JPH06509099A - ジクロフエナツクの経皮デリバリーに対する組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジクロフェナックの経皮デリバリ−に対する組成物及び方法発明の分野 本発明は抗炎症薬の局所的デリバリ−（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）に対する組成物及び 方法に関する。更に詳細には、本発明は化粧品的に許容し得るゲル調製物からの ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）の経皮透過性を増大させる組成物及 び方法にある。

発明の背景 ジクロフェナックナトリウム、０−（２，６−ジクロロフェニル）−酢酸ナトリ ウムは非ステロイド性の抗炎症薬である。このものは他の抗炎症薬の公知の構造 −活性相関をベースとして設計されたフェニル酢酸誘導体である。ジクロフェナ ックは弱酸で、ｐＫａ４．０である。このものは３１８１の分子量及びｐＨ７， ４の水性緩衝液からｎ−オクタツール中へ１３４の分配係数を有する。ジクロフ ェナックはジクロフェナックナトリウムも雫にその１つである多くの異なった塩 として存在し得る。

ジクロフェナックナトリウムの化学構造は次のとおりであるニー］ン知フェナッ クナトリウム ７′クロフエナ゛□ツクは抗炎症、Ｆ熱及び鎮痛活性を示す。このものはアラキ ドン酸カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）に対するその薬理学的効果において、非ス テロイド性の抗炎症薬の中で特異なものであり得る。ジクロフェナックはシクロ オキシゲナーゼ経路を阻害し、続いてプロスタグランジン及びトロンボキサン生 成を減少させる。モル濃度ベースで、ジクロフェナックはシクロオキシゲナーゼ 活性を阻害する際に他の非ステロイド性の抗炎症薬より３〜１０００倍効能があ る。またジクロフェナックはリポキンゲナーセ経路を阻害し、続いてロイコトリ エン生成を減少させ得る。ロイコトリエンＢ４及び程度は小さいが他のロイコト リエンは強い前駆体炎症性化合物である。このものは化学走性、過酸化物生成、 白血球凝集及び溶菌酵素放出を促進する。加えて、ジクロフェナックはアラキド ン酸有効性をその放出を阻害し、そしてその再摂取を刺激することにより減少さ せる。

ジクロフェナックの鎮痛効果は主にはその末梢作用による。これはジクロフェナ ックのプロスタグランジン合成阻害から生じ得る。プロスタグランジンは機械的 刺激並びにこれに限定されないがブラジキニン及びヒスタミンを含む他の化学的 媒体に対する疼痛受容体を増感する。またジクロフェナックの抗炎症効果は薬の 鎮痛効果に寄与し得る。加えて、下垂体からのエンドルフィン放出に対するジク ロフェナックの仮定される効果はその鎮痛効果に寄与し得る。

経口ジクロフェナック治療は顕著な副作用を伴なう。逆胃腸反応が頻繁に生じる 。最も通常の胃腸副反応には嘔気、嘔吐、腹痛、消化不良及達し得る。これらは 局部的な胃腸刺激及びプロスタグランジン合成の全身的阻害の両方から生じる。

また、経口シクロフェナック使用が肝臓毒性を伴ない得る［ヘルツゴツト（Ｉｌ ｅｌｆｇｏｔｔ）　、Ｓ、Ｍ、　：スナノドベルグ・クック（Ｓｎａｄｂｃｒｇ −Ｃｏｏｋ）　、Ｊ　、　；ザキム（Ｚａｋｉｍ）　、Ｄ及びネスラー（Ｎｅｓ ｔｌｅｒ）　、Ｊ　ジクｊＪ７．’ｌナック誘導肝臓毒性。ＪＡＭＡ、２６４； ２６６０〜２６６２．１９９０参照］。

ジクロフェナックの局所的使用は炎症の場所に薬を供給し、モして胃腸及び循環 器系におけるジクロフェナック濃度を最小にする。薬の経口投与から生じる望ま しくない副作用は本明細書に開示される適当な投与により多大に減少され、局所 的投与は治療上の利点を生じさせる。

かかる局所的調製物の例はカミシタ（Ｋａｍｉｓｈｉｔａ）により米国特許第・ ・１．５４３．２５１号及び同第４．６７０，２５４号に示され、このものはゲ ル化剤を加えた水、低級アルコール、グリコール及び中和剤からなる媒質中で安 定化されたジクロフェナックを開示する。カミシタはそのゲル生成においてフラ ックス（ｆｌｕｘ）促進剤、湿潤剤または皮膚軟化剤の使用を教示または示唆Ｌ −，ていない。

しかしながら、炎症及び／または疼痛関節及び筋肉を治療する際の局所的ジクロ フェナックの効果はこのものと共に使用される特殊な皮膚浸透性賦形薬（ｓｋｉ ｍ　ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ　ｖｅｈｉｃｌｅ）に重大に依存する。関節の滑液 または筋肉中に有効なシクロフェナック濃度を達成させるために、ゲルは高い経 皮浸透性を有しなければならない。必要とされることはその治療効果の確度を増 大させるために外的に塗布されたジクロフェナックの経皮フラッフ国を最適化す る組成物及び方法である。

□ 加えて局所的ジクロフェナックを与える賦形薬は化粧品的に許容し得るらのでな ければならない、、薬は外的に塗布されるため、洗浄または脱衣により定期的に 投与されなければならない。アルコール及び／またはグリコール含有ゲル調製物 に繰返し曝されるために皮膚の刺激または乾燥が生じる。このことは快適ではな いため、患者は薬の使用を停止するか、または適当なスケジュールにより使用す ることをしなくなる傾向がある。快適でないデリバリ−系のために薬を最適の方 法で塗布しない場合、薬を塗布する条件は最適に処理されない。必要とされるこ とは快適に用いることができ、そして最適で、かつ信頼される効果を達成させる に必要とされる一致腰かつ連続的な使用を促進させる局所的デリバリ−系にある 。

発明の要約 本発明の局所的薬剤デリバリ−組成物及び方法は炎症及び／または疼痛関節また は筋肉をゲルを介して非経腸的に治療する際に有効な量のジクロフェナックを供 給する組成物及び方法を与える。ジクロフェナックは水、低分子量アルコール及 びグリコールの混合物に溶解する。本発明において、ジクロフェナックの経皮フ ラックスはエーテルアルコール及び脂肪アルコールエステルの添加により予期せ ずに高められる。経皮フラックスは更にヘキシレングリコールの如きグリコール の添加により高められ得る。

本発明において、ジクロフェナックの最適で、かつ信頼される効果を達成させる に必要とされる一致し、かつ連続的な使用は皮膚湿潤剤及びの期間にわたって局 所部位に供給することが本発明の目的である。

局所的施用により治療量のジクロフェナックを所定の期間にわたって関節炎の関 節に供給することが本発明の他の目的である。

局所的施用により治療量のジクロフェナックを所定の期間にわたって炎症または 疼痛関節の滑液に供給することが本発明の他の目的である。

局所的施用により治療量のジクロフェナックを所定の期間炎症または疼痛筋肉に 供給することが本発明の他の目的である。

また経口ジクロフェナックを用いずに関節または筋肉の局所的炎症及び疼痛の治 療方法を提供することが本発明の他の目的である。

経［］ジクロフェナックの胃腸副作用を減少させることが本発明の他の目的であ る。

経１コシクロフェナックの全身的副作用を減少させることが本発明の他の目的で ある。

水、エタノール、プロピレングリコール、トリエタノールアミン及びカルボキン ビニル重合体を含むベースゲル組成物に対してジクロフェナックの経皮フラック スを増大させることが本発明の他の目的である。

脂肪アルコールエステル及びエーテルアルコールの混合物の使用によりジクロフ ェナックの経皮フラックスを増大させることが本発明の他の目的である。

エーテルアルコール及び脂肪アルコールエステルの使用によりジクロフェナック の経皮フラックスを増大させることが本発明の他の目的である。

化粧品的に優美なジクロフェナックゲル調製物を提供することが本発エナツクを 供給することが本発明の他の目的である。

皮膚の乾燥を回避し、そして慢性的使用中に皮膚の統合性を保持させることが本 発明の他の目的である。

皮膚を軟化し、そして滑らかにする局所的薬剤デリバリ−組成物及び方法を提供 することが本発明の他の目的である。

しばしば局所的デリバリ−賦形薬に伴われる臨床的問題例えば乾燥、ひび割れ、 赤色、刺激性皮膚を減少させる局所的薬剤デリバリ−組成物及び方法を提供する ことが本発明の他の目的である。

審美的に快適である局所的薬剤デリバリ−組成物及び方法を提供することが本発 明の他の目的である。

ゲル調製物の慢性的塗布性（ｗｅａｒａｂｉｌｉｔｙ）を増大させることが本発 明の他の目的である。

本発明のこれら及び他の目的、特徴及び利点は次の開示された具体例及び付属の 請求の範囲の詳細な記載の検討後に明らかになるであろう。

図面の簡単な説明 図１はヒトの死体の皮膚を通しての実施例１〜実施例５に記載されるゲル調製物 からのジクロフェナックの経皮浸透性を比較するものである。

図２はヒトの死体の皮膚を通しての経皮浸透性に対するエトキシジグリコール及 びＣ１２〜１５アルコール安息香酸エステルの異なった比の効果を示すものであ る。

詳細な記述 本発明は改善された抗炎症用組成物及び方法に関する。本組成物は治療する有効 なジクロフェナックの量として定義される。また本発明による組成物はジクロフ ェナック塩を溶解し得る媒質を含む。この媒質は低分子量アルコール、グリコー ル、エーテルアルコール及び脂肪アルコールエステルを含む。加えて、本組成物 は中和剤及び糊料（ｔｈｉｃｋｎｉｎｇａｇｅｎｔ）を含む。

活性成分はジクロフェナック化合物であり、そして本発明は全てのジクロフェナ ックの塩を包含するものと理解される。本発明におけるジクロフェナックの濃度 範囲は約１１〜２．５％間であり、好適な濃度は約１％である。

約２乃至８個間の炭素原子を含むグリコールの添加がジクロフェナックの経皮デ リバリ−を高めることが見い出された。好適なグリコールにはこれに限定されな いがプロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジ エチレングリコール、トリエチレングリコールが含まれ、最もｋｒ適なグリコー ルはヘキシレングリコールである。

本発明におけるヘキシレングリコール、濃度範囲は約０．５乃至２０％間であり 、好適な濃度は約１０％である。

本発明の抗炎症組成物は随時皮膚に水気を与えるに有効な湿潤剤及び皮膚を軟化 し、そして滑らかにするに有効な皮膚軟化剤を含んでいてもよい。本発明に使用 し得る湿潤剤及び皮膚軟化剤は本技術分野に精通せる者には通常十分公知である 。

本発明に使用し得る低分子量アルコールにはこれに限定されないがエタノール、 イソプロパツール、プロパツール、ｎ−ブタノール、ヘキサアルコール使用の乾 燥効里を最小にするに１−分低いものである。低分子量アルコールは単独でか、 または約１〜５０％（重量／重量）の範囲の量で組合せて使用し得る。より好適 な濃度は約１０〜２０％の範囲である。

本発明に用いる糊料にはこれに限定されないがカルボキシビニル重合体及び真性 アロエゲルが含まれる。カルボキシビニル重合体はゲル化剤として用いる。適当 な市販のカルボキシビニル重合体にはこれに限定されないがＣａｒｂｏｍｅｒ　 ９３４　ＰまたはＣａｒｂｏｍｅｒ　９４０　［Ｂ、　Ｆ、グツドリッチ社（Ｇ ｏｏｄｒｉｃｈ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　、クリーブランド、オハイオ］カ含マレル 。

カルボキシビニル重合体は釣鉤５〜３．０％の範囲の量で用い、好適な量は約１ ．２〜２．０％の範囲である。糊料例えばこれに限定されないが真性アロエゲル ［テリーラボラトリーズ社（Ｔｅｒｒｙ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓｌｌｎｃ、 、メルボルン、フロリダ］をカルボキシビニル重合体に加えて使用し得る。

真性アロエゲルは約０．００５〜２．０％の範囲の量で用いる。真性アロエゲル は皮膚の適度な水分を保証する助けになる湿潤特性を有する。

エーテルアルコール及び脂肪アルコールエステルはジクロフェナックの経皮浸透 性を高めるために含める。好適なエーテルアルコールにはこれに限定されないが ブトキシジグリコール、エトキシエタノール、メトキンエタノール、フェノキシ ジグリコール、フェノキシエタノール、フェノキシイソプロパノール、メトキシ プロパツール及びメトキシジグリコールが含まれ、最も好適なものはエトキシジ グリコールである。好適な脂肪アルコールエステルは約Ｃ９〜ＣＩ５間の範囲の ものであり、最も好適な脂肪アルコールエステルはＣＩ２〜Ｃ１５アルコール安 息香酸ルエステルの比は約０．５：０．１〜５：４の範囲であることができ、最 も好適な比は約２．５：１．２である。また脂肪アルコールエステルは皮膚を軟 化し、かつ滑らかにし、そして皮膚に乾燥し、非グリース性の潤滑した手ざわり を与え、これにより徹者の許容性は増大される。

ジクロフェナックの経皮浸透性は炭素原子２〜８個を含むグリコール例えばこれ に限定されないがグリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコー ル及びヘキシレングリコールを含有させることにより更に高められる。これらの グリコールはジクロフェナックを可溶化させ、かつ安定化させるに公知であるエ チレングリコール、プロピレングリコールまたはブチレングリコールに加えてか 、またはその代りに使用し得る。グリコールは単独でか、または組合せて使用し 得る。本発明の抗炎症性ゲル調製物中に含まれるグリコールの全量は約０．５〜 ２０％、より有利には５〜１５％、最も有利には約ｌＯ％の範囲であり得る。

組成物を中和し得る薬剤はこのものに限定されないが脂肪族アミン例えばジェタ ノールアミン、エタノールアミン、イソブロノくノールアミン、イソプロピルア ミン及びテトラヒドロキシルプロピルエチレンジアミンを含む種々の化合物また は化合物の組合せを含有し得る。組成物を中和することにより、ｐ　＋−（値を 約５５〜７．５間に調整する。組成物を中和するに好適な薬剤はトリエタノール アミンである。ｐＩｌ値を所望の範囲にするに十分なトリエタノールアミンを加 える。

また本発明は治療上有効量のジクロフェナックを含む組成物を皮膚に投与する１ 稈からなる炎症′Ｆｉ！／または疼痛関節または筋肉の治療方法を含む。本明細 書において治−上有効量のジクロフェナックは炎症及び／圭たは疼痛関節または 筋肉を治療するに有効であるジクロフェナックの量として定義される。糊料を本 発明のものとして考えられる組成物に加える。また本発明による組成物はジクロ フェナック塩を溶解し得る媒質を含む。この媒質に低分子量アルコール、グリコ ール、エーテルアルコール及び脂肪アルコールエステルを含む。加えて、本組成 物は組成物を中和し得る薬剤を含む。本組成物は好ましくは１日当り２〜３回投 与する。毎日の局所投与量はジクロフェナックナトリウム約５〜１５０ｍｇ間の 範囲である。

本発明を次の実施例により更に説明するが、このものはいずれの方法においても 本発明の範囲を限定するためのものではない。逆に、末法が種々の池の具体例、 改良法及びその等偏性を有することが明らかに理解され、このことは本明細書の 記載を読んだ後に、本発明及び／または付属の請求の範囲の精神から逸脱せずに 本分野に精通せる者に示唆され得る。

実施例１ 本ベースゲルはカルボキンビニル重合体例えばＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ。

エタノール、プロピレングリコール、トリエタノールアミン及び水からなるゲル 化剤または糊料からなる（カミツタによる米国特許第４，５４３．２５１号及び 同第４．６７０．２５４号）（表Ｉ）。エタノール、プロピレングリコール及び 水はゲル中で液体として作用し、そしてジクロフェナックを溶解するために必要 である。トリエタノールアミンが標準の中和剤である。

純水及びＣａｒｂｏｍｅｒ　’９３４　Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂｏｍｅｒ　 ９３４　Ｐゲルを調製した。水１０ｇを撹拌しながら５％Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル ４０ｇに加えた。このものにカフテールを混合しながら加えた。トリエタノール アミン（］、、３３ｇを加えてｐ　Ｉ−ｉ値を約６０に調整した。残りの純水を 加えて全量を１００ｇに調整した。

表１ ベースのジクロフェナックゲル 実施例２ ジクロフェナックナトリウム（］、、Ｏｇ）、エタノール（１７，１ｇ）、エチ レングリコール（２，５ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテ ールを調製した。純水及びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用Ｌ１て５％Ｃ ａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐゲルを調製した。水１０ｇを撹拌しながら５％Ｃａ ｒｂｎｍｃｒケル４０ｇに加えた。このものにカフテールを混合しながら１１１ えた。トリエタノールアミン（１，３ｇ）を加えてｐｌＩ値を約６．０ンクロフ エナツクナトリウム（１，０ｇＬエタノール（１７，１ｇ）、Ｃ１２〜１５アル コール安息香酸エステル（１，，２ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を 含むカフテールを調製した。純水及びＣａｒｂｏｍｅｒ９３４Ｐ粉末を用いて５ ％Ｃａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐゲルを調製した。水１０ｇを撹拌しながら５％ Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル４０ｇに加えた。このものにカフテールを混合しながら加 えた。トリエタノールアミン（１，３ｇ）を加えてｐＨ値を約６．０に調整した 。残りの純水を加えて全量を１００ｇに調整した。

実施例４ 実施例１及び２と同様の方法でゲルを調製し、そしてこのものは表■に示す成分 を含んでいた： 表■ 実施例５ ジクロフェナックナトリウム（１，０ｇ）、エタノール（１７，１ｇ）、Ｃ１２ 〜Ｃ１５アルコール安密、香酸エステル（１，２ｇＬエトキシジグリコール（２ ，５ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを調製した。純 水及びＣａｒｂｏ■ｅｒ９３４Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂｏｍｅｒ　９３４　 Ｐゲルを調製した。真性アロエゲル（０，５ｇ）を含む純水１０ｇを撹拌しなが ら５％Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル４０ｇに加えた。このものにカフテールを混合しな がら加えた。トリエタノールアミン（１，３ｇ）を加えてｐｏ値を約６０に調整 した。残りの純水を加えて全量を１０　（１ｇに調整した。

実施例６ ジクロフェナックナトリウム（１，０ｇ）、エタノール（１７，１ｇ）、Ｃ１２ 〜Ｃ１５アルコール安は香酸エステル（０，６ｇ）、エトキシジグリコール（２ ，５ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを調製した。純 水及びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂｏｍｅｒ　９３ ４　Ｐゲルを調製した。水１０ｇを撹拌しながら５％Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル４０ ｇに加えた。このものにカフテールを混合しながら加えた。トリエタノールアミ ン（１，３ｇ）を加えてｐＨ値を約６．０に調整した。残りの純水を加えて全量 を１００ｇに調整した。

実施例７ ジクロフェナックナトリウム（１，０ｇＬエタノール（１７，１ｇ）、Ｃ１２〜 １５アルコール安巨香酸エステル（０，６ｇ）、エトキシジグリコール（５：　 Ｏｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを調製した。純水 及びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂリエタノールアミ ン（ｉ、３ｇ）を加えてｐＨ値を約６．０に調整した。

残りの純水を加えて全量を１００ｇに調整した。

実施例８ ジクロフェナックナトリウム（１，０ｇ）、エタノール（１７，１ｇ）、ＣＩ２ 〜１５アルコール安息香酸エステル（２，５ｇ）、エトキシジグリコール（２， ５ｇ）及びプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを調製した。純水 及びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂｏｍｅｒ９３４Ｐ ゲルを調製した。水１０ｇを撹拌しながら５％Ｃａｒｂｏ■ｅｒゲル４０ｇに加 えた。このものにカフテールを混合しながら加えた。トリエタノールアミン（１ ，３ｇ）を加えてｐＨ値を約６．０に調整した。

残りの純水を加えて全量を１００ｇに調整した。

実施例９ ジクロフェナックナトリウム（１，０ｇＬエタノール（１７，１ｇ）、Ｃ１２〜 １５アルコール安息香酸エステル（１，２ｇＬエトキシジグリコール（２，５ｇ ）及びジプロピレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを調製した。純水及 びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用いて５％Ｃａｒｂｏｍｅｒ　９３４　 Ｐゲルを調製した。真性アロエゲル（０，５ｇ）を含む純水１０ｇを撹拌しなが ら５％Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル４０ｇに加えた。このものにカフテールを混合しな がら加えた。トリエタノールアミン（１，３ｇ）を加えてｐＨ値を約６．０に調 整した。残りの純水を加えて全量を１００ｇに調整した。

実施例１０ リコール（２，５ｇ）及びヘキシレングリコール（１０ｇ）を含むカフテールを 調製した。純水及びＣａｒｂｏｍｅｒ　９３４　Ｐ粉末を用いて５％ＣａｒｂＯ ■ｅｒ９３４Ｐゲルを調製した。真性アロエゲル（０，５ｇ）を含む純水１０ｇ を撹拌しながら５％Ｃａｒｂｏｍｅｒゲル４０ｇに加えた。このものにカフテー ルを混合しながら加えた。トリエタノールアミン（１，３ｇ）を加えてｐｉｉｍ を約６．０に調整した。残りの純水を加えて全量を１００ｇに調整した。

実施例１１ ヒト皮膚フラックス試験 ヒトの死体皮膚を通してのジクロフェナックのフラックスを改良されタフランツ ・ディフュージョン・セル（Ｆｒａｎｚ　Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ　Ｃｅ１ｌ）　［ クラウン争グラス社（Ｃｒｏｗｎ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｉｎｃ、　 ）　、ツマ−ビル、ニューヨーク］を用いて検討した。全皮膚の試料を死後４８ 時間以内にヒトの死体の腹部から除去した。皮膚は使用するまで冷凍貯蔵した（ −２０℃）。凍結した皮膚は必要に応じて溶かし、そして皮膚を６０℃で３０秒 間水中に浸漬することにより表皮を皮膚から単離した。この表皮を皮膚フラック ス研究で用いた。フラックスは３７℃で行い、そして試料を食塩水中に捕集した 。一連の試料を２６時間にわたって採取した。

実施例１〜５のジクロフェナックのフラックス速度を表■に示す。５゜５時間で のフラックス速度（３〜８時間間隔）をここに示す。これらの実施例（１〜５） の累積皮膚フラックスを図１に示す。ベースゲル（実施例１）へのエトキシジグ リコール単独の添加（実施例２）によりジクコール安息香酸エステルの添加（実 施例３）により８時間前にフラックスが少々変化し、その後フラックスは増大し た。しかしながら、Ｃ１２〜１５アルコール安息香酸エステルと共にエトキシグ リコールを加えることにより早い時間並びに遅い時間中にフラックスがかなり増 大した。

表■ ジクロフェナックのヒト皮膚フラックスに対するエトキシジグリコール及びＣ１ ２〜１５アルコール安息香酸エステルの効果ＣＩ２〜１５アルコール安息香酸エ ステル／エトキシジグリコールのプラト一部まで増大するに従ってフラックスは 増大することが示された。

１．２：２．５のＣ１２〜１５アルコール安息香酸エステル：エトキシジグリコ ールの比が傾斜のトップにあり、そして最大の皮膚フラックスを与えた。

各々の生成物の化粧アピール（ｃｏｓｍｅｔｉｃ　ａｐｐｅａｌ）を評価し、そ の際に５の評価が最良の化粧アピールであり、そして０が一番悪い評価である。

真性アロエゲルの添加はジクロフェナック皮膚フラックスを少々増大させた（表 ■及び図１）。実施例５（エトキシジグリコール、Ｃ１２〜１５アルコール安息 香酸エステル及び真性アロエゲルを含む）が実施例１〜５で最高のフラックスを 有していた。

実施例５．９及び１０はフラックス速度に対する異なったグリコールの効果を見 たものである。比較されたグリコールはプロピレングリコール、ジプロピレング リコール及びヘキシレングリコールである。表■はこれらのグリコールを用いて ヒトの皮膚を通すフラックスを示す二表■ ジクロフェナックのヒト皮膚フラックスに対する異なったグリコールの効果 本発明を詳細に、かつその特殊を具体例を用いて記述したが、本発明の精神及び 範囲から逸脱せずに種々の変法及び改良法を行い得ることは本分野に精通せる者 には明らかであろう。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ．治療上有効量のジクロフエナツクナトリウム；ｂ．糊料： ｃ．ｉ．低分子量アルコール ｉｉ．グリコール ｉｉｉ．エーテルアルコール ｉｖ．脂肪アルコールエステル；及び ｖ．水を含む媒質；並びに ｄ．組成物を中和し得る薬剤； からなる局所的抗炎症組成物。
2. ２．低分子量アルコールをエタノール、イソプロパノール、プロパノール、ｎ− プタノール、ｔ−プタノール、ヘキサノール及びベンジルアルコールよりなる群 から選ぶ、請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．グリコールをグリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジ プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びヘ キシレングリコールよりなる群から選ぶ、請求の範囲第１項記載の組成物。
4. ４．エーテルアルコールをエトキシジグリコール、ブトキシジグリコール、エト キシエタノール、メトキシエタノール、フエノキシジグリコール、フエノキシエ タノール、フエノキシイソプロパノール、メトキシプロパノール及びメトキシジ グリコールよりなる群から選ぶ、請求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．脂肪アルールエステルをＣ１２〜Ｃ１５アルール安息香酸エステル、Ｃ１２ 〜Ｃ１５アルコール乳酸エステル及びＣ１２〜Ｃ１５アルコールオクタン酸エス テルよりなる群から選ぶ、請求の範囲第１項記載の組成物。
6. ６．患者の皮膚に ａ．治療上有効量のジクロフエナツクナトリウム；ｂ．糊料； ｃ．ｉ．低分子量アルコール ｉｉ．グリコール ｉｉｉ．エーテルアルコール ｉｖ．脂肪アルコールエステル；及び ｖ．水を含む媒質；並びに ｄ．組成物を中和し得る薬剤； からなる組成物を投与する工程からなる、炎症及び落痛性関節を有する患者の治 療方法。
7. ７．低分子量アルコールをエタノール、イソプロパノール、プロパノール、ｎ− プタノール、ｔ−プタノール、ヘキサノール及びベンジルアルコールよりなる群 から選ぶ、請求の範囲第６項記載の方法。
8. ８．グリコールをグリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジ プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール及びヘ キシレングリコールよりなる群から選ぶ、請求の範囲第６項記載の方法。
9. ９．エーテルアルコールをエトキシジグリコール、ブトキシジグリコール、エト キシエタノール、メトキシエタノール、フエノキシジグリコール、フエノキシエ タノール、フエノキシイソプロパノール、メトキシプロパノール及びメトキシジ グリコールよりなる群から選ぶ、請求の範囲第６項記載の方法。
10. １０．脂肪アルコールエステルをＣ１２〜Ｃ１５アルコール安息香酸エステル、 Ｃ１２〜Ｃ１５アルコール乳酸エステル及びＣ１２〜Ｃ１５アルコールオクタン 酸エステルよりなる群から選ぶ、請求の範囲第６項記載の方法。
11. １１．脂肪アルコールエステルに対するエーテルアルコールの比が約０．５〜５ ．０：０．１〜４．０の範囲内である、請求の範囲第１項記載の組成物。
12. １２．エーテルアルコールがエトキシジグリコールであり、そして脂肪アルコー ルエステルをＣ１２〜Ｃ１５アルコール安息香酸エステルよりなる群から選び、 ここに脂肪アルコールエステルに対するエトキシジグリコールの比が約０．５〜 ５エトキシジグリコール：０．１〜４脂肪アルコールエステルの範囲内である、 請求の範囲第１項記載の組成物。
13. １３．脂肪アルコールエステルに対するエトキシジグリコールの比が約２．５エ トキシジグリコール：１．２脂肪アルコールエステルである、請求の範囲第１２ 項記載の組成物。
14. １４．脂肪アルコールエステルに対するエーテルアルコールの比が約０．５〜５ エーデルアルコール：０．１〜４脂肪アルコールエステルの範囲内である、請求 の範囲第７項記載の方法。
15. １５．エーテルアルコールがエトキシジグリコールであり、そして脂肪アルコー ルエステルをＣ１２〜Ｃ１５フルコール安息香酸エステルから選び、ここに脂肪 アルコールエステルに対するエトキシジグリコールの比が約０．５〜５エトキシ ジグリコール：０．１〜４脂肪アルコールエステルの範囲内である、請求の範囲 第７項記載の方法。
16. １６．脂肪アルコールエステルに対するエトキシジグリコールの比が約２．５エ トキシジグリコール：１．２脂肪アルコールエステルである、請求の範囲第１５ 項記載の方法。