BR102020001533A2

BR102020001533A2 - TWO PERCUTANEOUS FORMULATIONS OF ANASTROZOLE, CAS NUMBER: 120511-73-1, ONE ONLY WITH ANASTROZOLE FOR AROMATIZATION CONTROL IN BREAST, SKIN, PROSTATE CANCER AND ANOTHER WITH ANASTROZOLE AND TESTOSTERONE FOR HORMONAL REPLACEMENT WITH AROMATIZATION

Info

Publication number: BR102020001533A2
Application number: BR102020001533-8A
Authority: BR
Inventors: Mário Virgílio De Carvalho Júnior
Original assignee: Mario Virgilio De Carvalho Junior
Priority date: 2020-01-23
Filing date: 2020-01-23
Publication date: 2021-07-27

Abstract

duas formulações percutâneas de anastrozol, número cas: 120511-73-1, uma somente com anastrozol para controle de aromatização em câncer de mama, pele, próstatas e outra com anastrozol e testorerona para reposição hormonal com controle de aromatização. a invenção ora apresentada refere-se a de duas formulações farmacêutica medicamentosas líquidas para administração via transdérmica, que se caracterizam por compreenderem: (i) uma quantidade clinicamente eficaz de anastrozol; (ii) uma quantidade clinicamente eficaz de testosterona; (iii) propileno glicol como único solubilizante e único excipiente qsp. nas concentrações preferidas, as composições da invenção funcionam, quando isenta de mistura com testosterona, como anti-aromatizante de liberação gradual destinado ao controle de aromatização em pacientes com câncer de mama, pele, hiperplasia benigna e maligna de próstata e outros problemas causados pelo distúrbio de aromatização. quando formulada com anastrozol e testosterona exerce a função de reposição hormonal masculina por liberação/assimilação gradual de testosterona, controlando a aromatização da mesma, através da liberação gradual e concomitante do anastrozol mantendo o equilíbrio entre testosterona e estrogênio.two percutaneous formulations of anastrozole, cas number: 120511-73-1, one with anastrozole only for aromatization control in breast, skin, prostate cancer and another with anastrozole and testosterone for hormone replacement with aromatization control. the invention herein presented relates to two liquid pharmaceutical pharmaceutical formulations for transdermal administration, which are characterized in that they comprise: (i) a clinically effective amount of anastrozole; (ii) a clinically effective amount of testosterone; (iii) propylene glycol as sole solubilizer and sole excipient eq. at preferred concentrations, the compositions of the invention function, when free from mixing with testosterone, as a time-release anti-aromatizer intended to control aromatization in patients with breast, skin, benign and malignant prostate hyperplasia and other problems caused by the disorder. of aromatization. when formulated with anastrozole and testosterone, it performs the function of male hormone replacement by gradual release/assimilation of testosterone, controlling its aromatization, through the gradual and concomitant release of anastrozole, maintaining the balance between testosterone and estrogen.

Description

TWO PERCUTANEOUS FORMULATIONS OF ANASTROZOLE, CAS NUMBER: 120511-73-1, ONE ONLY WITH ANASTROZOLE FOR AROMATIZATION CONTROL IN BREAST, SKIN, PROSTATE CANCER AND ANOTHER WITH ANASTROZOLE AND TESTOSTERONE FOR HORMONAL REPLACEMENT WITH AROMATIZATION

BACKGROUND OF THE INVENTION

1. Os antecedentes das invenções ora propostas dividem-se em duas abordagens:1. The background of the inventions proposed herein is divided into two approaches:

2. Uma com relação à terapia preventiva de câncer de mama e próstata no que diz respeito ao efeito do estrogênio no desenvolvimento das neoplasias bem como ao desenvolvimento de ginecomastia e hiperplasia prostática benigna. Ora denominado de distúrbios estrogênicos em canceres e hiperplasias.2. One regarding the preventive therapy of breast and prostate cancer with regard to the effect of estrogen on the development of neoplasms as well as the development of gynecomastia and benign prostatic hyperplasia. Now called estrogenic disorders in cancers and hyperplasias.

3. Outro com relação a reposição hormonal masculina com controle de aromatização.3. Another regarding male hormone replacement with aromatization control.

4. O efeito do aumento da aromatização em homens hipogonodais ou não, mas que são cometidos de distúrbio de excesso de aromatização provocando consequente aumento do nível de estrogênio. Distúrbio que em geral é acompanhado de hipogonodismo, com baixo nível sérico de testosterona. Ora denominados de distúrbios estrogênicos em homens hipogonodais.4. The effect of increased aromatization in men who are hypogonodal or not, but who are suffering from excess aromatization disorder causing a consequent increase in the level of estrogen. Disorder that is usually accompanied by hypogonodism, with a low serum testosterone level. Now called estrogenic disorders in hypogonodal men.

5. Distúrbios estrogênicos em hiperplasias e canceres:5. Estrogenic disorders in hyperplasias and cancers:

6. Salientamos que a aromatização é a responsável pela conversão de testosterona em estrogênio, sendo sua atuação maior nos tecidos adiposo. O estrogênio é conhecido hoje em dia como um alimento para câncer, principalmente o de mama, pele e hiperplasia benigna e maligna de próstata. Muitos trabalhos sobre o assunto têm sido publicados. Como exemplo citamos o trabalho publicado pelo Instituo Nacional do Câncer:6. We emphasize that aromatization is responsible for converting testosterone into estrogen, with its greater role in adipose tissue. Estrogen is now known as a food for cancer, especially breast, skin and benign and malignant prostate hyperplasia. Many works on the subject have been published. As an example, we cite the work published by the National Cancer Institute:

7. "Tratamentos que interferem com a ação do estrógeno e da progesterona sobre as células tumorais são relativamente eficazes e pouco tóxicos no manejo clínico do câncer de mama. "7. "Treatments that interfere with the action of estrogen and progesterone on tumor cells are relatively effective and less toxic in the clinical management of breast cancer."

8. Fonte: http://www.inca.gov.br/rbc/n 48/v04/pdf/revisao1.pdf8. Source: http://www.inca.gov.br/rbc/n 48/v04/pdf/revisao1.pdf

9. No que diz respeito não só a hiperplasia maligna da próstata, mas a hiperplasia benigna, já existe grande consenso de que o estrogênio exerce papel importante no seu desenvolvimento., como pode-se ver nos relatos abaixo, cuja fonte são artigos do NCBI - National Center for Biotechnology Information:9. Regarding not only malignant prostate hyperplasia, but benign hyperplasia, there is already a great consensus that estrogen plays an important role in its development., as can be seen in the reports below, whose source is articles from the NCBI - National Center for Biotechnology Information:

10. "O resultado é que a proporção plasmática de estrógeno/andrógeno aumenta, resultando em diminuição de andrógenos pela inibição causada pela liberação de estrogênio.10. "The result is that the plasma estrogen/androgen ratio increases, resulting in a decrease in androgens by inhibition caused by the release of estrogen.

11. Os estrogênios liberados causam aumento da estimulação do estroma prostático, resultando em proliferação excessiva da próstata e ocorrência de HBP ( Alberto et al., 2009 ; Ho e Habib, 2011 ; Kalu WO et al., 2016 ). A estimulação induzida por estrogênio do crescimento da próstata também foi relatada em cães e macacos ( Jeyaraj et al., 2000; Roehrborn e McConnell, 2002 ; Aleksandra et al., 2015 )."11. Released estrogens cause increased stimulation of the prostatic stroma, resulting in excessive prostate proliferation and occurrence of BPH ( Alberto et al., 2009 ; Ho and Habib, 2011 ; Kalu WO et al., 2016 ). Estrogen-induced stimulation of prostate growth has also been reported in dogs and monkeys ( Jeyaraj et al., 2000 ; Roehrborn and McConnell, 2002 ; Aleksandra et al., 2015 )."

12. Enfim, hoje não se discute a função do estrogênio como um dos principais fatores destas doenças. O que se discute hoje em dia é qual o melhor tratamento para reduzir a ação da aromatase, responsável pela produção de testosterona nos tecidos adiposo, mamários, etc. Recentes pesquisas têm demostrado que as células tumorais do seio têm maior ação na aromatização do que as demais células ditas sadias ou as adiposas.12. Anyway, today the role of estrogen as one of the main factors of these diseases is not discussed. What is discussed nowadays is what is the best treatment to reduce the action of aromatase, responsible for the production of testosterone in adipose tissue, breasts, etc. Recent researches have shown that breast tumor cells have greater aromatization action than other so-called healthy cells or adipose cells.

13. Nessa luta contra a aromatização tem-se usado medicamentos de duas naturezas - os inibidores de receptores estrogênicos e os inativadores de aromatização - também chamadas de drogas de terceira geração. Os inibidores têm o inconveniente de terem suas ligações revertidas, permitindo que estas voltem a agir. Os inativadores anulam de vez a molécula da aromatase, destruindo seu poder de aromatização. Por isso são também chamadas de drogas suicidas. Destaca-se como inativador o exemestano (objeto de deposito de patente BR 10 2017 020161-9).13. In this fight against aromatization, drugs of two kinds have been used - estrogen receptor inhibitors and aromatization inactivators - also called third-generation drugs. Inhibitors have the inconvenience of having their bindings reversed, allowing them to act again. The inactivators completely nullify the aromatase molecule, destroying its aromatizing power. That's why they are also called suicide drugs. Exemestane stands out as an inactivator (object of patent filing BR 10 2017 020161-9).

14. Quanto às drogas inibidoras destaca-se o Anastrozol que não inibe a produção de estrogênio, mas liga-se aos receptores, impedindo sua ação. Não há até o momento nenhuma medicação com inibidor de aromatase em forma transdérmicas.14. As for inhibitory drugs, Anastrozole stands out, which does not inhibit the production of estrogen, but binds to receptors, preventing its action. So far there is no medication with aromatase inhibitor in transdermal forms.

15. O Anastrozol é atualmente tomado exclusivamente por via oral em dose de 0,5 a 1 mg para tratamento de puberdade precoce ou como controlador de aromatização em tratamento para reposição hormonal.15. Anastrozole is currently taken exclusively orally at a dose of 0.5 to 1 mg for the treatment of precocious puberty or as an aromatization controller in hormone replacement therapy.

16. Propriedades farmacodinâmicas do Anastrozol.16. Pharmacodynamic properties of Anastrozole.

17. O anastrozol funciona ligando-se reversivelmente à enzima aromatase e, através da inibição competitiva, bloqueia a conversão de andrógenos em estrógenos nos tecidos periféricos (extragonadais). Verificou-se que a medicação atinge inibição de 96,7% a 97,3% da aromatase na dose de 1 mg / dia e 98,1% de inibição da aromatase na dose de 10 mg / dia em humanos. Como tal, 1 mg / dia é considerada a dose mínima necessária para alcançar a supressão máxima da aromatase com anastrozol. Essa diminuição da atividade da aromatase resulta em uma redução de pelo menos 85% nos níveis de estradiol em mulheres na pós-menopausa. Os níveis de corticosteróides e outros esteroides adrenais não são afetados pelo anastrozol (Fonte: http://www.medicinanet.com.br/bula/652/aromasin.htm)17. Anastrozole works by reversibly binding to the aromatase enzyme and, through competitive inhibition, blocks the conversion of androgens to estrogens in peripheral (extragonadal) tissues. It was found that the medication achieves 96.7% to 97.3% inhibition of aromatase at a dose of 1 mg/day and 98.1% inhibition of aromatase at a dose of 10 mg/day in humans. As such, 1 mg/day is considered the minimum dose needed to achieve maximum suppression of aromatase with anastrozole. This decrease in aromatase activity results in a reduction of at least 85% in estradiol levels in postmenopausal women. The levels of corticosteroids and other adrenal steroids are not affected by anastrozole (Source: http://www.medicinanet.com.br/bula/652/aromasin.htm)

18. Farmacocinética:18. Pharmacokinetics:

19. A biodisponibilidade do anastrozol em humanos é desconhecida, mas verificou-se ser bem absorvida em animais. A absorção do anastrozol é linear em uma faixa de dosagem de 1 a 20 mg / dia em humanos e não muda com a administração repetida. Os alimentos não influenciam significativamente a extensão da absorção do anastrozol. Pico níveis de anastrozol ocorrer uma mediana de 3 horas após a administração, mas com uma vasta gama de 2 a 12 horas. Os níveis no estado estacionário de anastrozol são alcançados dentro de 7 a 10 dias após a administração contínua, com acúmulo de 3,5 vezes. No entanto, a supressão máxima dos níveis de estradiol ocorre dentro de 3 ou 4 dias após o tratamento.19. The bioavailability of anastrozole in humans is unknown, but it has been found to be well absorbed in animals. Absorption of anastrozole is linear over a dosage range of 1 to 20 mg/day in humans and does not change with repeated administration. Food does not significantly influence the extent of absorption of anastrozole. Peak levels of anastrozole occur a median of 3 hours after administration, but with a wide range of 2 to 12 hours. Steady-state levels of anastrozole are reached within 7 to 10 days after continuous administration, with a 3.5-fold accumulation. However, maximum suppression of estradiol levels occurs within 3 or 4 days after treatment.

20. O metabolismo do anastrozol é por N-desalquilação , hidroxilação e glucuronidação . A inibição da aromatase é devida ao próprio anastrozol e não aos metabólitos , sendo o principal metabólito circulante inativo. A meia-vida de eliminação do anastrozol é de 40 a 50 horas (1,7 a 2,1 dias). Isso permite uma administração conveniente uma vez ao dia. O medicamento é eliminado predominantemente pelo metabolismo hepático (83 a 85%), mas também pela excreção residualpelos rins inalterados (11%). O anastrozol é excretado principalmente na urina, mas também em menor grau nas fezes.20. The metabolism of anastrozole is by N-dealkylation, hydroxylation and glucuronidation. Aromatase inhibition is due to anastrozole itself and not to metabolites, being the main circulating inactive metabolite. The elimination half-life of anastrozole is 40 to 50 hours (1.7 to 2.1 days). This allows for convenient once-a-day administration. The drug is predominantly eliminated by hepatic metabolism (83 to 85%), but also by residual excretion by the unaltered kidneys (11%). Anastrozole is excreted mainly in urine, but also to a lesser degree in faeces.

21. Em terapias de reposição hormonal os inibidores de aromatase são utilizados por via oral.21. In hormone replacement therapies, aromatase inhibitors are used orally.

22. Para demonstrar que o estado da arte atualmente o uso do medicamento de nome Axeron onde a recomendação de uso inicial de 60 mg diárias. Bem como recorte da bula do Androgel onde a recomendação são doses diárias de 50 a 100mg. Observe que estes medicamentos não tratam do excesso de aromatização, sendo que a formulação ora depositada equilibra Testosterona e Estrogênio.22. To demonstrate that the state of the art is currently using the drug named Axeron where the initial use recommendation of 60 mg daily. As well as a clipping of the Androgel package insert where the recommendation is daily doses of 50 to 100mg. Note that these medications do not treat excess aromatization, and the formulation now deposited balances Testosterone and Estrogen.

23. " POSOLOGIA E MODO DE USAR Uso tópico. Adultos e idosos. A dose recomendada é de 5 g de gel (ou seja, 50 mg de testosterona) aplicada uma vez por dia aproximadamente no mesmo horário, de preferência na parte da manhã. A dose diária deve ser ajustada caso a caso pelo médico, dependendo da resposta clínica e laboratorial de cada paciente, não podendo ser superior a 10 g de gel por dia. O ajuste da posologia deve ser feito em etapas de 2,5 g de gel. "23. " DOSAGE AND HOW TO USE Topical use. Adults and elderly. The recommended dose is 5 g of gel (ie 50 mg of testosterone) applied once a day at approximately the same time, preferably in the morning. The daily dose must be adjusted on a case-by-case basis by the physician, depending on the clinical and laboratory response of each patient, and may not exceed 10 g of gel per day. The adjustment of the dosage must be made in steps of 2.5 g of gel . "

24. Em ambas as bulas e outros pedidos de patentes analisados por este inventor não há menção ao problema da aromatização com inibidores de aromatase por via transdérmica. Fenômeno conhecido nos estudos das neoplasias como um dos grandes responsáveis pelo surgimento dos canceres e outros males. Apenas referência ao efeito dela, a ginecomastia.24. In both package inserts and other patent applications analyzed by this inventor there is no mention of the problem of aromatization with aromatase inhibitors via the transdermal route. Phenomenon known in the studies of neoplasms as one of the main factors responsible for the emergence of cancers and other illnesses. Just reference to her effect, gynecomastia.

STATE OF THE ART SUMMARY:

25. Com o atual tratamento têm-se utilizados doses de medicações orais de inibidores ou inativadores de aromatase. Existe somente um deposito de patente que usa inibidor de aromatase. Este deposito de patente pertence a este inventor.25. With the current treatment, doses of oral medications of aromatase inhibitors or inactivators have been used. There is only one patent filing that uses an aromatase inhibitor. This patent deposit belongs to this inventor.

26. Não existe qualquer medicação que use inativador de aromatase para via transdérmicas. O Anastrozol é somente utilizado por via oral.26. There is no medication that uses aromatase inactivator for transdermal routes. Anastrozole is only used orally.

HOW THE STATE OF THE ART WILL BE AFTER USING THE FORMULATION:

27. Com a utilização do Anastrozol solubilizado e aplicado via transdérmica nas formulações em sincronia com a testosterona, é possível manter o controle da relação estrogênio/testosterona para valores entre 2% e 5%, considerados normais, utilizando doses que varia de 0,5 a 2mg dia obtendo uma absorção lenta e gradual durante o dia contornando por completo o problema da primeira passagem27. With the use of Anastrozole solubilized and applied transdermally in formulations in sync with testosterone, it is possible to maintain control of the estrogen/testosterone ratio for values between 2% and 5%, considered normal, using doses ranging from 0.5 to 2mg a day obtaining a slow and gradual absorption during the day completely bypassing the problem of the first pass

28. As formulações ora reivindicadas trazem as seguintes inovações para o estado da arte:28. The formulations claimed herein bring the following state-of-the-art innovations:

29. 1 - Controle da aromatização em sincronia com reposição de testosterona para os casos reposição hormonal masculina de testosterona através de inativador de aromatase.29. 1 - Control of aromatization in sync with testosterone replacement for male hormone replacement cases using an aromatase inactivator.

30. 2 - Tratamento de inibição ou controle da aromatização com inativador de aromatase para neoplasia de câncer de mama, próstata bem como ginecomastia com aplicação transdérmica nos locais onde precisa maior redução, possibilitando maior concentração local do princípio ativo e com liberação/assimilação gradual e eliminação o problema da primeira passagem dando maior eficiência quanto ao uso do Anastrozol. Enfim possibilitará uma medicação via percutânea na quimioprevenção do câncer. O termo quimioprevenção significa prevenção primária de câncer em uma pessoa que ainda não desenvolveu e prevenção secundária de câncer.30. 2 - Treatment of inhibition or control of aromatization with aromatase inactivator for cancer of breast, prostate cancer as well as gynecomastia with transdermal application in places where greater reduction is needed, enabling greater local concentration of the active principle and with gradual release/assimilation and elimination of the problem of the first pass giving greater efficiency regarding the use of Anastrozole. Finally, it will enable a percutaneous medication for cancer chemoprevention. The term chemoprevention means primary prevention of cancer in a person who has not yet developed and secondary prevention of cancer.

31. 4 - Utilização do propilenoglicol como único solvente do Anastrozol e excipiente QSP, enquanto todas as demais formulações o utilizam como facilitador de penetração, sendo nestas outras usado como solvente o etanol e excipiente a base de gel e água.31. 4 - Use of propylene glycol as the only solvent for Anastrozole and excipient QSP, while all other formulations use it as a penetration facilitator, in these others ethanol and excipient based on gel and water are used as solvent.

32. 5 - Primeira aplicação transdérmica de Anastrozol.32. 5 - First transdermal application of Anastrozole.

33. 6 - Utilização de uma só substancia como excipiente QSP na reposição hormonal percutânea sem utilização de invólucros como adesivo ou géis, sem inibição da transpiração.33. 6 - Use of a single substance as a QSP excipient in percutaneous hormone replacement without the use of wrappings such as adhesives or gels, without perspiration inhibition.

34. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E SEU EMBASAMENTO34. DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION AND ITS BASIS

35. Os princípios ativos utilizados nesta invenção são autorizados pela ANVISA suas utilizações em composições medicamentosas no mercado nacional - o Anastrozol e a Testosterona.35. The active principles used in this invention are authorized by ANVISA for their use in drug compositions on the national market - Anastrozole and Testosterone.

36. A nova formulação levou em conta que as substâncias utilizadas nas diversas formulações como QSP, em suas combinações acabam por prejudicar a assimilação percutânea, pois que ao usar solventes eficientes, os mesmos têm evaporação rápida. Permitindo que a testosterona precipite devido ao aumento da concentração na solução, não conseguindo passar a camada inicial da pele. Com paliativos são usados géis que acabam englobando as moléculas de testosterona, dificultando sua transposição cutânea. Ademais a água usada em suas formulações, ao misturar com etanol leva a decantação antecipada da testosterona. Como resultado, sobra para o meio ambiente, mais de 90% do total aplicado haja vista que a assimilação gira em torno de 10%.36. The new formulation took into account that the substances used in different formulations such as QSP, in their combinations, end up harming percutaneous assimilation, since when using efficient solvents, they evaporate quickly. Allowing testosterone to precipitate due to increased concentration in the solution, failing to pass through the initial layer of skin. With palliatives, gels are used that end up encompassing testosterone molecules, making it difficult to transpose the skin. In addition, the water used in its formulations, when mixed with ethanol, leads to an early decantation of testosterone. As a result, more than 90% of the total applied remains for the environment, given that assimilation is around 10%.

37. Para as formulações ora propostas, procuramos achar a substância que fosse solvente e veículo QSP que tivesse um pouco de todas as características necessárias, mesmo que em pequena quantidade, desde que não tivesse nenhuma caraterística contrária e que cada uma de suas características suprissem com a eficiência necessária.37. For the formulations proposed herein, we sought to find the substance that was a QSP solvent and vehicle that had a little of all the necessary characteristics, even in a small quantity, provided that it did not have any contrary characteristics and that each of its characteristics supplied with the required efficiency.

38. O propilenoglicol com seu elevado ponto de ebulição tem um tempo prolongado de permanência na pele até evaporar-se - aproximadamente 6hs contra 30 segundos do etanol e outros álcoois. Não solubiliza bem como etanol, mas solubiliza dose de 12/16mg dependendo do teor de hidratação natural ou umidade do ar. Não é o melhor dos permeabilizantes, mas tem a propriedade. Enfim ele tem um pouco de cada uma as seguintes propriedades - emoliente; controlador de viscosidade; plastificante; umectante; solvente; estabilizante. É pouco tóxico, motivo pelo qual é utilizado em xaropes, alimentos etc. Não possuindo qualquer característica contrária.38. Propylene glycol with its high boiling point has a prolonged residence time in the skin until it evaporates - approximately 6 hours versus 30 seconds for ethanol and other alcohols. Does not solubilize as well as ethanol, but solubilizes 12/16mg dose depending on natural moisture content or air humidity. It's not the best of permeabilizers, but it has the property. Anyway it has a little of each of the following properties - emollient; viscosity controller; plasticizer; humectant; solvent; stabilizer. It is not very toxic, which is why it is used in syrups, foods, etc. Not having any contrary characteristics.

39. Assim os testes efetuados com 100% de sua utilização na formulação mostraram-se vantajoso sobre todas as demais formulações existentes, o que nos levou a solicitar o pedido de patente industrial ora apresentado, para podermos apresentar às indústrias farmacêuticas resguardando os direitos deste inventor.39. Thus, the tests carried out with 100% of its use in the formulation proved to be advantageous over all other existing formulations, which led us to request the industrial patent application presented herein, so that we can present it to the pharmaceutical industries, safeguarding the rights of this inventor .

40. Esta formulação fornece de forma crescente um aumento de testosterona por 12 horas ou mais. Ademais acrescida de dose baixa de Anastrozol, que também é solúvel em propilenoglicol, permite um controle total da aromatização. Mantendo uma relação percentual com o total de testosterona dentro do nível normal (1,5% a 5%).40. This formulation increasingly provides an increase in testosterone for 12 hours or more. Furthermore, with the addition of a low dose of Anastrozole, which is also soluble in propylene glycol, it allows total control of aromatization. Maintaining a percentage ratio with total testosterone within the normal range (1.5% to 5%).

41. A Presente formulação além de reduzir a dose de testosterona utilizada em mais 1/3 a 1/6. Ela prolonga o tempo de fornecimento, fazendo uma elevação gradual ao longo do dia. E sua forma de apresentação preferencial, com conta gotas permite um ajuste fino na utilização.41. The present formulation in addition to reducing the dose of testosterone used by another 1/3 to 1/6. It extends the delivery time, making a gradual rise throughout the day. And its preferred form of presentation, with dropper allows a fine adjustment in use.

42. Resultados obtidos com a formulação:42. Results obtained with the formulation:

43. Nível da reposição de testosterona juntamente COM Anastrozol via percutânea43. Level of testosterone replacement together with Anastrozole percutaneously

44. Nível sérico de T=1326ng/dl Estrogênio= 46,2 ng/dl após 8 horas de uso da formulação com relação de 3,48 % E/T com reposição de testosterona na dose de 25MG e de 0,5 mg de Anastrozol percutâneo na formulação ora apresentada (ANEXO V e VI).44. Serum T=1326ng/dl Estrogen= 46.2 ng/dl after 8 hours of use of the formulation with a ratio of 3.48% E/T with testosterone replacement at a dose of 25MG and 0.5 mg of Percutaneous anastrozole in the formulation presented herein (ANNEX V and VI).

45. Fica estabelecido que a referência à testosterona pode ser substituída por qualquer outro esteroide sintético da testosterona.45. It is understood that the reference to testosterone can be replaced by any other synthetic testosterone steroid.

46. Fica definido que a atual invenção procurou o liquido ideal que funcionasse com solubilizante nas dosagens especificadas, umectante, ponto de ebulição elevado, para ter tempo de evaporação prolongado a fim de manter os princípios ativos em solução, já que sua precipitação interrompe a transporte cutâneo; baixa viscosidade a fim de permitir maior penetração nos poros. Assim foi escolhido o propilenoglicol. Liquido usado em terapias percutâneas com coadjuvante, nunca como principal solvente e único veículo QSP como usado na presente formulação.46. It is defined that the current invention sought the ideal liquid that would work as a solubilizer in the specified dosages, humectant, high boiling point, to have a prolonged evaporation time in order to keep the active principles in solution, since its precipitation interrupts transport cutaneous; low viscosity to allow greater penetration into the pores. Thus propylene glycol was chosen. Liquid used in percutaneous therapies with adjuvant, never as the main solvent and only QSP vehicle as used in the present formulation.

47. O Anastrozol um antineoplásico indicado para o tratamento de mulheres na pós-menopausa, com câncer de mama inicial. O medicamento ajuda a reduzir o risco do câncer se alastrar para a outra mama foi aprovado pela ANVISA. Aqui temos uma das inovações. Sua utilização pela via transdérmica que possibilita a utilização de doses muito menores que são utilizadas pelos comprimidos..47. Anastrozole is an antineoplastic drug indicated for the treatment of postmenopausal women with early breast cancer. The drug helps reduce the risk of cancer spreading to the other breast and has been approved by ANVISA. Here we have one of the innovations. Its use by the transdermal route that allows the use of much smaller doses than those used by pills..

PREPARATION OF THE TWO DRUGS:

48. Para reposição hormonal com controle de aromatização:48. For hormone replacement with aromatization control:

49. Dissolve-se o Anastrozol na proporção de 0,05% (0,5 Mg/ml) em propilenoglicol, e a testosterona na proporção de 2,5% (25 mg/ml) em propilenoglicol. Feita a dissolução inicial, ambas são misturadas dando uma solução final de 1,25% (12,5 mg/ml) de testosterona e 0,025% (0,25 mg/ml) de Anastrozol. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.49. Anastrozole 0.05% (0.5 Mg/ml) is dissolved in propylene glycol and testosterone 2.5% (25 mg/ml) in propylene glycol. After the initial dissolution, both are mixed giving a final solution of 1.25% (12.5 mg/ml) of testosterone and 0.025% (0.25 mg/ml) of Anastrozole. The proportions established here may vary according to the table on pages 9 of the annexes.

50. Para terapia preventiva ou profilática antiestrogênica para câncer de mama, pele e outras neoplasias e distúrbios de aromatização.50. For antiestrogenic preventive or prophylactic therapy for breast, skin and other cancers and aromatization disorders.

51. Dissolve-se o Anastrozol na proporção de 0,025% (0,25mg/ml) a 0,5%(5 Mg/ml) em propilenoglicol. As proporções aqui estabelecidas podem variar conforme tabela às fls. 9 dos anexos.51. Anastrozole is dissolved in the proportion of 0.025% (0.25mg/ml) to 0.5% (5 Mg/ml) in propylene glycol. The proportions established here may vary according to the table on pages 9 of the annexes.

COMMENT ON PREPARATION

52. A preparação laboratorial é simples, pois trata-se da utilização única do propilenoglicol como solvente e excipiente QSP. Dissolve-se os princípios assim como água com açúcar. Devendo-se evitar a incidência de luz. A temperatura ambiente não degrada os componentes ativos e nem a inibe a dissolução dos mesmos nas concentrações.52. Laboratory preparation is simple as it is the single use of propylene glycol as a QSP solvent and excipient. Dissolve the principles just like sugar water. Avoiding the incidence of light. Room temperature does not degrade the active components nor does it inhibit their dissolution in concentrations.

53. A utilização de 100% de propilenoglicol é fundamental para a liberação gradual, devido seu alto grau de ebulição, permitindo que a solução permaneça sem a decantação/solidificação dos princípios ativos por até 6 a 12 horas o que dá uma taxa de transferência gradual dos princípios ativos (Anastrozol e Testosterona) para o organismo. O fato de evitar dissolução com etanol e outros produtos porque as diferenças de seus pontos de ebulição provocam alteração no perfil de disponibilização dos princípios ativos, pois este evapora-se rapidamente aumentando a concentração na solução de propilenoglicol o que acarreta a decantação de parte dos princípios ativos. Sendo está uma das grandes inovação nas formulações.53. The use of 100% propylene glycol is essential for gradual release, due to its high degree of boiling, allowing the solution to remain without decanting/solidification of the active principles for up to 6 to 12 hours, which gives a gradual transfer rate of active ingredients (Anastrozole and Testosterone) for the body. The fact of avoiding dissolution with ethanol and other products because the differences in their boiling points cause a change in the availability profile of the active principles, as this evaporates quickly, increasing the concentration in the propylene glycol solution, which causes the decantation of part of the principles active. Being is one of the great innovations in formulations.

PREFERRED PRESENTATION FORM:

54. Em frascos com 30, 60, 180 ml com dosador tipo conta-gotas de 1ml54. In bottles with 30, 60, 180 ml with 1 ml dropper type dispenser

55. As proporções propostas envolvem duas formulações com os princípios ativos nas seguintes faixas:55. The proposed proportions involve two formulations with the active principles in the following ranges:

56.

56.

57. As formulações da coluna 1 são destinadas à reposição hormonal de testosterona com o sem controle de aromatização.57. Column 1 formulations are intended for testosterone hormone replacement with or without aromatization control.

58. A formulação da coluna 2 é destinada ao controle preventivo/profilático de câncer de mama, próstata e outros, ginecomastia e controle de outros distúrbios de aromatização sem reposição hormonal.58. Column 2 formulation is intended for preventive/prophylactic control of breast, prostate and other cancers, gynecomastia, and control of other aromatization disorders without hormone replacement.

59. O método de preparação envolve a dissolução separada de cada produto e suas misturas finais, quando for o caso. Tomando-se o cuidado para que não haja exposição à luz e evitar ambiente com elevado grau de umidade entre outros cuidados inerentes à produção farmacêutica básica e aos produtos manipulados.59. The method of preparation involves the separate dissolution of each product and its final mixtures, where appropriate. Taking care not to be exposed to light and avoiding an environment with a high degree of humidity, among other precautions inherent to basic pharmaceutical production and manipulated products.

Claims

Two percutaneous formulations of Anastrozole, CAS Number: 120511-73-1, one with Anastrozole only for aromatization control in breast, skin, prostate cancer and another with Anastrozole and testosterone for hormone replacement with aromatization control characterized by containing:

A) - from 0 to 2.5% of the testosterone weight;
B) - from 0.01 to 0.5% by weight of Anastrozole;
C) - from 50% to 99.99% propylene glycol (100% solvent and excipient QSP);
D) - Have as active principles Testosterone and Anastrozole, or only anastrozole, having as solvent and QSP excipient only propylene glycol.

Drug composition according to claim 1, whose composition is characterized by containing only Anastrozole or Anastrozole and testosterone as active principles and that propylene glycol is above 40%, mixed with any substance of the alcoholic group whose sum exceeds 81% of the weight of the solvent and QSP excipient.

Drug composition according to claim 1, characterized in that it contains only Anastrozole or Anastrozole and testosterone in the composition as the active ingredient, with propylene glycol being the only solvent and excipient QSP.

Liquid drug composition, gel, or cream characterized by containing Anastrozole and testosterone in any proportion for percutaneous/transdermal application purposes.

Liquid drug composition, cream or gel, characterized by containing Anastrozole solubilized in any proportions for percutaneous application purposes.

Dispenser based on manual pump or spray characterized in that it contains a pharmaceutical composition of claims 1 to 5.

Dropper bottles characterized by containing a pharmaceutical composition of claims 1 to 5.