JP2656958B2 - ホルモン依存性腫瘍治療剤 - Google Patents
ホルモン依存性腫瘍治療剤Info
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- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗ゲスタゲン作用を有する化合物（AG）少
なくとも１種及び抗エストロゲン作用を有する化合物
（Ａ）少なくとも１種を含有するホルモン依存性腫瘍
治療剤に関する。
なくとも１種及び抗エストロゲン作用を有する化合物
（Ａ）少なくとも１種を含有するホルモン依存性腫瘍
治療剤に関する。
従来の技術 抗エストロゲン作用化合物は、エストロゲンにより誘
発されたりあるいはエストロゲンに依存性である疾患の
治療、例えば乳癌、前立腺増殖症又は髄膜腫のようなエ
ストロゲン依存性腫瘍の治療に好適である。
発されたりあるいはエストロゲンに依存性である疾患の
治療、例えば乳癌、前立腺増殖症又は髄膜腫のようなエ
ストロゲン依存性腫瘍の治療に好適である。
例えば、抗エストロゲンのタモキシフエン（Tamoxife
n）は手術不可能な乳癌の姑息的治療並びに乳癌の一次
治療後の補助治療に使われる。しかもタモキシフエンで
はこの病気は治療しない。二次治療にはゲスタゲン又は
アロマターゼ阻害剤を使用する。閉経期前には卵巣切
除、タモキシフエン又はLHRH類縁体（LHRH＝Luteinizin
g hormon releasing hormons）により比較可能な反応性
能が得られる〔H.T.Mouridsen及びR.Paridaens共著、
“Eur.J.Cancer Clin.Oncol.",24巻,99〜105頁（1988
年）〕。
n）は手術不可能な乳癌の姑息的治療並びに乳癌の一次
治療後の補助治療に使われる。しかもタモキシフエンで
はこの病気は治療しない。二次治療にはゲスタゲン又は
アロマターゼ阻害剤を使用する。閉経期前には卵巣切
除、タモキシフエン又はLHRH類縁体（LHRH＝Luteinizin
g hormon releasing hormons）により比較可能な反応性
能が得られる〔H.T.Mouridsen及びR.Paridaens共著、
“Eur.J.Cancer Clin.Oncol.",24巻,99〜105頁（1988
年）〕。
最近、腫瘍の治療分野で、特に乳癌に抗ゲスタゲンを
使用することも議論されている。転移性乳癌の閉経期後
もしくは卵巣切除した内分泌治療抵抗性の患者に17β−
ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オンを用いる第１期II研究が報告されている
〔Maudelonde及びその他共著、“Hormonal Manipulatio
n of Cancer",55頁、J.G.M.Klijn,R.Paridaens及びJ.K.
Folkens編集,Reven Press出版（1987年）〕。
使用することも議論されている。転移性乳癌の閉経期後
もしくは卵巣切除した内分泌治療抵抗性の患者に17β−
ヒドロキシ−11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−
17α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−4,9−ジエ
ン−３−オンを用いる第１期II研究が報告されている
〔Maudelonde及びその他共著、“Hormonal Manipulatio
n of Cancer",55頁、J.G.M.Klijn,R.Paridaens及びJ.K.
Folkens編集,Reven Press出版（1987年）〕。
発明が解決しようとする課題 本発明は、高い有効性、公知製剤に比べてできる限り
高い有効性を有するホルモン依存性腫瘍治療剤を開示す
るという課題に基づいている。
高い有効性を有するホルモン依存性腫瘍治療剤を開示す
るという課題に基づいている。
課題を解決するための手段 この課題は本発明により解決される。
AGとＡとを組合せると、単一成分の有効作用が著し
く強化されることが判明した。本発明によるこの組合せ
は、ホルモン依存性腫瘍の成長がエストロゲン及びゲス
タゲンに同時に依存しているという認識をベースとして
いる。それ故、乳癌の大部分にはエストロゲンレセプタ
ーもプロゲステロンレセプターも検出することができ
た。腫瘍中のレセプター水準に対してAGとＡとを組合
せることにより卵巣の遮断ばかりでなく、他の組織から
生じる該当するホルモンの遮断も惹起する。それ故、AG
とＡとの組合せ物は閉経前並びに閉経後の乳癌の治療
に好適である。
く強化されることが判明した。本発明によるこの組合せ
は、ホルモン依存性腫瘍の成長がエストロゲン及びゲス
タゲンに同時に依存しているという認識をベースとして
いる。それ故、乳癌の大部分にはエストロゲンレセプタ
ーもプロゲステロンレセプターも検出することができ
た。腫瘍中のレセプター水準に対してAGとＡとを組合
せることにより卵巣の遮断ばかりでなく、他の組織から
生じる該当するホルモンの遮断も惹起する。それ故、AG
とＡとの組合せ物は閉経前並びに閉経後の乳癌の治療
に好適である。
両方の成分の重量比は広範に変動させることができ
る。AGとＡを同量で、また両成分の一方を過剰量で使
用することができる。AG及びＡを一緒に、別個に、同
時に及び／又は経時的に基本的には1:50〜50:1の重量比
で、殊に1:30〜30:1、特に1:15〜15:1で使用することが
できる。
る。AGとＡを同量で、また両成分の一方を過剰量で使
用することができる。AG及びＡを一緒に、別個に、同
時に及び／又は経時的に基本的には1:50〜50:1の重量比
で、殊に1:30〜30:1、特に1:15〜15:1で使用することが
できる。
AGとＡとを組合せて用量単位で投与すると有利であ
る。
る。
抗ゲスタゲンとしては、ゲスタゲンレセプター（プロ
ゲステロンレセプター）に対して強い親和性を有しかつ
その際に固有のゲスタゲン活性を展開しないすべての化
合物が該当する。例えば、競合的なプロゲステロンアン
タゴニストとしては次のステロイドが該当する： 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−4,9（10）−
エストラジエン−３−オン（ルーマニア特許第38486
号）、 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロピニル−
4,9（10）−エストラジエン−３−オン及び 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17αβ−ヒドロキシ−17aα−プロピニル−Ｄ−ホモ
−4,9（10）,16−エストラトリエン−３−オン（両方と
もヨーロツパ公開特許第0057115号明細書）、 11β−ｐ−メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17
α−エチニル−4,9（10）−エストラジエン−３−オン
〔“Steroids"、第37巻、361〜382頁（1981年）〕、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−4,9−ゴナジエン−３−オン（ヨーロツパ公開特
許第0129499号明細書）。
ゲステロンレセプター）に対して強い親和性を有しかつ
その際に固有のゲスタゲン活性を展開しないすべての化
合物が該当する。例えば、競合的なプロゲステロンアン
タゴニストとしては次のステロイドが該当する： 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−4,9（10）−
エストラジエン−３−オン（ルーマニア特許第38486
号）、 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロピニル−
4,9（10）−エストラジエン−３−オン及び 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17αβ−ヒドロキシ−17aα−プロピニル−Ｄ−ホモ
−4,9（10）,16−エストラトリエン−３−オン（両方と
もヨーロツパ公開特許第0057115号明細書）、 11β−ｐ−メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17
α−エチニル−4,9（10）−エストラジエン−３−オン
〔“Steroids"、第37巻、361〜382頁（1981年）〕、 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−4,9−ゴナジエン−３−オン（ヨーロツパ公開特
許第0129499号明細書）。
本発明では抗ゲスタゲンは10〜200mgの量で使われ、
一般に一日当り11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）
−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロ
キシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエ
ン−３−オン50〜100mg又は生物学的に当量の他の抗ゲ
スタゲンで十分である。
一般に一日当り11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）
−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロ
キシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエ
ン−３−オン50〜100mg又は生物学的に当量の他の抗ゲ
スタゲンで十分である。
抗エストロゲン作用化合物として抗エストロゲン及び
アロマターゼ阻害剤が該当する。本発明による抗エスト
ロゲン及びアロマターゼ阻害剤はステロイドから誘導さ
れていても又は非ステロイド系化合物であつてもよい。
本発明による抗エストロゲン作用化合物とは、可能な限
り選択的に作用し、即ち基本的にエストロゲンの作用だ
けを阻害し及び／又はその濃度を低下させる化合物であ
る。抗エストロゲンはエストロゲンをレセプターから排
除する競合的エストロゲンアンタゴニストとして作用
し、アロマターゼ阻害剤はエストロゲンの生合成を抑制
する。エストロゲン濃度以外に他の性ホルモン血清濃度
に対して降下作用をするアミノグルテチミド型の化合
物、３−アルキル化３−（４−アミノフエニル）−ピペ
リジン−2,6−ジオンは本発明では抗エストロゲン作用
化合物として好適ではない。
アロマターゼ阻害剤が該当する。本発明による抗エスト
ロゲン及びアロマターゼ阻害剤はステロイドから誘導さ
れていても又は非ステロイド系化合物であつてもよい。
本発明による抗エストロゲン作用化合物とは、可能な限
り選択的に作用し、即ち基本的にエストロゲンの作用だ
けを阻害し及び／又はその濃度を低下させる化合物であ
る。抗エストロゲンはエストロゲンをレセプターから排
除する競合的エストロゲンアンタゴニストとして作用
し、アロマターゼ阻害剤はエストロゲンの生合成を抑制
する。エストロゲン濃度以外に他の性ホルモン血清濃度
に対して降下作用をするアミノグルテチミド型の化合
物、３−アルキル化３−（４−アミノフエニル）−ピペ
リジン−2,6−ジオンは本発明では抗エストロゲン作用
化合物として好適ではない。
抗エストロゲンとしては、前記の条件を満足するすべ
ての常用の抗エストロゲンが該当する。それらを市販の
エストロゲンとほぼ同量で使用することができ、即ち一
日用量はタモキシフエン約５〜100mg又は生物学的に当
量の他の抗エストロゲンである。例えば、非ステロイド
系抗エストロゲンとしては次のものが挙げられる： タモキシフエン＝（Ｚ）−２−〔ｐ−（1,2−ジフエ
ニル−１−ブテニル）−フエノキシ〕−N,N−ジメチル
エチルアミン、 ナフオキシジン（Nafoxidin）＝１−２−〔４−（６
−メトキシ−２−フエニル−3,4−ジヒドロ−１−ナフ
チル）−フエノキシ〕−エチル−ピロリジン、ヒドロク
ロリド、 メル（Mer）25＝１−〔ｐ−（２−ジエチルアミノエ
トキシ）−フエニル〕−２−（ｐ−メトキシフエニル）
−１−フエニルエタノール並びに 1,1,2−トリフエニルブト−１−エン型の化合物、特
に1,1−ビス（３−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン〔“J.Cancer.Res.Clin.Oncol.",11
2巻,119〜124頁（1986年）〕。
ての常用の抗エストロゲンが該当する。それらを市販の
エストロゲンとほぼ同量で使用することができ、即ち一
日用量はタモキシフエン約５〜100mg又は生物学的に当
量の他の抗エストロゲンである。例えば、非ステロイド
系抗エストロゲンとしては次のものが挙げられる： タモキシフエン＝（Ｚ）−２−〔ｐ−（1,2−ジフエ
ニル−１−ブテニル）−フエノキシ〕−N,N−ジメチル
エチルアミン、 ナフオキシジン（Nafoxidin）＝１−２−〔４−（６
−メトキシ−２−フエニル−3,4−ジヒドロ−１−ナフ
チル）−フエノキシ〕−エチル−ピロリジン、ヒドロク
ロリド、 メル（Mer）25＝１−〔ｐ−（２−ジエチルアミノエ
トキシ）−フエニル〕−２−（ｐ−メトキシフエニル）
−１−フエニルエタノール並びに 1,1,2−トリフエニルブト−１−エン型の化合物、特
に1,1−ビス（３−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン〔“J.Cancer.Res.Clin.Oncol.",11
2巻,119〜124頁（1986年）〕。
更に、ステロイド系抗エストロゲンとしては次のもの
が該当する： 11α−メトキシ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−3,17β−ジオール、 16β−エチルエストラジオール、 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル）−アミド（ヨーロツパ公開特許第0138
504号明細書）。
が該当する： 11α−メトキシ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−3,17β−ジオール、 16β−エチルエストラジオール、 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル）−アミド（ヨーロツパ公開特許第0138
504号明細書）。
アロマターゼ阻害剤としては、エストロゲンの形成を
その前工程から阻害するすべての化合物、例えば西ドイ
ツ国特許公開第3322285号明細書に記載されている１−
メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；
テストラクトン〔＝17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロス
ト−1,4−ジエン−3,17−ジオン；“Journal of Clinic
al Endocrinology and Metabolism",49巻,672頁（1979
年）〕；“エンドクリノロジー（Endocrinology）",197
3,92巻,No.3,874頁に記載の化合物のアンドロスタ−4,6
−ジエン−3,17−ジオン、アンドロスタ−4,6−ジエン
−17β−オール−３−オン−アセテート、アンドロスタ
−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン、４−アンドロステ
ン−19−クロル−3,17−ジオン、４−アンドロステン−
3,6,17−トリオン；西ドイツ国特許公開第3124780号明
細書に記載の19−アルキニル化ステロイド；西ドイツ国
特許公開第3124719号明細書に記載の10−（1,2−プロパ
ジエニル）−ステロイド；ヨーロツパ公開特許第100566
号明細書に記載の19−チオ−アンドロスタン誘導体；
“エンドクリノロジー",1977,100巻,No.6,1684頁及び米
国特許第4235893号明細書に記載の４−アンドロステン
−４−オール−3,17−ジオン及びそのエステル；西ドイ
ツ国特許公開第3539244号明細書に記載の１−メチル−1
5α−アルキル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン；西ドイツ国特許公開第3644358号明細書に記載の1
0β−アルキニル−4,9（11）−エストラジエン誘導体；
及びヨーロツパ特許出願第0250262号明細書に記載の1,2
β−メチレン−６−メチレン−４−アンドロステン−3,
17−ジオンが好適である。
その前工程から阻害するすべての化合物、例えば西ドイ
ツ国特許公開第3322285号明細書に記載されている１−
メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン；
テストラクトン〔＝17a−オキサ−Ｄ−ホモアンドロス
ト−1,4−ジエン−3,17−ジオン；“Journal of Clinic
al Endocrinology and Metabolism",49巻,672頁（1979
年）〕；“エンドクリノロジー（Endocrinology）",197
3,92巻,No.3,874頁に記載の化合物のアンドロスタ−4,6
−ジエン−3,17−ジオン、アンドロスタ−4,6−ジエン
−17β−オール−３−オン−アセテート、アンドロスタ
−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン、４−アンドロステ
ン−19−クロル−3,17−ジオン、４−アンドロステン−
3,6,17−トリオン；西ドイツ国特許公開第3124780号明
細書に記載の19−アルキニル化ステロイド；西ドイツ国
特許公開第3124719号明細書に記載の10−（1,2−プロパ
ジエニル）−ステロイド；ヨーロツパ公開特許第100566
号明細書に記載の19−チオ−アンドロスタン誘導体；
“エンドクリノロジー",1977,100巻,No.6,1684頁及び米
国特許第4235893号明細書に記載の４−アンドロステン
−４−オール−3,17−ジオン及びそのエステル；西ドイ
ツ国特許公開第3539244号明細書に記載の１−メチル−1
5α−アルキル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン；西ドイツ国特許公開第3644358号明細書に記載の1
0β−アルキニル−4,9（11）−エストラジエン誘導体；
及びヨーロツパ特許出願第0250262号明細書に記載の1,2
β−メチレン−６−メチレン−４−アンドロステン−3,
17−ジオンが好適である。
例えば、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤としては
〔４−（5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5α〕−ピ
リジン−５−イル）ベンゾニトリル−モノヒドロクロリ
ドが挙げられる〔“Cancer Res.",48巻、834〜838頁（1
988年）〕。
〔４−（5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ〔1,5α〕−ピ
リジン−５−イル）ベンゾニトリル−モノヒドロクロリ
ドが挙げられる〔“Cancer Res.",48巻、834〜838頁（1
988年）〕。
用量は一日当り１−メチル−アンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン１〜1000mg又は生物学的に当量の他
のアロマターゼ阻害剤である。
エン−3,17−ジオン１〜1000mg又は生物学的に当量の他
のアロマターゼ阻害剤である。
例えば、抗ゲスタゲン有効作用化合物及び抗エストロ
ゲン有効作用化合物は局所的、皮下、腸内又は腸管外で
投与することができる。
ゲン有効作用化合物は局所的、皮下、腸内又は腸管外で
投与することができる。
腸内投与には、特に錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ピル
剤、懸濁液又は溶液が該当し、これらは常法でガーレン
式で常用の添加物並びに賦形剤と共に製造することがで
きる。例えば局所的適用には膣坐薬又は軟膏のような経
皮性剤が該当する。
剤、懸濁液又は溶液が該当し、これらは常法でガーレン
式で常用の添加物並びに賦形剤と共に製造することがで
きる。例えば局所的適用には膣坐薬又は軟膏のような経
皮性剤が該当する。
優れている皮下注射は該当する成分の油性溶液で行な
う。
う。
AG用量単位は11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）
−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロ
キシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエ
ン−３−オン約10〜200mg又は生物学的に当量の他の抗
ゲスタゲンを含有する。
−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロ
キシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエ
ン−３−オン約10〜200mg又は生物学的に当量の他の抗
ゲスタゲンを含有する。
Ａ用量単位はタモキシフエン１〜100mg又は１−メ
チル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン10〜2
00mgもしくは生物学的に当量の他の抗エストロゲン作用
化合物を含有する。
チル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン10〜2
00mgもしくは生物学的に当量の他の抗エストロゲン作用
化合物を含有する。
実施例 例１ 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10.0mg ラクトース 140.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.5mg 例２ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン 50.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 例３ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン 25.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 25.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 錠剤は常法で錠剤成形機で製造する。場合により、本
発明による作用物質を前記の添加物それぞれ半分と共に
分けて、２層錠剤に成形することもできる。
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10.0mg ラクトース 140.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 225.5mg 例２ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン 50.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 例３ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン 25.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 25.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 錠剤は常法で錠剤成形機で製造する。場合により、本
発明による作用物質を前記の添加物それぞれ半分と共に
分けて、２層錠剤に成形することもできる。
例４ タモキシフエン 10.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10.0mg ラクトース 135.0mg トウモロコシデンプン 60.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 錠剤は常法で錠剤成形機で製造する。場合により、本
発明による作用物質をそれぞれ半分の前記の添加物と一
緒に分けて２層錠剤に成形することもできる。
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10.0mg ラクトース 135.0mg トウモロコシデンプン 60.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の全重量 220.0mg 錠剤は常法で錠剤成形機で製造する。場合により、本
発明による作用物質をそれぞれ半分の前記の添加物と一
緒に分けて２層錠剤に成形することもできる。
次の例５〜12は油状溶液の組成に関する。製造溶液は
アンプルに充填する。
アンプルに充填する。
例５ タモキシフエン 100.0mg ヒマシ油 343.4mg 安息香酸ベンジル 608.6mg 1052.0mg＝1ml 例６ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン 55.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 55.0mg ヒマシ油 343.4mg 安息香酸ベンジル 608.6mg 1062.0mg＝1ml 本発明による作用物質はそれぞれ半分の前記の添加物
と共に分けて、２つの室中に装填することもできる。
ン 55.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 55.0mg ヒマシ油 343.4mg 安息香酸ベンジル 608.6mg 1062.0mg＝1ml 本発明による作用物質はそれぞれ半分の前記の添加物
と共に分けて、２つの室中に装填することもできる。
例７ 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチル）−アミド 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息香酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例８ 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息香酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例９ 1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン 10 mg オリーブ油 0.9ml 1.0ml 例10 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン 10 mg オリーブ油 0.9ml 1.0ml 例11 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−７α−イル）ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−
Ｎ−メチル）−アミド 60 mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息抗酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例12 1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン 60 mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン 10 mg オリーブ油 1.0ml 1.0ml 結果 ホルモン依存性の、エストロゲン−及びプロゲステロ
ンレセプター陽性マウスMXT（＋）乳癌〔C.Watson,D.Ma
dina,J.H.Clark共著、“Cancer Res.",37巻,3344〜3348
頁（1977年）〕による実験結果は後記の表１及び２並び
に第１図から明らかである。
トリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル
−Ｎ−メチル）−アミド 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息香酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例８ 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息香酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例９ 1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン 10 mg オリーブ油 0.9ml 1.0ml 例10 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン 10 mg オリーブ油 0.9ml 1.0ml 例11 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−７α−イル）ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−
Ｎ−メチル）−アミド 60 mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9−ゴナジエン−３−オン 10 mg ヒマシ油 0.9ml 安息抗酸ベンジル 0.1ml 1.0ml 例12 1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエニ
ル−ブト−１−エン 60 mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシプロプ−１
（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラジエン−３−オン 10 mg オリーブ油 1.0ml 1.0ml 結果 ホルモン依存性の、エストロゲン−及びプロゲステロ
ンレセプター陽性マウスMXT（＋）乳癌〔C.Watson,D.Ma
dina,J.H.Clark共著、“Cancer Res.",37巻,3344〜3348
頁（1977年）〕による実験結果は後記の表１及び２並び
に第１図から明らかである。
使用したMXT腫瘍は凍結サンプルとしてのMXTラインM
3.2（Dr.A.E.Bodgen,EG＋G Bodgen Laboratories,Worce
ster,マサチユーセツツ州、米国より得られる）であつ
た。溶解後、切片（容量約2mm3）を生まれて８〜10週間
後の無傷の雌BDF1−マウス（Charles River Wiga,F.R.
G.）に皮下移植した。腫瘍が直径約1cmになつたら、後
記のようにBDF1マウスに移植した。腫瘍を種々の移植世
代から採取し、凍結しかつ液体窒素中に保存した。凍結
サンプルからの腫瘍切片をマウス３〜５匹に移植する。
次に、ホルモン依存性を無傷で卵巣切除したマウスに移
植することにより試験する〔“J.Med.Chem.",28巻,1880
〜1885頁（1985年）〕。腫瘍成長の阻止が無傷の対照に
比べて６週間後の90％より多くの卵巣切除したマウスに
おいて認められる場合に、これらの腫瘍を更に試験に使
用することができる。マウス１〜２匹から腫瘍２〜３個
を採取し、培地MEM199（MEM＝最少必須培地）中で直径
約2mmの切片に切断する。これらの切片をBDF1マウス中
に前記のように皮下移植する（腫瘍２個／匹）。
3.2（Dr.A.E.Bodgen,EG＋G Bodgen Laboratories,Worce
ster,マサチユーセツツ州、米国より得られる）であつ
た。溶解後、切片（容量約2mm3）を生まれて８〜10週間
後の無傷の雌BDF1−マウス（Charles River Wiga,F.R.
G.）に皮下移植した。腫瘍が直径約1cmになつたら、後
記のようにBDF1マウスに移植した。腫瘍を種々の移植世
代から採取し、凍結しかつ液体窒素中に保存した。凍結
サンプルからの腫瘍切片をマウス３〜５匹に移植する。
次に、ホルモン依存性を無傷で卵巣切除したマウスに移
植することにより試験する〔“J.Med.Chem.",28巻,1880
〜1885頁（1985年）〕。腫瘍成長の阻止が無傷の対照に
比べて６週間後の90％より多くの卵巣切除したマウスに
おいて認められる場合に、これらの腫瘍を更に試験に使
用することができる。マウス１〜２匹から腫瘍２〜３個
を採取し、培地MEM199（MEM＝最少必須培地）中で直径
約2mmの切片に切断する。これらの切片をBDF1マウス中
に前記のように皮下移植する（腫瘍２個／匹）。
ａ） 樹立腫瘍の治療 腫瘍を移植して20日後にマウスを腫瘍について触診す
る。触診可能な腫瘍２個を有するマウスだけを使う。こ
の動物を任意に９〜10個の群に分ける。翌日治療を開始
し、２又は３週間継続する。試験化合物を１週間に６回
皮下注射する。腫瘍面積をカリパスで１週間に１回又は
２回測定する。腫瘍面積は最長直径とその垂直長さとの
積である。治療の終りに、動物を殺し、体重を計測す
る。腫瘍、卵巣、子宮及び膣を切除して湿式体重を測定
する（前記の“J.Med.Chem."）。
る。触診可能な腫瘍２個を有するマウスだけを使う。こ
の動物を任意に９〜10個の群に分ける。翌日治療を開始
し、２又は３週間継続する。試験化合物を１週間に６回
皮下注射する。腫瘍面積をカリパスで１週間に１回又は
２回測定する。腫瘍面積は最長直径とその垂直長さとの
積である。治療の終りに、動物を殺し、体重を計測す
る。腫瘍、卵巣、子宮及び膣を切除して湿式体重を測定
する（前記の“J.Med.Chem."）。
ｂ） 予防モデル 腫瘍の移植後、動物を任意に９〜10個の群に分ける。
翌日治療を開始する。試験化合物を油状溶液（安息香酸
ベンジル10％）を毎日皮下注射するかあるいは卵巣切除
する。治療して６週間後に、動物を前記のように処理す
る。
翌日治療を開始する。試験化合物を油状溶液（安息香酸
ベンジル10％）を毎日皮下注射するかあるいは卵巣切除
する。治療して６週間後に、動物を前記のように処理す
る。
ａ） 樹立腫瘍の治療（表１） 抗エストロゲン作用化合物 11−（3,17β−ジヒドロキシ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル）−アミド（＝Ａ−Ａ）を用量30mg/k
g（体重）で１週間当り６回投与すると樹立腫瘍の治療
では腫瘍面積に対して成長阻止率33％が達成された。
ラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチ
ル−Ｎ−メチル）−アミド（＝Ａ−Ａ）を用量30mg/k
g（体重）で１週間当り６回投与すると樹立腫瘍の治療
では腫瘍面積に対して成長阻止率33％が達成された。
抗ゲスタゲン 抗ゲスタゲンの11β−〔（４−N,N−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−4,9−ゴナジエン
−３−オン（＝AG−Ｂ）を１週間当り６回5mg/kg（体
重）で皮下投与する際に腫瘍面積に対して成長阻止率52
％が認められた。
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−4,9−ゴナジエン
−３−オン（＝AG−Ｂ）を１週間当り６回5mg/kg（体
重）で皮下投与する際に腫瘍面積に対して成長阻止率52
％が認められた。
AG/A−組合せ物 前記の用量の化合物Ａ−Ａ及びAG−Ｂの組合せによ
り腫瘍面積に対して阻止率72％が達成された。この組合
せ物の作用効果はそれぞれの単一成分治療よりも著しく
良好であり（ｐ＜0.05）、かつ著しくはないとしても卵
巣切除よりも優れている。
り腫瘍面積に対して阻止率72％が達成された。この組合
せ物の作用効果はそれぞれの単一成分治療よりも著しく
良好であり（ｐ＜0.05）、かつ著しくはないとしても卵
巣切除よりも優れている。
腫瘍の成長阻止を評価するに当り、腫瘍面積ではな
く、腫瘍重量を適用する場合、表１から明らかなように
比較可能な結果が得られる。
く、腫瘍重量を適用する場合、表１から明らかなように
比較可能な結果が得られる。
ｂ） 腫瘍の予防治療（表２） 腫瘍の移植後直ちに治療を開始しかつ６週間継続する
MXT（＋）−腫瘍の予防モデルにおいて抗エストロゲン
の1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエ
ニル−ブト−１−エン（Ａ−Ｃ）は有意な抗腫瘍作用
を開示しない（用量:8mg/kg）。
MXT（＋）−腫瘍の予防モデルにおいて抗エストロゲン
の1,1−ビス（３′−アセトキシフエニル）−２−フエ
ニル−ブト−１−エン（Ａ−Ｃ）は有意な抗腫瘍作用
を開示しない（用量:8mg/kg）。
抗ゲスタゲンの11β−〔（４−N,N−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラ
ジエン−３−オン（＝AG−Ｄ）はこのモデルにおいて腫
瘍の成長を68％阻止する。前記の成分Ａ−ＣとAG−Ｄ
との組合せ物でも抗ゲスタゲン成分単独よりも明らかに
強い抗癌作用が得られる。
ノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒ
ドロキシプロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9−エストラ
ジエン−３−オン（＝AG−Ｄ）はこのモデルにおいて腫
瘍の成長を68％阻止する。前記の成分Ａ−ＣとAG−Ｄ
との組合せ物でも抗ゲスタゲン成分単独よりも明らかに
強い抗癌作用が得られる。
第１図はホルモン依存性MXT（＋）乳癌に対する治療結
果を腫瘍面積に関して示した曲線図である。
果を腫瘍面積に関して示した曲線図である。
フロントページの続き (72)発明者 ジイビレ・バイアー ドイツ連邦共和国ベルリン31・ウーラン トシユトラーセ 121 (72)発明者 マリアンネ・フエーンリヒ ドイツ連邦共和国ベルリン51・レツテア レー 48 (72)発明者 ベアーテ・コズプ ドイツ連邦共和国ベルリン37・フオルバ ツハー・シユトラーセ 51 (72)発明者 クルツイズトフ・チユワリズ ドイツ連邦共和国ベルリン45・ルツエル ナー・シユトラーセ １デー (72)発明者 シヤエド・ハミドウツデイン・ハサン ドイツ連邦共和国ベルリン19・アンゲル ブルガー・アレー37
Claims (10)
- 【請求項１】抗ゲスタゲン作用を有する化合物AG少なく
とも１種及び抗エストロゲン作用を有する化合物Ａ少
なくとも１種を含有するホルモン依存性腫瘍治療剤。 - 【請求項２】AGとＡとの重量比が1:50〜50:1である請
求項１記載の治療剤。 - 【請求項３】AG及びＡが別々の用量単位で存在する請
求項１記載の治療剤。 - 【請求項４】AG及びＡが一緒の用量単位で存在する請
求項１記載の治療剤。 - 【請求項５】AG用量単位が11β−〔（４−N,N−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−
（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−4,9（1
0）−ゴナジエン−３−オン10〜200mg又は生物学的に当
量の他の抗ゲスタゲン作用化合物を含有する請求項１記
載の治療剤。 - 【請求項６】AG用量単位が11β−〔（４−N,N−ジメチ
ルアミノ）−フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17α−
（３−ヒドロキシ−プロプ−１（Ｚ）−エニル）−4,9
−エストラジエン−３−オン10〜200mgを含有する請求
項１記載の治療剤。 - 【請求項７】Ａ用量単位がタモキシフエン１〜100mg
又は生物学的に当量の他の抗エストロゲン作用化合物を
含有する請求項１記載の治療剤。 - 【請求項８】Ａ用量単位が１−メチル−アンドロスタ
−1,4−ジエン−3,17−ジオン10〜200mg又は生物学的に
当量の他の抗エストロゲン作用化合物を含有する請求項
１記載の治療剤。 - 【請求項９】Ａ用量単位が11−（3,17β−ジヒドロキ
シ−1,3,5（10）−エストラトリエン−７α−イル）−
ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミド10
〜200mgを含有する請求項１記載の治療剤。 - 【請求項１０】Ａ用量単位が1,1−ビス（３′−アセ
トキシフエニル）−２−フエニル−ブト−１−エン10〜
200mgを含有する請求項１記載の治療剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873733478 DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| DE3733478.6 | 1987-10-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106822A JPH01106822A (ja) | 1989-04-24 |
| JP2656958B2 true JP2656958B2 (ja) | 1997-09-24 |
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63241208A Expired - Fee Related JP2656958B2 (ja) | 1987-10-01 | 1988-09-28 | ホルモン依存性腫瘍治療剤 |
| JP63241207A Expired - Fee Related JP2620333B2 (ja) | 1987-10-01 | 1988-09-28 | 抗ゲスターゲンおよび抗エストロゲン作用を有する化合物を含有する分娩誘発および妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治療のための薬剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63241207A Expired - Fee Related JP2620333B2 (ja) | 1987-10-01 | 1988-09-28 | 抗ゲスターゲンおよび抗エストロゲン作用を有する化合物を含有する分娩誘発および妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治療のための薬剤 |
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| DE4329344A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Schering Ag | Progesteronantagonistisch- und antiöstrogen wirksame Verbindungen für die Behandlung des Leiomyomata uteri |
| DE4335876A1 (de) * | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| GB9410533D0 (en) * | 1994-05-26 | 1994-07-13 | Lynxvale Ltd | In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor |
| DE4426601A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-02-01 | Schering Ag | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
| US6653297B1 (en) * | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
| US6358948B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators |
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| US6417214B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-07-09 | Wyeth | 3,3-substituted indoline derivatives |
| US6380178B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives |
| US6319912B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-11-20 | American Home Products Corporation | Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides |
| US6407101B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-06-18 | American Home Products Corporation | Cyanopyrroles |
| US6498154B1 (en) * | 1999-05-04 | 2002-12-24 | Wyeth | Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives |
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