BR102017020161A2

BR102017020161A2 - Duas formulações percutâneas de exemestano, sendo uma para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outros distúrbios de aromatização e outra de testosterona com ou sem exemestano para reposição hormonal com ou sem controle de aromatização

Info

Publication number: BR102017020161A2
Application number: BR102017020161-9A
Authority: BR
Inventors: Virgilio Carvalho Junior Mario
Original assignee: Mario Virgilio De Carvalho Junior
Priority date: 2017-09-20
Filing date: 2017-09-20
Publication date: 2018-06-19

Abstract

duas formulações percutâneas de exemestano, sendo uma para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outros distúrbios de aromatização e outra de testosterona com ou sem exemestano para reposição hormonal com ou sem controle de aromatização. a invenção ora apresentada refere-se a de duas formulações farmacêutica medicamentosas líquidas para administração via transdérmica, que se caracterizam por compreenderem: (i) uma quantidade clinicamente eficaz de exemestano; (ii) uma quantidade clinicamente eficaz de testosterona; (iii) propileno glicol como único solubilizante e único excipiente qsp. nas concentrações preferidas, as composições da invenção funcionam como anti-aromatizante de liberação gradual destinado ao controle de aromatização em pacientes com câncer de mama, pele, hiperplasia benigna e maligna de próstata e outros problemas causados pelo distúrbio de aromatização. quando em formulada com exemestano e testosterona exerce a função de reposição hormonal masculina por liberação/assimilação gradual de testosterona, respeitando o ciclo circadiano e controlando a aromatização da mesma, através da liberação gradual e concomitante do exemestano mantendo o equilíbrio entre testosterona e estrogênio. quando formulada somente com testosterona realização a função de reposição hormonal sem controle de aromatização.

Description

(54) Título: DUAS FORMULAÇÕES

PERCUTÂNEAS DE EXEMESTANO,SENDO UMA PARA CONTROLE DE AROMATIZAÇÃO EM CÂNCER DE MAMA, PELE, PRÓSTATAS E OUTROS DISTÚRBIOS DE AROMATIZAÇÃO E OUTRA DE TESTOSTERONA COM OU SEM EXEMESTANO PARA REPOSIÇÃO HORMONAL COM OU SEM CONTROLE DE AROMATIZAÇÃO (51) Int. Cl.: A61K 31/5685; A61K 9/70; A61K 31/568; A61F 13/02; A61P 35/00; (...) (73) Titular(es): MARIO VIRGÍLIO DE CARVALHO JUNIOR (72) Inventor(es): MARIO VIRGÍLIO CARVALHO JUNIOR (57) Resumo: Duas formulações percutâneas de exemestano, sendo uma para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outros distúrbios de aromatização e outra de testosterona com ou sem exemestano para reposição hormonal com ou sem controle de aromatização. A invenção ora apresentada refere-se a de duas formulações farmacêutica medicamentosas líquidas para administração via transdérmica, que se caracterizam por compreenderem: (I) uma quantidade clinicamente eficaz de EXEMESTANO; (II) uma quantidade clinicamente eficaz de TESTOSTERONA; (III) PROPILENO GLICOL como único solubilizante e único excipiente QSP. Nas concentrações preferidas, as composições da invenção funcionam como antiaromatizante de liberação gradual destinado ao controle de aromatização em pacientes com câncer de mama, pele, hiperplasia benigna e maligna de próstata e outros problemas causados pelo distúrbio de aromatização. Quando em formulada com exemestano e testosterona exerce a função de reposição hormonal masculina por liberação/assimi(...) foi ' ‘ ‘ ’ BUA1NAIN --------,

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Convênio: - ESHain ! 18/09/17-10:10

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Duas formulações percutâneas de exemestano, sendo uma para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outros distúrbios de aromatização e outra de testosterona com ou sem exemestano para reposição hormonal com ou sem controle de aromatização.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Os antecedentes das invenções ora propostas dividem-se em duas abordagens:

2. Uma com relação à terapia preventiva de câncer de mama e próstata no que diz respeito ao efeito do estrogênio no desenvolvimento das neoplasias bem como ao desenvolvimento de ginecomastia e hiperplasia prostática benigna. Ora denominado de distúrbios estrogênicos em canceres e hiperplasias.

3. O efeito do aumento da aromatização em homens hipogonodais ou não, mas que são cometidos de distúrbio de excesso de aromatização provocando consequente aumento do nível de estrogênio. Distúrbio que em geral é acompanhado de hipogonodismo, com baixo nível sérico de testosterona. Ora denominados de distúrbios estrogênicos em homens hipogonodais.

4. Distúrbios estrogênicos em hiperplasias e canceres:

5. Salientamos que a aromatização é a responsável pela conversão de testosterona em estrogênio, sendo sua atuação maior nos tecidos adiposo. O estrogênio é conhecido hoje em dia como um alimento para câncer, principalmente o de mama, pele e hiperplasia benigna e maligna de próstata. Muitos trabalhos sobre o assunto têm sido publicados. Como exemplo citamos o trabalho publicado pelo Instituo Nacional do Câncer:

6. Tratamentos que interferem com a ação do estrógeno e da progesterona sobre as células tumorais são relativamente eficazes e pouco tóxicos no manejo clínico do câncer de mama.

7. Fonte: http://www.inca.gov.br/rbc/n 48/v04/pdf/revisaol.pdf

8. No que diz respeito não só a hiperplasia maligna da próstata, mas a hiperplasia benigna, já existe grande consenso de que o estrogênio exerce papel importante no seu desenvolvimento, como podese ver nos relatos abaixo, cuja fonte são artigos do NCBI - National Center for Biotechnology Information:

9. O resultado é que a proporção plasmática de estrógeno/andrógeno aumenta, resultando em diminuição de andrógenos pela inibição causada pela liberação de estrogênio.

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10. Os estrogênios liberados causam aumento da estimulação do estroma prostático, resultando em proliferação excessiva da próstata e ocorrência de HBP ( Alberto et al., 2009 ; Ho e Habib, 2011; Kalu WO et al., 2016 ). A estimulação induzida por estrogênio do crescimento da próstata também foi relatada em cães e macacos (Jeyaraj et al., 2000; Roehrborn e McConnell, 2002 ; Aleksandra et al., 2015 ).

11. I - Enfim, hoje não se discute a função do estrogênio como um dos principais fatores destas doenças. O que se discute hoje em dia é qual o melhor tratamento para reduzira ação da aromatase, responsável pela produção de testosterona nos tecidos adiposo, mamários, etc. Recentes pesquisas têm demostrado que as células tumorais do seio têm maior ação na aromatização do que as demais células ditas sadias ou as adiposas.

12. Nessa luta contra a aromatização tem-se usado medicamentos de duas naturezas - os inibidores de receptores estrogênicos e os inativadores de aromatização - também chamadas de drogas de terceira geração. Os inibidores têm o inconveniente de terem suas ligações revertidas, permitindo que estas voltem a agir. Os inativadores anulam de vez a molécula da aromatase, destruindo seu poder de aromatização. Por isso são também chamadas de drogas suicidas. Destaca-se como inativador o exemestano. Este fármaco é composto de 6-metilenandrosta-l,4-dieno-3,17- dionas da patente americana US 4,808,616.

13. Quanto às drogas inibidoras destaca-se o tamoxifeno que não inibe a produção de estrogênio, mas liga-se aos receptores de estrogênio, impedindo sua ação. Porém têm-se observado efeitos colaterais preocupantes como as lesões uterinas observadas no exame histopatológico, como hiperplasia endometrial cística piometra, metaplasia e pólipos endometriais.

14. Como alternativa como melhores sucessos têm-se usado o exemestano em dose orais de 25mg, porém nas fases II e III de tratamento para controle de aromatase.

15. A respeito do uso do exemestano o trabalho do site abaixo o resume da seguinte forma:

16. http://www.inca.gov.br/rbc/n 48/v04/pdf/revisaol.pdf

17. Poucos estudos de fase II dos inibidores da aromatase de terceira geração em pacientes pósmenopausa com câncer de mama metastático foram publicados. No tratamento de terceira linha, após falha do tamoxifeno e de alguma outra manipulação hormonal, o letrozol produziu respostas em cerca de 20% das pacientes,31 e o exemestano em 7% a 26% das pacientes.32-35 Um achado interessante foi o fato de que pacientes que já haviam tomado aminoglutetimida também responderam ao exemestano, em taxas de 12% para aquelas resistentes e 33% para aquelas com resposta prévia à aminoglutetimida.

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18. A utilização atual do exemestano por via oral tem encontrado o inconveniente dos problemas da primeira passagem. A bula do medicamento Aromasil faz esta advertência, conforme transcrevemos abaixo:

19. Propriedades farmacocinéticas Absorção

20. Após a administração oral das drágeas de exemestano, o fármaco é rapidamente absorvido. A fração da dose absorvida pelo trato gastrintestinal é alta. A biodisponibilidade absoluta em humanos é desconhecida, embora esteja previsto que seja limitada por um amplo efeito de primeira passagem. Um efeito similar resultou em uma biodisponibilidade absoluta em ratos e cães de 5%.

21. Fonte: http://www.medicinanet.com.br/bula/652/aromasin.htm

22. Distúrbios estrogênicos em homens hipogonodais ou não:

23. I - Geralmente com o decréscimo da produção de testosterona surge o fenômeno do aumento da aromatização. Em geral isto se deve ao aumento do tecido adiposo, responsável pela maior produção de aromatase. Há também, principalmente na fase de adolescência, o desenvolvimento da ginecomastia que é um distúrbio temporário de aromatização que tende a passar, não deixando sequelas.

24. II - No primeiro caso, homens hipogonodais, este aumento da aromatização leva a efeitos de ginecomastia de caráter irreversíveis.

25. Para ilustrar o estado da arte na reposição hormonal, descrevemos o caso deste inventor, que acabou levando-o a fazer pesquisa e conhecer bem os males do hipogonodismo. Ele deparou-se de início com:

26. Nível sérico basal antes do início da reposição: T=110ng/dl Estrogênio = 27 pg/ml relação de 24,54% E/T sem reposição de testosterona ou uso de exemestano (exame laboratorial Anexo I E II). Tinha um quadro clínico de ginecomastia no lado direito.

27. Após esta constatação foi orientado pelo médico a iniciar com injeção. Com promessas de e equilíbrio em 3 meses. Fato que se demonstrou totalmente errôneo já que tal tipo de reposição demonstrou um nível elevado de 2400 ng/dl no 5² dia e queda para 250ng/dl no 15² dia. Este tipo de tratamento foi logo eleito como inviável.

28. Passou a utilizar tratamento transdérmico com creme a base de gel, álcool e água manipulado em farmácias de manipulação e também produzido pelos grandes laboratórios do ramo. Passou a utilizar concomitantemente comprimidos de exemestano em dose (12,5mg), inferior a recomendada (25mg). Com a finalidade de determinar o grau de utilização destas formulações foi feito diversos exames séricos onde constatou que havia um grande consumo de testosterona lOOmg/ml para

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4/10 atingir níveis abaixo de 700 ng/dl de testosterona e elevada aromatização 76ng/dl. Como descrito abaixo:

29. Nível sérico com reposição e exemestano via oral: T= 676 ng/dl Estrogênio=76 ng/dl. Relação de 11,24 % E/T com reposição lOOmg/dia de testosterona gel e 12,5MG exemestano via oral (exame laboratorial anexo III E IV).

30. Para demonstrar que o estado da arte atualmente é exatamente o que aconteceu com o tratamento convencional deste inventor, colamos no anexo IX tabela e gráfico retirado do site da ANVISA do medicamento de nome Axeron onde a recomendação de uso inicial de 60 mg diárias. Bem como recorte da bula do Androgel onde a recomendação são doses diárias de 50 a lOOmg. Observe que estes medicamentos não tratam do excesso de aromatização, sendo que a formulação ora depositada equilibra Testosterona e Estrogênio.

31. Fontes:

32. http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=108296920

15&pldAnexo=2995825

33. POSOLOGIA E MODO DE USAR A dose inicial recomendada de AXERON é de 60 mg de testosterona (3 mL) uma vez ao dia, aplicada na pele das axilas, aproximadamente na mesma hora todas as manhãs, sobre a pele........

34. http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=581522015 &pldAnexo=2412886

35. POSOLOGIA E MODO DE USAR Uso tópico. Adultos e idosos. A dose recomendada é de 5 g de gel (ou seja, 50 mg de testosterona) aplicada uma vez por dia aproximadamente no mesmo horário, de preferência na parte da manhã. A dose diária deve ser ajustada caso a caso pelo médico, dependendo da resposta clínica e laboratorial de cada paciente, não podendo ser superior a 10 g de gel por dia. O ajuste da posologia deve ser feito em etapas de 2,5 g de gel.

36. Em ambas as bulas e outros pedidos de patentes analisados por este inventor não há menção ao problema da aromatização. Fenômeno conhecido nos estudos das neoplasias como um dos grandes responsáveis pelo surgimento dos canceres e outros males. Apenas referência ao efeito dela, a ginecomastia.

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RESUMO DO ESTADO DA ARTE:

37. Com o atual tratamento têm-se utilizados doses muito elevadas de exemestano (25 até 500mg) para redução de estrogênio com terapia preventiva ou não nas neoplasias. Também na área de reposição hormonal as formulações para reposição de testosterona utilizam doses elevadas do princípio ativo bem como negligenciam a aromatização. Deixando para outra instância está preocupação. Quando o problema da aromatização é abordado nos tratamentos, ele fica limitado ao uso de inibidores ou aniquiladores (geralmente exemestano) via oral que causam grandes picos devido à rápida assimilação de todo o produto com elevada dose diária, sem nenhuma sincronia com a administração percutânea de testosterona.

COMO VAI FICAR O ESTADO DA ARTE APÓS A UTILIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO:

38. Com a utilização do exemestano solubilizado e aplicado via transdérmica nas formulações em sincronia com a testosterona, é possível manter o controle da relação estrogênio/testosterona para valores entre 2% e 5%, considerados normais, utilizando doses de 2,5mg dia. Antes, utilizando doses de 12,5mg via oral reduziam a relação estrogênio/testosterona para somente 11,54%, sem haver qualquer sincronia. Agora ambos os princípios são fornecidos ao organismo em sincronia, através da aplicação transdérmicas.

39. As formulações ora reivindicadas trazem as seguintes inovações para o estado da arte:

40. 1 - Controle da aromatização em sincronia com reposição de testosterona para os casos reposição hormonal masculina de testosterona.

41. 2 - Tratamento de inibição ou controle da aromatização para neoplasia de câncer de mama, próstata bem como ginecomastia com aplicação transdérmica nos locais onde precisa maior redução, possibilitando maior concentração local do princípio ativo e com liberação/assimilação gradual e eliminação o problema da primeira passagem dando maior eficiência quanto ao uso do exemestano. Enfim possibilitará uma medicação via percutânea na quimioprevenção do câncer. O termo quimioprevenção significa prevenção primária de câncer em uma pessoa que ainda não desenvolveu e prevenção secundária de câncer.

42. 3- Grande redução na dosagem dos princípios ativos testosterona e exemestano nos tratamentos a que se propõe.

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43. 4 - Utilização do propilenoglicol como único solvente da testosterona e excipiente QSP, enquanto todas as demais formulações o utilizam como facilitador de penetração, sendo nestas outras usado como solvente o etanol e excipiente a base de gel e água.

44. 5 - Primeira aplicação transdérmica de exemestano.

45. 6 - Utilização de uma só substancia como excipiente QSP na reposição hormonal percutânea sem utilização de invólucros como adesivo ou géis, sem inibição da transpiração.

BREVE DESCRIÇÃO DOS GRÁFICOS APRESENTADOS NOS ANEXOS

46. - Os anexos I e II são exames laboratoriais antes de iniciar o tratamento onde fica evidenciado o nível sérico de estradiol e o baixo nível sérico de testosterona. Da relação estrogênio/testosterona obtém-se o elevado nível de aromatização na ordem de 24,54%.

47. - Os anexos III e IV são exames laboratoriais com os quais demonstramos que a reposição hormonal com gel percutâneo tradicional utiliza muita testosterona (100mg/dia) para atingir nível de 698 e a utilização de dose oral de 12,5 mg de exemestano mantem um alto índice de aromatização (76 ng/dl).

48. Os anexos V e VI são exames laboratoriais que evidenciam que a utilização da testosterona na nova formulação de 20mg/dia (de um terço a um quinto da dosagem em gel), juntamente com exemestano na dosagem de 2,5mg (um quinto da dosagem oral) eleva o nível sérico para 1150, mantendo o estrogênio em 27, ng/dl dando uma relação estrogênio/testosterona de 2,36%. Relação considerada dentro da faixa de normalidade.

49. Os anexos VII e VIII são exames laboratoriais que evidenciam que após 12 horas de ter efetuado um corte no fornecimento percutâneo, ou seja, após tomar um banho, o nível sérico cai nas 12 horas seguintes para valores ainda dentro da faixa de normalidade de testosterona na ordem 391 ng/dl, contra um nível basal de 110 ng/dl e matem a relação do estrogênio (21,9 ng/dl) com a testosterona em 5,6%.

50. O anexo IX traz uma tabela do medicamento AXIRON onde demonstra que são utilizadas doses elevadas de testosterona, até 120mg se comparadas com a presente formulação. No segundo gráfico do anexo vê-se que o incremento de 30mg de cada dose causa elevação máxima 300 ng/dl sobre o basal. Traz também recorte da bula medicamento Androgel onde se recomenda dose de até 100mg/dia, também elevada com a formulação ora apresentada.

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51. O anexo 10 é um gráfico onde evidencia a variação diária com o uso da nova formulação onde se obtém e mantém até 12 horas após, os níveis séricos máximos de testosterona dentro da faixa alta do normal (de 900 a 1150) com decréscimo após dose horas sem reposição ainda acima da faixo que caracteriza hipogonodismo (acima de 300ng/dl). Mantendo a relação entre o estrogênio e a testosterona dentro da faixa de normalidade (1,8 a 5,5). Evidenciando que a nova formulação inova no controle deste equilíbrio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E SEU EMBASAMENTO

52. Os princípios ativos utilizados nesta invenção são autorizados pela ANVISA suas utilizações em composições medicamentosas no mercado nacional - o Exemestano e a Testosterona.

53. A nova formulação levou em conta que as substâncias utilizadas nas diversas formulações como QSP, em suas combinações acabam por prejudicar a assimilação percutânea, pois que ao usar solventes eficientes, os mesmos têm evaporação rápida. Permitindo que a testosterona precipite devido ao aumento da concentração na solução, não conseguindo passar a camada inicial da pele. Com paliativos são usados géis que acabam englobando as moléculas de testosterona, dificultando sua transposição cutânea. Ademais a água usada em suas formulações, ao misturar com etanol leva a decantação antecipada da testosterona. Como resultado, sobra para o meio ambiente, mais de 90% do total aplicado haja vista que a assimilação gira em torno de 10%.

54. Para as formulações ora propostas, procuramos achar a substância que fosse solvente e veículo QSP que tivesse um pouco de todas as características necessárias, mesmo que em pequena quantidade, desde que não tivesse nenhuma caraterística contrária e que cada uma de suas características suprissem com a eficiência necessária.

55. O propilenoglicol com seu elevado ponto de ebulição tem um tempo prolongado de permanência na pele até evaporar-se - aproximadamente 6hs contra 30 segundos do etanol e outros álcoois. Não solubiliza bem como etanol, mas solubiliza dose de 12/16mg dependendo do teor de hidratação natural ou umidade do ar. Não é o melhor dos permeabilizantes, mas tem a propriedade. Enfim ele tem um pouco de cada uma as seguintes propriedades - emoliente; controlador de viscosidade; plastificante; umectante; solvente; estabilizante. É pouco tóxico, motivo pelo qual é utilizado em xaropes, alimentos etc. Não possuindo qualquer característica contrária.

56. Assim os testes efetuados com 100% de sua utilização na formulação mostraram-se vantajoso sobre todas as demais formulações existentes, o que nos levou a solicitar o pedido de patente

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8/10 industrial ora apresentado, para podermos apresentar às indústrias farmacêuticas resguardando os direitos deste inventor.

57. Esta formulação fornece de forma crescente um aumento de testosterona por 12 horas ou mais. Ademais acrescida de dose baixa de exemestano, que também é solúvel em propilenoglicol, permite um controle total da aromatização. Mantendo uma relação percentual com o total de testosterona dentro do nível normal (1,5% a 5%).

58. A Presente formulação além de reduzir a dose de testosterona utilizada em mais 1/3 a 1/6. Ela prolonga o tempo de fornecimento, fazendo uma elevação gradual ao longo do dia. E sua forma de apresentação preferencial, com conta gotas permite um ajuste fino na utilização.

59. Resultados obtidos com a formulação:

60. Nível da reposição de testosterona juntamente COM EXEMESTANO VIA PERCUTÂNEA

61. Nível sérico de T=1150 ng/dl Estrogênio= 27,2 ng/dl após 8 horas de uso da formulação com relação de 2,36 % E/T com reposição de testosterona na dose de 25MG e de 2,5 mg de exemestano percutâneo na formulação ora apresentada (ANEXO V e VI). Após um banho e depois de 12 horas o nível sérico mantenha-se em 391T e 21,9 E, com uma relação de 5,6% E/T (anexo VII e VIII)

62. O gráfico no anexo X demonstra a variação dos níveis séricos da testosterona e do estrogênio, mantendo uma relação dentro da faixa tolerável como normal. Não só em seus quantitativos como em suas proporções.

63. Fica estabelecido que a referência à testosterona pode ser substituída por qualquer outro esteroide sintético da testosterona.

64. Fica definido que a atual invenção procurou o liquido ideal que funcionasse com solubilizante nas dosagens especificadas, umectante, ponto de ebulição elevado, para ter tempo de evaporação prolongado a fim de manter os princípios ativos em solução, já que sua precipitação interrompe a transporte cutâneo; baixa viscosidade a fim de permitir maior penetração nos poros. Assim foi escolhido o propilenoglicol. Liquido usado em terapias percutâneas com coadjuvante, nunca como principal solvente e único veículo QSP como usado na presente formulação.

65. O exemestano um antineoplásico indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama inicial. O medicamento ajuda a reduzir o risco do câncer se alastrar para a outra mama foi aprovado pela ANVISA em publicação no DOU de 11/01/2016 http://pesquisa.in.gov.br/imprensa/jsp/visualiza/index.jsp?iornal=1010&pagina=112&data=11/

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01/2016 , porém sua utilização tem sido utilizada por via oral em dose de 25 mg. Aqui temos uma das inovações. Sua utilização pela via transdérmica que possibilita a utilização de doses muito menores que são utilizadas pelos comprimidos. A outra inovação é a utilização única do propilenoglicol como, solvente, veículos QSP de liberação gradual e umectante simultaneamente.

PREPARAÇÃO DOS DOIS FÁRMACOS:

66. Para reposição hormonal com controle de aromatização:

67. Dissolve-se o exemestano na proporção de 0,25% (2,5 Mg/ml) em propilenoglicol, e a testosterona na proporção de 2,5% (25 mg/ml) em propilenoglicol. Feita a dissolução inicial, ambas são misturadas dando uma solução final de 1,25% (12,5 mg/ml) de testosterona e 0,125% (1,25 mg/ml) de exemestano. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.

68. Para terapia preventiva ou profilática antiestrogênica para câncer de mama, pele e outras neoplasias e distúrbios de aromatização.

69. Dissolve-se o exemestano na proporção de 0,125% (1,25mg/ml) a 6,5%(6,5 Mg/ml) em propilenoglicol. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.

COMENTÁRIO QUANTO À PREPARAÇÃO

70. A preparação laboratorial é simples, pois trata-se da utilização única do propilenoglicol como solvente e excipiente QSP. Dissolve-se os princípios assim como água com açúcar. Devendo-se evitar a incidência de luz. A temperatura ambiente não degrada os componentes ativos e nem a inibe a dissolução dos mesmos nas concentrações.

71. A utilização de 100% de propilenoglicol é fundamental para a liberação gradual, devido seu alto grau de ebulição, permitindo que a solução permaneça sem a decantação/solidificação dos princípios ativos por até 6 a 12 horas o que dá uma taxa de transferência gradual dos princípios ativos (exemestano e Testosterona) para o organismo. O fato de evitar dissolução com etanol e outros produtos porque as diferenças de seus pontos de ebulição provocam alteração no perfil de disponibilização dos princípios ativos, pois este evapora-se rapidamente aumentando a concentração na solução de propilenoglicol o que acarreta a decantação de parte dos princípios ativos. Sendo está uma das grandes inovação nas formulações.

FORMA DE APRESENTAÇÃO PREFERENCIAL:

72. Em frascos com 30, 60, 180 ml com dosador tipo conta-gotas de 1ml

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73. As proporções propostas envolvem duas formulações com os princípios ativos nas seguintes faixas:

74.

	Reposição com/sem controle aromatização	³ara controle de aromatização
Testosterona	de 0,5% a 2,5%
Exemestano	de 0,0% a 1,5%	0,1% a 2,5%
Propilenoglicol	de 95% a 99,4% (100% do QSP)	95% a 99,9% (100% do QSP)

75. As formulações da coluna 1 são destinadas à reposição hormonal de testosterona com o sem controle de aromatização.

76. A formulação da coluna 2 é destinada ao controle preventivo/profilático de câncer de mama, próstata e outros, ginecomastia e controle de outros distúrbios de aromatização sem reposição hormonal.

77. O método de preparação envolve a dissolução separada de cada produto e suas misturas finais, quando for o caso. Tomando-se o cuidado para que não haja exposição à luz e evitar ambiente com elevado grau de umidade entre outros cuidados inerentes à produção farmacêutica básica e aos produtos manipulados.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

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ANEXO VII

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Vr Iduli idulTOf

Hanlabí Pra-çrabBxxa aulhana Kdulbai Hanl=ita Pra-çrabBxxa

24]_rD x B2T, □ n-j/dl atx 4D, □ n^/dL 11, □ a TE,, O mj/dL a bx 4D , □ π-ji¹ dl

Bsza [_eL-b «iiila ipniasta pauca nna a bll a dadx pnc^iBD pazx vilarai bilxai dx tixtoiTaronx, i:r sanxradiu «Ei nulhxm x craancxa pr*-pu5ir«x.

Sba Ea nnca a Babllu-^raf ac· :

aeanxr K, Au-xiua AJ_P Anil A, Aluax PH, (UÍE* H. Poalblon ataataBLt: irt.llit.y, I lalbxblo=ia_r xnd plzlxlla ln m-aiurlncr t-aa fcaaza rona : an Indzacrl: Seclxby poalbaon xtazasanL·. J Clln Indn-zrlnal Hazab. 2007:M:4D1-1J.

ATEtiCM: Alcxracaa dt> Tiiar da rxlxrxncaa a pax-tar dx 27 /Ό7/11.

Valor γιΓχγιχρχΙβ xnbl^a

Hanlzrfifl Cr-a-p*abbxxa : IníxrlK b JO, D n-j/dl.

Hanlziia íra-pabax·· Dnfxrlm a 20, □ n^/dl EacxLo Banida abaixa da I ano

I.2DD

!.□□□

BDD

E.DD

4DD

2DD

DiLa/lara Goiaba:

na^o

T □ t:37:Oi

Dfl/OP/17 □ 7:OT:J-1 □B/O9/2O17 - B9:OT:J4

OiLi/lari Libiricic: I l/D »/2D LT - Ι3:2Β:22 /

Gonleetílíí eiuuudojwltDn b«LeKU CTamueli CTHd T3Qi

A55:HATCRA ÍIÍGETAL □ CO T4B4 EillBOOtai HE.1I]HC*131JOA3311·

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 20/25

8/10

ANEXO VIII

ΉΕΗΕ: HARCD VERGILEa CL CMVJILHD -TLJWEÜA COOIH: 030-1<3 M-10 J

XED3CD: £m aallrabaçld Mfcdlca V^a EMJME: 3 tnriDJUM.: Fallal Buru EMi: 4E/09/2DL7

BErftAU-lLlL - B2

Kxbaxaal : ScxdMftbuLs Qulbaelualnafsanca a

Vr : Huih*ni :

21_P9 pg/aL

4 a D ιζΛΐ < <3,4 pg*/bC.

L a IT aa-ca :

Pr· Pubim :* xLa -41_rD pg/bL

Faaa Γ-claculxr = I9_P3 x 1HH_P2 pq/bL

Plcc- Ch-u 3 abc-ra-a : 13_P9 x J11_P7 pg/bL

Faia Lu:n 13_PB x 23<_P2 pq/bL ^uparlox 1T incx :

Faaa F-claculxr = I9_r3 x 144_P2 pg/bL

Plcc Ovíi 3 abc-ra-α: 13_PQ x J11_P7 pg/bL

Faaa Lu:íi : 13_PH x 234_P2 pg/bL

P-aa Hanopaiiax [na rapaalex-a | : aba I2_d2 pq/aL

4 a 9 a»a < ™ 29 pg/aL l· a JD aaca a?x 29 _P4 p-^/aL

Jkdultaa : it* 39_d E ρ^/·Ε.

»

Ji

J4

-142/DP/17

49:37=10

-10B/4I/17 49:47:30

Oburvafflfli q-azxa a : Gani j rxida « r-aanx] indo nx aaana itmiin.

Dxba/lcra C-alaba: 0B/49/243T - 09:47:30 Diti/lari Llbarxcao-: I1/DI/20L7 - 13:21:22 /

//

CanfectiLo ^JwnhV.jwTi t>í taLera C.Tami»li CJ2-M ΈΜ&

J.ISZW.TTD-J, H3S [ΓΑΕ.

DDO T<D<1110BO131311< 13 B»L31 JC-lSJl !-

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 21/25

9/10

ANEXO IX

Tabela 2: Media aritmética inicial nãft-ajustada |4SD (Desvio Padrãn - DP}] das concentrações séricas de testosterona cm estado de equilíbrio nos dias 15, 60 e 120 nos pacientes que completaram 12Õ dias de tratamento

Dnse de AXEROX 30 mj£ 60 mü mü 120 mg Geral Díj 15 [X=fl| |X=13S| [N=fl| [N=fl| |M=13S| (ne/dL) 456(±226) 456(±226) C_m, (n.e/dL) - 744 (±502) — - 744 (±502) Díj [N=l| |M=l(tS| |M=29] [N=(l| |19=13S| (ng/dL) 343 (-) 523 (±207) 368(±138) 488(±204) Cnã, (n.e/dL) 491 (-) 898 (±664) 646(±382) - 840 (±620) Díj 120 [b=3| ]N=97) |M=25| 119=10] |M=13S| C_mJ (np/dL) 493(±239) 506 (±175) 415(±165) 390 (±160) 480(±177) (ng/dL) 779(±416) 839 (±436) 664(±336) 658 (±353) 792 (±417)

O gráfico abaixo mostra o aumento sérico com seu uso

Axiron

Testosterone Concentration Graph de Lilly seguido de meus comentários

10»

I ⁸⁰⁰

E 8» s

ii

S 7» g 6» o

5 5»

1.000

100

D

3E*l_rD dd/og/i-r 01:07:31

OI!/Ol/l?

10:34:11 □ι/οα/ιτ □1:13:21

Obxxr va -pflaa ^bxxib: CanJanada -a r-aanxl laa-ds nx aaiok aoaairx.

DiLa/hn Calntn: 01/09/2017 - 01:11:23 Dxtn/lara Libarxcac·: I3/0I/20LT - 11:12:34

CirtíNTin t-ftmMdoptii Pn LfMtíU.i C TcmueJi GXH4 79W

ASEI HA PU. AISETAE.

DIX T<D4 111ILO131 PI14 11 DEI 1311AS3J1 U

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 18/25

6/10

ANEXO VI

HCHE: H.I.BCD *U ΕΡ.ΊΙΕ. Ei3 CE. CMVALHD JUKEOH CQDIM: C3C-bC3Ib-4B

XED1CD: £u aollcabBçld Mt-dlca Ϊ' EX1U: 3 mriDAD·.: Falia] Buru ΛΛ.ΤΑ: «»/01 /20 LT

BSrPJiIHÜL - E2

Mxb.axaal : Sfli:

ttatnid QulDifllualniKflncii

Vr i Hulhxr-ai :

27_P2 fuJ/BL

O a B ίΞΛΐ = < 43,« ρΕΓι*·ί ba IT iZfOi

Pr· Puba na xLa -4 l_r □ p^/bL

Faia Failaculxr = I9_r3 x l 4 4 _P 2 pq/bL

Plcc- Qvu 1 Bbc-ra-α : b3_Pl x 3bb_P7 pg/bL

Faia tu:*· : ia_pB x !».! pq/EiL.

Suparlnx a 17 anc-x

Faaa r-alaculxr : I9_r3 x lh_r2 Plcc· Ovu 1 atc-c ao : b3_Pl x 3bb_rl Fbbb Lu:*a : bb_PB x 2H_P2

P-oa Hancpauax [am racual-cxal pg/npg/nP9Í*^l

P3?hL au^a «a 9 ίΞΛΐ : 4 21 p^/nL » a JD <joi ai* 21_P« p-ji'xL Adultua ιτ* 31j b pcr/nL

3« □B/Dl/17 D1 = DT:H

OE/Dl/lT II:DB:4b □1/Dl/lT □9:33:29

Dxta/lara OalaL··:

1.100

1.150,0 rujydL

HaLcda QulEiaulunlnaxoanc a

Tc au^a idul^oc Hanl=ifea PH-pjbfli*B aulh*m AdulLaa HinlLBfl Fn-pjtlBIAfl

241_P0 x Π2Τ, □ n-j/dl. ilx 40, □ nij·¹ dl 11, □ a 71 ,C nçr/dL a tx 40, □ nij/dX

E9-a*:a Lxba «Bala Bpnaaata pauca x-ana a bil a dxdx -a pracaiac· paxx ualorai balida dx Lnt<]i:*Nini_r aa«nxradc-x aulhxr-aa « era anexa pn-pubarax.

ϊμΕβρβπγιβ frabllc-^raí aca:

Soan*r K, Au-=bua XJ_r J.nli A, Jluax PH, HalT H. P<aalt.l<in abiataiaaL·: nt.il a±.y, liiltiblccii, xnd plxlxlla ln naaaurlncr tutaiurani: an Xndxacdax Saclxby pcalLaan 111:ήμπ t.. J Clin Indn-xdnal Maxab. 2007; U :-101-13.

ATUCU: AlTancaa de- vaiar da r-Blxr-Bncaa a paxtar

Valc-r γβΓ-βγβ=τ=1β xnbl-pa

HanlMia Pn-pjbBxafl InJarlci a 30, 0 n-^/dl Hanl=ifea Pn-pjbBxafl InJarlci a 20,0 n-^/dl

Eacxt-α sanlsaa abaixa da I ana

27/07/11.

1/10

ANEXO I

BUAJNAIN , !,3 CF'

y.« ci ηλτγ:· ^_ yrniir^BaATD :ÜSãai4 LAf-Jft—Nüm 2 MARIO VTRÊLUO DE GAEVÜJiÜ JUNIOR [ir-C-j : iaiasu umbci» ua. r CüP.vfip.la: □nldada : lúíH-Feiat* Oilea

HigclBaeiM-j 22/11/1460 Côdl^íl· 2 2fl/fil/17-fl2fil^

E^iliiJü 2 1ί/β4/17-10 :10

Ηιϊβλϊο da fi*qlaceo Jiü -Cariailhü : D2ÜI9

ESTRADIOL =Lax.ult,adja: 27 pg/raL

Rüf«±*ar.c3.a.:

bba.cjJ.lJia: lJifAllúX a 53 H/il Fiel π Ina : Faaa fülleLlar 2 23 a 133 H/il btola da tlclü 2 03 a 43S H/il Faaa lüt«a 2 J2 a 43S pg/il bbnOfMliBâ (Jiiú CMCadJ.) : lJiCaxlcr a 43 pg/il

NAzadü : QulBl alUBlJiüiCâriClã

NaCtiflAl ! iütü liibaiufa par Dzi>h ΙΜΙΑ 34/Úl/17Út:3Ú

5ia-2:i2± éjoos Ante.rJ.arw

12/di-u:t« h/ii-ídü-t πι/ιι-κί::· zj 21 11 xúflí: úi

E>:ames conferidos e liberados dlgitalmente pela Bioquímica Dra. Marisa Paatori Ê. Pessolato- - CR? 0É7SS

U|UnB5a3ia«S2UtAUlMK|gwlFiraH«DiFaZSH1T22l019|99ESr|a^[niS|0Q21 zn

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 14/25

2/10

ANEXO II

I BUAINAIN precsàr c 319110009 rwi 3u ιλΛλ = —*11“ϊϊί'·Μ !.Z C'¹ F- -;*íímij

Ca UMVA -*rrmi O Mmm

L#í»[ÍiZ ilQM 2 fcOLRlO VIRGÍLIO DE C&Ktf&LUO JUHIOR. Dr. c-j : IBiBEA MBXCHhl. CJL Bt TUMLK3 CúP.VflP.l»: HigclmariM-2 22/11/ ÍStO CiWAija 2 Éfl/fil/ÍT-fl2fil4

Eji1sí3ü 2 Ιΐ/ίΙΐ/ίϊ-ΐΟ :líl □rildjdia : lüai-=raat* Oura

TCâTOâTEBÚttA TOTAL

Hlluxo da- Bagiirtú jio -CoaialDa : DJ019 =Utxultadj)! 110 AÇr/ dl

BAf«±4ruii: Hatiir.i 1 17E- i 701 Jig/dL NLlhax«fiÍ 1D â 7S ng/dL

NAzoda : QL.laJ.aluBljiA£cAriclã

HiLiflil ; SütZú

Lib*r*da cm Ργ|·| ZJVm.C 3A/A1/I Τ·ΰί=40 .iH-.5L2.it J0*05 Alít flJlOT-ftf 12/di-h:to h/ii-idiit Di/ii-»:·!: :

Eil 714 l.DDE·

MLl&LÍUiZCÜl

E>:ajTit;E couferidos e liberados digitalmente pela Bioquímica flra. Nuín Paatori tí. Pe^soiato- - CRF 0B75â

ΜραΊΊ B6J 32 [fl Ti

N1 7±2Ü 13] H6fli | EF] 0D1 [0021

1Π

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 15/25

3/10

ANEXO III

OGBUAINAIN precní*? *j -*□* sliLicüs • F. ΊΕΤίϋϋΟΜΙ.Μ □ kM&TxrTrfltP^nDLMD ,3 OL^rniB-lE«Hfll-l CW·»ίΣΓΜ

No» j MftHIO· VTRÉILIO DE ÕAEV11HO JUNIOR Lr.íij : laiBEU DUEZIDL DA Bt TKVULE3 CüP.vfir.iOs Hucluriui-j 22/11/1360 CWip 2ί/β3/16-0Οΰβ1

EiiiiiJú 2 lfi/d^/lT-OS:lfi □nldúda = ldüL-AsAcaquxi.

TESTOSTESOHA TOTAL

ΗιΪΒΛΪΟ- do- fi*qj.ir.t:ü Tiú ϋΜΊΙΛίίΊύ : D20I3 =Lax.ultúdí): Ê86 ng/dL

Raftirarecla.: Harúr.i l 175 i T01 Tiq/iSL NLlhamiiL 1D â 7S Jig/dL

Núzodú : Ijlllal ύΐίιβίΤιΰ2·2ΰΓιύ1ύ

NAUlflil : iütü .Ra-.5L2.it J0*05 ARt flfiíM-M 17/12—IAJJ4 17/12-103+! 0S/l2-»:o: 3!· 432 474

NÍ1LI L&ACE&L

Exames conferidos e libexados digltalmente pela Bioquímica Dra. Ma ρϊ «j» Paatori Ô. PessoIatA· - CR? OB7S6

Mpun B6J32 Ϊ1

ΊΕβΟΜΙ |99»<pP|Wiq[XE!1

1Ώ

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 16/25

ANEXO IV

4/10

BUAJNAIN prww-lA- rrx jwummJLJ^ s:::: '^íísbi.h s£±=--!ü*uui-i ã F^SCIATD iZllf úPta.·— fc-lüiA 2 MAKID VTIWÍTTcTfi DE ÚÃKVXLfiO JUNIOR Lr.Cij : iausu AfUSeiUL da r raraua □ ύΓ.ι.Γύη.ΙΟ: □nldãda : lüQL-lrunfQÀft

ESTRADIOL

HiaclBariw-j 22/Í1/L&É0 οϋΐφι j íe/fli/íÉ-aoüíi

EiiüiSú > 1É/04/ÍT-09 :1S

Ηιϊμϊο da fii*qlictú Jiú Doria.alhü : D3ÜJ5

Heiultido: 7É .Ke-.sii.it arfas Aré αγΙογμ

RüffeEAncJ. d.:

bbicüllna: lfiíaxlüx a 53 pg/il FúBliiIr» : Faia falieLlar : 23 a 133 pg/il Haia da οΐύΐύ B3 a 49S H/il Faia lütíii 42 a 49S pg/il BbFtçfMLafla liiâa craçidi): liiCaxlar a 43 pg/il

NA~ada : üiilai ül<jíilJiüi-2üriüli

NiCirlil : 3üeü licnfiài par D=1>^ ΙΜΙΑ 2 fi/Úi/lfi-íi: Ji Sílíkilúi

Exames conferidos e liberados digitalmente pela Bioquímica Dra. Marlsa Pastar! S. P&ssoía.t.o - CE? 0E75S _M “(ιΜΐίί-^ϊπιΐτ—-°i psEBVFpsiqHH 1 zn

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 17/25

5/10

ANEXO V

A-SDDRÉ

5¾.

UomiH

ΉΟΗΚ: HARED YEAGILEÜ CL CARVALHO JUHEOR

MD3CD: 5u iallr:L«çlj MÉ-dlca mriDJUM.: Filial Kj-jc-u

DlfllH: 030 -1« 11-40 r^B EX1U: 3

ΕλΤΑ: O»/01/20 LT

TEãTQSTEEHWA TOTAL

HxbBxaal : Saic

1. Duas formulações medicamentosas percutâneas uma de exemestano, para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outros distúrbios de aromatização e outra formulação medicamentosa de testosterona com ou sem exemestano para reposição hormonal com ou sem controle de aromatização caracterizadas por conterem:

A) - de 0 até 2,5% do peso de testosterona;

B) - de 0 até 0,65% do peso de exemestano;

C) - de 50% a 99,9% de propilenoglicol (100% do solvente e excipiente QSP);

D) - Possuir como princípios ativos a Testosterona e o exemestano, ou somente testosterona, ou somente exemestano, tendo como solvente e excipiente QSP unicamente o propilenoglicol.

2. Composição medicamentosas de acordo com a reinvindicação 1, cuja composição seja caracterizada por conter somente testosterona como princípio ativo e que o propilenoglicol esteja acima de 40%, misturado a qualquer substância do grupo alcoólico cuja soma ultrapasse 81% do peso do solvente e excipiente QSP.

3. Composição medicamentosas de acordo com a reinvindicação 1, caracterizada por conter na composição como princípio ativo somente testosterona e o propilenoglicol seja o único solvente e excipiente QSP.

4. Composição medicamentosas liquida, gel, ou creme, com testosterona em qualquer proporção caracterizada por conter exemestano em qualquer proporção para fins de aplicação percutânea/transdérmica.

5. Composição medicamentosa liquida, creme ou gel, caracterizada por conter exemestano solubilizado em qualquer proporção para fins de aplicação percutânea.

6. Composição medicamentosa liquida, para utilização transdérmica caracterizada por conter exemestano em qualquer proporção e que o solvente e excipiente QSP seja o propilenoglicol.

7. Saches ou pacotes caracterizados por conter qualquer uma das composições farmacêuticas citadas nas reivindicações de 1 a 6.

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 24/25

2/2

8. Dispensador a base de bomba manual ou spray caracterizado por conter uma composição farmacêutica das reivindicações de 1 a 6.

9. Frascos conta gotas caracterizado por conter uma composição farmacêutica das reivindicações de 1 a 6.

Petição 870170090260, de 22/11/2017, pág. 25/25

2 100 o>

Tinte from Dose |h|