(54) Título: UTILIZAÇÃO DO
PROPILENOGLICOL COMO ÚNICO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP PARA FORMULAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM PRINCÍPIOS ATIVOS COM MASSA MOLAR INFERIOR A 500 E SOLÚVEIS EM PROPILENOGLICOL E MAIS ESPECIFICAMENTE A UTILIZAÇÃO DOS PRINCÍPIOS ATIVOS ISOTRETINOÍNA, DICLOFENACO DE POTÁSSIO, CITRATO DE TAMOXIFENO, EXEMESTANO, FINASTERIDA, ESTRADIOL, DIDROGESTERONA E ESTRIOL PARA A COMPOSIÇÃO ESPECÍFICA DE SETE MEDICAMENTOS TRANSDÉRMICOS UTILIZANDO O PROPILENOGLICOL COMO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP (51) Int. Cl.: A61K 47/10; A61K 31/203; A61K 31/196; A61K 31/138; A61K 31/5685; (...) (73) Titular(es): MARIO VIRGÍLIO DE CARVALHO JUNIOR (72) Inventor(es): MARIO VIRGÍLIO DE CARVALHO JUNIOR (85) Data do Início da Fase Nacional:
20/11/2017 (57) Resumo: UTILIZAÇÃO DO
PROPILENOGLICOL COMO ÚNICO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP PARA FORMULAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM PRINCÍPIOS ATIVOS COM MASSA MOLAR INFERIOR A 500 E SOLÚVEIS EM PROPILENOGLICOL E MAIS ESPECIFICAMENTE A UTILIZAÇÃO DOS PRINCÍPIOS ATIVOS ISOTRETINOÍNA, DICLOFENACO DE POTÁSSIO, CITRATO DE TAMOXIFENO, EXEMESTANO, FINASTERIDA, ESTRADIOL, DIDROGESTERONA E ESTRIOL PARA A COMPOSIÇÃO ESPECÍFICA DE SETE MEDICAMENTOS TRANSDÉRMICOS UTILIZANDO O PROPILENOGLICOL COMO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP. O campo de aplicação é a indústria farmacêutica para área de formulações medicamentosas via transdérmica. Utilização dos fármacos isotretinoína (1), diclofenaco de potássio (2), citrato de tamoxifeno (3), citrato de tamoxifeno e exemestano (4) finasterida (5) estradiol + didrogesterona (6) estriol (7) para produção de sete formulação transdérmica caracterizadas por utilizar o propileno glicol como único solvente e excipiente QSP. Bem como a utilização do propilenoglicol como único solvente e único excipiente QSP para formulações medicamentosas para fins transdérmicos em composições que (...)
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RELATÓRIO DESCRITIVO
UTILIZAÇÃO DO PROPILENOGLICOL COMO ÚNICO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP PARA FORMULAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM PRINCÍPIOS ATIVOS COM MASSA MOLAR INFERIOR A 500 E SOLÚVEIS EM PROPILENOGLICOL E MAIS ESPECIFICAMENTE A UTILIZAÇÃO DOS PRINCÍPIOS ATIVOS ISOTRETINOÍNA, DICLOFENACO DE POTÁSSIO, CITRATO DE TAMOXIFENO, EXEMESTANO, FINASTERIDA, ESTRADIOL, DIDROGESTERONA E ESTRIOL PARA A COMPOSIÇÃO ESPECÍFICA DE SETE MEDICAMENTOS TRANSDÉRMICOS UTILIZANDO O PROPILENOGLICOL COMO SOLVENTE E EXCIPIENTE QSP. ”
O CAMPO DE APLICAÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO:
1. Destina-se a indústria farmacêutica para área de formulações medicamentosas via transdérmica.
O ESTADO DA ARTE
2. Este inventor, após passar por necessidades de saúde advindo com a idade, observou que havia muita deficiência por parte dos médicos nas orientações sobre problemas de reposição hormonal. Observou, também, deficiência na elaboração das formulações, quer sejam nas farmácias de manipulação, quer sejam dos grandes laboratórios. A utilização de misturas de géis, água e álcoois, causam incompatibilidades com diversos princípios ativos. Assim os géis que revestirem as moléculas dos princípios ativos dificultam a transposição transdérmicas. A agua em contato com o princípio ativo solúvel em álcool faz o princípio precipitar impossibilitando a transposição dérmica, pois a transposição é realizada na forma solúvel. A utilização de etanol para solubilizar devido a sua propriedade de maior solubilização reduz o tempo de fornecimento do princípio ativo, pois este devido ao sem baixo ponto de ebulição, logo evapora. Estas falhas dos laboratórios e farmácias de manipulação foram detectadas por este inventor em sua formulação de reposição hormonal, conforme demonstrou em seu pedido de depósito de patente BR 10 2017 020161 9.
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3. Após descobrir as falhas destes medicamentos e aplicando a técnica a outros princípios do qual faz ou fez uso, tais como diclofenaco, isotretinoína, e verificando a maior eficiência e eficácia destas formulações, resolveu entrar com este pedido de depósito de patente sobre outros medicamentos além dos apresentados no pedido acima citado para fins de entrar em contato com as indústrias do ramo visando a melhoria das formulações e resguardando os seus direitos financeiros que possam advir de tais melhorias antes de apresenta-los às indústrias farmacêuticas que carecem deste conhecimento para melhoria do atendimento às pessoas. Motivo pelo qual foi criado o instituto da patente.
4. Salienta, ainda, que em outra área medicamentosa, o mesmo obteve sucesso com relação a medicamento para fins de combate ao vírus influenza, que pelos mesmos motivo, resguardos de seus direitos, entrou com o pedido de patente nr. BR 10 2017 024288 9.
5. Assim, especificamente, baseado no princípio que levou as formulações apresentadas no pedido de depósito de patente BR 10 2017 020161 9 realiza este pedido de depósito.
6. Observa, ainda, que todos os princípios ativos, já são usados em formulações medicamentosas aprovadas pela ANVISA utilizando formulações a base de géis ou cremes.
7. Esclarece, ainda que as formulações utilizadas atualmente encarecem os produtos finais devido à complexa mistura de excipientes, como é o caso típico do estriol (petrolato líquido, metilparabeno, propilparabeno, cera emulsificante aniônica, butil-hidroxianisol, ácido cítrico, água http://www.minhavida.com.br/saude/bulas/760-estriol-creme).Este último, a administração intravaginal, para garantir a absorção, leva à contaminação do parceiro sexual. Problema que será evitado na nova formulação por ser de aplicação extravaginal. Além do efeito bactericida.
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8. Modernamente as técnicas inventivas têm sido levadas a tentativas de desenvolvimentos de equipamentos eletrônicos implantados nos pacientes para fins de controle de liberação gradual de princípios ativos.
A MUDANÇA NO ESTADO DA ARTE DAS FORMULAÇÕES
FARMACÊUTICAS, PRINCIPALMENTE AS TRANSDÉRMICAS,
APRESENTADAS POR ESTE PEDIDO DE DEPÓSITO DE PATENTE.
9. Trabalho publicado no site https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17497726 sob o título “
10. Efeito do propilenoglicol na absorção de ibuprofeno na pele humana in vivo”. Este trabalho quase raspou na conclusão que este inventor chegou. Este trabalho examinou a absorção de ibuprofeno na pele humana através de fita adesiva utilizando o propilenoglicol. Porém o foco estava na fita adesiva.
11. O seu resumo é explicito - “Em resumo, experiências com fita adesiva, com uma interpretação cuidadosa, podem revelar detalhes da biodisponibilidade de um medicamento na pele após aplicação tópica e podem ser utilizadas para sondar os mecanismos pelos quais certos excipientes influenciam o fornecimento local do fármaco. ”
12. O problema deste trabalho de todos os desenvolvidos pela indústria farmacêutica mundial consiste em um só. Eles querem:
13. - o produto que tenha maior dissolução para ser usado como solvente. Os de menores são usados como cosolvente. A partir daí eles fazem as misturas mais fantasiosas para que o produto de maior dissolução seja usado como solvente, mesmo tendo menor ponto de ebulição, logo evaporação rápida. Assim eles utilizam corbomer 980, misantropo, celulose etc. Não que estes produtos não sejam úteis em muitas formulações, mas em muitas deixam a desejar, tais como as aqui reivindicadas.
14. As técnicas atuais de cremes e géis transdérmicos, ao utilizar princípio ativos muitos solúveis em solventes de baixo ponto de evaporação (a maioria, senão todos), como álcool, éter, etc, passam a utilizarem misturas de excipiente
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4/9 cremoso ou gel com água para retardar a evaporação; ou adesivos para reter o solvente de baixo ponto de evaporação. Ignorando por completo o efeito nocivo destas misturas quando o princípio não é solúvel em água ou mesmo a o bloquei da absorção que as colas dos adesivos causam. Os quais são:
15. - A solução em contato com água precipita, adquirindo a tonalidade do princípio em estado solido, em geral branco. Isto inibe por completo a absorção. Para contrabalançar usam produtos um tanto quanto mais agressivo a pele.
16. - Os géis, cuja utilidade maior é retardar a evaporação e fixar os princípios ativos à pele, contribuem para tapar os poros e mesmo envolver as partículas dificultando a passagem pela pele.
17. - A absorção restante fica por conta até da oleosidade natural da pele de cada um, pois muitos destes princípios também são solúveis em óleos. Isto ocasiona diferença grandes de absorção de um paciente para outro.
18. O propilenoglicol não é o melhor dos solventes, em geral o princípio que é muito solúvel em solventes como álcool, éter, etc. (mais que uma grama de princípio por grama de solvente) é solúvel, uma parte do princípio para 10 a 30 partes de propilenoglicol, ou fracamente solúvel, 1 parte do princípio para 30 a 100 partes de propilenoglicol.
19. Isto inibiu as indústrias, instituições de pesquisas farmacêuticas a verem o propilenoglicol com o devido merecimento para a solução de muitos problemas de formulações medicamentosas.
20. O trabalho, citado no início, que usou fita adesiva para testas a absorção do ibuprofeno, poderia dispensá-la, pois o propilenoglicol iria reter o ibuprofeno solubilizado por várias horas. Permitindo uma absorção gradual, que a forma transdérmica proporcional, sem obstrução dos poros. Ademais, uma dissolução bem dosada com o tempo de evaporação permite um fornecimento constante e homogêneo do princípio ativo.
21. O Propilenoglicol, além de reter o princípio solubilizado por várias horas, ele não tapa os poros e neles se deposita juntamente com o princípio solubilizado,
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5/9 permitindo uma entrega gradual ao longo do período, permitindo maior controle dos picos de concentração. Também não interrompe a transpiração.
22. O propilenoglicol é oxidado no fígado como ácido láctico e pirúvico, com utilização subsequente no metabolismo geral. Aproximadamente 12 a 45% é absolvido e excretado inalterado pela urina. (Farmacologia Básica e Clínica - 13.ED., Por Bertram G. Katzung,Anthony J. Trevor).
23. Nos exames laboratoriais apresentados no pedido de depósito deste inventor de nr BR 10 2017 020161 9, houve a demonstração da maior assimilação dos princípios farmacêuticos em doses muitos menores que as formulações comercializadas atualmente, quer via transdérmica, quer via oral1 com a utilização do propilenoglicol como único QSP. Demonstrou-se a maior assimilação através da utilização do propilenoglicol como único excipiente QSP com redução de 80% a 90% dos princípios nas formulações ali apresentados devido às suas qualidades - serem solúveis em propilenoglicol e terem massa molecular menor de 500. Além de eliminar problemas da primeira passagem e dos transtornos gástricos como é o caso do diclofenaco (já empregado em formulações hidro alcoólicas menos eficientes).
COMO FICARÁ O ESTADO DA ARTE APÓS AS FORMULAÇÕES DESTE
INVENTOR
24. Após a divulgação destes pedidos de depósito, não só haverá mudança no estado da arte para as formulações ora apresentadas, como também para as demais formulações cujos princípios ativos sejam solúveis em propilenoglicol. As indústrias farmacêuticas, ao tomarem conhecimento do efeito da combinação das propriedades do propilenoglicol utilizadas neste pedido de patente, que é a verdadeira novidade inventiva deste inventor, também aposta no pedido de depósito nr BR 10 2017 020161 9, ainda não publicado, reformularam em muito seus conceitos de absorção 1 No caso do exemestano este inventor juntou no pedido de patente BR 10 2017 024288 9 exames de sangue onde utilizou dose oral de 25mg e dose transdérmica de 2,5 mg levando a uma redução do estradiol de 10,88%, e de 24% do total de testosterona quando não faz reposição, para 4% do total de testosterona aplicada via.
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6/9 transdérmicas. Muitos medicamentos poderão ter suas dosagens reduzidas, havendo maior eficácia entre princípio ativo formulado e aplicado e princípio ativo absolvido pelo organismo.
25. Técnicas, hoje em desenvolvimento, que empregam o implante de chips eletrônicos para controle de liberação de produtos de forma gradual durante várias horas poderão ser suprimidas evitando o efeito invasivo que as mesmas causam. Permitindo assim que a utilização da aplicação de medicamentos seja usada tão somente como mais um produto da higiene pessoal após os banhos, não afetando a nível psicológico os pacientes. A este respeito, a título ilustrativo, cito o uso do tamoxifeno e exemestano que deixam de serem usados em forma de capsula ingeríveis e passaram a serem, utilizados em forma liquida e tópica na área das manas após os banhos. Só este conforto justifica a utilização das formulações aqui expostas.
NO CASO ESPECÍFICO DO DEPOSITO ORA EFETUADO TEREMOS AS
SEGUINTES ALTERAÇÕES NO ESTADO DA ARTE
26. Dos efeitos nas terapias conforme descrito, haverá redução nas etapas de processo de produção e redução da quantidade de princípio ativo utilizado devido a maior eficiência da utilização do propilenoglicol como solvente e excipiente QSP.
27. - Para reposição hormonal feminina (estradiol, didrogesterona, estrona, progesterona) quanto ao uso de creme/gel intravaginal a aplicação na virilha traz enorme benefício, além de permitir assimilação de maior quantidade que os produtos em gel ou creme, permite que após um banho todo o medicamento seja retirado sem problema de contaminar o parceiro sexual com hormônio que não lhe é benéfico. Além do efeito bactericida na região exterior da vagina. Permitirá uma absorção mais homogênea ao longo do dia, independente do grau de oleosidade da pele. Haverá utilização de quantidade menor dos princípios tendo em vista sua maior assimilação.
28. - No caso do diclofenaco de potássio, sua absorção é maior e o fornecimento do fármaco é mais duradouro. Reduzindo também a dosagem da
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7/9 formulação. Como o propilenoglicol tem a consistência de um óleo muito fino ele espalha melhor e é melhor absolvido pela pele. Induzindo psicologicamente o usuário a utilizar menor quantidade do produto. As formulações atuais usam cremes que dificultam o fornecimento transdérmicos.
29. - Com a isotretinoína ocorre o mesmo que ocorre com os demais princípios aqui citados. É melhor absolvido e requer dose menor para abranger uma grande área da pele. Permite uma absorção gradual e constante ao longo do período.
30. O fornecimento via conta-gotas, preferencialmente, permite um maior controle da dosagem, permitindo a redução a um mínimo necessário para a terapia que for proposta pelos médicos.
31. - No caso do tamoxifeno, juntamente ou não com exemestano2, que têm ampla utilização no combate ao câncer de mana, sendo o tamoxifeno utilizado para bloquear os receptores ER+ e o exemestano utilizado para anular a aromatase, terão um grau de absorção na área foco, ou seja, nas mamas, com muito maior eficiência utilizando menos princípio ativo que a forma atual que é via oral. Haja vista que a aplicação será direcionada aos mamilos, sendo muito mais confortável às mulheres sua utilização topicamente ao invés da forma oral utilizada atualmente e sua absorção será mais eficiente nas áreas desejadas, permitindo poupar outras áreas que necessitam de estrogênio. Não esquecendo que haverá um efeito bactericida e umectante evitando-se o ressecamento.
32. Em todos estes medicamentos as doses nas formulações serão reduzidas tendo em vista o maior tempo de entrega que a utilização exclusiva do propilenoglicol proporciona e suas aplicações via conta-gotas (preferível) permite um maior controle clínico da dosagem.
33. Não se deve esquecer que as formulações mais simples, com excipiente e solubilizante mais barato e com menor quantidade de princípio ativo, no 2 Reivindicado o uso, por este inventor, em seu pedido de depósito nr BR 10 2017 020161 9, a sua utilização via transdérmica tendo como solvente e excipiente QSP o propilenoglicol.
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8/9 máximo metade do atual, quando não um terço a um quarto, permite medicamentos com custos mais reduzidos para o consumidor.
34. A solicitação de garantia da patente do uso de propileno glicol em níveis acima de 80% do excipiente é para evitar o mascaramento da cópia das formulações ora solicitadas utilizando outros álcoois ou líquidos com intuito de descaracterizar o princípio inventivo ora proposto.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PREPARAÇÃO DAS FORMULAÇÕES
35. As formulações propostas envolvem procedimentos simples. Tratase da formação de solução dos princípios ativos de cada formulação em propilenoglicol sem acréscimo de quaisquer outros componentes no excipiente para qualquer outro fim, a não ser o princípio ativo proposto. A dissolução pode ser feita em temperatura ambiente. Preferencialmente entre 25° e 35°.
36. As formulações compostas de dois princípios dever ser feita em separada de cada princípio, em quantidade que corresponda ao dobro de cada princípio para que na mistura final obtenha-se a formulação na quantidade desejada de cada princípio.
37. As sete formulações propostas, apresentadas na tabela abaixo, tem como dose máxima da formulação no máximo a metade das formulações existentes no mercado em formas de géis e cremes.
NÚMERO DA
FORMULAÇÃO |
PRINCÍPIOS ATIVOS EMPREGADOS |
SOLVENTE E
EXCIPIENTE QSP |
MG DE PRINCÍPIO
ATIVO POR ML DE
PROPILENOGLICOL |
1 |
Isotretinoína |
Propileno glicol |
0,2 a 0,5 mg |
2 |
Diclofenaco de potássio |
Propileno glicol |
5 a 10 mg |
3 |
Citrato de tamoxifeno |
Propileno glicol |
2 a 5 mg |
4 |
Citrato de tamoxifeno e exemestano |
Propileno glicol |
3,5mg a 7 mg +1
mg a 2,5 mg |
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5 |
Finasterida |
Propileno glicol |
0,5 mg a 2 mg |
6 |
Estradiol + didrogesterona |
Propileno glicol |
0,5 mg a 1 + 0,5 mg
a 5mg |
7 |
Estriol |
Propileno glicol |
0,5 mg A 1 mg |
38. No preparo das formulações não há o que sofisticar, a não ser o cuidado na manipulação dos produtos para evitar contaminação do ambiente e do preparador.
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