilizado em propilenoglicol, sendo este o único excipiente QSP, na dosagem de 10 mg a 25 mg de diclofenaco de potássio por ml de solução preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
4 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo o citrato de tamoxifeno solubilizado em propilenoglicol, sendo este o único excipiente QSP, na dosagem de 2mg a 7mg de citrato de tamoxifeno por ml de solução preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
5 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo o citrato de tamoxifeno e o exemestano solubilizados em propilenoglicol, sendo este o único excipiente QSP, na dosagem de 2mg a 7mg de citrato de tamoxifeno e 1 a 2,5 mg de exemestano, por ml de solução preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
6 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo o exemestano solubilizado em propilenoglicol, sendo este o único excipiente QSP, na dosagem de 1 a 2,5 mg de exemestano por ml de solução
preparada com o Propilenoglicol como único solvente e excipiente na quantidade a ser preparada.
7 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo substâncias farmacológicas de massa molar inferior a 500 e solubilizadas em propileno glicol e tendo como único excipiente QSP o próprio propilenoglicol.
8 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo substâncias farmacológicas de massa molar inferior a 500 e solubilizadas em propileno glicol e tendo como excipiente QSP o próprio propilenoglicol em percentual acima 80% misturada com outra substância QSP.
9 - Formulações transdérmicas líquidas tendo como solvente e QSP o propileno glicol CARACTERIZADA POR ter como princípio ativo substâncias farmacológicas de massa molar inferior a 500 e solubilizadas em propileno glicol e tendo como excipiente QSP o próprio propilenoglicol em percentual acima 50% misturada com outra substância QSP.
10 - Dispensador do tipo conta-gotas CARACTERIZADA POR conter as Formulações medicamentosas especificadas em 1 a 9.
11 - Dispensador em spray com bomba de pressão manual ou a gás comprimido CARACTERIZADA POR conter as Formulações medicamentosas especificadas em 1 a 9.
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| BR102017024822A2 (pt) | 2018-08-14 |
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