JP2620333B2 - 抗ゲスターゲンおよび抗エストロゲン作用を有する化合物を含有する分娩誘発および妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治療のための薬剤 - Google Patents
抗ゲスターゲンおよび抗エストロゲン作用を有する化合物を含有する分娩誘発および妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治療のための薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ゲスターゲン作用（AG）を有する化合物少
なくとも１種および抗エストロゲン作用（Ａ）を有す
る化合物少なくとも１種を含有する薬剤に関する；これ
は殊に分娩誘発および妊娠中絶のための、および婦人科
疾患の治療用の上記種類の薬剤ならびに上記適応症用の
AGとＡの組合せの使用に関する。
なくとも１種および抗エストロゲン作用（Ａ）を有す
る化合物少なくとも１種を含有する薬剤に関する；これ
は殊に分娩誘発および妊娠中絶のための、および婦人科
疾患の治療用の上記種類の薬剤ならびに上記適応症用の
AGとＡの組合せの使用に関する。
母および／または子の危険を避けるために、分娩を人
工的に誘発するかまたは妊娠を前もつて終えることがし
ばしば必要である。このために外科的技術および薬物学
的方法を使用する。
工的に誘発するかまたは妊娠を前もつて終えることがし
ばしば必要である。このために外科的技術および薬物学
的方法を使用する。
可能な薬物学的方法は、プロスタグランジンの膣内ま
たは筋肉内投与であり、これは妊娠中絶の場合３期に分
けられた妊娠の第１期または第２期（Contraception198
3、Vol.27、51〜60およびInt.J.Gynaecol.Obstet.198
2、Vol.20、383〜386）で実施する。
たは筋肉内投与であり、これは妊娠中絶の場合３期に分
けられた妊娠の第１期または第２期（Contraception198
3、Vol.27、51〜60およびInt.J.Gynaecol.Obstet.198
2、Vol.20、383〜386）で実施する。
プロスタグランジン−適用の利点は、妊娠の長い時間
にわたるその使用可能性である。プロスタグランジンの
欠点として苦痛および悪感のような急性の副作用が挙げ
られる。その他に妊娠の進んだ時期での妊娠中絶の場合
プロスタグランジン処理のより長い時間の際も成功率は
90％を超えない。
にわたるその使用可能性である。プロスタグランジンの
欠点として苦痛および悪感のような急性の副作用が挙げ
られる。その他に妊娠の進んだ時期での妊娠中絶の場合
プロスタグランジン処理のより長い時間の際も成功率は
90％を超えない。
妊娠の終了の他の可能性は、抗ゲスターゲンの投与で
ある（Med.et Hyg.1982、Vol.40、2087〜2093）。抗ゲ
スターゲンはプロスタグランジンよりもより良好な認容
性であるが、プロスタグランジンと比較して、よりわず
かな作用性、作用発生のより大きな潜伏期および個々の
変異性を有する。その他にこれが一部ひどい出血傾向を
示すことが臨床で観察された。
ある（Med.et Hyg.1982、Vol.40、2087〜2093）。抗ゲ
スターゲンはプロスタグランジンよりもより良好な認容
性であるが、プロスタグランジンと比較して、よりわず
かな作用性、作用発生のより大きな潜伏期および個々の
変異性を有する。その他にこれが一部ひどい出血傾向を
示すことが臨床で観察された。
プロスタグランジンおよび抗ゲスターゲンの一緒の使
用（ヨーロツパ特許第84730108.2号明細書）は、個々の
作用物質の単独の投与に比べて疑う余地のない利点をも
たらす（特にそのつどの作用物質量の減少）が、たとえ
ば一般にプロスタグランジンの使用の際に生じる問題：
胃腸作用または子宮痛のような不所望の副作用は解決せ
ず、治療は定常的に行わねばならず、薬剤の貯蔵および
安定性は不足している安定性に基づき限定され、かつ／
または費用がかかり、適用しやすい投与形、つまり経口
は不可能であり、かつ従つて、錠剤、丸薬または糖衣錠
での双方の作用物質の組合せも不可能である。
用（ヨーロツパ特許第84730108.2号明細書）は、個々の
作用物質の単独の投与に比べて疑う余地のない利点をも
たらす（特にそのつどの作用物質量の減少）が、たとえ
ば一般にプロスタグランジンの使用の際に生じる問題：
胃腸作用または子宮痛のような不所望の副作用は解決せ
ず、治療は定常的に行わねばならず、薬剤の貯蔵および
安定性は不足している安定性に基づき限定され、かつ／
または費用がかかり、適用しやすい投与形、つまり経口
は不可能であり、かつ従つて、錠剤、丸薬または糖衣錠
での双方の作用物質の組合せも不可能である。
競争用のプロゲステロン拮抗剤（抗ゲスターゲン）な
らびにプロゲステロン−およびエストロゲン合成阻害物
質を含有する、性交後受胎調節用の医薬組成物は、既に
米国特許第4670426号明細書に記載されている。使用す
べき競争性プロゲステロン拮抗剤の典型的な代表物とし
て、フオシノロンアセトニド（Fuocinoloncetonid）、
トリアムシノロンアセトニド、環状16,17−アセタール
を有する、アセトンおよび17β−ヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル−１）−（17α−プロプ
−１−イニル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オンと
のステロイドおよび均等誘導体が挙げられる。典型的な
含量はその際20〜50mgである。プロゲステロン−および
エストロゲン合成阻害物質の例としてアミノグルテチミ
ド（Aminoglutethimid）、２α−シアノ−4,4,17α−ト
リメチル−５−アンドロスト−５−エン−17β−オール
−３−オン、20,25−ジアゾコレステロールおよび同等
の活性を有する化合物が挙げられかつこれらは300〜100
0mgの用量である。組成物の適用は、米国特許第4670426
号明細書によれば、できるかぎり早く性交後最初の週の
うちに、３日間にわたつて行う；最良には治療は２〜６
日間継続する。卵着床の阻止およびそれによる妊娠の阻
止は、組成物の双方の成分の一緒の適用の際は相乗作用
により90％またはそれより上の成功率で作用する。
らびにプロゲステロン−およびエストロゲン合成阻害物
質を含有する、性交後受胎調節用の医薬組成物は、既に
米国特許第4670426号明細書に記載されている。使用す
べき競争性プロゲステロン拮抗剤の典型的な代表物とし
て、フオシノロンアセトニド（Fuocinoloncetonid）、
トリアムシノロンアセトニド、環状16,17−アセタール
を有する、アセトンおよび17β−ヒドロキシ−11β−
（４−ジメチルアミノフエニル−１）−（17α−プロプ
−１−イニル）−エストラ−4,9−ジエン−３−オンと
のステロイドおよび均等誘導体が挙げられる。典型的な
含量はその際20〜50mgである。プロゲステロン−および
エストロゲン合成阻害物質の例としてアミノグルテチミ
ド（Aminoglutethimid）、２α−シアノ−4,4,17α−ト
リメチル−５−アンドロスト−５−エン−17β−オール
−３−オン、20,25−ジアゾコレステロールおよび同等
の活性を有する化合物が挙げられかつこれらは300〜100
0mgの用量である。組成物の適用は、米国特許第4670426
号明細書によれば、できるかぎり早く性交後最初の週の
うちに、３日間にわたつて行う；最良には治療は２〜６
日間継続する。卵着床の阻止およびそれによる妊娠の阻
止は、組成物の双方の成分の一緒の適用の際は相乗作用
により90％またはそれより上の成功率で作用する。
分娩誘発、妊娠中絶および婦人科学的障害の治療のた
めに、抗エストロゲン作用化合物はこれまで提案されて
いない。
めに、抗エストロゲン作用化合物はこれまで提案されて
いない。
本発明の課題は上記の欠点を有さず、同時に公知の剤
と比較してできるかぎりより高い作用を有しかつこれよ
りもわずかな副作用を有する、上記の用途のための薬剤
を提供することである。
と比較してできるかぎりより高い作用を有しかつこれよ
りもわずかな副作用を有する、上記の用途のための薬剤
を提供することである。
この課題は本発明により解決される。
AGおよびＡとの組合せで個々の成分の作用が劇的に
強められ、その際、妊娠の終了のためには、Ａ−成分
単独では作用しないことが判明した。
強められ、その際、妊娠の終了のためには、Ａ−成分
単独では作用しないことが判明した。
本発明による組合せ物は、その際高い程度で分娩誘発
および妊娠中絶のための適しているだけではない；これ
は子宮内膜症および月経困難症に対する薬剤として付加
的に使用される。本発明による薬剤によりAGおよびＡ
の作用は相互に強められることが初めて明らかにされ
た。
および妊娠中絶のための適しているだけではない；これ
は子宮内膜症および月経困難症に対する薬剤として付加
的に使用される。本発明による薬剤によりAGおよびＡ
の作用は相互に強められることが初めて明らかにされ
た。
双方の成分の重量比は、その際広い限界内で変化でき
る。AGおよびＡの同量も、双方の成分の一方の過剰も
使用できる。AGおよびＡは、一緒に、別々に、同時に
および／または時間的に段差をつけられて（連続し
て）、実質的に1:50〜50:1、特に1:25〜25:1および殊に
1:10〜10:1の重量比で使用される。同時投与が有利であ
る。連続投与の場合、二番目に与えられる化合物は、こ
れがなお患者に最初に投与された化合物の作用量と同時
に生体利用可能である限り、最初に投与される化合物の
添加後あらゆる時間に与えられる。たとえばＡはAGの
投与の２日後に与えることができ、その際３日目および
４日目にも、更にAGもＡも投与される。
る。AGおよびＡの同量も、双方の成分の一方の過剰も
使用できる。AGおよびＡは、一緒に、別々に、同時に
および／または時間的に段差をつけられて（連続し
て）、実質的に1:50〜50:1、特に1:25〜25:1および殊に
1:10〜10:1の重量比で使用される。同時投与が有利であ
る。連続投与の場合、二番目に与えられる化合物は、こ
れがなお患者に最初に投与された化合物の作用量と同時
に生体利用可能である限り、最初に投与される化合物の
添加後あらゆる時間に与えられる。たとえばＡはAGの
投与の２日後に与えることができ、その際３日目および
４日目にも、更にAGもＡも投与される。
妊娠の終了のためのAGおよびＡでの一緒の処置は、
大体において１〜４日、特に１〜２日にわたつて行う。
本発明により妊娠中絶および分娩誘発のために組合せ物
AGおよびＡを、各々の場合着床後、特に妊娠の第２期
または第３期に、分娩誘発の場合は出産予定日またはそ
の直前に投与する。
大体において１〜４日、特に１〜２日にわたつて行う。
本発明により妊娠中絶および分娩誘発のために組合せ物
AGおよびＡを、各々の場合着床後、特に妊娠の第２期
または第３期に、分娩誘発の場合は出産予定日またはそ
の直前に投与する。
特にAGおよびＡは組合せて１つの１適用単位中で投
与することができる。
与することができる。
抗ゲスターゲンとしては、ゲスターゲン受容体（プロ
ゲステロン受容体）に対して強い親和性を有しかつその
際固有のゲスターゲン活性を示さない、全ての化合物が
これに該当する。競争性のプロゲステロン拮抗剤として
は、たとえば次のステロイドがこれに該当する： 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−4,9（10）−
エストラジエン−３−オン（ルーマニア特許第38486号
明細書、ヨーロツパ公開特許第0057115号明細書）、 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロピニル−
4,9（10）−エストラジエン−３−オンおよび 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7aβ−ヒドロキシ−17aα−プロピニル−Ｄ−ホモ−4,9
（10）−16−エストラトリエン−３−オン（ヨーロツパ
公開特許第0057115号明細書）；さらに 11β−ｐ−メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17
α−エチニル−4,9（10）エストラジエン−３−オン（S
teroids 37（1981年）第361〜382ページ）および 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−4,9−ゴナジエン−３−オン（ヨーロッパ公開特
許第0129499号明細書）。
ゲステロン受容体）に対して強い親和性を有しかつその
際固有のゲスターゲン活性を示さない、全ての化合物が
これに該当する。競争性のプロゲステロン拮抗剤として
は、たとえば次のステロイドがこれに該当する： 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α−プロピニル−4,9（10）−
エストラジエン−３−オン（ルーマニア特許第38486号
明細書、ヨーロツパ公開特許第0057115号明細書）、 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕
−17β−ヒドロキシ−18−メチル−17α−プロピニル−
4,9（10）−エストラジエン−３−オンおよび 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7aβ−ヒドロキシ−17aα−プロピニル−Ｄ−ホモ−4,9
（10）−16−エストラトリエン−３−オン（ヨーロツパ
公開特許第0057115号明細書）；さらに 11β−ｐ−メトキシフエニル−17β−ヒドロキシ−17
α−エチニル−4,9（10）エストラジエン−３−オン（S
teroids 37（1981年）第361〜382ページ）および 11β−（４−ジメチルアミノフエニル）−17α−ヒド
ロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メ
チル−4,9−ゴナジエン−３−オン（ヨーロッパ公開特
許第0129499号明細書）。
抗ゲスターゲンは本発明により通常妊娠中絶のために
常用の（および100％の達成率のためにはしかししばし
ば十分でない）量より下まわる量で使用する。一般に、
11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−オン１
日当り10〜200mgまたは他の抗ゲスターゲンの生物学的
に均等量で十分である。
常用の（および100％の達成率のためにはしかししばし
ば十分でない）量より下まわる量で使用する。一般に、
11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニル〕−1
7α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）
−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−オン１
日当り10〜200mgまたは他の抗ゲスターゲンの生物学的
に均等量で十分である。
婦人科疾患の治療の際の用量は、11β−〔（４−N,N
−ジメチルアミノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−
17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−4,
9（10）−ゴナジエン−３−オン１日当り１〜1000mgま
たは他の抗ゲスターゲンの生物学的均等量である。
−ジメチルアミノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−
17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13α−メチル−4,
9（10）−ゴナジエン−３−オン１日当り１〜1000mgま
たは他の抗ゲスターゲンの生物学的均等量である。
抗エストロゲン作用化合物としては、抗エストロゲン
およびアロマターゼ阻害物質がこれに該当する。本発明
による抗エストロゲンおよびアロマターゼ阻害物質は、
ステロイドからあるいは非ステロイド化合物から誘導す
ることができる。本発明による抗エストロゲン作用化合
物とは、できるかぎり選択的に作用する。即ち主にエス
トロゲン作用のみを阻止し、かつ／またはその濃度を低
下するような化合物のみを意味する。抗エストロゲン
は、これがエストロゲンを受容体から排除することによ
り、競争性のエストロゲン受容体として作用し、一方ア
ロマターゼ阻害物質はエストロゲンの生合成を抑圧す
る。エスロトゲン濃度の他に、他の性ホルモン血清濃度
にも低下作用をする、アミノグルテチミドのタイプの化
合物、即ち３位でアルキル化された３−（４−アミノフ
エニル）−ピペリジン−2,6−ジオンは、本発明による
抗エストロゲン作用化合物としては好適ではない。
およびアロマターゼ阻害物質がこれに該当する。本発明
による抗エストロゲンおよびアロマターゼ阻害物質は、
ステロイドからあるいは非ステロイド化合物から誘導す
ることができる。本発明による抗エストロゲン作用化合
物とは、できるかぎり選択的に作用する。即ち主にエス
トロゲン作用のみを阻止し、かつ／またはその濃度を低
下するような化合物のみを意味する。抗エストロゲン
は、これがエストロゲンを受容体から排除することによ
り、競争性のエストロゲン受容体として作用し、一方ア
ロマターゼ阻害物質はエストロゲンの生合成を抑圧す
る。エスロトゲン濃度の他に、他の性ホルモン血清濃度
にも低下作用をする、アミノグルテチミドのタイプの化
合物、即ち３位でアルキル化された３−（４−アミノフ
エニル）−ピペリジン−2,6−ジオンは、本発明による
抗エストロゲン作用化合物としては好適ではない。
抗エストロゲンとしては、全ての慣用の抗エストロゲ
ンが重要である。これは既に市販されている抗エストロ
ゲンとほぼ同量で使用でき、即ち１日の投与量はタモキ
シフエン約５〜100mgまたは他の抗エストロゲンの生物
学的均等量である。非ステロイド系抗エストロゲンとし
ては、たとえば次のものが挙げられる： タモキシフエン（Tamoxifen）＝（Ｚ）−２−〔ｐ−
（1,2−ジフエニル−１−ブテニル）−フエノキシ〕−
N,N−ジメチルエチルアミン、 ナフォキシジン（Nafoxidin）＝１−２−〔４−（６−
メトキシ−２−フエニル−3,4−ジヒドロ−１−ナフチ
ル）−フエノキシ〕−エチル−ピロリジン、塩酸塩およ
び メール25（Mer25）＝１−〔ｐ（２−ジエチルアミノエ
トキシ）−フエニル〕−２−（ｐ−メトキシフエニル）
−１−フエニルエタノール。
ンが重要である。これは既に市販されている抗エストロ
ゲンとほぼ同量で使用でき、即ち１日の投与量はタモキ
シフエン約５〜100mgまたは他の抗エストロゲンの生物
学的均等量である。非ステロイド系抗エストロゲンとし
ては、たとえば次のものが挙げられる： タモキシフエン（Tamoxifen）＝（Ｚ）−２−〔ｐ−
（1,2−ジフエニル−１−ブテニル）−フエノキシ〕−
N,N−ジメチルエチルアミン、 ナフォキシジン（Nafoxidin）＝１−２−〔４−（６−
メトキシ−２−フエニル−3,4−ジヒドロ−１−ナフチ
ル）−フエノキシ〕−エチル−ピロリジン、塩酸塩およ
び メール25（Mer25）＝１−〔ｐ（２−ジエチルアミノエ
トキシ）−フエニル〕−２−（ｐ−メトキシフエニル）
−１−フエニルエタノール。
さらにステロイド系抗エストロゲンとしては次のもの
がこれに該当する： 11α−メトキシ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−3,17β−ジオールおよび16β−エチル
エストラジオール。
がこれに該当する： 11α−メトキシ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−3,17β−ジオールおよび16β−エチル
エストラジオール。
アロマターゼ阻害物質としては、たとえば 西ドイツ国特許出願公開第3322285号明細書に記載の
１−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolis
m.49、672（1979年）に記載のテストラクトン（17a−オ
キサ−Ｄ−ホモアンドロスト−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン）、 “Endocrinology"1973、Vol.92、No3、第874ページに
記載の化合物； アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン、 アンドロスタ−4,6−ジエン−17β−オール−３−オ
ン−アセテート、 アンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン、 ４−アンドロステン−19−クロル−3,17−ジオン、 ４−アンドロステン−3,6,17−トリオン、 西ドイツ国特許出願公開第3124780号明細書に記載の1
9−アルキニル化ステロイド、 西ドイツ国特許出願公開第3124719号明細書に記載の1
0−（1,2−プロパジエニル）−ステロイド、 ヨーロツパ特許出願公開第100566号明細書に記載の19
−チオ−アンドロスタン誘導体、 “Endocrinology"1977、Vol.100、No6、第1684ページ
および米国特許第4235893号明細書に記載の４−アンド
ロステン−４−オール−3,17−ジオンおよびそのエステ
ル、 西ドイツ国特許出願公開第3539244号明細書に記載の
１−メチル−15α−アルキル−アンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 西ドイツ国特許出願公開第3644358号明細書に記載の1
0β−アルキニル−4,9（11）−エストラジエン−誘導体
および ヨーロツパ特許出願第0250262号明細書に記載の1,2β
−メチレン−６−メチレン−４−アンドロステン−3,17
−ジオン。
１−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオ
ン、 Journal of Clinical Endocrinology and Metabolis
m.49、672（1979年）に記載のテストラクトン（17a−オ
キサ−Ｄ−ホモアンドロスト−1,4−ジエン−3,17−ジ
オン）、 “Endocrinology"1973、Vol.92、No3、第874ページに
記載の化合物； アンドロスタ−4,6−ジエン−3,17−ジオン、 アンドロスタ−4,6−ジエン−17β−オール−３−オ
ン−アセテート、 アンドロスタ−1,4,6−トリエン−3,17−ジオン、 ４−アンドロステン−19−クロル−3,17−ジオン、 ４−アンドロステン−3,6,17−トリオン、 西ドイツ国特許出願公開第3124780号明細書に記載の1
9−アルキニル化ステロイド、 西ドイツ国特許出願公開第3124719号明細書に記載の1
0−（1,2−プロパジエニル）−ステロイド、 ヨーロツパ特許出願公開第100566号明細書に記載の19
−チオ−アンドロスタン誘導体、 “Endocrinology"1977、Vol.100、No6、第1684ページ
および米国特許第4235893号明細書に記載の４−アンド
ロステン−４−オール−3,17−ジオンおよびそのエステ
ル、 西ドイツ国特許出願公開第3539244号明細書に記載の
１−メチル−15α−アルキル−アンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン、 西ドイツ国特許出願公開第3644358号明細書に記載の1
0β−アルキニル−4,9（11）−エストラジエン−誘導体
および ヨーロツパ特許出願第0250262号明細書に記載の1,2β
−メチレン−６−メチレン−４−アンドロステン−3,17
−ジオン。
一般に１日当り１−メチル−アンドロスタ−1,4−ジ
エン−3,17−ジオン10〜200mgないし他のアロマターゼ
阻害物質の生物学的に均等量を分娩誘発または妊娠中絶
のために使用する。
エン−3,17−ジオン10〜200mgないし他のアロマターゼ
阻害物質の生物学的に均等量を分娩誘発または妊娠中絶
のために使用する。
婦人科疾患の治療の際の用量は、１−メチル−アンド
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン１日当り１〜1000m
gまたは他のアロマターゼ阻害物質の生物学的均等量で
ある。
ロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン１日当り１〜1000m
gまたは他のアロマターゼ阻害物質の生物学的均等量で
ある。
抗ゲスターゲン−および抗エストロゲン作用化合物
は、たとえば局所、外用、経腸または非経腸で投与され
る。
は、たとえば局所、外用、経腸または非経腸で投与され
る。
有利な経腸投与のために、殊に常法でガレスス製剤で
常用の添加物および担持物質を用いて製造できる、錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、懸濁液または溶液が使用
される。局所または外用投与のために、たとえば腔坐剤
または皮膚膏薬のような経皮系が使用される。
常用の添加物および担持物質を用いて製造できる、錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、懸濁液または溶液が使用
される。局所または外用投与のために、たとえば腔坐剤
または皮膚膏薬のような経皮系が使用される。
AG−適用単位は、11β−〔（４−N,N−ジメチルアミ
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナ
ジエン−３−オン約１〜200mgまたは他の抗ゲスターゲ
ンの生物学的均等量を含有する。
ノ）−フエニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒ
ドロキシプロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナ
ジエン−３−オン約１〜200mgまたは他の抗ゲスターゲ
ンの生物学的均等量を含有する。
Ａ−適用単位はタモキシフエン１〜100mgまたは１
−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン1
0〜200mgまたは他の抗エストロゲン作用化合物の生物学
的均等量を含有する。
−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン1
0〜200mgまたは他の抗エストロゲン作用化合物の生物学
的均等量を含有する。
例 １ 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ） −フエニル〕−17α−ヒドロキシ −17β−（３−ヒドロキシプロピル） −13α−メチル−4,9−ゴナジエン −３−オン 10.0mg ラクトース 140.5mg トウモロコシデンプン 69.5mg ポリビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の総重量 225.0mg 例 ２ １−メチル−アンドロスタ−1,4 −ジエン−3,17−ジオン 50.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 錠剤の総重量 220.0mg 例 ３ １−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン −3,17−ジオン 25.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ） −フエニル〕−17α−ヒドロキシ −17β−（３−ヒドロキシプロピル） −13α−メチル−4,9−ゴナジエン −３−オン 25.0mg ラクトース 115.0mg トウモロコシデンプン 50.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 常法で錠剤機で製造される錠剤の総重量 220.0mg 場合によりまた本発明による作用物質はそれぞれ上記
の添加物の半分と、別々に二層錠剤に圧縮成形される。
の添加物の半分と、別々に二層錠剤に圧縮成形される。
例 ４ タモキシフエン 10.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ） −フエニル〕−17α−ヒドロキシ −17β−（３−ヒドロキシプロピル） −13α−メチル−4,9−ゴナジエン −３−オン 10.0mg ラクトース 135.0mg トウモロコシデンプン 60.0mg ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン25 2.5mg アエロジル 2.0mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 常法で錠剤機で製造される、錠剤の総重量 220.0mg 場合によりまた本発明による作用物質は、それぞれ上
記添加物の半分と別々に二層錠剤に圧縮成形される。
記添加物の半分と別々に二層錠剤に圧縮成形される。
例 ５ 油溶液の組成： タモキシフエン 100.0mg ひまし油 343.4mg 安息香酸ベンジル 608.6mg 1052.0mg＝1ml 溶液をアンプル中へ充填する。
例 ６ 油溶液の組成： １−メチル−アンドロスタ−1,4 −ジエン−3,17−ジオン 55.0mg 11β−〔（４−N,N−ジメチル アミノ）−フエニル〕−17α−ヒ ドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ プロピル）−13α−メチル−4,9 −ゴナジエン−３−オン 55.0mg ひまし油 343.4mg 安息香酸ベンジル 608.6mg 1062.0mg＝1ml 溶液をアンプル中へ充填する。本発明による作用物質
は、それぞれ上記添加物の半分と別々に２つのアンプル
中へ充填される。
は、それぞれ上記添加物の半分と別々に２つのアンプル
中へ充填される。
薬理学的観察 妊娠中のモルモツトの試験のために、抗エストロゲン
作用化合物タモキシフエンおよび１−メチル−1,4−ア
ンドロスタジエン−3,17−オンならびに抗ゲスターゲン
作用化合物11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フ
エニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−
３−オンをモデル物質として選択した。試験用量を図面
に示した。
作用化合物タモキシフエンおよび１−メチル−1,4−ア
ンドロスタジエン−3,17−オンならびに抗ゲスターゲン
作用化合物11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フ
エニル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシ
プロピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−
３−オンをモデル物質として選択した。試験用量を図面
に示した。
妊娠中のモルモツトでの試験 組合せの試験 実験法 約800gの体重を有する妊娠中のモルモツトを妊娠の42
日目に実験した（交尾時の膣開放の２日目を妊娠の初日
として数える）。試験開始前に妊娠を触診により検査し
た。上記試験物質ないしは組合せ物での処置は、妊娠の
43および44日での毎日の皮下適用により行つた。そのた
めに化合物を安息香酸ベンジル＋ひまし油（混合比２＋
4.5）中に溶かしかつ毎日の用量1.0mlの量で皮下注入し
た。処置下におよび処置後数日間毎日胎児の場合による
排泄を検査した。妊娠の50日目に動物を殺した。子宮を
検査し胎児を見出した。
日目に実験した（交尾時の膣開放の２日目を妊娠の初日
として数える）。試験開始前に妊娠を触診により検査し
た。上記試験物質ないしは組合せ物での処置は、妊娠の
43および44日での毎日の皮下適用により行つた。そのた
めに化合物を安息香酸ベンジル＋ひまし油（混合比２＋
4.5）中に溶かしかつ毎日の用量1.0mlの量で皮下注入し
た。処置下におよび処置後数日間毎日胎児の場合による
排泄を検査した。妊娠の50日目に動物を殺した。子宮を
検査し胎児を見出した。
結果 抗ゲスターゲン−および抗エストロゲン作用化合物の
組合せ投与の際の妊娠モルモツトでの流産誘導試験の結
果を第１図に示す。
組合せ投与の際の妊娠モルモツトでの流産誘導試験の結
果を第１図に示す。
抗エストロゲン作用化合物（Ａ） 10mg/日s.c.の用量で１−メチル−1,4−アンドロスタ
ジエン−3,17−ジオンは、流産作用に関して全体的に不
活性であつた（第１図参照）。
ジエン−3,17−ジオンは、流産作用に関して全体的に不
活性であつた（第１図参照）。
抗ゲスターゲン（AG） 抗ゲスターゲンＡでは、処理動物の約50％で、10mg/
日s.c.で、妊娠の中止を達成した。流産は処置開始から
４日間の潜伏期で行われた（第１図参照）。
日s.c.で、妊娠の中止を達成した。流産は処置開始から
４日間の潜伏期で行われた（第１図参照）。
AG/A−組合せ 50％までだけ作用性の抗ゲスターゲン用量（10.0mgA/
日s.c.）と10mg/日s.c.の作用しないタモキシフエン−
または１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−
ジオン−用量との組合せは、100％の流産率および流産
のより急速な発生をもたらした。潜伏期間は、１−メチ
ル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジオンの場合0.5
日に短縮されている。
日s.c.）と10mg/日s.c.の作用しないタモキシフエン−
または１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−
ジオン−用量との組合せは、100％の流産率および流産
のより急速な発生をもたらした。潜伏期間は、１−メチ
ル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジオンの場合0.5
日に短縮されている。
添付第１図は、妊娠モルモツトでの抗ゲスターゲン−
および抗エストロゲン作用化合物の流産作用の比較を示
している。
および抗エストロゲン作用化合物の流産作用の比較を示
している。
図中、 線□−□は、A10mg/日s.c.43＋44日＋タモキシフエン10
mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝４ 線○−○は、A10mg/日s.c.43＋44日＋B10mg/日s.c.43＋
44日 ｎ＝４ 線□…□は、A10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝９ 線△−△は、B10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝５ の適用結果を示している。
mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝４ 線○−○は、A10mg/日s.c.43＋44日＋B10mg/日s.c.43＋
44日 ｎ＝４ 線□…□は、A10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝９ 線△−△は、B10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝５ の適用結果を示している。
Ａ＝11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−
オン Ｂ＝１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジ
オン ｎ＝動物の数
ル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−
オン Ｂ＝１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジ
オン ｎ＝動物の数
第１図は妊娠モルモツトでの抗ゲスターゲン−および抗
エストロゲン作用化合物の流産作用を、抗ゲスターゲン
−および抗エストロゲン作用化合物の単独の使用の際の
流産作用と比較した曲線図である。 線□−□はA10mg/日s.c.43＋44日＋タモキシフエン10mg
/日s.c.43＋44日 ｎ＝４、 線○−○はA10mg/日s.c.43＋44日＋B10mg/日s.c.43＋44
日 ｎ＝４、 線□…□はA10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝９、 線△−△はB10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝５、 の投与の結果を表わす。 Ａ＝11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−
オン Ｂ＝１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジ
オン ｎ＝動物の数
エストロゲン作用化合物の流産作用を、抗ゲスターゲン
−および抗エストロゲン作用化合物の単独の使用の際の
流産作用と比較した曲線図である。 線□−□はA10mg/日s.c.43＋44日＋タモキシフエン10mg
/日s.c.43＋44日 ｎ＝４、 線○−○はA10mg/日s.c.43＋44日＋B10mg/日s.c.43＋44
日 ｎ＝４、 線□…□はA10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝９、 線△−△はB10mg/日s.c.43＋44日 ｎ＝５、 の投与の結果を表わす。 Ａ＝11β−〔（４−N,N−ジメチルアミノ）−フエニ
ル〕−17α−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−13α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−
オン Ｂ＝１−メチル−1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジ
オン ｎ＝動物の数
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリアンネ・フエーンリヒ ドイツ連邦共和国ベルリン51・レツテア レー 48 (72)発明者 ベアーテ・コズプ ドイツ連邦共和国ベルリン37・フオルバ ツハー・シユトラーセ 51 (72)発明者 クルツイズトフ・チユワリズ ドイツ連邦共和国ベルリン45・ルツエル ナー・シユトラーセ １デー (72)発明者 シヤエド・ハミドウツデイン・ハサン ドイツ連邦共和国ベルリン19・アンゲル ブルガー・アレー 37
Claims (7)
- 【請求項１】抗ゲスターゲン作用を有する化合物少なく
とも１種および抗エストロゲン作用を有する化合物少な
くとも１種を含有することを特徴とする分娩誘発および
妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治
療のための薬剤。 - 【請求項２】抗ゲスターゲン作用を有する化合物および
抗エストロゲン作用を有する化合物が1:50〜50:1の量比
である、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】抗ゲスターゲン作用化合物および抗エスト
ロゲン作用化合物が別々の適用単位中に存在する、請求
項１記載の薬剤。 - 【請求項４】抗ゲスターゲン作用化合物および抗エスト
ロゲン作用化合物が共通の適用単位中に存在する、請求
項１記載の薬剤。 - 【請求項５】抗ゲスターゲン作用化合物適用単位が11β
−［（４−N,N−ジメチルアミノ）−フェニル］−17α
−ヒドロキシ−17β−（３−ヒドロキシプロピル）−13
α−メチル−4,9（10）−ゴナジエン−３−オン１〜200
mgまたは生物学的均等量の他の抗ゲスターゲン作用化合
物を含有する、請求項１記載の薬剤。 - 【請求項６】抗エストロゲン作用化合物の適用単位がタ
モキシフェン１〜100mgまたは生物学的均等量の他の抗
エストロゲン作用化合物を含有する、請求項１記載の薬
剤。 - 【請求項７】抗エストロゲン作用化合物の適用単位が１
−メチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン1
0〜200mgまたは生物学的均等量の他の抗エストロゲン作
用化合物を含有する、請求項１記載の薬剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873733478 DE3733478A1 (de) | 1987-10-01 | 1987-10-01 | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
| DE3733478.6 | 1987-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01106823A JPH01106823A (ja) | 1989-04-24 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP63241207A Expired - Fee Related JP2620333B2 (ja) | 1987-10-01 | 1988-09-28 | 抗ゲスターゲンおよび抗エストロゲン作用を有する化合物を含有する分娩誘発および妊娠中絶のためおよび子宮内膜症および月経困難症の治療のための薬剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63241208A Expired - Fee Related JP2656958B2 (ja) | 1987-10-01 | 1988-09-28 | ホルモン依存性腫瘍治療剤 |
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| DE4335876A1 (de) * | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
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| ZA9510926B (en) | 1994-12-23 | 1996-07-03 | Schering Ag | Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception |
| DE19706061A1 (de) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Schering Ag | Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette |
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| DE19739916C2 (de) * | 1997-09-11 | 2001-09-13 | Hesch Rolf Dieter | Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen |
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| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
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