BR102020001533A2 - Duas formulações percutâneas de anastrozol, número cas: 120511-73-1, uma somente com anastrozol para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outra com anastrozol e testosterona para reposição hormonal com controle de aromatização - Google Patents

Abstract

duas formulações percutâneas de anastrozol, número cas: 120511-73-1, uma somente com anastrozol para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outra com anastrozol e testorerona para reposição hormonal com controle de aromatização. a invenção ora apresentada refere-se a de duas formulações farmacêutica medicamentosas líquidas para administração via transdérmica, que se caracterizam por compreenderem: (i) uma quantidade clinicamente eficaz de anastrozol; (ii) uma quantidade clinicamente eficaz de testosterona; (iii) propileno glicol como único solubilizante e único excipiente qsp. nas concentrações preferidas, as composições da invenção funcionam, quando isenta de mistura com testosterona, como anti-aromatizante de liberação gradual destinado ao controle de aromatização em pacientes com câncer de mama, pele, hiperplasia benigna e maligna de próstata e outros problemas causados pelo distúrbio de aromatização. quando formulada com anastrozol e testosterona exerce a função de reposição hormonal masculina por liberação/assimilação gradual de testosterona, controlando a aromatização da mesma, através da liberação gradual e concomitante do anastrozol mantendo o equilíbrio entre testosterona e estrogênio.

Description

DUAS FORMULAÇÕES PERCUTÂNEAS DE ANASTROZOL, NÚMERO CAS: 120511-73-1, UMA SOMENTE COM ANASTROZOL PARA CONTROLE DE AROMATIZAÇÃO EM CÂNCER DE MAMA, PELE, PRÓSTATAS E OUTRA COM ANASTROZOL E TESTOSTERONA PARA REPOSIÇÃO HORMONAL COM CONTROLE DE AROMATIZAÇÃO ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

1. Os antecedentes das invenções ora propostas dividem-se em duas abordagens:

2. Uma com relação à terapia preventiva de câncer de mama e próstata no que diz respeito ao efeito do estrogênio no desenvolvimento das neoplasias bem como ao desenvolvimento de ginecomastia e hiperplasia prostática benigna. Ora denominado de distúrbios estrogênicos em canceres e hiperplasias.

3. Outro com relação a reposição hormonal masculina com controle de aromatização.

4. O efeito do aumento da aromatização em homens hipogonodais ou não, mas que são cometidos de distúrbio de excesso de aromatização provocando consequente aumento do nível de estrogênio. Distúrbio que em geral é acompanhado de hipogonodismo, com baixo nível sérico de testosterona. Ora denominados de distúrbios estrogênicos em homens hipogonodais.

5. Distúrbios estrogênicos em hiperplasias e canceres:

6. Salientamos que a aromatização é a responsável pela conversão de testosterona em estrogênio, sendo sua atuação maior nos tecidos adiposo. O estrogênio é conhecido hoje em dia como um alimento para câncer, principalmente o de mama, pele e hiperplasia benigna e maligna de próstata. Muitos trabalhos sobre o assunto têm sido publicados. Como exemplo citamos o trabalho publicado pelo Instituo Nacional do Câncer:

7. "Tratamentos que interferem com a ação do estrógeno e da progesterona sobre as células tumorais são relativamente eficazes e pouco tóxicos no manejo clínico do câncer de mama. "

8. Fonte: http://www.inca.gov.br/rbc/n 48/v04/pdf/revisao1.pdf

9. No que diz respeito não só a hiperplasia maligna da próstata, mas a hiperplasia benigna, já existe grande consenso de que o estrogênio exerce papel importante no seu desenvolvimento., como pode-se ver nos relatos abaixo, cuja fonte são artigos do NCBI - National Center for Biotechnology Information:

10. "O resultado é que a proporção plasmática de estrógeno/andrógeno aumenta, resultando em diminuição de andrógenos pela inibição causada pela liberação de estrogênio.

11. Os estrogênios liberados causam aumento da estimulação do estroma prostático, resultando em proliferação excessiva da próstata e ocorrência de HBP ( Alberto et al., 2009 ; Ho e Habib, 2011 ; Kalu WO et al., 2016 ). A estimulação induzida por estrogênio do crescimento da próstata também foi relatada em cães e macacos ( Jeyaraj et al., 2000; Roehrborn e McConnell, 2002 ; Aleksandra et al., 2015 )."

12. Enfim, hoje não se discute a função do estrogênio como um dos principais fatores destas doenças. O que se discute hoje em dia é qual o melhor tratamento para reduzir a ação da aromatase, responsável pela produção de testosterona nos tecidos adiposo, mamários, etc. Recentes pesquisas têm demostrado que as células tumorais do seio têm maior ação na aromatização do que as demais células ditas sadias ou as adiposas.

13. Nessa luta contra a aromatização tem-se usado medicamentos de duas naturezas - os inibidores de receptores estrogênicos e os inativadores de aromatização - também chamadas de drogas de terceira geração. Os inibidores têm o inconveniente de terem suas ligações revertidas, permitindo que estas voltem a agir. Os inativadores anulam de vez a molécula da aromatase, destruindo seu poder de aromatização. Por isso são também chamadas de drogas suicidas. Destaca-se como inativador o exemestano (objeto de deposito de patente BR 10 2017 020161-9).

14. Quanto às drogas inibidoras destaca-se o Anastrozol que não inibe a produção de estrogênio, mas liga-se aos receptores, impedindo sua ação. Não há até o momento nenhuma medicação com inibidor de aromatase em forma transdérmicas.

15. O Anastrozol é atualmente tomado exclusivamente por via oral em dose de 0,5 a 1 mg para tratamento de puberdade precoce ou como controlador de aromatização em tratamento para reposição hormonal.

16. Propriedades farmacodinâmicas do Anastrozol.

17. O anastrozol funciona ligando-se reversivelmente à enzima aromatase e, através da inibição competitiva, bloqueia a conversão de andrógenos em estrógenos nos tecidos periféricos (extragonadais). Verificou-se que a medicação atinge inibição de 96,7% a 97,3% da aromatase na dose de 1 mg / dia e 98,1% de inibição da aromatase na dose de 10 mg / dia em humanos. Como tal, 1 mg / dia é considerada a dose mínima necessária para alcançar a supressão máxima da aromatase com anastrozol. Essa diminuição da atividade da aromatase resulta em uma redução de pelo menos 85% nos níveis de estradiol em mulheres na pós-menopausa. Os níveis de corticosteróides e outros esteroides adrenais não são afetados pelo anastrozol (Fonte: http://www.medicinanet.com.br/bula/652/aromasin.htm)

18. Farmacocinética:

19. A biodisponibilidade do anastrozol em humanos é desconhecida, mas verificou-se ser bem absorvida em animais. A absorção do anastrozol é linear em uma faixa de dosagem de 1 a 20 mg / dia em humanos e não muda com a administração repetida. Os alimentos não influenciam significativamente a extensão da absorção do anastrozol. Pico níveis de anastrozol ocorrer uma mediana de 3 horas após a administração, mas com uma vasta gama de 2 a 12 horas. Os níveis no estado estacionário de anastrozol são alcançados dentro de 7 a 10 dias após a administração contínua, com acúmulo de 3,5 vezes. No entanto, a supressão máxima dos níveis de estradiol ocorre dentro de 3 ou 4 dias após o tratamento.

20. O metabolismo do anastrozol é por N-desalquilação , hidroxilação e glucuronidação . A inibição da aromatase é devida ao próprio anastrozol e não aos metabólitos , sendo o principal metabólito circulante inativo. A meia-vida de eliminação do anastrozol é de 40 a 50 horas (1,7 a 2,1 dias). Isso permite uma administração conveniente uma vez ao dia. O medicamento é eliminado predominantemente pelo metabolismo hepático (83 a 85%), mas também pela excreção residualpelos rins inalterados (11%). O anastrozol é excretado principalmente na urina, mas também em menor grau nas fezes.

21. Em terapias de reposição hormonal os inibidores de aromatase são utilizados por via oral.

22. Para demonstrar que o estado da arte atualmente o uso do medicamento de nome Axeron onde a recomendação de uso inicial de 60 mg diárias. Bem como recorte da bula do Androgel onde a recomendação são doses diárias de 50 a 100mg. Observe que estes medicamentos não tratam do excesso de aromatização, sendo que a formulação ora depositada equilibra Testosterona e Estrogênio.

23. " POSOLOGIA E MODO DE USAR Uso tópico. Adultos e idosos. A dose recomendada é de 5 g de gel (ou seja, 50 mg de testosterona) aplicada uma vez por dia aproximadamente no mesmo horário, de preferência na parte da manhã. A dose diária deve ser ajustada caso a caso pelo médico, dependendo da resposta clínica e laboratorial de cada paciente, não podendo ser superior a 10 g de gel por dia. O ajuste da posologia deve ser feito em etapas de 2,5 g de gel. "

24. Em ambas as bulas e outros pedidos de patentes analisados por este inventor não há menção ao problema da aromatização com inibidores de aromatase por via transdérmica. Fenômeno conhecido nos estudos das neoplasias como um dos grandes responsáveis pelo surgimento dos canceres e outros males. Apenas referência ao efeito dela, a ginecomastia.

RESUMO DO ESTADO DA ARTE:

25. Com o atual tratamento têm-se utilizados doses de medicações orais de inibidores ou inativadores de aromatase. Existe somente um deposito de patente que usa inibidor de aromatase. Este deposito de patente pertence a este inventor.

26. Não existe qualquer medicação que use inativador de aromatase para via transdérmicas. O Anastrozol é somente utilizado por via oral.

COMO VAI FICAR O ESTADO DA ARTE APÓS A UTILIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO:

27. Com a utilização do Anastrozol solubilizado e aplicado via transdérmica nas formulações em sincronia com a testosterona, é possível manter o controle da relação estrogênio/testosterona para valores entre 2% e 5%, considerados normais, utilizando doses que varia de 0,5 a 2mg dia obtendo uma absorção lenta e gradual durante o dia contornando por completo o problema da primeira passagem

28. As formulações ora reivindicadas trazem as seguintes inovações para o estado da arte:

29. 1 - Controle da aromatização em sincronia com reposição de testosterona para os casos reposição hormonal masculina de testosterona através de inativador de aromatase.

30. 2 - Tratamento de inibição ou controle da aromatização com inativador de aromatase para neoplasia de câncer de mama, próstata bem como ginecomastia com aplicação transdérmica nos locais onde precisa maior redução, possibilitando maior concentração local do princípio ativo e com liberação/assimilação gradual e eliminação o problema da primeira passagem dando maior eficiência quanto ao uso do Anastrozol. Enfim possibilitará uma medicação via percutânea na quimioprevenção do câncer. O termo quimioprevenção significa prevenção primária de câncer em uma pessoa que ainda não desenvolveu e prevenção secundária de câncer.

31. 4 - Utilização do propilenoglicol como único solvente do Anastrozol e excipiente QSP, enquanto todas as demais formulações o utilizam como facilitador de penetração, sendo nestas outras usado como solvente o etanol e excipiente a base de gel e água.

32. 5 - Primeira aplicação transdérmica de Anastrozol.

33. 6 - Utilização de uma só substancia como excipiente QSP na reposição hormonal percutânea sem utilização de invólucros como adesivo ou géis, sem inibição da transpiração.

34. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E SEU EMBASAMENTO

35. Os princípios ativos utilizados nesta invenção são autorizados pela ANVISA suas utilizações em composições medicamentosas no mercado nacional - o Anastrozol e a Testosterona.

36. A nova formulação levou em conta que as substâncias utilizadas nas diversas formulações como QSP, em suas combinações acabam por prejudicar a assimilação percutânea, pois que ao usar solventes eficientes, os mesmos têm evaporação rápida. Permitindo que a testosterona precipite devido ao aumento da concentração na solução, não conseguindo passar a camada inicial da pele. Com paliativos são usados géis que acabam englobando as moléculas de testosterona, dificultando sua transposição cutânea. Ademais a água usada em suas formulações, ao misturar com etanol leva a decantação antecipada da testosterona. Como resultado, sobra para o meio ambiente, mais de 90% do total aplicado haja vista que a assimilação gira em torno de 10%.

37. Para as formulações ora propostas, procuramos achar a substância que fosse solvente e veículo QSP que tivesse um pouco de todas as características necessárias, mesmo que em pequena quantidade, desde que não tivesse nenhuma caraterística contrária e que cada uma de suas características suprissem com a eficiência necessária.

38. O propilenoglicol com seu elevado ponto de ebulição tem um tempo prolongado de permanência na pele até evaporar-se - aproximadamente 6hs contra 30 segundos do etanol e outros álcoois. Não solubiliza bem como etanol, mas solubiliza dose de 12/16mg dependendo do teor de hidratação natural ou umidade do ar. Não é o melhor dos permeabilizantes, mas tem a propriedade. Enfim ele tem um pouco de cada uma as seguintes propriedades - emoliente; controlador de viscosidade; plastificante; umectante; solvente; estabilizante. É pouco tóxico, motivo pelo qual é utilizado em xaropes, alimentos etc. Não possuindo qualquer característica contrária.

39. Assim os testes efetuados com 100% de sua utilização na formulação mostraram-se vantajoso sobre todas as demais formulações existentes, o que nos levou a solicitar o pedido de patente industrial ora apresentado, para podermos apresentar às indústrias farmacêuticas resguardando os direitos deste inventor.

40. Esta formulação fornece de forma crescente um aumento de testosterona por 12 horas ou mais. Ademais acrescida de dose baixa de Anastrozol, que também é solúvel em propilenoglicol, permite um controle total da aromatização. Mantendo uma relação percentual com o total de testosterona dentro do nível normal (1,5% a 5%).

41. A Presente formulação além de reduzir a dose de testosterona utilizada em mais 1/3 a 1/6. Ela prolonga o tempo de fornecimento, fazendo uma elevação gradual ao longo do dia. E sua forma de apresentação preferencial, com conta gotas permite um ajuste fino na utilização.

42. Resultados obtidos com a formulação:

43. Nível da reposição de testosterona juntamente COM Anastrozol via percutânea

44. Nível sérico de T=1326ng/dl Estrogênio= 46,2 ng/dl após 8 horas de uso da formulação com relação de 3,48 % E/T com reposição de testosterona na dose de 25MG e de 0,5 mg de Anastrozol percutâneo na formulação ora apresentada (ANEXO V e VI).

45. Fica estabelecido que a referência à testosterona pode ser substituída por qualquer outro esteroide sintético da testosterona.

46. Fica definido que a atual invenção procurou o liquido ideal que funcionasse com solubilizante nas dosagens especificadas, umectante, ponto de ebulição elevado, para ter tempo de evaporação prolongado a fim de manter os princípios ativos em solução, já que sua precipitação interrompe a transporte cutâneo; baixa viscosidade a fim de permitir maior penetração nos poros. Assim foi escolhido o propilenoglicol. Liquido usado em terapias percutâneas com coadjuvante, nunca como principal solvente e único veículo QSP como usado na presente formulação.

47. O Anastrozol um antineoplásico indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama inicial. O medicamento ajuda a reduzir o risco do câncer se alastrar para a outra mama foi aprovado pela ANVISA. Aqui temos uma das inovações. Sua utilização pela via transdérmica que possibilita a utilização de doses muito menores que são utilizadas pelos comprimidos..

PREPARAÇÃO DOS DOIS FÁRMACOS:

48. Para reposição hormonal com controle de aromatização:

49. Dissolve-se o Anastrozol na proporção de 0,05% (0,5 Mg/ml) em propilenoglicol, e a testosterona na proporção de 2,5% (25 mg/ml) em propilenoglicol. Feita a dissolução inicial, ambas são misturadas dando uma solução final de 1,25% (12,5 mg/ml) de testosterona e 0,025% (0,25 mg/ml) de Anastrozol. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.

50. Para terapia preventiva ou profilática antiestrogênica para câncer de mama, pele e outras neoplasias e distúrbios de aromatização.

51. Dissolve-se o Anastrozol na proporção de 0,025% (0,25mg/ml) a 0,5%(5 Mg/ml) em propilenoglicol. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.

COMENTÁRIO QUANTO À PREPARAÇÃO

52. A preparação laboratorial é simples, pois trata-se da utilização única do propilenoglicol como solvente e excipiente QSP. Dissolve-se os princípios assim como água com açúcar. Devendo-se evitar a incidência de luz. A temperatura ambiente não degrada os componentes ativos e nem a inibe a dissolução dos mesmos nas concentrações.

53. A utilização de 100% de propilenoglicol é fundamental para a liberação gradual, devido seu alto grau de ebulição, permitindo que a solução permaneça sem a decantação/solidificação dos princípios ativos por até 6 a 12 horas o que dá uma taxa de transferência gradual dos princípios ativos (Anastrozol e Testosterona) para o organismo. O fato de evitar dissolução com etanol e outros produtos porque as diferenças de seus pontos de ebulição provocam alteração no perfil de disponibilização dos princípios ativos, pois este evapora-se rapidamente aumentando a concentração na solução de propilenoglicol o que acarreta a decantação de parte dos princípios ativos. Sendo está uma das grandes inovação nas formulações.

FORMA DE APRESENTAÇÃO PREFERENCIAL:

54. Em frascos com 30, 60, 180 ml com dosador tipo conta-gotas de 1ml

55. As proporções propostas envolvem duas formulações com os princípios ativos nas seguintes faixas:

56.

57. As formulações da coluna 1 são destinadas à reposição hormonal de testosterona com o sem controle de aromatização.

58. A formulação da coluna 2 é destinada ao controle preventivo/profilático de câncer de mama, próstata e outros, ginecomastia e controle de outros distúrbios de aromatização sem reposição hormonal.

59. O método de preparação envolve a dissolução separada de cada produto e suas misturas finais, quando for o caso. Tomando-se o cuidado para que não haja exposição à luz e evitar ambiente com elevado grau de umidade entre outros cuidados inerentes à produção farmacêutica básica e aos produtos manipulados.

Claims (7)

1. Duas formulações percutâneas de Anastrozol, Número CAS: 120511-73-1, uma somente com Anastrozol para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstata e outra com Anastrozol e testosterona para reposição hormonal com controle de aromatização caracterizadas por conterem:

   • A) - de 0 até 2,5% do peso de testosterona;
   • B) - de 0,01 até 0,5% do peso de Anastrozol;
   • C) - de 50% a 99,99% de propilenoglicol (100% do solvente e excipiente QSP);
   • D) - Possuir como princípios ativos a Testosterona e o Anastrozol, ou somente anastrozol, tendo como solvente e excipiente QSP unicamente o propilenoglicol.
2. Composição medicamentosas de acordo com a reinvindicação 1, cuja composição seja caracterizada por conter somente Anastrozol ou Anastrozol e testosterona como princípios ativos e que o propilenoglicol esteja acima de 40%, misturado a qualquer substância do grupo alcoólico cuja soma ultrapasse 81% do peso do solvente e excipiente QSP.
3. Composição medicamentosas de acordo com a reinvindicação 1, caracterizada por conter na composição como princípio ativo somente o Anastrozol ou Anastrozol e testosterona sendo o propilenoglicol o único solvente e excipiente QSP.
4. Composição medicamentosa liquida, gel, ou creme caracterizada por conter Anastrozol e testosterona em qualquer proporção para fins de aplicação percutânea/transdérmica.
5. Composição medicamentosa liquida, creme ou gel, caracterizada por conter Anastrozol solubilizados em quaisquer proporções para fins de aplicação percutânea.
6. Dispensador a base de bomba manual ou spray caracterizado por conter uma composição farmacêutica das reivindicações de 1 a 5.
7. Frascos conta-gotas caracterizado por conter uma composição farmacêutica das reivindicações de 1 a 5.