JPH05500947A - 薬剤製造のための抗ゲスターゲンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤製造のための抗ゲスターアンの使用本発明は、細胞周期のＳ−期に、高めら れ、かつ危険が多いと評価された含量の腫瘍細胞を有する乳癌の処置のための薬 剤を製造するために、抗ゲスターアン（競合的プロゲストロン拮抗剤）を使用す ることに関する。

従来の薬剤による抗エストロゲンを用いる乳癌の治療は、相当する腹痛細胞の成 長及び増加がエストロゲンにより誘発するか、もしくはこれに依存しているとい う確認に基づいている。

例えば抗エストロゲンタモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）は、手術に不適当 な乳癌の姑息療法（ｐａｌｌｉａｎｔｉｖｅｎ　Ｂｅｈａｎｄ　ｌｕｎｇ）もし くは乳癌の１次処置後の補助的治療のために使用される。しかし、タモキシフェ ンを用いて、疾病は治らない、２次的治療のためには、ゲスターアン又はアロマ ターゼ抑制剤を使用する。アロマターゼ抑制剤は、その相当する前工程からのエ ストロゲンの生合成を妨げ、その際、これは、エストロゲンの生合成のために必 要な酵素アロマターゼを抑制する。前更年期（Ｐｒａｅｍｅｎｏｐａｕｓｅ）に おいて、卵巣切除、タモキシフェン又はＬＨＲＨ−類器官（ＬＨＲＨ−黄体形成 ホルモンを放出するホルモン）は、比較可能な応答割合（Ａｎｓｐｒｅｃｈｒａ ｔａｎ）をもたらす（参考文献、Ｈ，Ｔ、Ｍｏｕｒｉｄｓｅｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｐ ａｒｉｄａｅｎｓ、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．．２４ ．９９〜１０５頁、１９８８）　。

最近、腫瘍治療の範囲内での殊に乳癌適応のための抗ゲスターアンの使用も討議 されている。転移した乳癌を有する後更年期のもしくは卵巣切除した内分泌治療 抵抗性患者に１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）− １７α−（プロビー１−イニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オンを用い る、最初の第二期研究（Ｐｈａｓａ−１１−５ｔｕｄ　ｉｅ）は、マウデロンデ （Ｍａｕｄｅ　Ｉｏｎｄｅ）等により、ホルモナル・マニブレーション・オン・ カンサー（Ｈｏｒｍｏｎａｌ　Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉ。

ｎ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ、出版者Ｊ、Ｇ、Ｍ、Ｋ１１ｊｎ、Ｒ，Ｐａｒｉｄａｅ ｎｓ及びＪ。

Ａ、Ｆｏｌｋｅｎｓ、Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ、５５頁（１９８７）　）中に報 告されている。

ホルモン依存性腫瘍の処置のための、抗エストロゲンと共に抗ゲスターアンを一 般的に使用することも、最近同様に提案された（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３１ ０５４２号明細書；　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ ｕｎ、　１９８７．１４５（２）、７０６）。

腫瘍細胞により広がる細胞周期の個々の段階もしくは種々異なる段階の個々の細 胞分は、疾病の発生及び経過並びに治療の可能性−にとって、決定的な意味があ る。その際、Ｓ−期含分は、殊に重要である（Ｃ１ａｒｋ、Ｇ。

Ｍ、　；Ｄｒｅｓｓ　ｌｅｒ、　Ｌ、Ｇ、　；Ｏｗｅｎｓ、Ｍ、Ａ、　；Ｐｏｕ ｎｄｓ、　Ｇ、　；０１ｄａｋｅｒ、　Ｔ、　；Ｍｃ　Ｇｕｉｒｅ、Ｗ、Ｌ、： Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｏｒ　５ｕｒｖｉｖａｌｉｎ　 ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｎｏｄｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃ ａｎｃｅｒ　ｂｙＤＮＡ　ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｎ、Ｅｎｇｌ、Ｊ、 Ｍｅｄ、３２０：６２７−６３３．１９８９及びＭｃ　Ｇｕｉｒｅ、Ｗ、Ｌ、； Ｄｒｅｓｓｌｅｒ、Ｌ、Ｇ、：Ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｉｍｐａｃｔｏｆ　ｆｌｏｗ 　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａ ｎｄ　５ｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔ ｓ、ＪＮＣＩ　７５（３）、４０５−４１０、（１９８５））。

本発明の課題は、少なくともその腫瘍細胞が一定量の細胞周期のＳ−期の腫瘍細 胞を有する乳癌の内分泌治療に適当な薬剤を提供することである。

この課題は、このような薬剤を製造するために、抗ゲスターアン（競合的プロゲ ステロン拮抗剤）を使用することにより解決される。

抗ゲスターアン（競合的プロゲステロン拮抗剤）は、少なくとも一定のＳ−期含 分を有する乳癌−腫瘍細胞の成長を妨げることに、殊に良好な影響を有すること が判明した。殊に、癌におけるＳ−期含分の意味に関する知識状況によれば、有 効な治療後の危険な患者として評価されるような乳癌は、抗ゲスターアンを用い て、治療を行なわれている（Ｃ１ａｒｋ、Ｇ、Ｍ、等、１９８９、前。

記参照）。競合的プロゲストロン拮抗剤は、ＭＸＴ−でも、ＭＮＵ−及びＤＭＢ Ａ−腫瘍モデル中でも強力な抗腫瘍作用を発揮する（ＭＮＵ＝Ｎ−メチルニトロ ソ尿素；　ＤＭＢＡ＝　７　。

１２−ジメチルベンツアントラセン；　Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　ＣａｎｃｅｒＣｌ ｉｎ、　０ｎｃｏ　１．　、　Ｖｏｌ、２５．　Ｎｏ、４．６９１　（＋９８９ ）　、　Ｍ、Ｒ，５ｃｈｎｅ　１ｄｅｒ。

Ｈ，Ｍｉｃｈｎａ、Ｙ、Ｎ１５ｈｉｎｏ及びＭ、Ｆ、ＥＩ　Ｅｔｒａｂｙ）　。

タモキシフェン−及びエストロゲン治療とも、卵巣切除とも対照的に、プロゲス テロン拮抗剤を用いるマウスもしくはラッチの処置により得られたデータは、プ ロゲステロン拮抗剤のみが細胞周期のＧ。Ｇ１−期での腫瘍細胞の進行を遮断す ることができることを示す。

これは、生体内で（ｉｎ　ｖｉｖｏ）成長する腫瘍を、後記の流動細胞光度計測 （Ｄｒｕｃｈｆｌｕｓｓｃｙｔｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｓｃｈｅ　Ｍｅｓｓｕｎ ｇ）により測定することから得られる。この遮断と共に、Ｓ−期の腫瘍細胞の含 分の明らかな減少が現れる。

従来は、Ｓ−期における１瘍細胞の含分の減少に作用する乳癌の処置用のホルモ ン治療薬剤は、公知でなかった。

ホルモン依存性腫瘍の種々異なる細胞周期への抗ゲスターアンの影響は、後記の ようにして測定される。

次のものを試験する； １１β−［（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ −１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴ ７ナジエンー３−オン（Ａ）（欧州特許（Ｅ、Ｐ−Ａ）第８４７３００６２．１ 号明細書）； １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロビー １−イニル）−４，９（１０）−エストラジェン−３−オン（Ｂ）（欧州特許（ ＥＰ−Ａ）第８６１０１５４８．５号明細書）。

対照物質として、タモキシフェン及びジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）を 使用する。

ａ）予防モデルにおけるマウスのホルモン依存性ＭＸＴ（＋）−乳癌 ＭＸＴ−腫瘍として、Ｄｒ、Ａ、Ｅ、ポグデン（Ｂｏｇｄｅｎ）　（ＥＱ　＋Ｇ 　Ｂｏｇｄｅｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＨＡ、ＵＳ Ａ）により、凍結試料として供されるＭＸＴ−ライン（Ｌｉｎｉｅ）　Ｍ　３　 。

２を使用する。実験動物への腫瘍の接種及び成長腫瘍の再除去は、Ｅｕｒｏｐ、 Ｊ、（：ａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．　（Ｖｏｌ、２５．Ｎｏ、　４． ６９１　（１９８９）、　Ｍ、　Ｒ，５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、　Ｈ，Ｍｉｃｈｎａ 、　Ｙ、　Ｎ　１ｓｈｉｎｏ及びＭ、Ｆ、ＥＩ　Ｅｔｒｅｂｙ）中に記載のよう にして実施する。

再除去後に、腫瘍をＨＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｅｓ５ｅｎｔｉａｌ　Ｍｅｄｉｕ ｍ）１９９中で平均直径２ｍｍの小片に切る。これらのそれぞれ２片をＢＤＦＩ マウスの皮下に内移植する。移植後に、動物をそれぞれ９〜１０の群に分ける。

翌日に、処置を始める。試験すべき化合物Ａ及びＢを１日に各５ｍｇ／ｋｇ／動 物の用量で、油状溶液（ベンジルベンゾエート中１０％）として皮下注射するか 又は卵巣切除を実施する。タモキシフェンを５ｍｇ／ｋｇ／動物の用量で適７用 する。６週間の処置後に、動物を殺し、がっ計量する０Ｍ瘍除去及び含水量測定 の後に、腫瘍を液体窒素中で凍結させる。

ｂ）メチルニトロソ尿素（ＭＮＵ）−誘導したＳＤ−ラットの乳癌 生後５０日の雌ＳＤ−ラット（実験動物飼育のための中央研究所、ハノーバー、 ＦＲＧ）中に、尾静脈へのＭＮ０５０ｍｇの１回静脈内注射により、腫瘍を誘導 する。！Ｉ！導３０日後に、動物を腫瘍に関して触診する（Ｐａｌｐａｔｉｏｎ ）、　１５０　ｍ　ｍ’以上の腹痛面積を有する腹痛少なくとも１個を有する動 物を実験群に分ける０腫瘍を、用量各２０ｍｇ／ｋｇ／日の化合物ＡもしくはＢ 、用量５ｍｇ／ｋｇ／日のタモキシフェン及び用量０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥ Ｓを用いて処置する。

種々異なる腫瘍の期含分（Ｓ−１Ｇ、−Ｇ、−及びＧ、Ｍ−期）を、ドレスラー （Ｄｒｅｓｓｌｅｒ）等による記載のようにして測定する（ＤＮＡ　ｆｌｏｗ　 ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔ。

ｒｓ　ｉｎ　１３３１　ｆｒｏｚｅｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｐｅｃ ｉｍｅｎｓ、Ｃ，ａｎｃｅｒ６１（３）、４２０．　（１９８８）；Ｅｖａｌｕ ａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｍｏｄｅｌｉｎｇ　ｓｙｓｔｅｍｆｏｒ　５−ｐｈａｓ ｅ　ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｂｙ　ｆｌｏ ｗｃｙｔｏｍｅｔ　ｒｙ、　Ｃａｎｃ、　Ｒｅｓ、　４７　（２０）　、　５２ ９４−５３８２　（＋９８７）　）　。

結果を、第１表（マウスのＭＸＴ　（＋）−腫瘍）及び第２表（ラッテのＭＮＵ −誘導乳癌）に明らかにする。

対照、卵巣切除及び参照化合物と比較した化合物ＡもしくはＢを用いる処理の経 過における腫瘍表面積の変化ヲ、図１　（ＭＸＴ−腫瘍）及び図２　（ＭＮＵ− 誘導腫瘍）に示す。

これらの双方に示した実験の腫瘍に関して、細胞周期の試験を実施した（第１及 び第２表）。

細胞周期の分析は、ＭＸＴ−腫瘍モデルに関しては、４週間の処置時間後に（図 １参照）、及びＭＮＵ−腫瘍モデルに関しては、６週間の治療時間後に（図２参 照）行なった。

第１表 ２０．１５　７２．８３　７，０２ ５　ｍｇ／ｋｇ　［，９５７３，３８９，６７８Ｗ　１５．７４　７２．０８　 ＋２，１１１倉１クルスカルーヴアリ７．　（Ｋｒｕｓｋａｌ−ＷａｌｌＩｓ） −！ｉｃ験で、対照に比較して有意（ｐ＜ｏ、ｏｓｒ第２表 第２表続き ＮＭＵ−腫瘍試験（ラッテ） 流動細胞光度計測による測定 群／用量　群当りの動物　細胞周期 Ｓ−期　Ｇ−Ｇ ０１６２’ ０　９８．２２　＋、７ａ ＭＷ　ＬＳＩ倉　９６，３５　２，０コ會１１、ＩＳ　９８，３７　Ｌ４４ ０　９７．０８　２，９２ ０．４７　９１１，２９　１，２５ 倉富クルスカルーヴアリスー試験で、対照に比較して有意（ｐ＜０．０５）図１ 従来、内分泌治療のためには無頭の、細胞周期への介入に基づく細胞分裂の選択 的抑制並びに増殖集団からの細胞の死滅速度を促進する能力と結び付いた腫瘍細 胞の成長分量の選択的抑制は、抗ゲスターアン（競合的プロゲストロン拮抗剤） の抗鷹瘍作用の高−イノベーション機構を示す、従って、抗ゲスターアンは、そ の腫瘍細胞が細胞周期のＳ−期において腹痛細胞含分を有する場合に、乳癌にお ける他の異なる確立された内分泌治療策に対して決定的な利点を有する。

これに対して、タモキシフェンを用いる乳癌処置の確立された治療は、腫瘍細胞 の＄−期分の減少をもたらさない。提案されている治療の利点は、次の点である ；治療確定前に、処置すべき乳癌のＳ−期含分を測定する場合に、適切な、かつ できるだけ無駄な化学療法又はタモキシフェンを用いる処置の回避下での時間的 延長のない、内分泌抗ゲスターアン処置を、その腫瘍がＳ−期の腫瘍細胞を有す るその女性患者において、使用することができる。これにより、早期に認められ る腫瘍の治癒のために重要な時間をかせぎ；腫瘍細胞のＳ−期分を減少させるこ とを達成し、これにより病気にかかった女性患者の存命の可能性は、明らかに増 加する（Ｍｅ　Ｇｕｉｒｅ、Ｗ、Ｌ、Ｄｒｅｓｓｌｅｒ、Ｌ、Ｇ、、Ｅｍｅｒｇ ｉｎｇ　１ｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｆｌｏｗ　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ｉｎ”　ｐｒｅ ｄｉｃｔｉｎｇ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ　ａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ　ｉｎ　ｂｒ ｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｐａｔｉｅｎｔｓ、ＪＮ（：１．７５（３）、４０５ −４１０．　（１９８５）　；　Ｄｒｅｓｓ　ｌｅｒ、　１．、　Ｇ、　、　Ｓ ｅａｍｅｒ、　Ｌ、　Ｃ，、ＯｗｅｎｓｌＭ。

Ａ、、Ｃ１ａｒｋ、Ｇ、Ｍ、、Ｍｃ　Ｇｕｉｒｅ、Ｗ、Ｌ、：ＤＮＡ　ｆｌｏｗ 　ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ　ａｎｄ　ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｉｎ 　１３３１　ｆｒｏｚｅｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｅｅｒ　ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ；Ｃａｎｃｅｒ　６１（３）、４２０−４２７．１９８８）。

ここで適切な処置のために、その乳癌が危険を有するＳ−期書分を有するその女 性患者を、抗ゲスターアン（！Ｉｉ合的プロゲストロン拮抗剤）を用いてじかに 処置することにより、本発明により提案した治療は、始めて可能性をもたらす０ 本発明により処置可能な女性患者は、疾病乳癌にかかった全患者集合の約５０％ である。

本発明によれば、薬剤を製造するために、抗ゲスターアンに付加して、少なくと も更に抗エストロゲンを使用することも可能である。それというのも、はとんど の乳癌は、プロゲストロン−もエストロゲン受容体も有しているからである。

その際、双方の成分の重量比は、広い範囲で変化させることができる。つまり、 同量の抗ゲスターアン及び抗エストロゲンも、双方の成分のうちどちらか一方が 過剰量でも使用することができる。抗ゲスターアン及び抗エストロゲンは、−緒 に、別々に、同時に及び／又は時間的に段階的に（逐次的に）、実質的に１：５ ０〜５０　：　１．有利には１：３０〜３０：ｌ、殊に１．１５〜１５：１の重 −量比で使用される。

抗ゲスターアン及び抗エストロゲンは、殊に、１用量単位内で組み合わせて適用 することができる。

抗ゲスターアンとしては、ゲスターアン受容体（プロゲステロン受容体）に対す る著しい親和性を有し、かつその際、固有のゲスターアン活性は示さない全ての 化合物が使用される。！！！金的プロゲステロン拮抗剤としては、例えば次のス テロイドがこれに該当する：１１β−Ｃ（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェ ニル］−１７β−ヒドロキシー１７α〜プロピル−４゜９（１０）−エストラジ ェン−３−オン（ＲＵ−３８４８６）、１１β−［（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ ノ）−フェニルニー１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プロピニル− ４，９（１０）、エストラジェン−３−オン及び １１β−Ｃ（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７ａβ−ヒドロキ シ−１７ａα−プロピニル−〇−ホモー４．９　（１０）、１６−エスドラジエ ンー３−オン（全て欧州特許（ＥＰ−Ａ）第００５７１１５号明細書”）；更に １１β−ｐ−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４， ９−エストラジェン−３−オン（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ３７（１９８１）、　３６１ −３８２ン、１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ− １７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９゛−ゴナジエン −３−オン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１２９４９９号明細書）、１１β−（４ −アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロビーｌ−イニル） −４，９（１０）−エストラジェン−３−オン（欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１９ ０７５９号明細書）並びに 欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２７７６７６号明細書中に記載の１１β−アリール− １４β−エストラジェン及び−トリエン、 欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２８３４２８号明細書の目的物である１９，１１β− 架橋ステロイド、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２８９０７３号明細書から得られる １１β−アリール−６−アルキル（もしくは６−アルケニル又は６−アルキニル ）−エストラジェン及び−プレグナジェン及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３２１ ０１０号明細書から公知の１１β−アリール−７−メチル（もしくは７−エチル ）−エストラジェン。

この列挙には限りがなく；前記出版物中に記載の他の抗ゲスターアン並びにここ では挙げていない出版物からのものも好適である。

本発明によれば、抗ゲスターアンを１０〜２００ｍｇの量で使用する；一般的に 、１日に、１１β−［（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルニー１７α− ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３ａ−メチに−４，−９ （１０）−ゴナジエン−３−オン５０〜１００ｍｇ又は生物学的に均等量の他の 抗ゲスターアンで充分である。

抗エストロゲン作用化合物としては、抗エストロゲン及びアロマターゼ抑制剤が これに該当する９本発明による抗エストロゲン及びアロマターゼ抑制剤は、ステ ロイドから誘導されても、非−ステロイド化合物であってもよい。しかし、本発 明による抗エストロゲン作月化合物とは、できるだけ逐次的に作用する、すなわ ち実質的にエストロゲンの作用のみを抑制し、かっ／又はその濃度を下げるよう な化合物だけである。抗エストロゲンは、競合的エストロゲン拮抗剤として作用 し、その際これは、アロマターゼ抑制剤がエストロゲンの生合成を抑える閏に、 受容体からエストロゲンを排除する。エストロゲン含分以外に他の性ホルモン濃 度にも下降的に作用するアミノグルテチミドのタイプの化合物、３−アルキル化 された３−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−２，６−ジオンは、本発明に よれば、抗エストロゲン作用化合物として適当ではない。

抗エストロゲンは、既に市販で存在している抗エストロゲンとほぼ同じ量で使用 することができ、すなわち、１日の用量は、タモキシフェン約５〜１００ｍｇ又 は生物学的に均等量の他の抗エストロゲンである。

非−ステロイド系抗エストロゲンとしては、例えば次のものが挙げられるニー タモキシフェン−（Ｚ）−２−Ｃｐ−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）− フェノキシ］−Ｎ、Ｎ−ジメチル−エチルアミン ナホキシジン（Ｎａｆｏｘｉｄｉｎ）　＝　１−２−　［４−（６−メドキシー ２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−ナフチル）−フェノキシコーエチルビロ リジン、ヒドロクロリド及び ２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−１−［６−（，１−ピロリジニ ル）−へキシルツーインドール−５−オール及び他の欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０ ３４８３４１号明細書記載のアミノアルキルインドール。

更に、抗エストロゲンとして、例えば次のものがこれに該当する： １１α−メトキシ−１７α−エチニル−１，３，５（１０）−エストラトリエン −３，１７β−ジオール。

１６β−エチルエストラジオール及び １ｌ−（３，１７β−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン− ７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）アミド（欧州特許（ ＥＰ−Ａ）第０１３８５０４号明細書）並びに西独特許（ＤＥ−Ｐ）第３９２５ ５０７．７号明細書中に記載の抗エストロゲン、殊に１ｌ−（３，１７−シヒド ロキシー１４α、１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−７ α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−’メチル）−アミド。

アロマターゼ抑制剤は、その前工程からのエストロゲン形成を抑制する化合物全 てが適当であり、例えば次のものである： 西独公開特許第３３２２２８５号明細書中に記載の１−メチル−アンドロスタ− １，４−ジエン−３，１７−ジオン、 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　（：１ｉｎｉｃａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａ ｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ。

４９．６７２（１９７９）中に記載のテストラクトン（１７ａ−オキサ−Ｄ−ホ モアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオン）、「エンドクリノロジー 」　（“Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ　Ｉｏｇｙ”１９７３．　Ｖｏ　１．９２．　Ｎｏ 、　３．８７４頁）中に記載の化合物アンドロスタ−４，６−ノニン−３，１フ ージオン、アンドロスタ−４，６−ジエン−１フβ−オールー３−オン−アセテ ート、 アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７−ジオン、 ４−アンドロステン−１９−クロル−３，１７−ジオン、 ４−アンドロステン−３，６，１７−）−ジオン、西独公開特許第３１２４７８ ０号明細書中に記載の１９−アルキニル化されたステロイド、 西独公開特許第３１２４７１９号明細書中に記載の１Ｏ−（１，２−プロパジェ ニル）−ステロイド、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１００５６６号明細書中に記載の １９−チオアンドロスタゾ誘導体、 「エンドクリノロジーＪ　（１９７７、Ｖｏｌ、１００．Ｎｏ、６．１．６８４ 頁）及び米国特許（ＵＳ）第４２３５８９３号明細書中に記載の４−アンドロス テン−４−オール−３，１７−ジオン及びそのエステル、 西独公開特許第３３２２２号明細書中に記載の１−メチル−１５α−アルキル− アンドロスタ−１，４−ジエ西独公開特許第３６４４３５８号明細書中に記載の １０β−アルキニル−４，９（１１）−エストラジェン−誘導体 及び欧州特許第０２５０２６２号明細書中に記載の１，２β−メチレン−６−メ チレン−４−アンドロステン−３゜１７−ジオン。

非−ステロイド系アロマターゼ抑制剤としては、例えば［４−（５，６，７，８ −テトラヒドロイミダゾ［１，５ａ］−ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル− モノヒドロクロリド］　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４８，８３４−８３８頁。

１９８８）及び欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２９３９７８号明細書から由来するト リアゾール誘導体が挙げられる。

用量は、１日につきｌ−メチル−アンドロスタ−１゜４−ジエン−３，１７−ジ オン１〜１０００　ｍ　ｇ又は生物学的に均当用量の他のアロマターゼ抑制剤で ある。

抗ゲスターアンー及び抗エストロゲン作用化合物は、例えば局所、部位、皮下゛ 又は腸内又は腸管外適用することができる。

腸内適用のためには、殊に、錠刑、糖衣丸、カプセル剤、火剤、懸濁液又は溶液 が使用され、これらは、常法で、ガレ′ヌス製剤での慣例の添加物及び担持物質 を用いて、製造することができる６局所又は部位使用のためには、例えば腫タン ポン（Ｖａｇｉｎａｌｚａｅｐｆｃｈｅｎ）又は皮膚透過性の系、例えば皮膚膏 薬が使用される。有利な皮下注射は、前記成分の油状溶液を用いて実施する。

抗ゲスターアンー用量単位は、１１β−［（４−Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒド ロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オンｌ Ｏ〜２００ｍｇ又は生物学的に均等量の他の抗ゲスターアンを含有する。

抗エストロゲン−用量単位は、タモキシフェン１〜１００ｍｇ又は１−メチル− アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン１０〜２００ｍｇ又は生物学 的に均等量の他の抗エストロゲン作用化合物を含有する。

例１ １１β−［：　（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ　ｌＯ，Ｏｍｇ。

〕）−〕フェニル−−１７α−ヒドロキシ１７β−（３−ヒドロキシプロピル） −１３α−メチル−４，−９−ゴナジエン−３−オン 乳ＩＩ　１４０．５＋ａｇ トウモロコシ澱粉　６９．５ｍｇ ポリビニルピロリドン２５　２．５ｍｇアエロジル（Ａｅｒｏｓ　ｉ　ｌ）　２ ．０ｍｇマグネシウムステアレート　０．５ｍｇ例２ １−メチル−アンドロスタ−１，４−ジ　５０．０ｍｇエン−３，１７−ジオン 乳糖　１１５．０ｍｇ トウモロコシ澱粉　５０．０ｍｇ ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン２５　２．５ｍｇアエロジル　２．０ｍｇ マグネシウムステアレート　０．５ｍｇ錠剤の全量　２２０．０ｍｇ ＡＢＢＩＬＤＵＮＧ　＋ ＡＢＢＩＬＤＵＮＧ　２ 国際調査報告 １ｍ＊ｎｗｌｌｅｈｎｌ　ＡｐＮ−＋ｍ−ｈ−、ＰＣＴ／ＤＥ　９０１００７Ｂ ＋国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．細胞周期のＳ−期の腫瘍細胞を、高められかつ危険が多いとみなされる含分 で有する乳癌の処置用薬剤を製造するための抗ゲスターゲン（競合的プロゲステ ロン拮抗剤）の使用。
2. ２．付加的に抗エストロゲン少なくとも１種を有する請求項１記載の抗ゲスター ゲンの使用。
3. ３．請求項１記載の１１β−［（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル］− １７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル− ４，９（１０）−ゴナジエン−３−オンの使用。
4. ４．請求項１記載の１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ− １７α−（プロピ−１−イニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン の使用。
5. ５．請求項２記載のタモキシフェンの使用。
6. ６．請求項２記載の１１−（３，１７β−ジヒドロキシー１，３，５（１０）− エストラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル） −アミドの使用。
7. ７．請求項２記載の１１−（３，１７−ジヒドロキシ−１４α，１７α−エタノ ー１，３，５（１０）−エストラトリエン−７α−イル）ウンデカン酸−（Ｎ− ブチル−Ｎ−メチル）−アミドの使用。