CN103974700B

CN103974700B - 贴附剂

Info

Publication number: CN103974700B
Application number: CN201280060286.1A
Authority: CN
Inventors: 贵岛优; 古濑靖久; 義永隆明
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2011-12-07
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2032-12-06
Also published as: TW201328730A; US20140322300A1; JP5576573B2; ES2620878T3; KR101890011B1; CN103974700A; TWI572373B; BR112014013878A8; BR112014013878A2; EP2789335A4; EP2789335A1; EP2789335B1; BR112014013878B1; WO2013084995A1; JPWO2013084995A1; KR20140099318A

Abstract

本发明是一种贴附剂，其具备支持体层与粘着剂层，上述粘着剂层含有双氯芬酸或其可药用的盐、甘油、丁二醇及聚乙二醇单油酸酯，并且上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯的质量比(丁二醇的质量∶聚乙二醇单油酸酯的质量)为1∶1～4∶1。

Description

贴附剂

技术领域

本发明涉及贴附剂。

背景技术

双氯芬酸是非类固醇系的镇痛、消炎药，除日本药典外，收录于世界各国的药典中。作为含有作为双氯芬酸的盐的双氯芬酸钠的制剂，不仅提供有锭剂、胶囊剂等经口剂，而且近年来也提供有凝胶剂、软膏剂、贴附剂等外用剂，广泛地用于变形性关节病、肩周炎等局部疾病的治疗。

此外，在这种外用剂中，自先前以来一直尝试确保双氯芬酸的稳定释放，例如在日本特开昭63-091318号公报(专利文献1)中，记载有含有双氯芬酸钠与1,3-丁二醇的贴附剂。进而，在日本特开平6-56660号公报(专利文献2)中，记载有含有双氯芬酸钠、水、多元醇脂肪酸酯及作为溶解助剂的1,3-丁二醇的贴附剂。然而，在这些贴附剂中，有双氯芬酸的皮肤透过性尚不充分这样的问题。

此外，作为以提高双氯芬酸的皮肤透过性为目的的贴附剂，在日本特开平10-182450号公报(专利文献3)中，记载有含有双氯芬酸、丙二醇、甘油等醇及表面活性剂等羧酸酯的贴附剂，作为上述表面活性剂，例示有聚乙二醇脂肪酸酯等。进而，在日本特开2002-193793号公报(专利文献4)中，记载有含有双氯芬酸钠、甘油及二醇的贴附剂，作为上述二醇，此外例示有丙二醇、1,3-丁二醇等。

此外，在日本特开昭61-060608号公报(专利文献5)中，记载有通过在含有双氯芬酸钠与水的敷剂中含有丙二醇(propyleneglycol)或丁二醇(butyleneglycol)等亚烷基二醇与明胶等基剂，而提高双氯芬酸的皮肤透过性；在日本特开平3-109321号公报(专利文献6)中，记载有通过在凝胶制剂中含有双氯芬酸与HLB值为14.5以下的非离子表面活性剂，而提高双氯芬酸的皮肤透过性；使用丙二醇作为上述凝胶制剂的共溶剂。

然而，如果在如上的贴附剂中使用丙二醇，则有存在产生发红、红斑、发疹、瘙痒感、疼痛的皮肤症状、或在剥离时产生疼痛的情况等问题，对皮肤的附着性不充分这样的问题。此外，如果以减少对皮肤的刺激而使用甘油来代替上述丙二醇，则有双氯芬酸的皮肤透过性降低这样的问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开昭63-091318号公报

专利文献2：日本特开平6-56660号公报

专利文献3：日本特开平10-182450号公报

专利文献4：日本特开2002-193793号公报

专利文献5：日本特开昭61-060608号公报

专利文献6：日本特开平3-109321号公报

发明内容

发明所要解决的问题

本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而完成的，其目的在于提供一种剥离时的疼痛减少，对皮肤的刺激少，双氯芬酸的皮肤透过性优异，并且附着性也优异的贴附剂。

解决问题的手段

本发明者等人为了达成上述目的，反复进行锐意研究，结果发现：在具备支持体层与粘着剂层的贴附剂中，组合双氯芬酸或其可药用的盐、甘油、丁二醇及聚乙二醇单油酸酯而包含于上述粘着剂层中，并且将上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯的质量比设为特定的范围内，由此即便不含有产生皮肤刺激的丙二醇等，也可提高双氯芬酸的皮肤透过性。进而，本发明者等人发现这种贴附剂具有优异的附着性，剥离时的疼痛也充分地减少。

此外，先前，在上述专利文献1及专利文献5等中，报告有如果使贴附剂的粘着剂层中含有甘油与作为双氯芬酸的盐的双氯芬酸钠，则会促进双氯芬酸钠的分解、或双氯芬酸钠析出等，但本发明者等人惊奇地发现，通过将贴附剂的构成设为上述特定的构成，从而即便与双氯芬酸及其盐一并使用甘油，也可提高双氯芬酸的皮肤透过性，因而可获得含有甘油的皮肤刺激少的贴附剂。

进而，本发明者等人发现：在这种贴附剂中发挥的上述双氯芬酸的皮肤透过性提高效果明显优于分别单独使用上述丁二醇、或上述聚乙二醇单油酸酯的情形，是由以上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯成为特定的比率的方式组合上述双氯芬酸、上述甘油、上述丁二醇及上述聚乙二醇单油酸酯所产生的协同效果，从而完成本发明。

即，本发明的贴附剂的特征在于：

具备支持体层与粘着剂层，

上述粘着剂层含有双氯芬酸或其可药用的盐、甘油、丁二醇及聚乙二醇单油酸酯，并且上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯的质量比(丁二醇的质量∶聚乙二醇单油酸酯的质量)为1∶1～4∶1。

作为本发明的贴附剂，优选为上述丁二醇的含量相对于上述粘着剂层的总质量为4～18质量％，此外，优选为上述聚乙二醇单油酸酯的含量相对于上述粘着剂层的总质量为2.5～7.5质量％。

进而，作为本发明的贴附剂，优选为在上述粘着剂层中还含有亚硫酸钠。此外，优选为上述聚乙二醇单油酸酯中的氧化乙烯基的平均加成摩尔数为2～10，进而，优选为上述丁二醇为1,3-丁二醇。

发明的效果

根据本发明，可提供一种剥离时的疼痛减少，对皮肤的刺激少，双氯芬酸的皮肤透过性优异，并且附着性也优异的贴附剂。

具体实施方式

以下，对本发明结合其优选的实施方式详细地进行说明。

本发明的贴附剂具备支持体层与形成于上述支持体层的面上(通常为一面上)的粘着剂层，在上述粘着剂层中含有双氯芬酸或其可药用的盐、甘油、丁二醇及聚乙二醇单油酸酯。作为这种贴附剂，可列举在上述粘着剂层中含有水分的糊剂及在上述粘着剂层中不含水分的硬膏剂。作为本发明的贴附剂，就有与甘油等的相溶性优异，此外，通过含有的水分的作用而可期待对挫伤等急性疾病快速的冷却效果的倾向这样的观点而言，优选为糊剂。

本发明涉及的双氯芬酸为非类固醇系的具有镇痛、消炎作用的药物。作为上述双氯芬酸的形态，可为游离体，也可为其可药用的盐，也可为在制造中和/或所制造出的制剂中双氯芬酸的盐脱盐而成为游离体的形态，也可为它们中的1种，也可混合2种以上。其中，作为本发明涉及的双氯芬酸的形态，就有药物的稳定性提高，可抑制由酸所引起的对皮肤的刺激、粘着剂层的物性(强度、弹性、耐久性、粘着性及在贴附剂为糊剂的情形时的保水性)的降低的倾向这样的观点而言，优选为双氯芬酸的可药用的盐。作为上述双氯芬酸的可药用的盐，可列举钠盐、羟基乙基吡咯烷盐(epolamine，1-(2-羟基乙基)吡咯烷盐)、铵盐，其中优选为钠盐。

在本发明的贴附剂中，作为这种双氯芬酸及其可药用的盐的合计含量，可根据治疗的目的而适当调整，通常相对于上述粘着剂层的总质量为0.3～15质量％，就有双氯芬酸的皮肤透过性优异，并且可进一步抑制粘着剂层中的双氯芬酸的结晶析出的倾向这样的观点而言，优选为0.5～5质量％。

本发明的贴附剂通过在上述粘着剂层中含有甘油，而减少贴附剂对皮肤的刺激(发红、红斑、发疹、瘙痒感、疼痛等)。作为上述甘油的含量，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为5～35质量％。在上述甘油的含量小于上述下限的情形时，有对皮肤的附着性、使用感降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂层的保型性降低而使粘着剂层的成分渗出至支持体层、双氯芬酸的皮肤透过性降低、或以双氯芬酸为首的药物的保存稳定性降低而粘着剂层中的药物的含量减少的倾向。另外，先前报告有如果使贴附剂的粘着剂层中含有甘油与作为双氯芬酸的盐的双氯芬酸钠，则会促进双氯芬酸钠的分解、或双氯芬酸钠析出等，但在本发明中，即便与上述双氯芬酸及其盐一并使用上述甘油，也可显著地提高双氯芬酸的皮肤透过性，并且可充分地减少对皮肤的刺激。

作为本发明涉及的丁二醇，根据羟基的配置而可列举若干结构异构体，其中，就为医药制剂中通常使用的丁二醇这样的观点而言，优选为1,3-丁二醇。另外，上述1,3-丁二醇是几乎无臭的无色透明的粘性的液体。在本发明中，通过使上述丁二醇与其他本发明涉及的成分组合而包含于上述粘着剂层中，从而可提高双氯芬酸的皮肤透过性，并且也可提高附着性。

作为这种丁二醇的含量，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为1～25质量％，更优选为4～18质量％。在上述丁二醇的含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有双氯芬酸的皮肤透过性虽提高，但粘着剂层的保型性降低的倾向。

本发明涉及的聚乙二醇单油酸酯为聚乙二醇的单油酸酯。在本发明中，使上述聚乙二醇单油酸酯与其他本发明涉及的成分组合而包含于上述粘着剂层中，由此无需配合例如己二酸二异丙酯那样的具有溶解作用的成分。在上述聚乙二醇单油酸酯中，作为聚乙二醇链中的氧化乙烯基的平均加成摩尔数，优选为2～20。在上述氧化乙烯基的平均加成摩尔数小于上述下限的情形时，有聚乙二醇单油酸酯的亲油性变强的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有亲水性变强的倾向。此外，其中，就上述亲油性与亲水性的平衡更优选这样的观点而言，作为上述氧化乙烯基的平均加成摩尔数，更优选为2～10，进而就易于容易地购得这样的观点而言，进而优选为6或10，特别优选为6。另外，上述氧化乙烯基的平均加成摩尔数可通过NMR测定而求出。

作为这种聚乙二醇单油酸酯的含量，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.5～10质量％，更优选为2.5～7.5质量％。在上述聚乙二醇单油酸酯的含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有对皮肤的刺激增大、或产生聚乙二醇单油酸酯分离而在粘着剂层的表面渗出的渗出现象从而降低对皮肤的附着性的倾向。

此外，在本发明涉及的粘着剂层中，作为上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯的质量比(丁二醇的质量∶聚乙二醇单油酸酯的质量)，需要为1∶1～4∶1，特别优选为1.25∶1～4∶1。在本发明中，在使用了无毛小鼠的皮肤的皮肤透过试验中，双氯芬酸的自试验开始至12小时后的累计皮肤透过量优选为8μg/cm²/12hr以上，但在上述丁二醇的质量相对于上述聚乙二醇单油酸酯的质量的比率小于上述下限的情形时，上述累计皮肤透过量减少，即双氯芬酸的皮肤透过性降低。另一方面，在超过上述上限的情形时，上述累计皮肤透过量增加，即双氯芬酸的皮肤透过性提高，但粘着剂层的保型性降低。

进而，在本发明涉及的粘着剂层中，作为上述丁二醇与上述聚乙二醇单油酸酯的合计含量，可根据上述双氯芬酸的量而适当调整，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为1.5～35质量％，更优选为5～25质量％。在上述合计含量小于上述下限的情形时，有双氯芬酸的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，有粘着剂层的保型性降低而使粘着剂层的成分渗出至支持体层，或双氯芬酸的皮肤透过性降低，或对皮肤的刺激增大，或产生丁二醇分离而在粘着剂层的表面渗出的渗出现象从而降低对皮肤的附着性的倾向。

作为本发明的贴附剂，优选为在上述粘着剂层中还含有亚硫酸钠。本发明者等人发现，如果在贴附剂的粘着剂层中含有上述聚乙二醇单油酸酯，则粘着剂层随着时间经过而逐渐变色成褐色，因此进一步反复进行锐意研究，结果发现：通过在上述粘着剂层中还含有亚硫酸钠，可充分抑制上述粘着剂层的变色。

作为上述亚硫酸钠，例如可列举具有7个结晶水的亚硫酸钠(晶体)、无水的干燥亚硫酸钠等，其中优选为干燥亚硫酸钠。在使上述粘着剂层中含有这种亚硫酸钠的情形时，其含量优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～1质量％，更优选为0.01～0.25质量％。此外，在不使上述粘着剂层中含有下述焦亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠的情形时，进而优选为0.02～0.25质量％，特别优选为0.03～0.2质量％。在上述亚硫酸钠的含量小于上述下限的情形时，有变得难以充分抑制上述粘着剂层的变色的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，虽根据其含量而提高抑制上述变色的效果，但有难闻的腐臭变强、或粘着剂层的保型性降低而使粘着剂层的成分渗出至支持体层的倾向。

此外，作为本发明的贴附剂，也优选为在上述粘着剂层中除上述亚硫酸钠外也含有焦亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠。在使上述粘着剂层中含有上述焦亚硫酸钠和/或亚硫酸氢钠的情形时，上述亚硫酸钠的含量优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～0.4质量％，更优选为0.01～0.04质量％。此外，作为上述焦亚硫酸钠及上述亚硫酸氢钠的合计含量，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.01～0.4质量％。在上述亚硫酸钠、焦亚硫酸钠及亚硫酸氢钠的含量小于上述下限的情形时，有变得难以充分地抑制上述粘着剂层的变色的倾向，另一方面，在超过上述上限的情形时，虽根据其含量而提高抑制上述变色的效果，但有难闻的腐臭变强的倾向。

在本发明的贴附剂为糊剂的情形时，作为本发明涉及的粘着剂层(膏体层)，优选为还含有水、水溶性高分子，也可视需要含有交联剂等。作为上述水，优选为实施过离子交换、蒸馏、过滤等纯化的水，例如可优选地使用日本药典(第十五次修改版日本药典)中记载的“纯化水”。作为上述水的含量，优选为相对于上述粘着剂层(膏体层)的总质量为15～75质量％。在上述水的含量在上述范围外的情形时，有变得难以在粘着剂层(膏体层)中维持优选的凝胶物性(强度、弹性、耐久性、粘着性、保水性等)的倾向。

作为上述水溶性高分子，可列举聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸完全中和物、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、明胶、酪蛋白、支链淀粉、琼脂、葡聚糖、糊精、海藻酸钠、可溶性淀粉、羧化淀粉、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基醚-顺丁烯二酸酐共聚物、甲氧基乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物、异丁烯-顺丁烯二酸酐共聚物、聚乙烯亚胺等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。作为上述水溶性高分子，就可获得作为糊剂的优选凝胶物性(强度、弹性、耐久性、粘着性、保水性等)，此外，就对皮肤的附着性进一步提高的倾向这样的观点而言，优选为聚丙烯酸完全中和物、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、明胶。作为这种水溶性高分子的合计含量，就获得更优选的凝胶物性的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层(膏体层)的总质量为5～20质量％。

上述交联剂具有通过交联上述水溶性高分子而将上述粘着剂层(膏体层)凝胶化并保型的作用。作为这种交联剂，并无特别限制，例如可列举硫酸铝钾、氯化钙、氯化镁、氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、硅酸铝镁，可单独使用这些中的1种，也可组合2种以上使用。在使上述粘着剂层(膏体层)中含有上述交联剂的情形时，作为其合计含量，就有可获得优选的凝胶物性(强度、弹性、耐久性、粘着性、保水性等)的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层(膏体层)的总质量为0.1～5质量％。

此外，在本发明的贴附剂为硬膏剂的情形时，作为本发明涉及的粘着剂层，优选为还含有粘着剂，也可视需要含有粘着赋予剂及软化剂等。作为上述粘着剂，就粘着性优异，药物的释放性优异这样的观点而言，可列举丙烯酸系粘着剂、苯乙烯嵌段共聚物系粘着剂，可单独使用这些中的1种，也可组合2种以上使用。

作为上述丙烯酸系粘着剂，可列举使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羟基乙酯等(甲基)丙烯酸单体中的至少1种聚合或共聚而成的粘着剂。作为这种丙烯酸系粘着剂，优选为丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸羟基乙酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸羟基乙酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸-2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物等，更优选为丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸共聚物。

作为上述苯乙烯嵌段共聚物，可列举苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)或苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)等，其中，优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)。

作为上述粘着赋予剂，可列举脂环族饱和烃树脂、松香或松香衍生物(例如松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯或松香的季戊四醇酯等)、萜烯树脂、石油树脂、顺丁烯二酸树脂等，其中，优选为脂环族饱和烃树脂、氢化松香的甘油酯。作为这种粘着赋予剂，可单独使用1种，也可组合2种以上使用。

作为上述软化剂，可列举石油系油(例如烷烃系加工油、环烷系加工油或芳香族系加工油等)、角鲨烷、角鲨烯、植物系油(例如杏仁油、橄榄油、茶树油、蓖麻油、浮油或花生油等)、饱和或不饱和脂肪酸、硅油、二元酸酯(例如邻苯二甲酸二丁酯或邻苯二甲酸二辛酯等)、液状橡胶(例如聚丁烯或液状异戊二烯橡胶等)、液状脂肪酸酯(肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯或癸二酸异丙酯等)、二甘醇、乙二醇水杨酸酯、双丙甘醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯或克罗米通等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。此外，作为上述软化剂，就有对皮肤的附着性进一步提高的倾向这样的观点而言，优选为液态石蜡和/或肉豆蔻酸异丙酯。

此外，作为本发明涉及的粘着剂层，也可在不阻碍本发明的效果的范围内，还含有除上述甘油及上述丁二醇以外的多元醇、pH值调节剂、防腐剂、抗氧化剂及其他添加剂。

作为上述多元醇，可列举除上述甘油及上述丁二醇以外的醇，例如可列举丙二醇、聚乙二醇、D-山梨糖醇等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在使上述粘着剂层中含有这种多元醇的情形时，作为其合计含量，就有可平衡良好地在粘着剂层中保持优选的保湿性、优选的药物溶解性及优选的粘着性的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为60质量％以下，更优选为15～60质量％。此外，就使用这些多元醇中的丙二醇的情形时有双氯芬酸的溶解性、皮肤透过性虽提高，但对皮肤的刺激增加的倾向这样的观点而言，特别优选为相对于上述粘着剂层的总质量为10质量％以下。另外，就使粘着剂层中含有这些多元醇中的山梨糖醇的情形时存在贴附剂的稳定性降低的情形这样的观点而言，优选为不配合山梨糖醇。

上述pH值调节剂具有调整药物的皮肤透过速度、贴附剂对皮肤的刺激的作用及在本发明的贴附剂为糊剂的情形时具有调整交联速度的作用。作为这种pH值调节剂，例如可列举：乙酸、乳酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙二胺四乙酸等有机酸；盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；以及上述有机酸及上述无机酸的可药用的盐，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在使上述粘着剂层中含有上述pH值调节剂的情形时，作为其合计含量，可根据目标pH值而适当调整，就有可获得优选的粘着剂层的物性(强度、弹性、耐久性、粘着性及在贴附剂为糊剂的情形时的保水性)的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.05～2质量％。另外，在本发明的贴附剂为糊剂的情形时，作为上述粘着剂层的pH值，就有药物的皮肤透过性提高，制剂的保存稳定性提高，进而成为优选的交联速度的倾向这样的观点而言，优选为5.5～8.0。另外，此处所谓的pH值是指在95质量份的纯化水中悬浮5质量份的粘着剂层并利用复合玻璃电极测定该悬浮液而得的值。

作为上述防腐剂，可列举对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、1,2-戊二醇、苯甲酸及其盐、水杨酸及其盐、山梨酸及其盐、去氢乙酸及其盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、苯酚、桧木醇、甲酚、2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚、3,4,4'-三氯均二苯脲、氯丁醇、烷基二甲基苄基氯化铵、苄乙铵等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在使上述粘着剂层中含有上述防腐剂的情形时，作为其合计含量，就有发挥优选的防腐效果的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.005～1质量％。

作为上述抗氧化剂，可列举丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、降二氢愈创木酸、生育酚、乙酸生育酚、柠檬酸、乙二胺四乙酸、抗坏血酸、没食子酸丙酯等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在使上述粘着剂层中含有上述抗氧化剂的情形时，作为其合计含量，就有发挥优选的抗氧化效果的倾向这样的观点而言，优选为相对于上述粘着剂层的总质量为0.001～5质量％。

作为上述其他添加剂，例如可列举：氧化钛、硅酸铝、轻质二氧化硅、高岭土等无机填充剂；薄荷醇；包含甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E等丙烯酸酯共聚物的粘着增强剂等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。

本发明涉及的粘着剂层是含有上述成分的层，可为由1种组成所构成的单层，也可为叠层组成不同的多个层而成的复层。作为这种粘着剂层的厚度，就双氯芬酸的皮肤透过性更优异这样的观点而言，优选为250～1500μm。

作为本发明涉及的支持体层的材质，可列举：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯等聚酯；尼龙等聚酰胺；嫘萦、纸浆、棉等纤维素或其衍生物；聚丙烯腈；可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。作为本发明涉及的支持体层，优选为使用包含上述材质的纤维的布帛，作为上述布帛，更优选为使用通过编织、缠绕、热融接、压接或者粘合剂粘接等方法而对上述纤维进行加工而成的织布、不织布。

作为这种支持体层，例如优选为使用包含聚酯纤维的不织布，作为上述不织布的目付，更优选为50～200g/m²。在上述不织布的目付小于上述下限的情形时，有产生剥离贴附剂时容易破裂等强度方面的问题、或产生由粘着剂层所含有的成分在支持体层的背面渗出而导致贴附剂的外观、使用感的恶化等问题的倾向。另一方面，在超过上述上限的情形时，有支持体层的伸缩性、柔软性不足，因而贴附剂变得容易剥离的倾向。

作为本发明的贴附剂，为了直至使用贴附剂时被覆上述粘着剂层的表面而进行保护，也可进而具备剥离衬垫层。作为上述剥离衬垫层的材质，并无特别限制，可列举：聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、氯乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；尼龙等聚酰胺；聚丙烯腈；纤维素或其衍生物；铝等的金属箔，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。作为上述剥离衬垫层，可列举包含上述材质的膜，作为这种膜，也可为预先对与上述粘着剂层接触的面实施有机硅处理或氟树脂处理等以增强其脱模性的膜。作为上述剥离衬垫层，优选为使用包含聚对苯二甲酸乙二酯、聚丙烯的膜。此外，作为这种剥离衬垫层的厚度，优选为20～150μm。

本发明的贴附剂并无特别限制，可通过适当采用公知的贴附剂的制造方法而制造，例如在制造糊剂作为本发明的贴附剂的情形时，可通过以下的方法制造。首先，根据常用方法混练上述双氯芬酸或其可药用的盐、上述甘油、上述丁二醇、上述聚乙二醇单油酸酯、上述水、上述水溶性高分子及视需要混练上述添加剂等而获得均匀的粘着剂层组成物。接着，将该粘着剂层组成物以特定的厚度涂布至上述支持体层的面上(通常为一面上)而形成粘着剂层。接着，在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述剥离衬垫层，并裁剪成特定的形状，由此获得本发明的贴附剂。或者，也可首先将上述粘着剂层组成物以特定的厚度涂布至上述剥离衬垫层的一面上而形成粘着剂层后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫层相反的面上贴合上述支持体层，并裁剪成特定的形状，由此获得本发明的贴附剂。

实施例

以下，基于实施例及比较例更具体地说明本发明，但本发明并不限定于以下的实施例。另外，各实施例及比较例中获得的贴附剂中，皮肤透过试验、粘着力试验(滚球粘性试验)、保型性评价试验、附着性评价试验、剥离时疼痛评价试验、稳定性评价试验及经时着色评价试验通过以下所示的方法进行。

(皮肤透过试验)

首先，剥离无毛小鼠的背部皮肤，以其真皮侧成为接受器槽侧的方式安装于使37℃的温水于外周部循环的弗朗兹型流通单元。接着，在该皮肤的角质层侧贴附切断成4.5cm²的大小并去除剥离衬垫层的贴附剂。使磷酸缓冲溶液(pH值为7.4)以5mL/hr的流量在上述流通单元的接收器槽内流动，每隔4小时自接收器槽收取测定开始起至12小时的试料液，对收取的各试料液通过高效液相色谱法测定药物(双氯芬酸)的浓度。根据所获得的测定值，通过以下的式子：

F(μg/cm²/hr)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm²)/时间(hr)

算出每小时的药物的皮肤透量(F；μg/cm²/hr)，并将所获得的药物透过量乘以12小时，由此求出测定开始起至12小时的药物的累计皮肤透过量(μg/cm²/12hr)。此外，通过将所获得的药物透过量乘以24小时，而求出测定开始起至24小时的药物的累计皮肤透过量(μg/cm²/24hr)。累计皮肤透过量的值较大的制剂认定为药物的皮肤透过性优异。

(滚球粘性试验)

通过NichibanRollingBall法(“接着便览”第14版，高分子刊行会发行，1985年)进行测定。即，以去除了剥离衬垫层的贴附剂的粘着剂层成为上表面的方式配置于包含正弦曲线的倾斜台下的水平的底部，使20号钢球(直径为20/32英寸)在倾斜台的倾斜面上滚动，测定球在粘着剂层上停止的距离，将该距离设为球停止距离。另外，球停止距离较短的制剂认定为附着性优异。

(保型性评价试验)

在以手指轻轻碰触去除了剥离衬垫层的贴附剂的粘着剂层的表面后，抽离手指，基于以下的基准进行评价：

A：在抽离手指时，粘着剂层未变形而保持形状

B：在抽离手指时，粘着剂层的一部分变形并剥离。

(附着性评价试验)

对健康成人男女(30名)在各肘部贴附贴附剂，将肘伸屈40次后，基于以下的基准进行评价：

得分1：贴附剂的面积的约1/2以上剥离

得分2：贴附剂的面积的约1/3以上且小于1/2剥离

得分3：贴附剂的面积的约1/4以上且小于1/3剥离

得分4：仅贴附剂的端的部分剥离

得分5：贴附剂完全无剥离的部分

求出得分的平均值，将其设为初始附着性。

此外，对健康成人男女(30名)在各肘部贴附贴附剂，在12小时后，基于以下的基准进行评价：

得分1：贴附剂脱落而未附着

得分2：贴附剂的面积的约1/2以上剥离

得分3：贴附剂的面积的约1/3以上且小于1/2剥离

得分4：仅贴附剂的端的部分剥离

得分5：贴附剂完全无剥离的部分

求出得分的平均值，将其设为12小时附着性。

(剥离时疼痛评价试验)

对健康成人男女(30名)在各肘部贴附贴附剂，在12小时后将其剥离，基于以下的基准进行评价：

得分1：极大的疼痛(感觉到极强烈疼痛)

得分2：非常痛(感觉到强烈疼痛)

得分3：较痛(感觉到疼痛)

得分4：略痛(感觉到较弱的疼痛)

得分5：无痛(未特别感觉到疼痛)

求出得分的平均值，将其设为剥离时疼痛评价。

(稳定性评价试验)

将贴附剂封入铝包装材中，在温度60℃、湿度75％的恒温恒湿器内静置，经过1个月后取出贴附剂，并通过高效液相色谱法求出药物(双氯芬酸钠)的含量(残留质量)。此外，对刚制造后的贴附剂也同样地通过高效液相色谱法求出药物的含量(初始质量)，并通过下式：(残留质量/初始质量)×100求出双氯芬酸钠残留量(质量％)。另外，双氯芬酸钠残留量较多的制剂认定为稳定性优异。

(经时着色评价试验)

首先，将贴附剂分别在50℃及60℃下各静置并保存15天(0.5个月)。接着，使用利用标准白色板校正了的色彩色差计(商品名：CR-200，MinoltaCamera公司制造)，自保存前的贴附剂的脱模衬垫侧抵接测定探针而求出L_*a_*b_*表色系统中的坐标(L，a，b)。此外，也同样地分别对以各温度条件保存后的贴附剂求出坐标(L'，a'，b')，并通过以下的式子：

ΔE＝((L－L')²+(a－a')²+(b－b')2)^1/2

分别算出保存前的贴附剂与保存后的各贴附剂的色差(ΔE)。另外，通常如果ΔE的值超过1.5，则在目测时也可发现颜色的不同。以下表示ΔE的值与利用目测的辨识的通常的关系供参考。

(实施例1)

首先，分别称取5.0质量份的甘油、35.0质量份的D-山梨糖醇水溶液(70质量％)、10.0质量份的丁二醇(1,3-丁二醇)、5.0质量份的聚乙二醇单油酸酯(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：6)、1.0质量份的双氯芬酸钠、0.5质量份的薄荷醇、7.0质量份的水溶性高分子1(聚丙烯酸钠质量：羧基甲基纤维素钠质量＝5：2)、0.5质量份的粘着增强剂、6.0质量份的无机填充剂、0.44质量份的交联剂、0.25质量份的pH值调节剂、0.02质量份的亚硫酸钠、0.02质量份的二丁基羟基甲苯及29.27质量份的纯化水并加以混合，获得粘着剂层(膏体层)组成物。接着，将所获得的粘着剂层组成物以成为1000g/m²的方式在包含聚酯纤维的不织布(目付：100g/m²)的一面上延展后，利用聚丙烯制的剥离衬垫层覆盖上述粘着剂层组成物的涂布面，并裁剪成特定的大小(10cm×14cm)而获得贴附剂(糊剂)。将对所获得的贴附剂进行皮肤透过试验(12小时)及滚球粘性试验的结果与粘着剂层组成物的组成一并示于表1。

(比较例1～17)

除将粘着剂层组成物的组成分别设为表1～3所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂(糊剂)。将对所获得的贴附剂进行皮肤透过试验(12小时)及滚球粘性试验的结果与粘着剂层组成物的组成一并分别示于表1～3。另外，表1～3所记载的各化合物分别如下。

POE(9)月桂基醚：聚氧乙烯月桂基醚(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：9)

POE(2)油基醚：聚氧乙烯油基醚(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：2)

POE(20)失水山梨糖醇单油酸酯：聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：20)

POE(7)油基醚：聚氧乙烯油基醚(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：7)

POE(20)失水山梨糖醇三油酸酯：聚氧乙烯失水山梨糖醇三油酸酯(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：20)

聚乙二醇(10)单月桂酸酯：聚乙二醇单月桂酸酯(氧化乙烯基的平均加成摩尔数：10)。

[表1]

[表2]

[表3]

根据表1所示的结果可明确确认：本发明的贴附剂含有甘油，此外，虽然不含有引起皮肤刺激的丙二醇等，但双氯芬酸的皮肤透过性也明显优异。另一方面，确认了如果代替丙二醇(比较例1)而配合其他保湿剂(比较例2～6)，则有双氯芬酸的累计皮肤透过量降低的倾向，尤其是在仅使用甘油来代替丙二醇的情形时(比较例2)，双氯芬酸的累计皮肤透过量大幅降低。此外，确认了在仅使用丁二醇来代替丙二醇的情形时(比较例3)，双氯芬酸的累计皮肤透过量不会提高。另外，比较例3中所获得的贴附剂的己二酸二异丙酯的臭味强，难以用作制剂。进而，根据表2～3所示的结果可明确确认：不含有本发明涉及的丁二醇而仅使用溶解剂的情形(比较例7～17)时，即便在使用了聚乙二醇单油酸酯的情形时(比较例7～8)，双氯芬酸的累计皮肤透过量也不会提高。由此，可确认在本发明的贴附剂中发挥的双氯芬酸的皮肤透过性的提高效果为协同效果。

(实施例2～6)

除将粘着剂层组成物的组成分别设为表4所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂(糊剂)。将对所获得的贴附剂进行皮肤透过试验(12小时)、滚球粘性试验及经时着色评价试验的结果与粘着剂层组成物的组成一并分别示于表4。另外，表4中记载的水溶性高分子2以5∶1.25∶2∶3的质量比依次含有聚丙烯酸钠、羧基甲基纤维素钠、明胶及羟基丙基纤维素。

[表4]

根据表4所示的结果可明确确认：在大量地含有亚硫酸钠的贴附剂(实施例2)、含有亚硫酸钠与焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠的贴附剂(实施例3～4)中，尤其是可抑制粘着剂层的变色。

(实施例7～19、比较例18～19)

除将粘着剂层组成物的组成分别设为表5～6所示的组成以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂(糊剂)。将对实施例7～9、比较例18～19中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验(12小时)、滚球粘性试验及保型性评价试验的结果与粘着剂层组成物的组成一并分别示于表5。此外，在表5中也一并表示实施例2的结果。进而，将对实施例10～19中所获得的贴附剂进行滚球粘性试验的结果与粘着剂层组成物的组成一并分别示于表6。

[表5]

[表6]

根据表5所示的结果可明确确认：在丁二醇的质量相对于聚乙二醇单油酸酯的质量的比率低的贴附剂(比较例18)中，双氯芬酸的皮肤透过性未充分提高。此外，丁二醇的质量相对于聚乙二醇单油酸酯的质量的比率多的贴附剂(比较例19)中，粘着剂层的保型性差而难以用作贴附剂。

此外，将对比较例1、实施例2～3、8及10～15中所获得的贴附剂进行皮肤透过试验(24小时)、附着性评价试验、剥离时疼痛评价试验及稳定性评价试验的结果示于表7。

[表7]

根据表7所示的剥离时疼痛评价试验的结果可明确确认：本发明的贴附剂的剥离时的疼痛充分地减少了。此外，通过皮肤透过试验(24小时)及附着性试验，也确认了本发明的贴附剂具有优异的皮肤透过性及附着性。进而，确认了本发明的贴附剂的稳定性优异，可充分抑制药物的分解。

产业上的可利用性

如以上说明，根据本发明，可提供一种剥离时的疼痛减少，对皮肤的刺激少，双氯芬酸的皮肤透过性优异，并且附着性也优异的贴附剂。

Claims

1.一种贴附剂，其具备支持体层与粘着剂层，

该贴附剂是在所述粘着剂层中含有相对于所述粘着剂层的总质量为15～75质量％水分的糊剂，

所述粘着剂层含有双氯芬酸或其可药用的盐、甘油、丁二醇及聚乙二醇单油酸酯，并且所述丁二醇与所述聚乙二醇单油酸酯的质量比即丁二醇的质量∶聚乙二醇单油酸酯的质量为1∶1～4∶1，

并且，所述粘着剂层不含有丙二醇。

2.如权利要求1所述的贴附剂，所述丁二醇的含量相对于所述粘着剂层的总质量为4～18质量％。

3.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述聚乙二醇单油酸酯的含量相对于所述粘着剂层的总质量为2.5～7.5质量％。

4.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述粘着剂层中还含有亚硫酸钠。

5.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述聚乙二醇单油酸酯中的氧化乙烯基的平均加成摩尔数为2～10。

6.如权利要求1或2所述的贴附剂，所述丁二醇为1,3-丁二醇。