CN106572970B - 用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法 - Google Patents

用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种给药体系，其可作为将多种不同的治疗试剂局部给药至皮肤的平台。特别地，局部外部止痛凝胶包含酮洛芬、皮肤渗透增强剂/助溶剂、增稠剂和用于调节pH的碱。该制剂使用相对少量的安全组分，并易于制备，最终产品具有高产率。酮洛芬在凝胶中的化学稳定性以及凝胶自身的物理稳定性确保了产品令人满意的保存期限。凝胶在美学上为令人愉悦的（即便于水洗、不会刺激皮肤、不会使衣物染色等），并已被证明为肌肉骨骼痛提供快速的缓解，由此帮助保证病人的依从性。

Description

用于局部给药非甾体抗炎药以缓解肌肉骨骼疼痛的新型凝胶 及其制备方法
技术领域
本发明包括药物组合物，其用于多种用于治疗不同治疗适应症的难溶于水的药物的局部给药，其中局部治疗为药物给药的优选方法。本发明将特别地描述包含非甾体抗炎药(NSAID)的止痛凝胶组合物，其由病人施加到覆盖受影响的区域的皮肤上，从而缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、劳损、扭伤和运动损伤的炎症和疼痛，但是其它的应用是可预期的。
背景技术
NSAID为全世界范围内使用最为广泛的药物。它们的使用早在幼年期就开始，用于治疗疼痛和发热，并可持续至老年期，此时它们为用于治疗骨关节炎和其它肌肉骨骼病症的标准疗法[1]。用于治疗性抗炎、止痛和退热作用以及非甾体抗炎药物(NSAID)对胃和肾所不期望的副作用的机制主要通过它们对环氧酶(COX)、在合成前列腺素时的限速酶的抑制来调节。COX存在两种异构体，已知为COX-1和COX-2，其具有不同的结构和功能。COX-1涉及很多反应，包括环前列腺素的产生，其为抗凝血的并且在胃粘膜中为细胞保护的。COX-2被认为是由炎症介质诱导的，并在发炎时具有病理生理学作用。NSAID的有益的抗炎作用被认为是通过COX-2的抑制来调节，而COX-1的抑制会产生所不期望的肠胃副作用。这些机制的更加详细的回顾以及它们对NSAID用的影响由Meek等[2]来提供。
作为处方药和非处方(OTC)药物而成功销售的第一代NSAID对于COX-2是相对非特异性的，并且还对COX-1产生显著的抑制，由此降低了其对胃肠粘膜的保护作用。据报道，NSAID治疗在25％的病人中产生上消化道(GI)症状，致使40％的病人出现溃疡或糜烂，将溃疡出血或穿孔的风险提高了三至四倍，并将GI并发症的住院或死亡率提高五倍。NSAID治疗还涉及下消化道并发症，即10-15％的NSAID使用者出现腹泻。此外，肠溃疡、糜烂、穿孔和狭窄形成的风险在接受NSAID的病人中有所提高。这些GI副作用的治疗和预防急剧地提高了NSAID治疗的成本[2]。据估计[3]，口服NSAID对于每年超过100,000例由于肠胃道出血的住院治疗和大于16,000例的死亡是负有责任的，产生每年二十亿美元的住院费用。
由于这些缺陷，大量的研究致力于开发对COX-2呈特异性的NSAID。这些努力的结果是在二十世纪九十年代后期引入了多种具有更特定的COX-2抑制的化合物，例如罗非昔布
Figure BDA0001222796440000021
塞来昔布
Figure BDA0001222796440000022
和伐地考昔
Figure BDA0001222796440000023
不幸的是，这些药剂的长期使用已被证明会产生严重的心血管后果，例如心肌梗死和中风。这些不利的事件促使Merck于2004年9月30日召回美国市场上的
Figure BDA0001222796440000024
之后不久，在2005年4月7日，
Figure BDA0001222796440000025
也由美国和欧盟(EU)市场被召回[5]。这些事件是重大的，因为
Figure BDA0001222796440000026
在2004年的销售额为33亿美元，并且
Figure BDA0001222796440000027
在2004年的销售额为13亿美元，其属于辉瑞(Pfizer)销售最好的产品[5]。FDA也要求所有的NSAID生产商对它们的产品作出标记变化，从而使得包装说明书包括“加框警告”，突出显示增加心血管事件风险的可能，以及充分描述的、严重的、潜在的与它们的使用相关的危及生命的胃肠道出血。除了应用于所有的NSAID常规标记，
Figure BDA0001222796440000028
标签包含使用塞来昔布进行长期治疗试验的安全数据。最近进行了关于在15个代表高、中、低收入的国家中NSAID使用的数据的荟萃分析[6]。这项研究表明在传统的NSAID中，口服双氯芬酸可能会带来不良的心血管(CV)事件和死亡的最高的风险[6]。该项研究断定，在危险人群中，口服双氯芬酸的使用具有等同于
Figure BDA0001222796440000031
的CV风险。研究人员建议双氯芬酸应当在国家基本药物目录(EML)中去掉，并且其上市许可应当被全球废除。评论这篇文章的其它人[7,8]对于“为什么双氯芬酸会继续成为全世界最为广泛推荐的NSAID(存在于74个国家的EML)，而潜在地更加安全的替代品例如甲氧萘丙酸仅存在于27个国家的EML中”表示沮丧同时表示极大关注。
这些事例说明了存在对可最小化这些威胁生命的不良事件的NSAID的替代给药系统的实质性需求。
在过去，已经提出使用局部施加试剂来用于疼痛和/或僵硬的关节和肌肉的止痛。特别地，已知与疼痛和/或僵硬的关节和肌肉相关的疼痛和痛苦可以通过施加局部乳膏和洗剂来缓解。
绝大多数已知的局部NSAID制剂已经使用低级醇(即乙醇、异丙醇或其组合)作为助溶剂。已认识到这些挥发性试剂可以在应用制剂之前或之后蒸发。这会导致活性成分从制剂中部分沉淀至皮肤表面，其将在皮肤上产生难看的残留物，由此药物可能很少或者没有被吸收至皮肤内。
尽管这些制剂提供不同程度的疼痛减缓，但是它们的使用可能会导致各种问题。首先，已知低级醇具有致使皮肤干燥和脱脂的较高的可能，导致刺激皮肤，特别是对于身体的敏感区域。该因素限制了可被施加至皮肤的这些制剂的用量以及它们可被应用的时间长度。将这些制剂应用于破损的皮肤是特别有问题的。
这些制剂中的许多都具有所不期望的难于遮掩的气味。
现有的局部制剂中的许多具有稀软的粘稠度和油腻的感觉，并且不会非常快速或完全地混合至皮肤中。
此外，这些之前的局部制剂中的许多会污染衣物，并且通过水洗非常难去除。
所有如上的因素会导致不可接受的病人依从性水平。
在阅读NSAID剂型研发文献后，清楚地看到大量的研发人员在公开的研究文章和专利中混淆了“局部”和“经皮”给药的原理。在大多数的场合，人们可以发现涉及NSAID经皮给药体系研发的文献，其目的在于“最小化与口服NSAID治疗相关的系统毒性”。尽管在1990年3月由美国药物科学家协会(AAPS)和美国食品和药物管理局(FDA)联合举办的讨论会中，一个该领域的专家委员会清楚指出了这两个术语之间的区别[9]，这些不准确的陈述至今仍然持续。这些作者强调了在这些术语之间做出清楚界定是至关重要的，并在至少两个后续场合重复其关注[10,11]。局部药物意图对施加部位的局部或下方起作用，目标在于使药物到达其可被保持的皮肤内。局部药物被设计为避免血液中显著的药物浓度，并产生更小的副作用以及与病人可能同时服用的其它药物更少的药物相互作用。局部药物的例子包括用于皮肤感染的抗生素、用于皮肤刺激的皮质甾类、以及某些麻醉剂。经皮药物设计为使药物传递经过皮肤并进入血流内，从而实现全身效应并在远离施加部位的身体区域起作用。当病人无法吞咽时，或者对于由肠或肝内的首过代谢而大量代谢的药物来说，经皮给药为一种极佳的使用方法。经皮给药经常用于抗恶心药物、荷尔蒙替代治疗和全身疼痛。下文为专利和出版物的一些例子，其不正确地使用术语“经皮”。这种混淆的更多例子可发现于整个文献。
H.W.Jun和L.Kang,Composition and method for enhanced transdermalabsorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs,US6,368,618B1。
K.Shah,Composition for transdermal administration of non-steroidalanti-inflammatory drug,EP 2,654,638A1。
R.J.Gabach,A.F.Scasso,F.J.E.Stefano,Transdermal device comprisingnon-steroidal anti-inflammatory drugs incorporated in acrylic adhesivepolymer matrix,EP 1,158,967B1。
W.Xiaomin,W.Longping,Transdermal delivery of nonsteroidal anti-inflammatory drugs mediated by polyamidoamine(PAMAM)dendrimers,J.Pharm.Sci.,96:595–602(2007)。
G.C.Ceschel,P.Maffei和S.Lombardi Borgia,Correlation Between theTransdermal Permeation of Ketoprofen and its Solubility in Mixtures of a pH6.5Phosphate Buffer and Various Solvents,Drug Delivery,9:39–45(2002)。
Wisniewski和Gemborys的美国专利5,093,133(1990)公开了一种局部给药布洛芬以治疗皮肤下方关节或软组织炎症和/或疼痛的方法。所公开的经皮给药系统由结合至pH为3.5至6.0的水醇凝胶内的布洛芬构成。根据大量作者之前的报道，对于局部给药来说，布洛芬并非优选的NSAID。此外，布洛芬的pKa为4.4，由此，其未离子化的部分为pH 3.5时的88.8％(好)至pH 6.0时的2.45％(不好)。基于我们对酪洛芬的实验(pKa 4.30)，5或更低的pH将提供＞20％未离子化形式的布洛芬，由于其穿透角质层的能力较强，所以其为优选的形式。
Drizen等的美国专利6,723,345B2(2004)公开了一种无菌的凝胶聚合物基质，其由带很高负电的聚合物(例如透明质酸钠)和双氯芬酸的盐形式会被结合至其中的非离子聚合物(例如羟乙基纤维素以及苯甲醇、甲氧基聚乙二醇(MPEG))组成。这种“经皮”给药系统目的在于提供对口服NSAID治疗的主要替代，特别是对于那些具有不期望的与肠胃刺激相关的副作用的历史的个体。而且，对于那些已经遭遇损害的病人，所述损害包括溃疡和肠道吸收损失，所描述的经皮制剂提出了一种提供有效治疗和缓解疼痛症状的新的方式。作者注意到偶尔会有病人出现他们所描述的由于经皮制剂的轻微胃部不适，但是这种作用将会是暂时性的并且是轻微的。再一次地，这种陈述说明了他们关于“经皮”定义的混淆。他们的“经皮”给药体系设计为将治疗浓度的药物传递至位于皮肤真皮层面下方的指定部位，包括但不限于膝盖、脚踝、手部、足部和颈部。双氯芬酸的经皮给药由如下来证实：1.双氯芬酸的可测量血液浓度，2.在使用经皮治疗的病人尿液中双氯芬酸的存在，3.双氯芬酸在滑液中的存在，其中，具有滑液的关节为用于治疗的目标部位，4.局部给药之后的快速吸收，和5.在已经使用产品进行治疗的大量病人中疼痛症状的快速缓解。作者描述了药物如何必须悬浮或包埋于特别设计的聚合物基质中，所述聚合物基质包括特定摩尔比的带负电的聚合物和非离子聚合物，其悬浮或溶解于水和增溶剂中。尽管配方并不是过于复杂的，但是作者并未提供所述配方为什么必须在无菌的玻璃容器中制备的解释，并且也未讨论其美学特征或者其被病人所接受的程度。
Buyuktimkin等的美国专利6,083,996(2000)公开了用于NSAID给药的局部组合物，其中半固体稠度的水性药物组合物被提供用于局部施加。所述组合物包括一种或多种NSAID，非碱性聚合物皮肤渗透增强剂和亲脂性溶剂。聚合物皮肤渗透增强剂的存在用量足以增强NSAID的皮肤渗透。亲脂性溶剂为脂肪族C2至C8醇和脂肪族C8至C30酯的混合物。所述组合物还可以包括增稠剂、乳化剂和/或能够提供约3至生理学范围的缓冲pH值的缓冲体系。在优选的组合物中，NSAID为异丁芬酸基药物(例如布洛芬)，并且聚合物皮肤渗透增强剂为半乳甘露聚糖胶。应当注意到，这些作者指出当NSAID为酮洛芬的时候，优选的pH范围为约pH 4.5至约5.5。这些数值与在我们的发明中提到的4.5至5.3的优选pH是一致的。
Sand等的美国申请2009/0053290 A1(2009)公开了一种涉及“经皮”给药不同药物和组合物的发明。事实上，在该发明的一种实施方式中，所提供的经皮给药组合物包括至少两种通过不同的生物化学路径协同作用的渗透剂。在一个示例性的实施方式中，经皮给药组合物包括苯甲醇和卵磷脂有机凝胶。作者注意到这两种渗透剂提供了通过表皮和角质层经皮给药多种有效载荷的有效方式。此外，作者指出了这种“经皮”输送药物、试剂和组合物的有效方式如何使得给药试剂以更小的剂量具有更大的“生物利用度”，并提高生物活性。相应地，这就降低了通常与目标药物或试剂相关的副作用，并减小了系统毒性。再一次地，这些作者混淆了术语“经皮”的含义。事实上，“有效的经皮输送”将可能会提高副作用，并提高系统毒性。在上述申请中，使用了多个幼稚的陈述，其中最显著的为权利要求62，它们要求以“0.1wt％至约80wt％”的浓度使用NSAID。明显地，将这样高的浓度结合至剂型中是不可能的。更重要地，没有必要使用任何80％w/w附近的NSAID浓度。超过约10-15％w/w的任何浓度严格来说都是无用的。其它令人困惑的陈述(第0054段)包括论述“卵磷脂有机凝胶适用于化妆品和药理学应用”以及“卵磷脂有机凝胶可以容易地和快速地制备”。PLO凝胶的制备是一个耗时的过程，其获得美学上令人不愉悦的产品。最终，使用“卡必醇溶剂”(可购自Union Carbide)作为“合适的渗透剂”的建议是不正确的，因为卡必醇(由Union Carbide提供)的纯度不够，无法通过任何监管机构的批准用于人类使用。
Grasela等在美国专利5,837,289(1998)中公开了一种用于局部给药的配方，其由两种渗透增强剂构成，它们协同作用以提供药物由乳膏至皮肤内部快速而可控的输送。这些作者提出采用普朗尼克卵磷脂有机凝胶(PLO)的配方。其他人(例如在G.Cevc和U.Vierl的美国专利7,473,432B2(2009)中)指出这种类型的配方通常是较差的膜去稳定剂，并且仅用作施加至皮肤的药物的表面储存器。我们配制PLO凝胶的实验在于他们在制备上是耗时的(例如普朗尼克组分必须在冷藏库中存储数小时以确保完全溶解)，普朗尼克组分可以产生霉变，并需要包含防腐剂，并且感官特性在审美上是令人不愉悦的。这些因素使得药物输送载体的其它选择更加吸引人。
Krezanoski的美国专利4,188,373(1980)公开了一种普朗尼克多元醇被用于水性组合物以提供热凝胶水性体系的发明。调节聚合物的浓度提供所需的溶胶-凝胶转变温度，即聚合物的浓度越低，溶胶-凝胶转变温度越高。应当注意到的是，存在最小临界浓度，在低于其时凝胶将无法形成。可在室温下作为液体施加但是当加热至体温时会形成半固体凝胶的水性液体的使用已被用作载体，用于药物给药，因为这样的体系与在将水性组合物加热至哺乳动物体温时不会转变为凝胶的情况相比，既易于施用又具有在需要治疗的部位更长的保持时间。然而，通常由卵磷脂和棕榈酸异丙酯构成的油相通常通过允许该混合物静置过夜以确保完全溶解来制备。此外，水相由在冰水中溶解的普朗尼克F-127构成，其被置于冷藏库中，并在数小时内周期性地混合以确保完全溶解。此外，普朗尼克发生霉变并必须要防腐。制备过程的冗长和复杂的特性使得这种方法与其它剂型选择相比，是不吸引人的。
使用热固性凝胶的类似给药体系公开于Haslam等的美国专利4,474,751(1984)和Haslam等的美国专利4,478,822(1984)。这些体系的重要特征在于凝胶转变温度和/或凝胶的硬度可以通过调节pH和/或离子强度，以及通过调节聚合物浓度来改变。公开了依赖于水性凝胶组合物作为用于施加药物的载体的药物组合物的其它专利包括：Murray的美国专利4,767,619(1988)描述了一种水性涂覆凝胶，经干燥在原位形成连续烧伤创面附着薄膜。Schmolka的美国专利4,511,563(1985)描述了透明止痛凝胶的制备，其为非粘性的，包括止痛剂、非离子表面活性剂、甘油和水。Mazuel和Friteyre的美国专利4,861,760(1989)描述了一种眼科组合物，意图作为非凝胶液体形式给药，其在原位形成凝胶。所使用的胶凝剂为结冷胶。Viegas等的美国专利5,318,780(1984)也公开了一种用于眼部使用的组合物，其在原位形成凝胶。制剂包括离子多糖，成膜聚合物，药剂和水。与之相比，Blackman和Ralske的美国专利4,883,660(1989)描述了一种用于局部、透粘膜和口服给药的非水性凝胶基质。
King-Smith等在美国专利8,470,886(2013)中描述了一种局部制剂，包括处于包含醋酸三乙酯和表面活性剂的水醇基溶剂体系中的布洛芬。他们进一步公开了所述制剂在环境温度下、在“超过1个月”的时间里的物理稳定性，这一数字在提供合适的保存期限评估方面既模糊又无法令人信服。他们还要求保护无色和无味的产品，其具有的pH为“约6.5”。作者进一步声称使用20-50％w/w的醇，这使他们的制剂受到皮肤脱脂和/或刺激的批评，并且当应用于皮肤或在容器中时可能会大量的蒸发。此外，6.5的pH将导致仅非常少量(0.79％)的布洛芬(pKa 4.4)处于其优选的更加容易渗透非极性角质层屏障的非离子化形式。最后，大量的研究指出对于局部给药来说，布洛芬并不是优选的NSAID。
上述文献均未公开这样一种凝胶，其在由新的卡波姆衍生物(即Ultrez 10,20,21或30)之一构成的制剂中包含酮洛芬，所有的新的卡波姆衍生物相对于目前使用的
Figure BDA0001222796440000091
衍生物来说均具有优势，包括它们的易于分散、它们显著的感官特性、以及它们独特的流变学特征，这极大地促进并简化了工业制备工艺。此外，许多更早期的Carbopol，例如Carbopol 934,934P,940和941在制备过程中利用苯(已知的致癌物质)。在本发明中使用的卡波姆，即Ultrez 10,20,21和30经开发以提供更加安全的聚合溶剂体系和易于分散的产物。此外，这些文献均未公开利用二乙二醇单乙基醚(Transcutol P)作为助溶剂和渗透增强剂的双重作用的制剂，其能够通过在皮肤内形成皮内积存处来提供LETD。如上所述的专利均未教导或建议在本发明中所提出的方法或组合物的应用。事实上，尽管所研究的所有专利列出了包括他们发明的组分，但是大量的专利没有描述与他们发明的优选制备方法相关的任何细节。
此外，大量的现有技术存在一个或多个缺陷，包括：
(a)基本误解了术语“局部”和“经皮”的定义。
(b)对药物在他们提议的给药系统中使用时的化学稳定性缺乏任何讨论。
(c)缺乏与它们所提出的剂型的物理稳定性(例如脱水收缩、乳化、裂化、蒸发等)相关的任何讨论。
(d)缺乏与所提及剂型的美感相关的讨论，其为帮助确保病人依从性的关键因素。
(e)明显地缺乏对于剂型制备复杂性的关注。例如，对于技术要求高的制备、大量组分以及剂型制备工艺的百分比产率很少讨论。
(f)在他们的讨论中明显地缺乏病人对剂型可接受性的由此的病人依从性的关注。影响病人对剂型依从性的因素不仅包括其产生令人满意的治疗结果的能力，而且还包括其美感(例如制剂看起来和感觉上是否是令人愉悦的？其是否可由皮肤容易地洗掉？其是否会弄脏衣物？)及其成本。
(g)大量的现有技术涉及使用乙醇和/或异丙醇来溶解药物的制剂，而均未明显地关注这些挥发性溶剂在施加至病人皮肤或者在存储过程中在容器中是可蒸发的事实。这样的蒸发可以导致沉淀，其在皮肤上不仅看上去不美观，而且还会使制剂不稳定，并且可能致使其失效。
(h)最后，一些作者报道了他们制剂的pH值，其将导致NSAID主要呈离子形式，优选的非离子形式仅为非常少量的部分，而非离子形式具有提高的渗透非极性角质层屏障的能力。这种降低了的渗透角质层的能力可能会导致作用更慢地开始，并且可能会使不足量的施加药物到达其作用部位，导致有限的治疗效果。
如在本文中所使用的，术语“局部”是指半固体制剂(例如药膏、乳膏或凝胶)被施加至皮肤表面上以在施加部位处或其下方局部地起作用(例如疼痛缓解)。
尽管局部NSAID制剂已在欧洲、英国和其他地方使用了数十年，但是
Figure BDA0001222796440000111
和
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的召回导致在北美对他们的重新关注。作为这种增加关注的结果，FDA于2007年1月31日批准了包含双氯芬酸
Figure BDA0001222796440000113
的片剂，FDA随后于2007年10月17日批准了包含双氯芬酸钠的局部凝胶(Voltaren
Figure BDA0001222796440000114
)。最后，FDA于2009年11月4日批准用于局部使用的包含双氯芬酸钠的溶液
Figure BDA0001222796440000115
通常接受的是，与口服途径相比[12,13]，局部NSAID给药为NSAID给药更加安全的方式。当局部NSAID配方被施加至皮肤时，其效用依赖于药物经过角质层的吸收，及其以足够的量渗透至下方发炎组织中，例如肌肉、腱鞘、以及浅表关节腔室的滑膜和滑液。NSAID局部给药体系的使用所依赖的基本概念在于药物将通过位于施加部位下方的经皮吸收而被快速地输送，并产生与口服给药所获得的相比显著更高的局部组织浓度。此外，在局部给药NSAID之后所达到的全身药物浓度将显著地低于(通常约5％或更低)在口服治疗剂量的药物之后所观察到的。与口服给药观察到的相比，局部给药之后全身NSAID浓度的差异将导致副作用的减轻。这种概念称为局部增强局部给药，缩写为LETD[14]。LETD已由数个研究团队进一步记录了大量的局部施加的NSAID[15-19]。
与在等效的口服配方中所使用的相比[20]，局部配方可以以不同的方式实现LETD，包括闭塞的使用，渗透增强剂的添加和不同分子实体的使用。已报道的发生LETD的一个机制是通过在皮肤内形成皮内储藏处。令人信服地，这些储藏处可以允许药物大量地旁通在皮肤中的表皮-真皮接合处存在的毛细血管。这种现象将由此允许位于给药部位下方的深部组织的治疗。在包含助溶剂Transcutol的局部配方中，对于皮质甾类[21]、灰黄霉素[22]和伊佛霉素[23]的储藏处的形成已被报道。局部给药还可以提供其他的益处，包括低频率给药，更好地控制药物释放，以及提高的将NSAID靶向输送至特定的组织部位的能力。在局部给药之后，与在口服给药之后所观察到的相比，更低的NSAID血液含量的另一个益处在于，与病人使用的其它治疗试剂的药物相互作用的可能更低。此外，NSAID在肠或肝中的大量代谢(即“首过”效应)会被避免，因为药物在到达它们的作用部位之前并不会经过肠或肝。
在比较用于治疗骨关节炎(OA)的局部治疗的最近的综述中[24]，作者注意到欧洲抗风湿病联盟(EULAR)和国家健康与临床优化研究所(NICE)推荐在口服治疗之前使用局部NSAID。作者还注意到可在美国获得的非处方局部水杨酸盐和辣椒素并未在临床试验中显示出实质的功效，并且二者均可能产生严重的副作用。
Wiegand和Tarabar[25]报道了在美国每年要开出多于七千万的NSAID处方。包括非处方药(OTC)，美国每年消耗多于三百亿剂量的NSAID。在2005年，OA被报道会影响13.9％年龄在25岁或更大的成人，以及33.6％(1240万)超过65岁的人群[26]。这表示在美国总共2690万的成人，在1990年这一数字为2100万。由于OA随着年龄的增长而增加，这些数字看起来必然随着人口年龄而增加。
美国疼痛管理市场为全世界最大的单一市场，销售额为130亿美元。这包括220亿美元全球疼痛市场的半数以上。在2012年，局部NSAID的美国市场估计价值为5亿美元[27]。这些数字显示出对于其他的局部NSAID产品，存在在这一领域获得大量市场份额的显著机会，因为与目前的产品相比具有更高功效和更低成本的产品将对病人、医务人员和保险从业者是更具吸引力的。
1.酮洛芬
目前美国批准使用的所有局部NSAID产品均使用双氯芬酸，并且均为相当昂贵的。使用Voltaren
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的另一个问题在于产品为油腻的，具有强烈的气味，并且使用乳液制剂，其易于受到物理不稳定性(即乳化或裂化)的影响，特别是当经历温度上的突然变化时。此外，推荐最大剂量为32克/天，导致病人每月196美元的平均成本[28]。
如在先所注意到的，局部酮洛芬制剂已在欧洲、英国、墨西哥和其它国家使用了数年。多项研究[29,30]已经一致地证明酮洛芬为用于局部给药的最佳NSAID之一。Hadgraft等人[18]和其他人[19]已经证明酮洛芬具有至皮肤内部的最快速的渗透，并且可以相对低的剂量实现快速的疼痛缓解。
酮洛芬为2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸。实验式为C16H14O3，分子量为254.29。酮洛芬为一种弱酸，pKa为4.30[31]，并且Log P(辛醇:水)为2.68[32]。酮洛芬为白色的或者灰白色的，无味，不吸湿，细小至粒状的粉末，熔点为大约94℃。易溶于乙醇、氯仿、丙酮和醚，并可溶于苯和强碱，但是在20℃下几乎不溶于水。
已经报道了酮洛芬在风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤[33]、劳损、扭伤和运动损伤[20]的炎症和疼痛缓解临床治疗中的效力。由于其抑制花生四烯酸形成的环氧酶和脂肪氧合酶途径的能力，酮洛芬具有高的止痛效力和快速的起效，即比布洛芬高15倍的效力，并且在释放前列腺素时比吲哚美辛和萘普生高8-20倍[34]。Flouvat等研究了在局部给药之后的酮洛芬的药代动力学[17]。酮洛芬凝胶证明了在炎症的局部治疗中，较低的全身扩散和极佳的耐受性。
比较局部制剂的多个对比研究显示酮洛芬比双氯芬酸更加有效[35-38]。例如，Patel和Leswell[35]发现使用酮洛芬凝胶相比双氯芬酸凝胶在治疗创伤时更大的改善(38％对比30％)。Massey等人[36]在七个临床研究中对比局部酮洛芬和局部双氯芬酸，并观察到平均73％使用酮洛芬的研究参与者体验到急性疼痛的缓解，而使用双氯芬酸的为52％。其它的调查者[37,38]已经得出结论，在间接对比中，与所有其它的局部NSAID相比，酮洛芬显著地更佳。最近的综述[39]总结出多个使用已在欧洲使用数年的2.5％酮洛芬凝胶的研究的发现。综述包括源自临床试验和“实际生活”实践的数据。所报道的发现包括药代动力学研究，其显示出在应用2.5％凝胶之后，酮洛芬的血清浓度低于在口服药剂之后所报道的1％。第二主要发现在于每天施加两次100-300mg的凝胶在具有广泛症状的病人的大多数中都产生了临床受益。作者得出结论，局部施加2.5％凝胶“看起来在软组织损伤管理中相比口服NSAID提供更加有利的治疗效果”，并“在低血浆浓度下，提供良好的症状缓解，有利的风险/益处比，和低AE(副作用)发生率”。一项最近的研究[40]表明“口服给药酮洛芬在缓解中度至重度疼痛以及改善功能状态和一般状况的功效明显高于布洛芬和/或双氯芬酸”。总的来说，这些研究表明酮洛芬在治疗这些炎症症状时与双氯芬酸相比为更加安全的和更加有效的NSAID，并且酮洛芬凝胶显然是最为有前途的局部NSAID配方之一。
口服使用的酮洛芬目前是可在美国市场上仅作为通用酮洛芬获得的。在美国已经停止的之前的商标产品包括：
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速释胶囊，和
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缓释胶囊。Orudis和Oruvail用于风湿性关节炎和骨关节炎的迹象和症状的控制。Oruvail因为其缓释特性并未被推荐用于治疗急性疼痛。Orudis用于控制疼痛，并用于治疗原发性痛经。对于OTC使用，作为
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和Orudis
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(12.5mg涂覆片剂的形式)的酮洛芬以前也是可以获得的。
在患有风湿性关节炎和骨关节炎的病人中，酮洛芬的推荐初始剂量为每天三次、每次75mg或者每天四次、每次50mg的速释药物或者每天一次、每次200mg的缓释药物。
2.Transcutol
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还称为卡必醇，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，乙氧基二甘醇或者二乙二醇单乙基醚(DGME)。药物等级的DGME为透明液体(MW134.2)，具有独特的溶解性能。其不仅具有溶解亲水性和疏水性材料的能力，而且还具有渗透增强特性。此外，其易于与极性和非极性溶剂混合。其可购自Dow Chemical，存在两个等级，＞99.0％纯度的化妆品级和≥99.5％纯度的HP级。其优选还以包含>99.80％DGME的高纯形式销售，商标名为TranscutolP(Gattefossés.a.,Saint Priest,Cedex,法国)。其已被用作局部和非肠道产品内的助溶剂[41]。目前在美国市场上销售的包含Transcutol的产品包括Viractin
Figure BDA0001222796440000151
和Shepard’sCream
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数篇科学论文已经验证Transcutol可以显著地提高不同化合物进入和经过皮肤的通量。Touitou等[42]能够增强茶碱至真皮的通量。Fabin和Touitou[43]发现Transcutol能够改善四氢大麻醇的皮肤渗透，并改变药物在皮肤内的位置。Harrison等[44]研究了Transcutol的渗透增强机制，并提出其作用是基于在皮肤内渗透物溶解性的变化。Ritschel和Hussain[45]认为Transcutol可以特别作为渗透增强剂，如果必须向皮肤给药灰黄霉素，同时降低其全身吸收。Panchagnula和Ritschel[21]报道了在存在Transcutol时，地塞米松和氢化可的松经过皮肤的渗透被降低，并且进入皮肤的渗透有所增加。他们认为形成了药物的皮内储藏处。Yazdanian和Chen[23]调查了伊佛霉素经过牛的皮肤的渗透，并认为伊佛霉素的皮肤储藏处在存在Transcutol时会形成。Panchagnula[46]使用自动射线照相术来证明皮内储藏处的存在。
3.
Figure BDA0001222796440000153
Figure BDA0001222796440000154
聚合物是Lubrizol Corporation的产品的商标名。存在数个
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聚合物等级，它们的性能特征有所不同。这些等级由商标名后的数字标号来区分(例如
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971P NF聚合物和
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71G NF聚合物)。与之相比，术语“卡波姆”为可被用于描述
Figure BDA0001222796440000158
聚合物的通用名称之一。卡波姆可被定义为丙烯酸与多元醇的烯丙基醚交联的高分子量聚合物。使用不同
Figure BDA0001222796440000159
聚合物的局部制剂已经在市场上存在多年，并且这些物质的长期安全性是充分确定的。此外，它们具有导致皮肤刺激或者皮肤过敏的非常低的可能性。在对于四个不同的基质比较中，
Figure BDA0001222796440000161
凝胶表现出可提供最快的释放速率和酮洛芬最大的经皮吸收[47]。虽然
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已经使用了超过四十年，但是在尝试克服这一系列的早先成员的某些缺陷时，Ultrez 10大约在十五年前引入[48]。由此，其在二十世纪九十年代后期之前的出版物和专利中并未出现。
Figure BDA0001222796440000163
Ultrez 10聚合物作为研究的顶点而被研发，用以确定更加安全(不含苯)的聚合溶剂体系和易于分散的互聚物卡波姆技术。其被认为是“通用”聚合物，因为其能够替代目前用于配制洗剂、乳剂或凝胶的两种或更多种卡波姆聚合物等级。由于其通用的流变学控制特性(即使用单独的聚合物，而非两种或更多种卡波姆等级)，并且在某些制剂情况中，与常规卡波姆聚合物相比，可以实现更高的效率，在制备个人护理产品时可以实现本质上的成本节约[49]。
最近，该种类中的具有不同物理特性和增加的美学吸引力的其它易于分散的互聚物卡波姆衍生物已被引入，例如Ultrez 20，21和30。本领域技术人员将认识到这些衍生物可以在不同的应用中(包括这一个)替代Ultrez 10，而不会牺牲最终配方的整体质量。
4.三乙醇胺(TEA)
三乙醇胺由Sigma Aldrich Company,St.Louis,MO以99％纯度的形式供应。其是可被用于中和在本发明中存在的
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聚合物的几种碱中的一种。所供应的
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聚合物为干燥的、紧密卷曲的酸性分子。一旦在水中分散，分子就开始水合并部分展开。未被中和的分散液具有约2.5-3.5的pH范围，取决于聚合物浓度。未被中和的分散液具有非常低的粘度，特别是
Figure BDA0001222796440000166
ETD和UltrezTM聚合物。由
Figure BDA0001222796440000167
聚合物实现最大增稠的最常见方式是将酸性
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聚合物转化为盐。这可通过使用常用的碱如氢氧化钠(NaOH)或者三乙醇胺(TEA)中和
Figure BDA0001222796440000169
聚合物容易地实现。所述中和会使聚合物离子化，并沿着聚合物的主链产生负电荷。相同电荷的排斥随后会导致分子展开呈延伸结构。这种反应是快速的，并导致立刻增稠和乳液形成/稳定。最佳的中和在pH6.5-7.0下实现，但并不是必须的，因为足够高的粘度可以在4.5-9.0的pH范围下实现。这种部分中和允许分散以获得足够的粘度和屈服值，以获得均一性和聚集颗粒在连续相中的悬浮。这产生并不相分离的空间填充的均匀的分散液。
5.EDTA二钠的二水合物
这种盐形式的EDTA(乙二胺四乙酸)被用于螯合(结合)存在的任何离子。在制剂中存在的过量离子会使
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聚合物不稳定，并导致粘度下降，其足以致使凝胶无法使用。因为水构成我们制剂的主要组分，所以使用去离子水来最小化任意离子对制剂稳定性的影响是重要的。
6.Paragon III
为了确保制剂的长期稳定性(并确保≥2年的保质期)，建议在制剂中包含防腐剂以确保避免霉菌和/或细菌生长。Paragon III(Solvay USA,Cranbury,NJ 08152)为广谱抗菌的，其还防止霉菌生长，并已在我们主要配方的多种不同反复操作中成功使用数年。
7.香料
尽管制剂不具有显著的不期望的气味，但是可添加少量恰当的香料以确保任何少量的气味都可被遮盖。为了这种目的，已被证明能增强制剂美学吸引力的最常使用的香料为African Rain(Wellington Fragrance Company,Livonia MI 48150)。
选择用于药剂局部给药的载体设计在确定最终产品功效方面是一个关键的因素[50]。除了为活性成分提供稳定的介质以为产品提供合适的保质期，载体还应当具有多个其它的属性。例如，载体应当能够使药物快速地释放至皮肤表面，并应当提供促使药物快速渗透过皮肤到达皮下组织内的媒介。另外，载体本身应当具有良好的物理稳定性，从而使得任何的助溶剂仅具有最小的蒸发，因为过度的蒸发可导致药物的沉淀，形成皮肤表面上不溶和难看的膜。如许多凝胶制剂都会发生的，如果形成这样的沉淀，那么可能仅发生药物的最小吸收。这已被市售的NSAID凝胶制剂以及雌二醇凝胶所证明。
发明内容
目前可获得的大多数局部NSAID产品使用乙醇、异丙醇或二者组合来帮助将不溶于水的药物结合至水性载体内。本发明去掉了这些挥发性助溶剂，从而避免蒸发以及从而发生的药物从制剂中沉淀出来。载体还应当提供令人愉悦的感官体验，从而帮助确保病人依从性。载体的其它所期望的属性包括令人愉悦的感觉和香味，在施加之后快速地混合至皮肤内，不使衣物着色，并在用水冲洗时易于去除。
本发明所选择的载体具有如上所述的所有属性，并易于制备。此外，其使用少量具有较高的安全界限的成分，这是帮助最小化研发和制造成本，以及加速监管批准的重要考虑因素。这种新的局部给药体系结合渗透增强剂以帮助酮洛芬输送经过表皮的角质层，角质层为经皮药物渗透的主要屏障。
渗透增强剂允许酮洛芬以足够的量传递至位于下方的发炎组织中，例如肌肉、腱鞘、滑膜和滑液。因此，局部施加的酮洛芬将实现局部缓解疼痛和炎症，而不会导致较高的药物全身血浆浓度的负担和经常伴随口服NSAID治疗的相关的负作用。在局部给药之后低酮洛芬血液浓度的另一个益处在于与病人使用的其它治疗试剂的药物相互作用的相对较低的可能性。在此描述的发明已被证明在缓解肌肉骨骼痛方面是有效的，并且对病人具有良好的耐受性。
鉴于口服NSAID的副作用，以及与COX-2特异性NSAID相关的严重的发病率和死亡率，替代治疗是非常重要的，特别是对于老年人。所以，我们已经开发出一些局部NSAID凝胶制剂，其已被证明在缓解肌肉骨骼痛方面是有效的，并且对病人具有良好的耐受性。本发明新的制剂由凝胶基质构成，我们向其引入局部渗透增强剂。虽然不希望受到理论限制，但是可以相信我们的渗透增强剂促使活性成分的皮内储藏处的形成，并由此实现局部增强的局部给药(LETD)。可以促使储藏处形成的渗透增强剂理想地适用于局部治疗，因为它们会局部地(即在施加部位)提高药物的浓度，但是阻止药物被吸收至全身循环内。多个局部NSAID产品得到许可，以用于在多个欧洲国家中使用，包括英国、意大利和德国。某些包含酮洛芬的商业局部产品的例子为：
(a)
Figure BDA0001222796440000191
(Rhone-Poulenc Rorer),
(b)
Figure BDA0001222796440000192
(G.D.Searle),
(c)
Figure BDA0001222796440000193
Gel(Menarini),和
(d)
Figure BDA0001222796440000194
Gel(Kreussler)。
这些和其它的市售制剂具有一个或多个严重的缺陷，例如，复杂的和高成本的制备步骤或成分，浪费的药物过载要求，不充分的药物渗透，和制剂较差的美学特征。由此，对于NSAID的局部给药来说，存在着对于改善的、低成本的组合物的强烈需求。
具体实施方式
本发明的水性半固体组合物理想地适用于局部应用。它们由非甾体抗炎药(NSAID)、非挥发性皮肤渗透增强剂、聚合增稠剂和水性溶剂构成。渗透增强剂的存在量足以溶解药物并增强NSAID的皮肤渗透。
在优选组合物中，NSAID为酮洛芬，皮肤渗透增强剂为药物级二乙二醇单乙醚(DGME)，例如由Gattefossé供应的“Transcutol P”，并且胶凝剂(增稠剂)为卡波姆聚合物，优选由Lubrizol供应的
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Ultrez聚合物。组合物还可以包括防腐剂，中和剂(以提高分散液的pH)，螯合剂，香料，防腐剂以及(任选的)着色剂。
在这里所描述和要求保护的本发明具有许多特性和实施方式，包括但不限于如上所述的那些或者在本概述中所提及的。明在这里所描述的和要求保护的本发明并不限于或者受限于在本概述中确定的实施方式的特征。所包括的本概述仅用于说明的目的，并非限制。
在本发明的一种实施方式中，NSAID包括酮洛芬，其单独使用，或者与一个或多个选自由如下构成的组(但不限于此)的其它的NSAID联合使用：氟比洛芬，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，吡咯洛，卡洛芬，奥沙普秦，噻洛芬酸，乙酰水杨酸；双氯芬酸；二氟尼柳；依托度酸；氟芬那酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯芬那酸；甲灭酸；萘丁美酮；羟基保泰松；苯基丁氮酮；吡罗昔康；美洛昔康；水杨酰水杨酸，水杨酸钠；舒林酸；替诺昔康；甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布。
在本发明的另一种实施方式中，中和剂选自由氨丁三醇、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、氢氧化钠和氢氧化钾构成的组。
在本发明的另一种实施方式中，组合物的pH被调节至4.5至5.3。
在本发明的另一种实施方式中，防腐剂选自由DMDM乙内酰脲，Germall Plus,Germaben II，甲基-、乙基-、丙基-和丁基-尼泊金，Euxyl K400，溴硝丙二醇，苯甲酸钠，洗必泰，苯扎氯铵，2-苯氧基乙醇，溴棕三甲铵，山梨酸钾，Paragon和Paragon III构成的组；但不限于此。
在本发明的一种优选的实施方式中，螯合剂包括乙二胺四乙酸。
在本发明的又一种实施方式中，组合物还包括平滑肌松弛剂，例如环苯扎林或者丹曲林。
在本发明的又一种实施方式中，组合物还包括可以增强至给药部位的血液流的试剂，例如辣椒素、芥子油、薄荷醇、水杨酸甲酯、维拉帕米、地尔硫卓和前列地尔。
在本发明的又一种实施方式中，组合物还包括一种或多种其它的活性试剂，所述活性试剂选自由如下的组：抗组胺剂，例如盐酸苯海拉明或扑尔敏；皮质甾类，局部麻醉剂，局部止痛剂和抗生素；所述皮质甾类选自由氢化可的松、氢化可的松-21-单酯，(例如氢化可的松-21-醋酸酯，氢化可的松-21-丁酸酯，氢化可的松-21-丙酸酯，氢化可的松-21-戊酸酯等)，以及氢化可的松-17,21-二乙酸酯(例如氢化可的松-17,21-二醋酸酯，氢化可的松-17-醋酸酯-21-丁酸酯，氢化可的松-17,21-二丁酸酯)，地塞米松，氟米松，氢化波尼松，甲基强的松龙，丙酸氯倍他索，苯甲酸倍他米松，倍他米松二丙酸酯，双氟拉松二醋酸酯，氟轻松醋酸酯，糠酸莫米他松和曲安奈德构成的组，并且局部麻醉剂选自由苯坐卡因、利多卡因、丙胺卡因和二丁卡因构成的组；并且局部止痛剂选自由水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、1-薄荷醇、d,1-樟脑和辣椒素构成的组。
在本发明的又一种实施方式中，组合物进一步包括在酮洛芬之外或者替代其的一种或多种选自由如下物质构成的组的其它试剂：苯坐卡因，丁卡因，马比佛卡因，丙胺卡因，布比卡因，利多卡因；对乙酰氨基酚，萘普生，布洛芬，氟比洛芬，双氯芬酸和水杨酰胺；抗阿米巴药，广谱或中谱抗生素，抗真菌药物，盘尼西林，头孢菌素，类固醇，ACTH，合成代谢类固醇，雄激素类固醇，皮质甾类，糖皮质激素，促性腺激素，释放促性腺激素的人生长激素，黄体酮，孕激素，以及单独或组合的孕激素和雌激素。
我们已制备一些示例组合物并测试了它们的美学特性以及它们在治疗肌肉骨骼痛中的效果，这些组合物的例子在表1中提供。给出实施例是为本领域技术人员提供如何实施和利用本发明的全面公开和说明，其并不旨在限制本发明的范围。
表1-使用Carbopol Ultrez聚合物的四种典型制剂(A、B、C、D)的实施例
Figure BDA0001222796440000211
Figure BDA0001222796440000221
在表1中所示的组合物，对于1Kg批料来说，优选根据如下的步骤来制备。
1Kg批料的制备步骤的例子
A.在1000mL烧杯中，将Carbopol Ultrez聚合物逐步分散于～80％(～800克)的去离子水中。EDTA应当溶于其中。将水加热至最高50-55℃，从而加速分散Ultrez聚合物。当Ultrez的分散完成时，中断加热。
B.当Ultrez聚合物完全溶解时，将其倒入大的不锈钢混合钵中。将不锈钢钵锁定至混合器上的相应位置。使用剩余重量的水冲洗含Ultrez的烧杯，并使之进入混合钵内。
C.使酮洛芬溶解于Transcutol P。将该溶液以小比例添加至Ultrez,EDTA和水的混合物中，同时进行搅拌。
D.在将上述的混合物冷却至40℃或更低之后，添加Paragon III和香料，同时继续混合。
E.使用三乙醇胺溶液逐滴中和至pH 4.5至5.3，并继续混合10分钟，直至均匀。
F.记录pH，并将产物填充至已标记的试管或广口瓶中。
递送活性成分的方法包括将凝胶组合物通过涂擦足够长的时间施用在皮肤上的期望作用部位上(例如疼痛区域)，从而提供所需的局部作用。所有的示例组合物(以及许多其它紧密相关的组合物)已被发现在审美上是令人愉悦的，并提供肌肉骨骼疼痛的快速缓解。多年来，这些组合物的反复使用尚未导致任何不期望的全身性副作用，并且未产生任何值得注意的组织损伤、刺激或致敏。在这里描述的组合物可被用于单组或组合的包括亲水性和疏水性部分的多种不同治疗试剂的局部给药。除了酮洛芬，其它优选的NSAID为双氯芬酸钠，萘普生，酮咯酸和吡罗昔康。NSAID的盐、酯、酰胺、药物前体和其它衍生物可被使用，只要他们在药理学上是合适的。对于在性质上为手性的那些NSAID，药物可以以外消旋物或者对映纯的形式结合至本发明中。
本发明具有大量独特的特征和优点：
1.本发明包含3-30％药物级DGME，优选Transcutol P(优选约5.0％)，其并不存在于目前全世界任何市场上的任何包含NSAID的产品中。
2.本发明提供了快速起效，因为通过DGME，优选Transcutol P增强NSAID的皮肤渗透。
3.本发明提供了治疗作用的延长，因为由于DGME、优选Transcutol P的作用，在皮下组织中形成包含NSAID的皮内储藏处。
4.本发明不包含挥发性的低级醇(典型地为乙醇、异丙醇或其混合物)，其可在施用之后于皮肤上蒸发，或者在储存期间随着时间而在容器中蒸发，或者在局部施加时刺激皮肤，并不适于直接施加至破损或损伤的皮肤区域。
5.在本发明中使用的卡波姆聚合物的“通用”性质[51]为不同范围的产品类型提供了所需的特性。与许多其它的“天然”增稠剂相比，这样的特性包括透明、高效粘性、非粘性感觉、丰富的黄油质地、并易于保存。
6.这些更新的卡波姆聚合物衍生物(Ultrez系列)的易分散性通过极大地降低润湿时间和在先卡波姆聚合物中所观察到的趋于聚集的趋势而显著地加速了总体制备过程。
7.水性卡波姆Ultrez聚合物分散液的低粘性具有下述重要的加工和/或成本节约优势：
(i)不像传统的卡波姆聚合物，能够使用
Figure BDA0001222796440000241
Ultrez聚合物制备非常浓的原料溶液。当需要母料的时候，高至5％浓度的单独批料可被容易地且更加快速地制备，节约宝贵的生产时间。
(ii)如果未被中和的卡波姆聚合物原料分散液的母料需要沿着管线在生产部位内泵送和输送，那么低粘度的
Figure BDA0001222796440000242
Ultrez聚合物分散液使之更加容易实现。
(iii)由于浓
Figure BDA0001222796440000243
Ultrez聚合物原料分散液的低粘度，由于夹带较少的空气，在混合的初始阶段中产生较少的泡沫。而且，出于相同的原因，其它成分的后续混合是容易的，减少了加工时间。高浓度
Figure BDA0001222796440000251
Ultrez聚合物分散液的低分散粘度主要是由于树脂的增强的颗粒行为。
Figure BDA0001222796440000252
Ultrez聚合物树脂增稠体系主要是因为其更高的硬度，而不是其溶胀行为。在传统的卡波姆聚合物分散液中，该情况恰好相反，因此它们的分散液粘度更高。
(iv)在
Figure BDA0001222796440000253
Ultrez聚合物中溶胀和颗粒状行为之间独特的平衡使得配方设计师能够仅使用单独的流变改性剂来制备由稀的洗剂到更稠的乳剂的一切。目前在个人护理行业方面的实践是对洗剂、乳剂和凝胶使用不同的卡波姆聚合物，这取决于最终制品的所需粘度。
Figure BDA0001222796440000254
Ultrez聚合物的特定性能导致额外的性能益处：
(i)成本效益：
由
Figure BDA0001222796440000255
Ultrez聚合物构建的粘度的双重性质，即通过在接近其重叠浓度(c*)1的浓度(c)下的溶胀而增稠，和通过其在更高浓度下的刚性颗粒性质而增稠，导致某些令人关注的具有成本效益的考量。例如，已经观察到，与使用常规卡波姆聚合物例如
Figure BDA0001222796440000256
934制备的相比，在相同的聚合物浓度下，使用
Figure BDA0001222796440000257
Ultrez聚合物制备的特定的个人护理产品制剂具有10、20或者甚至40％以上的粘度。相反地，与常规卡波姆聚合物相比，在所述制剂中需要显著更低浓度的
Figure BDA0001222796440000258
Ultrez
Figure BDA0001222796440000259
聚合物，以达到相同的最终粘度。
(ii)较不沾粘的感觉：
Figure BDA0001222796440000261
Ultrez聚合物溶胀显著地低于传统卡波姆聚合物，并且它们的触变指数2通常高于传统卡波姆聚合物。与使用以前的、传统的卡波姆增稠的产品相比，这种基本特性的独特组合导致使用
Figure BDA0001222796440000262
Ultrez聚合物配制的个人护理产品较不沾粘。这种改善的较不沾粘的感觉在我们实验室中使用四种
Figure BDA0001222796440000263
Ultrez卡波姆聚合物(即Ultrez 10,20,21和30)制备的制剂都一致观察到。
此外，这些特征和优点中的许多都是预料不到的，包括：
1.DGME，优选Transcutol P能够溶解多种不同的非极性并难溶于水的药物。那么，药物溶液是与制剂的极性水相易于混合的。另外，DGME，优选Transcutol P与常规使用的溶剂(例如乙醇和异丙醇)相比挥发性小得多，因此当制剂被施加至皮肤或者当产品存储于其容器中经过数个月使用时，其较不可能会挥发。例如与制备的技术要求更高并且劳动更加密集的乳剂相比，作为制剂助剂的DGME，优选Transcutol P的这些独特的特性极大地简化了制备凝胶的方法。此外，NSAID在乳剂油相中的低溶解性可能会导致药物在存储过程中的沉淀，导致效力下降和保存期限缩短。DGME，优选Transcutol P能够溶解多种不同的疏水材料(例如药物)，当与水性凝胶组分混合时仍然为易于混合的，因此，在溶液中大量地保持并形成美学上令人愉悦的凝胶。
Figure BDA0001222796440000264
2.本发明所示的原理提供了通用的给药平台，其可被用于制备局部制剂，用于多种不同的难溶于水的药物，包括但不限于抗真菌剂、抗感染药、类固醇、类维生素A、细胞抑制剂、抗病毒药等等。
3.相对非挥发性的DGME，优选Transcutol P(BP 196℃)的存在允许在绝大多数常用的类似凝胶制剂中存在的更易挥发的醇助溶剂组分(通常为乙醇(BP 78.4℃)或异丙醇(BP 82.5℃))的用量大量地减小或者完全地消除。该特征防止凝胶在其容器内或者在皮肤上快速地干透，从而使得微溶成分(例如NSAID)中的部分沉淀可被避免。这是一个重要的因素，因为药物由这种不溶药物不美观层的经皮渗透是非常低的或者不存在的。
4.DGME，优选Transcutol P的添加允许制备非油腻的、不着色的凝胶，完全没有任何令人不愉悦的气味。任何能够感觉到的气味都将是轻微的，并且可以通过添加少量的香料而被容易地遮盖。
5.DGME，优选Transcutol P的添加增强了NSAID经过皮肤的角质(屏障)层进入皮下组织的渗透，活性成分的皮内储藏处可以在其中形成，该过程称为局部增强的局部给药或者LETD。这提供了治疗作用的快速起效和长期持续。
6.在高温(40℃)，酮洛芬被证明在制剂中在超过210天的时间里是化学稳定的，这表明在室温下(23℃)可获得2年的保存期限。
7.制剂是物理稳定的，并且在病人使用的实际试样中没有观察到相分离，脱水收缩或者显著的干透，该实际试样在室温下存储于大的(1磅)广口瓶中超过8年的时间。明显地，在病人使用过程中，使用与广口瓶相比具有更小开口的试管将提供至少相等的(极有可能更长的)长期稳定性。
8.许多包含卡波姆聚合物的局部凝胶中和至最终pH为6.5-7.0，从而“达到最大粘度”。如果仔细检查在这里使用的卡波姆聚合物的pH-粘度曲线，很明显从约pH 4.5至9维持粘度的最大值或其附近值。本发明利用优选范围为4.5至5.3的pH来保持足够高的粘度，同时还最大化未离子化形式的酮洛芬的含量。未离子化(非极性)形式的药物能够更好地分离出水性(极性)凝胶载体，与离子化形式相比更加容易地进入并通过相对非极性的角质层。
本发明的组合物具有大量的优点和特征，包括：
1.组合物快速地混合至皮肤中，并提供对风湿性关节炎、骨关节炎、软组织损伤、劳损、扭伤和运动损伤的炎症和疼痛的缓解。
2.组合物为安全的和有效的。
3.组合物使用相对少量的常用的和安全的组分，并易于制备。
4.组合物提供一致的最终产物的高产率，对于1Kg批料来说典型地＞95％。
5.组合物在制备上为相对低成本的，这是由于如上所述的因素3和4。
6.组合物可以在延长的期限内使用，例如10-12天，而不存在产生有害作用的任何明显风险。
7.由于在皮肤内形成包含活性成分的皮内储藏处，组合物提供更持久的治疗作用。
8.组合物在制药学上为优美的，即在美学上触摸时是令人愉悦的，不具有松软稠度或油腻感觉，并且不具有所不期望的气味。
9.组合物在用水冲洗时易于由皮肤或者衣物去除。
10.组合物不污染衣物。
11.组合物不导致皮肤刺激、干燥或者其它所不期望的变化。
12.组合物与乳剂相比是更加物理稳定的，并且消除了使用乳剂可能出现的任何乳化或裂化的可能性。
13.组合物避免了对于表面活性剂的需求，其在制备乳剂制剂时是至关重要的。这是有利的，因为表面活性剂经常致使皮肤刺激，特别是对破损的皮肤表面。
14.与在口服给药之后所观察到的相比，局部给药本发明组合物之后的NSAID更低的血液浓度(典型地5％或更小)导致病人相对不可能经历在口服给药之后可观察到的胃肠、心血管或者肾脏毒性。
15.组合物允许在其中包含的活性成分(药物)避免在肠道或肝脏内明显的代谢(所谓的“首过”作用)，因为药物在发挥治疗作用之前并不会经过肠道或肝脏。
16.与在口服给药之后所观察到的相比，局部给药本发明组合物之后的NSAID更低的血液浓度导致与病人使用的其它治疗试剂的药物相互作用的相对更低的可能性。
在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述发明进行各种改变。
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Claims (16)

1. 一种用于局部施加至皮肤上的组合物，包括至少一种NSAID、二乙二醇单乙基醚（DGME）渗透增强剂、胶凝剂、增稠剂或者流变改性剂、以及不含醇的水基载体，其中，至少一种NSAID包括酮洛芬，酮洛芬单独使用或者与一种或多种选自由如下物质构成的组的其它NSAID联合使用：氟比洛芬，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，吡咯洛，卡洛芬，奥沙普秦，噻洛芬酸，乙酰水杨酸；双氯芬酸；二氟尼柳；依托度酸；氟芬那酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯芬那酸；甲灭酸；萘丁美酮；羟基保泰松；苯基丁氮酮；吡罗昔康；美洛昔康；水杨酰水杨酸，水杨酸钠；舒林酸；替诺昔康；甲苯酰吡啶乙酸和塞来昔布；并且其中所述组合物的pH 为4.5至5.3，DGME渗透增强剂的用量为3.0-30.0%（w/w）。
2.如权利要求1所述的组合物，其中胶凝剂、增稠剂或流变改性剂包括卡波姆聚合物。
3. 如权利要求2所述的组合物，包括：
成分 % (w/w)
NSAID 1.0 - 15.0
DGME渗透增强剂 3.0 - 30.0
胶凝剂、增稠剂或流变改性剂 0.5 - 2.0
水 余量。
4.如权利要求3所述的组合物，包括5%（w/w）的所述DGME渗透增强剂。
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，进一步包括中和剂、螯合剂、香料、防腐剂和着色剂中的一种或多种。
6. 如权利要求5所述的组合物，包括：
成分 % (w/w)
酮洛芬 1.0 – 15.0
DGME 3.0 – 30.0
卡波姆聚合物 0.5 – 2.0
三乙醇胺 0.2 - 1.5
EDTA二钠二水合物 0.04 - 0.10
防腐剂 0.4 - 1.0
香料 0.2 - 0.5
去离子水 30.0 - 95.0，其中所有成分的用量的总和为100%（w/w）。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所述中和剂选自由氨丁三醇、三乙醇胺、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺、氢氧化钠和氢氧化钾构成的组。
8. 如权利要求5所述的组合物，其中所述防腐剂选自由DMDM乙内酰脲，Germall Plus,Germaben II，甲基-、乙基-、丙基-和丁基-尼泊金，Euxyl K400，溴硝丙二醇，苯甲酸钠，洗必泰，苯扎氯铵，2-苯氧基乙醇，溴棕三甲铵，山梨酸钾，Paragon和Paragon III构成的组。
9.如权利要求1-4任一项所述的组合物，进一步包括平滑肌松弛剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中平滑肌松弛剂为环苯扎林或者丹曲林。
11.如权利要求1-4任一项所述的组合物，进一步包括可以加强血液流动至给药部位的试剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述试剂选自由辣椒素、芥子油、薄荷醇、水杨酸甲酯、维拉帕米、地尔硫卓和前列地尔构成的组。
13.如权利要求1-4任一项所述的组合物，进一步包括一种或多种其它的活性成分，其选自由抗组胺剂，皮质甾类，局部麻醉剂，局部止痛剂和抗生素构成的组。
14.如权利要求13所述的组合物，其中抗组胺剂选自由盐酸苯海拉明和扑尔敏构成的组；皮质甾类选自由氢化可的松、地塞米松，氟米松，氢化波尼松，甲基强的松龙，丙酸氯倍他索，苯甲酸倍他米松，倍他米松二丙酸酯，双氟拉松二醋酸酯，氟轻松醋酸酯，糠酸莫米他松和曲安奈德构成的组；局部麻醉剂选自由苯坐卡因、利多卡因、丙胺卡因和二丁卡因构成的组；并且局部止痛剂选自由水杨酸乙二醇酯、水杨酸甲酯、1-薄荷醇、d,1-樟脑和辣椒素构成的组。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述氢化可的松选自由氢化可的松、氢化可的松-21-单酯和氢化可的松-17,21-二酯构成的组。
16.如权利要求15所述的组合物，其中氢化可的松-21-单酯选自由氢化可的松-21-醋酸酯，氢化可的松-21-丁酸酯，氢化可的松-21-丙酸酯和氢化可的松-21-戊酸酯构成的组；并且氢化可的松-17,21-二酯选自由氢化可的松-17,21-二醋酸酯，氢化可的松-17-醋酸酯-21-丁酸酯和氢化可的松-17,21-二丁酸酯构成的组。
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