WO2013084995A1

WO2013084995A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2013084995A1
Application number: PCT/JP2012/081657
Authority: WO
Inventors: 優貴島; 靖久古瀬; 隆明義永
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2011-12-07
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2013-06-13
Also published as: EP2789335A1; US20140322300A1; BR112014013878B1; JP5576573B2; JPWO2013084995A1; BR112014013878A8; EP2789335A4; CN103974700A; TW201328730A; TWI572373B; KR101890011B1; CN103974700B; ES2620878T3; BR112014013878A2; KR20140099318A; EP2789335B1

Abstract

　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、　前記粘着剤層が、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、グリセリン、ブチレングリコール、及びモノオレイン酸ポリエチレングリコールを含有しており、且つ前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの質量比（ブチレングリコールの質量：モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量）が１：１～４：１である貼付剤。

Description

貼付剤

　本発明は、貼付剤に関する。

　ジクロフェナクは、非ステロイド系の鎮痛、抗炎症薬であり、日本薬局方の他、世界各国の薬局方に収載されている。ジクロフェナクの塩であるジクロフェナクナトリウムを含有する製剤としては、錠剤、カプセル剤等の経口剤だけではなく、近年では、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤等の外用剤が提供されており、変形性関節症、肩関節周囲炎等の局所疾患の治療において広く用いられている。

　また、このような外用剤においては、従来からジクロフェナクの安定的放出を確保する試みがなされており、例えば、特開昭６３－０９１３１８号公報（特許文献１）にはジクロフェナクナトリウムと１，３－ブチレングリコールとを含有する貼付剤が記載されている。さらに、特開平６－５６６６０号公報（特許文献２）にはジクロフェナクナトリウム、水、多価アルコール脂肪酸エステル、及び溶解助剤として１，３－ブチレングリコールを含有する貼付剤が記載されている。しかしながら、これらの貼付剤においては、ジクロフェナクの皮膚透過性が未だ十分ではないという問題を有していた。

　また、ジクロフェナクの皮膚透過性を向上させることを目的とした貼付剤として、特開平１０－１８２４５０号公報（特許文献３）にはジクロフェナク、プロピレングリコールやグリセリン等のアルコール、及び界面活性剤等のカルボン酸エステルを含有する貼付剤が記載されており、前記界面活性剤としてはポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が例示されている。さらに、特開２００２－１９３７９３号公報（特許文献４）にはジクロフェナクナトリウムと、グリセリンと、グリコールとを含有する貼付剤が記載されており、前記グリコールとしては他にプロピレングリコールや１，３－ブチレングリコール等が例示されている。

　また、特開昭６１－０６０６０８号公報（特許文献５）には、ジクロフェナクナトリウムと水とを含有する湿布剤にプロパンジオール（プロピレングリコール）やブタンジオール（ブチレングリコール）等のアルキレングリコールとゼラチン等の基剤とを含有させることによりジクロフェナクの皮膚透過性が向上されることが記載されており、特開平３－１０９３２１号公報（特許文献６）には、ゲル製剤にジクロフェナクとＨＬＢ値が１４．５以下の非イオン界面活性剤とを含有させることによりジクロフェナクの皮膚透過性が向上されることが記載されており、前記ゲル製剤の共溶媒としてプロピレングリコールが用いられている。

　しかしながら、上記のような貼付剤においてプロピレングリコールを用いると、発赤、紅斑、発疹、そう痒感、疼痛の皮膚症状を生じさせたり剥離時に痛みを生じさせる場合があるといった問題や、皮膚への付着性が十分ではないという問題を有していた。また、皮膚への刺激を低減することを目的として前記プロピレングリコールに代えてグリセリンを用いると、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下するという問題を有していた。

特開昭６３－０９１３１８号公報特開平６－５６６６０号公報特開平１０－１８２４５０号公報特開２００２－１９３７９３号公報特開昭６１－０６０６０８号公報特開平３－１０９３２１号公報

　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、剥離時の痛みが低減され、皮膚への刺激が少なく、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れ、かつ、付着性にも優れた貼付剤を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤において、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、グリセリン、ブチレングリコール、及びモノオレイン酸ポリエチレングリコールを組み合わせて前記粘着剤層中に含有せしめ、且つ前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの質量比を特定の範囲内とすることにより、皮膚刺激を生じさせるプロピレングリコール等を含有せしめなくてもジクロフェナクの皮膚透過性が向上されることを見出した。さらに、本発明者らは、このような貼付剤は優れた付着性を有し、剥離時の痛みも十分に低減されたものであることを見出した。

　また、従来、グリセリンとジクロフェナクの塩であるジクロフェナクナトリウムとを貼付剤の粘着剤層中に含有させるとジクロフェナクナトリウムの分解が促進されたり、ジクロフェナクナトリウムが析出すること等が上記特許文献１及び特許文献５等において報告されているが、驚くべきことに、貼付剤の構成を前記の特定の構成とすることにより、グリセリンをジクロフェナク及びその塩と共に用いてもジクロフェナクの皮膚透過性を向上させることができるため、グリセリンを含有する皮膚刺激が少ない貼付剤が得られることを本発明者らは見出した。

　さらに、本発明者らは、このような貼付剤において奏される前記ジクロフェナクの皮膚透過性向上効果は、前記ブチレングリコール、又は前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールをそれぞれ単独で用いた場合に比べて著しく優れており、前記ジクロフェナク、前記グリセリン、前記ブチレングリコール、及び前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールを、前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとが特定の比率となるように組み合わせたことによる相乗効果であることを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明の貼付剤は、
　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層が、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、グリセリン、ブチレングリコール、及びモノオレイン酸ポリエチレングリコールを含有しており、且つ前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの質量比（ブチレングリコールの質量：モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量）が１：１～４：１であることを特徴とするものである。

　本発明の貼付剤としては、前記ブチレングリコールの含有量が前記粘着剤層の全質量に対して４～１８質量％であることが好ましく、また、前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールの含有量が前記粘着剤層の全質量に対して２．５～７．５質量％であることが好ましい。

　さらに、本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層に亜硫酸ナトリウムをさらに含有することが好ましい。また、前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールにおけるオキシエチレン基の平均付加モル数が２～１０であることが好ましく、さらに、前記ブチレングリコールが１，３－ブチレングリコールであることが好ましい。

　本発明によれば、剥離時の痛みが低減され、皮膚への刺激が少なく、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れ、かつ、付着性にも優れた貼付剤を提供することが可能となる。

　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

　本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に形成された粘着剤層とを備えており、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、グリセリン、ブチレングリコール、及びモノオレイン酸ポリエチレングリコールを前記粘着剤層中に含有する。このような貼付剤としては、前記粘着剤層中に水分を含有するパップ剤、及び前記粘着剤層中に水分を含有しないプラスター剤が挙げられる。本発明の貼付剤としては、グリセリン等との相溶性に優れ、また、含有される水分の作用により打撲傷等の急性疾患に対して速やかな冷却効果が期待できる傾向にあるという観点から、パップ剤であることが好ましい。

　本発明に係るジクロフェナクは非ステロイド系の鎮痛、抗炎症作用を有する薬物である。前記ジクロフェナクの形態としては、遊離体であってもその薬学的に許容される塩であってもよく、製造中及び／又は製造された製剤中においてジクロフェナクの塩が脱塩されて遊離体となったものであってもよく、これらのうちの１種であっても２種以上が混合されていてもよい。これらの中でも、本発明に係るジクロフェナクの形態としては、薬物の安定性が向上し、酸によりひきおこされる皮膚への刺激や粘着剤層の物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、及び貼付剤がパップ剤である場合には保水性）の低下を抑制できる傾向にあるという観点から、ジクロフェナクの薬学的に許容される塩であることが好ましい。前記ジクロフェナクの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、エポラミン塩（１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン塩）、アンモニウム塩が挙げられ、これらの中でもナトリウム塩であることが好ましい。

　本発明の貼付剤において、このようなジクロフェナク及びその薬学的に許容される塩の合計含有量としては、治療の目的により適宜調整することができるが、通常、前記粘着剤層の全質量に対して０．３～１５質量％であり、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れ且つ粘着剤層中におけるジクロフェナクの結晶析出がより抑制される傾向にあるという観点からは、０．５～５質量％であることが好ましい。

　本発明の貼付剤は、前記粘着剤層中にグリセリンを含有することにより貼付剤の皮膚に対する刺激（発赤、紅斑、発疹、そう痒感、疼痛等）が低減される。前記グリセリンの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して５～３５質量％であることが好ましい。前記グリセリンの含有量が前記下限未満である場合には、皮膚に対する付着性や使用感が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の保型性が低下して粘着剤層の成分が支持体層に浸み出たり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下したり、ジクロフェナクをはじめとする薬物の保存安定性が低下して粘着剤層における薬物の含有量が低下したりする傾向にある。なお、グリセリンとジクロフェナクの塩であるジクロフェナクナトリウムとを貼付剤の粘着剤層中に含有させるとジクロフェナクナトリウムの分解が促進されたり、ジクロフェナクナトリウムが析出すること等が従来報告されているが、本発明においては前記グリセリンを前記ジクロフェナク及びその塩と共に用いてもジクロフェナクの皮膚透過性を顕著に向上させることができ、且つ、皮膚に対する刺激を十分に低減することができる。

　本発明に係るブチレングリコールとしては、水酸基の配置によっていくつかの構造異性体が挙げられ、これらの中でも医薬製剤において一般的に用いられているブチレングリコールであるという観点から、１，３－ブチレングリコールであることが好ましい。なお、前記１，３－ブチレングリコールは殆ど無臭の無色透明の粘性の液体である。本発明においては、前記粘着剤層に前記ブチレングリコールを他の本発明に係る成分と組み合わせて含有せしめることによりジクロフェナクの皮膚透過性を向上させることができ、かつ、付着性をも向上させることができる。

　このようなブチレングリコールの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１～２５質量％であることが好ましく、４～１８質量％であることがより好ましい。前記ブチレングリコールの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性は向上するものの、粘着剤層の保型性が低下する傾向にある。

　本発明に係るモノオレイン酸ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールのモノオレイン酸エステルである。本発明においては、前記粘着剤層に前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールを他の本発明に係る成分と組み合わせて含有せしめるが、これにより、例えばアジピン酸ジイソプロピルのような溶解作用を有する成分を配合する必要がない。前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールにおいて、ポリエチレングリコール鎖におけるオキシエチレン基の平均付加モル数としては、２～２０であることが好ましい。前記オキシエチレン基の平均付加モル数が前記下限未満である場合には、モノオレイン酸ポリエチレングリコールの親油性が強まる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、親水性が強まる傾向にある。また、これらの中でも、前記親油性と親水性とのバランスがより好適であるという観点から、前記オキシエチレン基の平均付加モル数としては、２～１０であることがより好ましく、さらに、容易に入手しやすいという観点から、６又は１０であることがさらに好ましく、６であることが特に好ましい。なお、前記オキシエチレン基の平均付加モル数は、ＮＭＲにより測定して求めることができる。

　このようなモノオレイン酸ポリエチレングリコールの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して０．５～１０質量％であることが好ましく、２．５～７．５質量％であることがより好ましい。前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、皮膚に対する刺激が増大したり、モノオレイン酸ポリエチレングリコールが分離されて粘着剤層の表面に浸み出るブリード現象が生じ、皮膚に対する付着性が低下したりする傾向にある。

　また、本発明に係る粘着剤層において、前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの質量比（ブチレングリコールの質量：モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量）としては、１：１～４：１であることが必要であり、１．２５：１～４：１であることが特に好ましい。本発明においては、ヘアレスマウスの皮膚を用いた皮膚透過試験においてジクロフェナクの試験開始から１２時間後までの累積皮膚透過量が８μｇ／ｃｍ^２／１２ｈｒ以上であることが好ましいが、前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量に対する前記ブチレングリコールの質量の割合が前記下限未満である場合には、前記累積皮膚透過量が減少、すなわちジクロフェナクの皮膚透過性が低下する。他方、前記上限を超える場合には、前記累積皮膚透過量が増加、すなわちジクロフェナクの皮膚透過性は向上するものの、粘着剤層の保型性が低下する。

　さらに、本発明に係る粘着剤層において、前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの合計含有量としては、前記ジクロフェナクの量に応じて適宜調整することができるが、前記粘着剤層の全質量に対して１．５～３５質量％であることが好ましく、５～２５質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の保型性が低下して粘着剤層の成分が支持体層に浸み出たり、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下したり、皮膚に対する刺激が増大したり、ブチレングリコールが分離されて粘着剤層の表面に浸み出るブリード現象が生じ、皮膚に対する付着性が低下したりする傾向にある。

　本発明の貼付剤としては、前記粘着剤層中に亜硫酸ナトリウムをさらに含有することが好ましい。本発明者らは、貼付剤の粘着剤層に前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールを含有せしめると、時間経過と共に粘着剤層が徐々に褐色に変色してしまうことを見出したため、さらに鋭意研究を重ねた結果、前記粘着剤層中に亜硫酸ナトリウムをさらに含有せしめることにより、前記粘着剤層の変色が十分に抑制されることを見出した。

　前記亜硫酸ナトリウムとしては、例えば、７個の結晶水を有する亜硫酸ナトリウム（結晶）、無水の乾燥亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、これらの中でも、乾燥亜硫酸ナトリウムが好ましい。このような亜硫酸ナトリウムを前記粘着剤層中に含有せしめる場合、その含有量は前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～１質量％であることが好ましく、０．０１～０．２５質量％であることがより好ましい。また、後述のピロ亜硫酸ナトリウム及び／又は亜硫酸水素ナトリウムを前記粘着剤層中に含有せしめない場合には、０．０２～０．２５質量％であることがさらに好ましく、０．０３～０．２質量％であることが特に好ましい。前記亜硫酸ナトリウムの含有量が前記下限未満である場合には、前記粘着剤層の変色を十分に抑制することが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、その含有量に応じて前記変色を抑制する効果が向上するものの、不快な腐敗臭が強くなったり、粘着剤層の保型性が低下して粘着剤層の成分が支持体層に浸み出たりする傾向にある。

　また、本発明の貼付剤としては、前記亜硫酸ナトリウムに加えてピロ亜硫酸ナトリウム及び／又は亜硫酸水素ナトリウムを前記粘着剤層中に含有していることも好ましい。前記ピロ亜硫酸ナトリウム及び／又は亜硫酸水素ナトリウムを前記粘着剤層中に含有せしめる場合には、前記亜硫酸ナトリウムの含有量は前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～０．４質量％であることが好ましく、０．０１～０．０４質量％であることがより好ましい。また、前記ピロ亜硫酸ナトリウム及び前記亜硫酸水素ナトリウムの合計含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して０．０１～０．４質量％であることが好ましい。前記亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムの含有量が前記下限未満である場合には、前記粘着剤層の変色を十分に抑制することが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、その含有量に応じて前記変色を抑制する効果が向上するものの、不快な腐敗臭が強くなる傾向にある。

　本発明の貼付剤がパップ剤である場合において、本発明に係る粘着剤層（膏体層）としては、さらに、水、水溶性高分子を含有していることが好ましく、必要に応じて架橋剤等を含有してもよい。前記水としては、イオン交換、蒸留、濾過等の精製を施された水であることが好ましく、例えば、日本薬局方（第十五改正日本薬局方）に記載の「精製水」を好適に用いることができる。前記水の含有量としては、前記粘着剤層（膏体層）の全質量に対して１５～７５質量％であることが好ましい。前記水の含有量が前記範囲を外れる場合には、粘着剤層（膏体層）において好適なゲル物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、保水性等）を維持することが困難となる傾向にある。

　前記水溶性高分子としては、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、カゼイン、プルラン、寒天、デキストラン、デキストリン、アルギン酸ソーダ、可溶性デンプン、カルボキシル化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル－無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレン－無水マレイン酸共重合体、イソブチレン－無水マレイン酸共重合体、ポリエチレンイミン等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記水溶性高分子としては、パップ剤として好適なゲル物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、保水性等）が得られ、また、皮膚に対する付着性がより向上する傾向にあるという観点から、ポリアクリル酸完全中和物、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチンが好ましい。このような水溶性高分子の合計含有量としては、より好適なゲル物性が得られる傾向にあるという観点から、前記粘着剤層（膏体層）の全質量に対して５～２０質量％であることが好ましい。

　前記架橋剤は、前記水溶性高分子を架橋することにより前記粘着剤層（膏体層）をゲル化して保型する作用を有する。このような架橋剤としては、特に制限されず、例えば、硫酸アルミニウム・カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記架橋剤を前記粘着剤層（膏体層）中に含有せしめる場合、その合計含有量としては、好適なゲル物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、保水性等）が得られる傾向にあるという観点から、前記粘着剤層（膏体層）の全質量に対して０．１～５質量％であることが好ましい。

　また、本発明の貼付剤がプラスター剤である場合において、本発明に係る粘着剤層としては、さらに、粘着剤を含有していることが好ましく、必要に応じて粘着付与剤及び軟化剤等を含有してもよい。前記粘着剤としては、粘着性に優れ、薬物の放出性に優れるという観点から、アクリル系粘着剤、スチレンブロック共重合体系粘着剤が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　前記アクリル系粘着剤としては、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル等の（メタ）アクリルモノマーのうちの少なくとも１種を重合又は共重合させた粘着剤が挙げられる。このようなアクリル系粘着剤としては、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸－２－エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体等が好ましく、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸－２－エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体がより好ましい。

　前記スチレンブロック共重合体としては、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロックコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン－エチレン－ブチレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＥＢＳ）又はスチレン－エチレン－プロピレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＥＰＳ）等が挙げられ、これらの中でも、スチレン－イソプレン－スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）が好ましい。

　前記粘着付与剤としては、脂環族飽和炭化水素樹脂、ロジン又はロジン誘導体（例えば、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル又はロジンのペンタエリスリトールエステル等）、テルペン樹脂、石油樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられ、これらの中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂、水添ロジンのグリセリンエステルが好ましい。このような粘着付与剤としては、１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　前記軟化剤としては、石油系オイル（例えばパラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル又は芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油又はラッカセイ油等）、飽和又は不飽和脂肪酸、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えばジブチルフタレート又はジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えばポリブテン又は液状イソプレンゴム等）、液状脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル又はセバシン酸イソプロピル等）、ジエチレングリコール、サリチル酸グリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル又はクロタミトン等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記軟化剤としては、皮膚に対する付着性がより向上する傾向にあるという観点から、流動パラフィン及び／又はミリスチン酸イソプロピルが好ましい。

　また、本発明に係る粘着剤層としては、本発明の効果を阻害しない範囲において、さらに、前記グリセリン及び前記ブチレングリコール以外の多価アルコール、ｐＨ調整剤、防腐剤、酸化防止剤、及びその他の添加剤を含有していてもよい。

　前記多価アルコールとしては、前記グリセリン及び前記ブチレングリコール以外のアルコールが挙げられ、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ－ソルビトール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このような多価アルコールを前記粘着剤層中に含有せしめる場合、その合計含有量としては、好適な保湿性、好適な薬物溶解性及び好適な粘着性を粘着剤層においてバランスよく保つことができる傾向にあるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して６０質量％以下であることが好ましく、１５～６０質量％であることがより好ましい。　また、これらの多価アルコールの中でもプロピレングリコールを用いる場合には、ジクロフェナクの溶解性や皮膚透過性が向上するものの、皮膚への刺激が増加する傾向にあるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して１０質量％以下であることが特に好ましい。なお、これらの多価アルコールの中でも、ソルビトールを粘着剤層に含有せしめた場合には貼付剤の安定性が低下する場合があるという観点から、ソルビトールを配合しないことが好ましい。

　前記ｐＨ調整剤は、薬物の皮膚透過速度や貼付剤の皮膚に対する刺激を調整する作用、及び本発明の貼付剤がパップ剤である場合には架橋速度を調整する作用を有する。このようなｐＨ調整剤としては、例えば、酢酸、乳酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、エデト酸等の有機酸；塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；並びに、前記有機酸及び前記無機酸の薬学的に許容される塩が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記ｐＨ調整剤を前記粘着剤層中に含有せしめる場合、その合計含有量としては、目的とするｐＨに応じて適宜調整することができるが、好適な粘着剤層の物性（強度、弾性、耐久性、粘着性、及び貼付剤がパップ剤である場合には保水性）が得られる傾向にあるという観点からは、前記粘着剤層の全質量に対して０．０５～２質量％であることが好ましい。なお、本発明の貼付剤がパップ剤である場合、前記粘着剤層のｐＨとしては、薬物の皮膚透過性が向上し、製剤の保存安定性が向上し、さらに、好適な架橋速度となる傾向にあるという観点から、５．５～８．０であることが好ましい。なお、ここでいうｐＨは、粘着剤層５質量部を精製水９５質量部に懸濁し、その懸濁液を複合ガラス電極で測定したものをいう。

　前記防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、１，２－ペンタンジオール、安息香酸及びその塩、サリチル酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、デヒドロ酢酸及びその塩、４－イソプロピル－３－メチルフェノール、２－イソプロピル－５－メチルフェノール、フェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４’－トリクロロ－２’－ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’－トリクロロカルバニリド、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記防腐剤を前記粘着剤層中に含有せしめる場合、その合計含有量としては、好適な防腐効果が奏される傾向にあるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して０．００５～１質量％であることが好ましい。

　前記酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、クエン酸、エデト酸、アスコルビン酸、没食子酸プロピル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記酸化防止剤を前記粘着剤層中に含有せしめる場合、その合計含有量としては、好適な抗酸化効果が奏される傾向にあるという観点から、前記粘着剤層の全質量に対して０．００１～５質量％であることが好ましい。

　前記その他の添加剤としては、例えば、酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、カオリン等の無機充填剤；メントール；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等のアクリル酸エステル共重合体からなる粘着増強剤等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　本発明に係る粘着剤層は、前述した成分を含有する層であり、１種の組成からなる単層であってもよく、組成の異なる複数の層を積層してなる複層であってもよい。このような粘着剤層の厚さとしては、ジクロフェナクの皮膚透過性がより優れるという観点から、２５０～１５００μｍであることが好ましい。

　本発明に係る支持体層の材質としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレ－ト、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル；ナイロン等のポリアミド；レーヨン、パルプ、綿等のセルロース又はその誘導体；ポリアクリロニトリルが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。本発明に係る支持体層としては、前記材質の繊維からなる布帛を用いることが好ましく、前記布帛としては、前記繊維を編成、絡合、熱融着、圧着あるいはバインダー接着等の方法により加工した織布、不織布を用いることがより好ましい。

　このような支持体層としては、例えば、ポリエステル繊維からなる不織布を用いることが好ましく、前記不織布の目付としては、５０～２００ｇ／ｍ^２であることがより好ましい。前記不織布の目付が前記下限未満である場合には、貼付剤を剥がす際に破れやすいといった強度上の問題が発生したり、支持体層の裏面に粘着剤層に含有される成分が浸み出すことにより貼付剤の外観や使用感の悪化を招くといった問題が生じる傾向にある。他方、前記上限を超える場合には、支持体層の伸縮性や柔軟性が不足するため、貼付剤が剥がれやすくなる傾向にある。

　本発明の貼付剤としては、貼付剤を使用する時まで前記粘着剤層の表面を被覆して保護するために、剥離ライナー層をさらに備えていてもよい。前記剥離ライナー層の材質としては、特に制限されず、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－ビニルアルコール共重合体、塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレ－ト、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ナイロン等のポリアミド；ポリアクリロニトリル；セルロース又はその誘導体；アルミニウム等の金属箔が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。前記剥離ライナー層としては、前記材質からなるフィルムが挙げられ、このようなフィルムとしては、その離型性を増すために、前記粘着剤層に接する面にあらかじめシリコーン処理やフッ素樹脂処理等が施されたものであってもよい。前記剥離ライナー層としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンからなるフィルムを用いることが好ましい。また、このような剥離ライナー層の厚みとしては、２０～１５０μｍであることが好ましい。

　本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができ、例えば、本発明の貼付剤としてパップ剤を製造する場合には、以下の方法により製造することができる。先ず、前記ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、前記グリセリン、前記ブチレングリコール、前記モノオレイン酸ポリエチレングリコール、前記水、前記水溶性高分子、及び必要に応じて前記添加剤等を常法に従って練合して均一な粘着剤層組成物を得る。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成する。次いで、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナー層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することにより本発明の貼付剤を得ることができる。あるいは、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナー層の一方の面上に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に前記支持体層を貼り合わせ、所定の形状に裁断することにより本発明の貼付剤を得てもよい。

　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において得られた貼付剤において、皮膚透過試験、粘着力試験（ローリングボールタック試験）、保型性評価試験、付着性評価試験、剥離時痛み評価試験、安定性評価試験及び経時着色評価試験は以下に示す方法により行った。

　（皮膚透過試験）
　先ず、ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、その真皮側がレセプター槽側となるようにして、３７℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。次いで、この皮膚の角質層側に４．５ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。前記フロースルーセルのレセプター槽にはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を５ｍＬ／ｈｒの流量でフローして、レセプター槽から４時間毎に測定開始から１２時間分の試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ法により薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。得られた測定値から、１時間あたりの薬物の皮膚透量（Ｆ；μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）を、以下の式：
　Ｆ（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ^２）／時間（ｈｒ）
により算出し、得られた薬物透過量を１２時間分積算することにより、測定開始から１２時間分の薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２／１２ｈｒ）を求めた。また、得られた薬物透過量を２４時間分積算することにより、測定開始から２４時間分の薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２／２４ｈｒ）を求めた。累積皮膚透過量の値が大きい製剤は、薬物の皮膚透過性に優れたものと認められる。

　（ローリングボールタック試験）
　Ｎｉｃｈｉｂａｎ　Ｒｏｌｌｉｎｇ　Ｂａｌｌ法（「接着便覧」第１４版、高分子刊行会発行、１９８５年）により測定した。すなわち、サインカーブからなる傾斜台下の水平な底部に剥離ライナー層を除去した貼付剤の粘着剤層が上面となるように配置し、傾斜台の傾斜面に２０号鋼球（直径２０／３２インチ）を転がして粘着剤層上でボールが停止した距離を測定し、これをボール停止距離とした。なお、ボール停止距離が短い製剤は、付着性に優れたものと認められる。

　（保型性評価試験）
　剥離ライナー層を除去した貼付剤の粘着剤層の表面を指で軽く触った後に指を離し、以下の基準：
　Ａ：指を離す際に粘着剤層は崩れず、形状を保っている
　Ｂ：指を離す際に粘着剤層の一部が崩れて剥がれる
に基づいて評価を行った。

　（付着性評価試験）
　健常成人男女（３０名）に対して、それぞれの肘部に貼付剤を貼付し、４０回肘を屈伸した後に、以下の基準：　
　スコア１：貼付剤の面積の約１／２以上が剥離している
　スコア２：貼付剤の面積の約１／３以上１／２未満が剥離している
　スコア３：貼付剤の面積の約１／４以上１／３未満が剥離している
　スコア４：貼付剤の端の部分のみが剥離している
　スコア５：貼付剤に全く剥がれた部分がない
に基づいて評価を行い、スコアの平均値を求めてこれを初期付着性とした。

　また、健常成人男女（３０名）に対して、それぞれの肘部に貼付剤を貼付し、１２時間後に、以下の基準：
　スコア１：貼付剤が脱落し、付着していない
　スコア２：貼付剤の面積の約１／２以上が剥離している
　スコア３：貼付剤の面積の約１／３以上１／２未満が剥離している
　スコア４：貼付剤の端の部分のみが剥離している
　スコア５：貼付剤に全く剥がれた部分がない
に基づいて評価を行い、スコアの平均値を求めてこれを１２時間付着性とした。

　（剥離時痛み評価試験）
　健常成人男女（３０名）に対して、それぞれの肘部に貼付剤を貼付し、１２時間後にこれを剥離し、以下の基準：
　スコア１：最大の痛み（極めて強い痛みを感じた）
　スコア２：とても痛い（強い痛みを感じた）
　スコア３：痛い（痛みを感じた）
　スコア４：少し痛い（弱い痛みを感じた）
　スコア５：痛み無し（特に痛みを感じなかった）
に基づいて評価を行い、スコアの平均値を求めてこれを剥離時痛み評価とした。

　（安定性評価試験）
　貼付剤をアルミ包材に封入し、温度６０℃、湿度７５％の恒温恒湿器内に静置し、１カ月間経過した後に貼付剤を取り出し、高速液体クロマトグラフ法により薬物（ジクロフェナクナトリウム）の含有量（残留質量）を求めた。また、製造直後の貼付剤についても同様に高速液体クロマトグラフ法により薬物の含有量（初期質量）を求め、次式：（残留質量／初期質量）×１００により、ジクロフェナクナトリウム残留量（質量％）を求めた。なお、ジクロフェナクナトリウム残留量が多い製剤は安定性に優れたものと認められる。

　（経時着色評価試験）
　先ず、貼付剤を５０℃及び６０℃においてそれぞれ１５日間（０．５ヶ月間）静置して保存した。次いで、標準白色板で校正した色彩色差計（商品名：ＣＲ－２００、ミノルタカメラ社製）を用い、保存前の貼付剤の離型ライナー側から測定プローブを当ててＬ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系における座標（Ｌ，ａ，ｂ）を求めた。また、同様に、各温度条件で保存後の貼付剤についてもそれぞれ座標（Ｌ’，ａ’，ｂ’）を求め、保存前の貼付剤と保存後の各貼付剤との色差（ΔＥ）を以下の式：
　　　ΔＥ＝（（Ｌ－Ｌ’）^２＋（ａ－ａ’）^２＋（ｂ－ｂ’）^２）^１／２
によりそれぞれ算出した。なお、一般に、ΔＥの値が１．５を超えると目視においても色の違いとして認知される。参考までに、ΔＥの値と目視による認知との一般的な関係を以下に示す。

　　　０≦ΔＥ＜１．５　　　　　　　僅かに異なる
　　　１．５≦ΔＥ＜３．０　　　　　目視にて感知し得る程に異なる
　　　３．０≦ΔＥ＜６．０　　　　　著しく異なる
　　　６．０≦ΔＥ＜１２．０　　　　極めて著しく異なる
　　　１２≦ΔＥ　　　　　　　　　　別の色系統になる。

　（実施例１）
　先ず、グリセリン５．０質量部、Ｄ－ソルビトール水溶液（７０質量％）３５．０質量部、ブチレングリコール（１，３－ブチレングリコール）１０．０質量部、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（オキシエチレン基の平均付加モル数：６）５．０質量部、ジクロフェナクナトリウム１．０質量部、メントール０．５質量部、水溶性高分子１（ポリアクリル酸ナトリウム質量：カルボキシメチルセルロースナトリウム質量＝５：２）７．０質量部、粘着増強剤０．５質量部、無機充填剤６．０質量部、架橋剤０．４４質量部、ｐＨ調整剤０．２５質量部、亜硫酸ナトリウム０．０２質量部、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２質量部、及び精製水２９．２７質量部をそれぞれ秤取して混合し、粘着剤層（膏体層）組成物を得た。次いで、得られた粘着剤層組成物を１０００ｇ／ｍ^２となるようにポリエステル繊維からなる不織布（目付：１００ｇ／ｍ^２）の一方の面上に展延した後、前記粘着剤層組成物の塗布面をポリプロピレン製の剥離ライナー層で覆い、所定の大きさ（１０ｃｍ×１４ｃｍ）に裁断して貼付剤（パップ剤）を得た。得られた貼付剤について皮膚透過試験（１２時間）及びローリングボールタック試験を行った結果を粘着剤層組成物の組成と共に表１に示す。

　（比較例１～１７）
　粘着剤層組成物の組成をそれぞれ表１～３に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤（パップ剤）を得た。得られた貼付剤について皮膚透過試験（１２時間）及びローリングボールタック試験を行った結果を粘着剤層組成物の組成と共にそれぞれ表１～３に示す。なお、表１～３に記載の各化合物はそれぞれ以下のとおりである。

　ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル：ポリオキシエチレンラウリルエーテル（オキシエチレン基の平均付加モル数：９）
　ＰＯＥ（２）オレイルエーテル：ポリオキシエチレンオレイルエーテル（オキシエチレン基の平均付加モル数：２）
　モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン：モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（オキシエチレン基の平均付加モル数：２０）
　ＰＯＥ（７）オレイルエーテル：ポリオキシエチレンオレイルエーテル（オキシエチレン基の平均付加モル数：７）
　トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン：トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（オキシエチレン基の平均付加モル数：２０）
　モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０）：モノラウリン酸ポリエチレングリコール（オキシエチレン基の平均付加モル数：１０）。

　表１に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤はグリセリンを含有しており、また、皮膚刺激をひきおこすプロピレングリコール等を含有していないにもかかわらず、ジクロフェナクの皮膚透過性が著しく優れていることが確認された。他方、プロピレングリコール（比較例１）に代えて他の保湿剤を配合すると（比較例２～６）、ジクロフェナクの累積皮膚透過量は低下する傾向にあり、特に、単にプロピレングリコールに代えてグリセリンを用いた場合（比較例２）にはジクロフェナクの累積皮膚透過量が大幅に低下することが確認された。また、単にプロピレングリコールに代えてブチレングリコールを用いた場合（比較例３）ではジクロフェナクの累積皮膚透過量は向上しないことが確認された。なお、比較例３で得られた貼付剤はアジピン酸ジイソプロピルの臭いが強く、製剤として用いることが困難なものであった。さらに、表２～３に示した結果から明らかなように、本発明に係るブチレングリコールを含有せず、単に溶解剤を用いた場合（比較例７～１７）では、モノオレイン酸ポリエチレングリコールを用いた場合（比較例７～８）であっても、ジクロフェナクの累積皮膚透過量は向上しないことが確認された。これにより、本発明の貼付剤において奏されるジクロフェナクの皮膚透過性の向上効果は相乗効果であることが確認された。

　（実施例２～６）
　粘着剤層組成物の組成をそれぞれ表４に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤（パップ剤）を得た。得られた貼付剤について皮膚透過試験（１２時間）、ローリングボールタック試験及び経時着色評価試験を行った結果を粘着剤層組成物の組成と共にそれぞれ表４に示す。なお、表４に記載の水溶性高分子２はポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン及びヒドロキシプロピルセルロースを、順に５：１．２５：２：３の質量比で含有するものである）。

　表４に示した結果から明らかなように、亜硫酸ナトリウムを多く含有している貼付剤（実施例２）、亜硫酸ナトリウムとピロ亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムとを含有している貼付剤（実施例３～４）においては、特に粘着剤層の変色が抑制されていることが確認された。

　（実施例７～１９、比較例１８～１９）
　粘着剤層組成物の組成をそれぞれ表５～６に示す組成としたこと以外は実施例１と同様にして貼付剤（パップ剤）を得た。実施例７～９、比較例１８～１９で得られた貼付剤について皮膚透過試験（１２時間）、ローリングボールタック試験及び保型性評価試験を行った結果を粘着剤層組成物の組成と共にそれぞれ表５に示す。また、表５には実施例２における結果も併せて示す。さらに、実施例１０～１９で得られた貼付剤についてローリングボールタック試験を行った結果を粘着剤層組成物の組成と共にそれぞれ表６に示す。

　表５に示した結果から明らかなように、モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量に対してブチレングリコールの質量の割合が低い貼付剤（比較例１８）においては、ジクロフェナクの皮膚透過性は十分に向上されないことが確認された。また、モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量に対してブチレングリコールの質量の割合が多い貼付剤（比較例１９）では、粘着剤層の保型性が悪く、貼付剤として用いることが困難であった。

　また、比較例１、実施例２～３、８及び１０～１５で得られた貼付剤について皮膚透過試験（２４時間）、付着性評価試験、剥離時痛み評価試験、及び安定性評価試験を行った結果を表７に示す。

　表７に示した剥離時痛み評価試験の結果から明らかなように、本発明の貼付剤は剥離時の痛みが十分に低減されていることが確認された。また、皮膚透過試験（２４時間）及び付着性試験によっても、本発明の貼付剤が優れた皮膚透過性及び付着性を有していることが確認された。さらに、本発明の貼付剤は安定性に優れており、薬物の分解が十分に抑制されていることが確認された。

　以上説明したように、本発明によれば、剥離時の痛みが低減され、皮膚への刺激が少なく、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れ、かつ、付着性にも優れた貼付剤を提供することが可能となる。

Claims

　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層が、ジクロフェナク又はその薬学的に許容される塩、グリセリン、ブチレングリコール、及びモノオレイン酸ポリエチレングリコールを含有しており、且つ前記ブチレングリコールと前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールとの質量比（ブチレングリコールの質量：モノオレイン酸ポリエチレングリコールの質量）が１：１～４：１である貼付剤。
　前記ブチレングリコールの含有量が前記粘着剤層の全質量に対して４～１８質量％である、請求項１に記載の貼付剤。
　前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールの含有量が前記粘着剤層の全質量に対して２．５～７．５質量％である、請求項１又は２に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層に亜硫酸ナトリウムをさらに含有する、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記モノオレイン酸ポリエチレングリコールにおけるオキシエチレン基の平均付加モル数が２～１０である、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。
　前記ブチレングリコールが１，３－ブチレングリコールである、請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。