JPS60224638A - 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 - Google Patents
経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤Info
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- JPS60224638A JPS60224638A JP59082464A JP8246484A JPS60224638A JP S60224638 A JPS60224638 A JP S60224638A JP 59082464 A JP59082464 A JP 59082464A JP 8246484 A JP8246484 A JP 8246484A JP S60224638 A JPS60224638 A JP S60224638A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は経皮吸収促進剤及びこれを含有する外用剤に関
し、更に詳しくは特定のグリセロ−ｋａしくはｄ’？す
／’）セロールのエーテル誘導体を有効成分として含有
する経皮吸収剤及び該経皮吸収剤と薬効成分とを含有す
る外用剤に関する。
し、更に詳しくは特定のグリセロ−ｋａしくはｄ’？す
／’）セロールのエーテル誘導体を有効成分として含有
する経皮吸収剤及び該経皮吸収剤と薬効成分とを含有す
る外用剤に関する。
薬物の投与方法としては従来から経口投与、直腸投与、
床内投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがおるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要でおる場合が多いことなどの欠点がおった。
床内投与等が通常行われており、中でも経口投与が広く
用いられている。しかしながら、経口投与の場合には胃
腸障害、食欲不振、嘔吐、腹痛等の副作用を惹起するこ
とがおるとともに、その効果を発揮するためには大量の
投与が必要でおる場合が多いことなどの欠点がおった。
近年、かかる欠点を解消する目的で、この副作用を低下
し、薬理効果をよシ安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上布されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ていると拡言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体内へ
の物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果たし
ているもので８９、通常の外用剤に使用される基剤単独
で杖配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合
が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を制
御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要でおる。
し、薬理効果をよシ安全に発現することが期待できるも
のとして経皮投与による外用剤の開発が行われ、製品も
上布されている。しかしながら、かかる外用剤における
薬効成分の経皮吸収性は未だ不十分な場合も多く、その
目的を十分に達成し得ていると拡言い難い。すなわち、
本来皮膚、中でもその最外層を形成する角質層は体内へ
の物質透過に対する防禦壁としての生理的機能を果たし
ているもので８９、通常の外用剤に使用される基剤単独
で杖配合された薬効成分の十分な経皮吸収は得難い場合
が多い。そのため、角質層を通しての薬物の透過性を制
御し、薬物の経皮吸収性を高める工夫が必要でおる。
かかる目的でいわゆる経皮吸収促進剤を基剤に配合する
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、ＮｌＮ−ジエチル−ｍ−）ル
アミドなどのアミド化合物；１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
誘導体；めるいはイソゾロビルミリステート、イソゾロ
ビルミリステート、ジエチルセパケート、ゾイノゾロビ
ルアゾベートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
わるいはクロトニル−Ｎ−エテル−０−トルイジンなど
が公知である。しかしながらこれらａ収促進剤はその吸
収促進効果が未だ十分とは舊えず、実用的な薬理効果が
得られない場合も多くおり、また吸収促進剤自体が皮膚
刺激性を示したり、強カフに溶剤としての性質から合成
樹脂を腐食して薬剤容器や衣類、装身具などから刺激性
物質や感作性物質等を溶出することなどのため一般の適
応や使用法が制限されるなど、未だ実用性に問題点が残
っているのが現状でおる。
ことが一般に行われている。そのような吸収促進剤とし
ては、ジメチルスルホキサイド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルホルムアミド、ＮｌＮ−ジエチル−ｍ−）ル
アミドなどのアミド化合物；１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２−オン
誘導体；めるいはイソゾロビルミリステート、イソゾロ
ビルミリステート、ジエチルセパケート、ゾイノゾロビ
ルアゾベートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
わるいはクロトニル−Ｎ−エテル−０−トルイジンなど
が公知である。しかしながらこれらａ収促進剤はその吸
収促進効果が未だ十分とは舊えず、実用的な薬理効果が
得られない場合も多くおり、また吸収促進剤自体が皮膚
刺激性を示したり、強カフに溶剤としての性質から合成
樹脂を腐食して薬剤容器や衣類、装身具などから刺激性
物質や感作性物質等を溶出することなどのため一般の適
応や使用法が制限されるなど、未だ実用性に問題点が残
っているのが現状でおる。
そこで本発明渚らはこのような実情に鑑み鋭意研究を重
ねた結果、特定のグリセロール若しくは？リグリセロー
ルのエーテル誘導体を経皮吸収促進剤として基剤に配合
することにより、薬効成分の経皮吸収性を著しく増大さ
せることができ、薬効成分の薬理効果を良好かつ安全に
発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
ねた結果、特定のグリセロール若しくは？リグリセロー
ルのエーテル誘導体を経皮吸収促進剤として基剤に配合
することにより、薬効成分の経皮吸収性を著しく増大さ
せることができ、薬効成分の薬理効果を良好かつ安全に
発揮させ得ることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明はグリセロール又は？リグリセロール
とアルコールとのエーテル化合物（以下単に「エーテル
誘導体」と略称する）を有効成分として含有する経皮吸
収促進剤、並びに薬効成分と当該経皮吸収促進剤を含令
する外用剤を提供するものである。
とアルコールとのエーテル化合物（以下単に「エーテル
誘導体」と略称する）を有効成分として含有する経皮吸
収促進剤、並びに薬効成分と当該経皮吸収促進剤を含令
する外用剤を提供するものである。
本＠明で用いるエーテル酵導体は、グリセロール又はこ
れから誘導される？リグリセロールに常法に従いアルコ
ールを作用させることにより得られる。用いられるアル
コールの具体例としては、メチルアルコール、エテルア
ルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、オ
クチルアルコール、デシルアルコール、ドテシルアルコ
ール、ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアルコー
ル、オフタテセニル（オシ１ル）アルコール等ｏ直鎖型
ｊ＊肪族アルコール類；１ソゾロピルアルコール、イソ
ブチルアルコール、２−エテルヘキシルアルコール、２
−へキシルデシルアルコ−ｂ、２−オフナルトチシルア
ルコール、２−へジチルウンデシルアルコール、２−（
１，３，３−）リメテルグテル）オクチルアルコール、
２−ｆシルケトラブシルアルコール、２−ドデシルヘキ
サデシルアルコール、２−テトラデシルオクタデシルア
ルコール、５゜７．７−ドリメテルー２−（１，３，３
−）リメテルプテル）オクチルアルコール、およびつぎ
の式 （式中、ｐは４〜１０の整数を、ｑは５〜１１の整数を
示し、Ｐ＋ｑは１１〜１７を示し、かつｐ＝７、ｑ＝８
を頂点とする分布を肩する） で示されるメチル分岐イソステアリルアルコール等の分
岐型脂肪族１級アルコール類；ａ＠ｃ−オクチルアルコ
ール、５ｅｅ−７’シルアルコール、５ｅｅ−）’７’
シルアルコール等の２級アルコール類；ｔ−オクチルア
ルコール、ｔ−ドテシルアルコール等の３級アルコール
類；シクロヘキシルアルコール、シクロペンチルアルコ
ール等の脂猿式アルコール類；オクチルフェノール、ノ
ニルフェノール等のアルキルフェノール類などを挙げる
ことができる。
れから誘導される？リグリセロールに常法に従いアルコ
ールを作用させることにより得られる。用いられるアル
コールの具体例としては、メチルアルコール、エテルア
ルコール、プロピルアルコール、ブチルアルコール、オ
クチルアルコール、デシルアルコール、ドテシルアルコ
ール、ヘキサデシルアルコール、オクタデシルアルコー
ル、オフタテセニル（オシ１ル）アルコール等ｏ直鎖型
ｊ＊肪族アルコール類；１ソゾロピルアルコール、イソ
ブチルアルコール、２−エテルヘキシルアルコール、２
−へキシルデシルアルコ−ｂ、２−オフナルトチシルア
ルコール、２−へジチルウンデシルアルコール、２−（
１，３，３−）リメテルグテル）オクチルアルコール、
２−ｆシルケトラブシルアルコール、２−ドデシルヘキ
サデシルアルコール、２−テトラデシルオクタデシルア
ルコール、５゜７．７−ドリメテルー２−（１，３，３
−）リメテルプテル）オクチルアルコール、およびつぎ
の式 （式中、ｐは４〜１０の整数を、ｑは５〜１１の整数を
示し、Ｐ＋ｑは１１〜１７を示し、かつｐ＝７、ｑ＝８
を頂点とする分布を肩する） で示されるメチル分岐イソステアリルアルコール等の分
岐型脂肪族１級アルコール類；ａ＠ｃ−オクチルアルコ
ール、５ｅｅ−７’シルアルコール、５ｅｅ−）’７’
シルアルコール等の２級アルコール類；ｔ−オクチルア
ルコール、ｔ−ドテシルアルコール等の３級アルコール
類；シクロヘキシルアルコール、シクロペンチルアルコ
ール等の脂猿式アルコール類；オクチルフェノール、ノ
ニルフェノール等のアルキルフェノール類などを挙げる
ことができる。
本発明で用いるエーテル誘導体のうち、好ましいものと
しては、次の式（１）又はＱｌ）ＣＨ２−ＣＨ＋ＯＣＨ
，ＣＨＣＨ２チ０Ｒ３（［１ＯＲ，ｃａ、ｏｎ２ ０１
（４ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一
でも異ってもよい〕は、各々水素原子、炭素数１〜２４
の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化
水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ１
％Ｒ３及びｎ個のＲ４が全て水素原子でわる場合を除く
。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わさ１するものが挙けられる。
しては、次の式（１）又はＱｌ）ＣＨ２−ＣＨ＋ＯＣＨ
，ＣＨＣＨ２チ０Ｒ３（［１ＯＲ，ｃａ、ｏｎ２ ０１
（４ 〔式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一
でも異ってもよい〕は、各々水素原子、炭素数１〜２４
の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化
水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ１
％Ｒ３及びｎ個のＲ４が全て水素原子でわる場合を除く
。ｎは０〜６０の整数を示す。〕 で表わさ１するものが挙けられる。
これら式（１）又は（ＩＤで表わされるエーテル誘導体
において、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれが炭素数１〜１８の
脂肪族炭化水素であることが好筐しく、史ＫＲＩ〜Ｒ４
の合計炭素数が４〜３６、％に８〜２２でおることが好
ましい。
において、Ｒ１−Ｒ４は、それぞれが炭素数１〜１８の
脂肪族炭化水素であることが好筐しく、史ＫＲＩ〜Ｒ４
の合計炭素数が４〜３６、％に８〜２２でおることが好
ましい。
また、ｎは、θ〜６０の数であり、ｈがＯ〜２０、鉤に
Ｏ〜１０のものが好ましい。更に、Ｒ１−Ｒ４とｎの組
合せのうちより好ましいものとしては、ｎが０〜１でＲ
１−Ｒ４の合計炭素数が４〜３６の組合せ、特１ｃｎが
１でＲ。
Ｏ〜１０のものが好ましい。更に、Ｒ１−Ｒ４とｎの組
合せのうちより好ましいものとしては、ｎが０〜１でＲ
１−Ｒ４の合計炭素数が４〜３６の組合せ、特１ｃｎが
１でＲ。
〜Ｒ４の合計炭素数が８〜２２の組合せが挙けられる。
エーテル誘導体（１）又１′１（Ｉｔ）のうち、好まし
いものの具体例としては、］−０−ｎ−オクナルグリセ
ロール、１−０−ｎ−デシルグリセロール、ｌ−０−ｎ
−）’デシルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル
グリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシルグリセロール
、１−〇−ｎ−オクタデシルグリセロール、１−０−ｎ
−オクタデセニルグリセロール等の直鎖状１級アルキル
グリセロール類； １−０−２−エテルヘキシルグリセ
ロール、１−０−２−へキシルデシルグリセロール、１
−０−２−へソテルウンデシルグリセロール、１−〇−
２−オクチルドデシルグリセロール、１−ｏ−２−（１
，３，３−）リメナルグテル）オクチルグリセロール、
ｌ−０−５，７，７−ドリメテルー２−（１，３，３−
）リメテルプテル）オクチルグリセロール％１−０−メ
チル分岐イソステアリルグリセロール等の分岐鎖１級ア
ルキルグリセロールｍ：１−０−膳ｅ６−オクテルグリ
セロール、ｌ−０−ｓｅｃ−デシルグリセロール、ｌ−
０−ｓｅｔ −ドデシルグリセロール等の２級アルキル
グリセロールＭ；１−０−ｔ−オクチルグリセロール、
］−０−ｔ−ドデシルグリセロール等の３級アルキルグ
リセロール類などの１−〇−アルキルグリセロール；ｌ
−０−ｎ−オクチル−３−０−２’ 、 ３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
３−Ｏ−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセ
ロール、１−０−ｍ−テトラデシル−３−〇−２７、３
／−ゾヒドロキシグロビルグリセロー゛ル、］”］０−
ｎ−ヘキサデシルー３−０−２’、３′−ジヒドロキシ
ゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデシル−３
−０−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロ
ール、１−〇−ｎ−オクタデセニルー３−０−２’、３
’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−Ｏ−メチ
ル分岐イソステアリル−３−０−２’。
いものの具体例としては、］−０−ｎ−オクナルグリセ
ロール、１−０−ｎ−デシルグリセロール、ｌ−０−ｎ
−）’デシルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル
グリセロール、１−Ｏ−ｎ−ヘキサデシルグリセロール
、１−〇−ｎ−オクタデシルグリセロール、１−０−ｎ
−オクタデセニルグリセロール等の直鎖状１級アルキル
グリセロール類； １−０−２−エテルヘキシルグリセ
ロール、１−０−２−へキシルデシルグリセロール、１
−０−２−へソテルウンデシルグリセロール、１−〇−
２−オクチルドデシルグリセロール、１−ｏ−２−（１
，３，３−）リメナルグテル）オクチルグリセロール、
ｌ−０−５，７，７−ドリメテルー２−（１，３，３−
）リメテルプテル）オクチルグリセロール％１−０−メ
チル分岐イソステアリルグリセロール等の分岐鎖１級ア
ルキルグリセロールｍ：１−０−膳ｅ６−オクテルグリ
セロール、ｌ−０−ｓｅｃ−デシルグリセロール、ｌ−
０−ｓｅｔ −ドデシルグリセロール等の２級アルキル
グリセロールＭ；１−０−ｔ−オクチルグリセロール、
］−０−ｔ−ドデシルグリセロール等の３級アルキルグ
リセロール類などの１−〇−アルキルグリセロール；ｌ
−０−ｎ−オクチル−３−０−２’ 、 ３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
３−Ｏ−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセ
ロール、１−０−ｍ−テトラデシル−３−〇−２７、３
／−ゾヒドロキシグロビルグリセロー゛ル、］”］０−
ｎ−ヘキサデシルー３−０−２’、３′−ジヒドロキシ
ゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−オクタデシル−３
−０−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロ
ール、１−〇−ｎ−オクタデセニルー３−０−２’、３
’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−Ｏ−メチ
ル分岐イソステアリル−３−０−２’。
３′−ジヒドロキシゾロビルグリセロール等の１−０−
アルキル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビル
グリセロール９９；１−０−ｎ−オクチル−２−〇−メ
チルー３−０−２’。
アルキル−３−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビル
グリセロール９９；１−０−ｎ−オクチル−２−〇−メ
チルー３−０−２’。
３′−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−〇−ｎ
−ドデシルー２−０−メチル−３−〇−２’、３’−２
’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール−ドデシ
ル−２−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
２−０−ｎ−オクチル−３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル
−２−ｏ−メチル−３−。
−ドデシルー２−０−メチル−３−〇−２’、３’−２
’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール−ドデシ
ル−２−０−ｎ−ブチル−３−０−２’、３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
２−０−ｎ−オクチル−３−０−２’、３’−ジヒドロ
キシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデシル
−２−ｏ−メチル−３−。
＋ ２／ 、 ３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロー
ル、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシル−２−０−メチル−３−
０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、
ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−〇−メチルー３−０−
２’、３’−ゾヒドロキシゾロビルグリセロール、ｌ−
０−ｎ−オクタデセニル−２−〇−メナルー３−〇−２
／ 、 ３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１
−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−ｔｈ−ブチル−３
−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール
、１−〇−メチル分岐１ソステアリルー２−０−メチル
−３−０−２’。
ル、ｌ−０−ｎ−ヘキサデシル−２−０−メチル−３−
０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、
ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−〇−メチルー３−０−
２’、３’−ゾヒドロキシゾロビルグリセロール、ｌ−
０−ｎ−オクタデセニル−２−〇−メナルー３−〇−２
／ 、 ３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１
−０−ｎ−オクタデセニル−２−０−ｔｈ−ブチル−３
−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール
、１−〇−メチル分岐１ソステアリルー２−０−メチル
−３−０−２’。
３′−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−〇−メ
チル分岐づンステアリルー２−〇−ｎ−グチル−３−０
−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１
−０−メチル分岐イソステアリル−２−０−ｎ−オクチ
ル−３−Ｏ−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセ
ロール等の１，２−シー０−アルキル−３−０−２’、
３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール類；１−０−
ｎ−オクチル−２−０−２’、３′−ジヒドロキシゾロ
ビルグリセロール、１−０−ｎ−ラウリル−２−０−２
’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール％１−０
−ｎ−テトラデシル−２−０−２’、３’−ジヒドロキ
シゾロビルグリセロール、１−０− ｎ −ヘキサデシ
ル−２−０−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグ
リセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−０−２’
、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール％１−０−
１１−オクタデセニル−２−０−２’、３’−ジヒドロ
キシゾロビルグリセロール、１−０−メチル分岐イソス
テアリル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビル
グリセロール等の１−ｏ−アルキル−２−０−２’、３
’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール類； ｌ −０
−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−０−２’、３’
−ゾヒドロキシデロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ド
デシル−３−０−メチに−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ドデシル−
３−０−ｎ−グチル−２−〇−２／ 、 ３／−ジヒド
ロキシプロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
３−０−ｎ−オクチル−２−０−２’ 、 ３’−ジヒ
ドロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデ
シル−３−０−メチルー２−０ ＝ ２’ 、 ３’−
ジヒドロキシゾロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−へキ
サデシル−３−０−メチル−２−０−２’。
チル分岐づンステアリルー２−〇−ｎ−グチル−３−０
−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１
−０−メチル分岐イソステアリル−２−０−ｎ−オクチ
ル−３−Ｏ−２’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセ
ロール等の１，２−シー０−アルキル−３−０−２’、
３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール類；１−０−
ｎ−オクチル−２−０−２’、３′−ジヒドロキシゾロ
ビルグリセロール、１−０−ｎ−ラウリル−２−０−２
’、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール％１−０
−ｎ−テトラデシル−２−０−２’、３’−ジヒドロキ
シゾロビルグリセロール、１−０− ｎ −ヘキサデシ
ル−２−０−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグ
リセロール、ｌ−０−ｎ−オクタデシル−２−０−２’
、３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール％１−０−
１１−オクタデセニル−２−０−２’、３’−ジヒドロ
キシゾロビルグリセロール、１−０−メチル分岐イソス
テアリル−２−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビル
グリセロール等の１−ｏ−アルキル−２−０−２’、３
’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール類； ｌ −０
−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−０−２’、３’
−ゾヒドロキシデロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ド
デシル−３−０−メチに−２−０−２’、３’−ジヒド
ロキシゾロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−ドデシル−
３−０−ｎ−グチル−２−〇−２／ 、 ３／−ジヒド
ロキシプロビルグリセロール、１−０−ｎ−ドデシル−
３−０−ｎ−オクチル−２−０−２’ 、 ３’−ジヒ
ドロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−テトラデ
シル−３−０−メチルー２−０ ＝ ２’ 、 ３’−
ジヒドロキシゾロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−へキ
サデシル−３−０−メチル−２−０−２’。
３′−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ
−オクタデシル−３−０−メチル−２−０−２’、３’
〜ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−オ
クタデセニル−３−〇−メチルー２−０−２’、３’−
ゾヒドロキシデロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オフ
ダブ竜ニルー３−０−ｎ−グチル−２−〇−２／ 、
３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−〇−メ
チル分岐インステアリルー３−〇−メチルー２−０−２
’、３’−ゾヒドロキシゾロビルグリセロール、１−０
−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ−ブチル−２
−０−２／ 、 ３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロ
ール、１−０−メチル分岐イソステアリル−３−〇−亀
−オクチルー２−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビ
ルグリセロール等の１，３−シー〇−アルキル−２−０
−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール
類などを挙げることができる。そして、これらのアルコ
ールとのグリセロール又はポリグリセロールのエーテル
誘導体は、ＬＤ、ｏ値が５００ Ｑｑ／に一２以上の極
めて壽性の低いものである。
−オクタデシル−３−０−メチル−２−０−２’、３’
〜ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−０−ｎ−オ
クタデセニル−３−〇−メチルー２−０−２’、３’−
ゾヒドロキシデロビルグリセロール、ｌ−０−ｎ−オフ
ダブ竜ニルー３−０−ｎ−グチル−２−〇−２／ 、
３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロール、１−〇−メ
チル分岐インステアリルー３−〇−メチルー２−０−２
’、３’−ゾヒドロキシゾロビルグリセロール、１−０
−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ−ブチル−２
−０−２／ 、 ３／−ジヒドロキシゾロビルグリセロ
ール、１−０−メチル分岐イソステアリル−３−〇−亀
−オクチルー２−０−２’、３’−ジヒドロキシゾロビ
ルグリセロール等の１，３−シー〇−アルキル−２−０
−２’ 、 ３’−ジヒドロキシゾロビルグリセロール
類などを挙げることができる。そして、これらのアルコ
ールとのグリセロール又はポリグリセロールのエーテル
誘導体は、ＬＤ、ｏ値が５００ Ｑｑ／に一２以上の極
めて壽性の低いものである。
本発明の経皮吸収促進剤は、グリセロール若しくは？リ
グリセロールの、アルコールとのエーテル誘導体をその
まま、又はこれを水又ハエタノール、テロピレングリコ
ール、トリアセチン等の適当な溶媒に治解、分散若しく
は懸濁せしめることによシ調製される。また、本発明の
経皮吸収促進剤には、更に心太に応じて従来公知の経皮
吸収作用を有する化合物、例えばジメチルスルホキサ１
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルブミド、１−ドデシルアザシ
クロへメタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２
−オン誘導体、インゾロビルミリステート、イソゾロビ
ル、ｅルミを一ト、ジエチルセバケート、ジイソゾロピ
ルアシベートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
、クロトニル−Ｎ−エテル−〇−トルづシン等を配合す
ることもできる。
グリセロールの、アルコールとのエーテル誘導体をその
まま、又はこれを水又ハエタノール、テロピレングリコ
ール、トリアセチン等の適当な溶媒に治解、分散若しく
は懸濁せしめることによシ調製される。また、本発明の
経皮吸収促進剤には、更に心太に応じて従来公知の経皮
吸収作用を有する化合物、例えばジメチルスルホキサ１
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジエチル−ｍ−）ルブミド、１−ドデシルアザシ
クロへメタン−２−オンなどのアザシクロアルカン−２
−オン誘導体、インゾロビルミリステート、イソゾロビ
ル、ｅルミを一ト、ジエチルセバケート、ジイソゾロピ
ルアシベートなどのアルコールとカルボン酸のエステル
、クロトニル−Ｎ−エテル−〇−トルづシン等を配合す
ることもできる。
斯くして得られた本発明の経皮吸収促進剤は、その有効
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のための助剤として添加する場合には外用剤全量の０．
０１〜５重量％配合するのが適当でおる。また、経皮吸
収促進性の基剤として使用する場合には全量の１０重量
％以上配合することも可能である。
成分量で通常用いられる外用剤基剤中に、経皮吸収促進
のための助剤として添加する場合には外用剤全量の０．
０１〜５重量％配合するのが適当でおる。また、経皮吸
収促進性の基剤として使用する場合には全量の１０重量
％以上配合することも可能である。
本発明の経皮吸収促進剤は、皮膚もしくは毛髪、爪など
に適用することによシ吸収されて薬理効果が期待される
多くの外用剤製剤、例えば液体スゾレー剤、ローション
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、７
９ツゾ剤、プラスター、チー７°教剤等に有利に使用す
ることができる。本発明の経皮吸収剤の利用により薬効
が増加するものの例としては、プレドニゾロン、デキサ
メタシンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン
、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗
炎症剤、トリペレナミン、インサイペンシル、クロルフ
ェニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロメタシン尋の抗
ヒスタミン剤、スル７アモノメトキシン、スルファメチ
ゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロス？リ
ン、エリスロマイシン、テトラサイクリン１クロラムフ
エニコール、ストレゾトマづシンなどの抗生物質、ナフ
チオメート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５−ス
ルオロウ２シル、シクロポスファミト、ブスルファン、
アクテノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コデ
ィン、テロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセ
トアリニド、アミノビリンなどの鎮痛剤、ゾロスタブラ
ンジン類製剤、ツクルビタール、チオベンタールなどの
催眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン、レセルピン、
クロルシアゼ？キシドなどの向精神病剤、抗ｉ＃ｌ剤、
クロルゾロマシン、レボトノｅｚどの抗ノ９−キンンン
病剤、ゾキトキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸デ
ロカインアミド、塩酸ゾロブラノールなどの抗不整脈剤
、ゾビリダモール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤、レ
セルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、ノＱラ
アミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制剤、ハイ
ドロキノン、ビタミンＣエステル類、ノｑラハイドロキ
シシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−メトキ
シソラーシンなどの乾］のＰＵＶム治療薬、ビタミン人
、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、インシュ
リン、エストラジオール、メチルテストステロンなどの
ホルモン剤、診断薬、ノ９ツテテスト用アレルゲン、防
虫剤、殺虫剤、おるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤な
どが挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
に適用することによシ吸収されて薬理効果が期待される
多くの外用剤製剤、例えば液体スゾレー剤、ローション
剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、７
９ツゾ剤、プラスター、チー７°教剤等に有利に使用す
ることができる。本発明の経皮吸収剤の利用により薬効
が増加するものの例としては、プレドニゾロン、デキサ
メタシンなどのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン
、フルフェナム酸、メフェナム酸等の非ステロイド系抗
炎症剤、トリペレナミン、インサイペンシル、クロルフ
ェニラミン、シフエンヒドラミン、ゾロメタシン尋の抗
ヒスタミン剤、スル７アモノメトキシン、スルファメチ
ゾールなどのサルファ剤、ペニシリン、セファロス？リ
ン、エリスロマイシン、テトラサイクリン１クロラムフ
エニコール、ストレゾトマづシンなどの抗生物質、ナフ
チオメート、クロトリマゾールなどの抗真菌剤、５−ス
ルオロウ２シル、シクロポスファミト、ブスルファン、
アクテノマイシンなどの抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コデ
ィン、テロルフィン、ペンタゾシン、アスピリン、アセ
トアリニド、アミノビリンなどの鎮痛剤、ゾロスタブラ
ンジン類製剤、ツクルビタール、チオベンタールなどの
催眠剤および鎮静剤、クロルゾロマシン、レセルピン、
クロルシアゼ？キシドなどの向精神病剤、抗ｉ＃ｌ剤、
クロルゾロマシン、レボトノｅｚどの抗ノ９−キンンン
病剤、ゾキトキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸デ
ロカインアミド、塩酸ゾロブラノールなどの抗不整脈剤
、ゾビリダモール、亜硝酸アミルなどの抗狭心症剤、レ
セルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高血圧剤、ノＱラ
アミノベンゾエートエステルなどの紫外線抑制剤、ハイ
ドロキノン、ビタミンＣエステル類、ノｑラハイドロキ
シシンナメートなどのメラニン生成抑制剤、８−メトキ
シソラーシンなどの乾］のＰＵＶム治療薬、ビタミン人
、ビタミンＥ、ビタミンＣなどのビタミン類、インシュ
リン、エストラジオール、メチルテストステロンなどの
ホルモン剤、診断薬、ノ９ツテテスト用アレルゲン、防
虫剤、殺虫剤、おるいは保湿剤、角質柔軟剤、染毛剤な
どが挙げられるが、これらのみに限定されるものではな
い。
また本発明の経皮吸収促進剤は動物、昆虫、植物などに
適用することによシ吸収されて薬理効果が期待される多
くの薬物、農薬、成長ホルモンなどにも有効である。
適用することによシ吸収されて薬理効果が期待される多
くの薬物、農薬、成長ホルモンなどにも有効である。
本発明で用いられるエーテル誘導体は、適宜その構造を
選択することで親水性、親油性のバランスを調節するこ
とができるため、親水性および親油性の何れの基剤にも
調製することが可能でおる。そして、その結果本発明に
よれば各種薬効成分に対し、溶解性が高いエーテル誘導
体を選択することができ、水に難溶解性の薬効成分を親
水性基剤の中に高濃度溶解せしめて使用感の良好な経皮
吸収性の高い外用剤を設計することも可能となった。
選択することで親水性、親油性のバランスを調節するこ
とができるため、親水性および親油性の何れの基剤にも
調製することが可能でおる。そして、その結果本発明に
よれば各種薬効成分に対し、溶解性が高いエーテル誘導
体を選択することができ、水に難溶解性の薬効成分を親
水性基剤の中に高濃度溶解せしめて使用感の良好な経皮
吸収性の高い外用剤を設計することも可能となった。
つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１
次に示すインドメタシン含有外用剤を調製し、その経皮
吸収を試験した。この結果を第１表に示す。
吸収を試験した。この結果を第１表に示す。
本発明品１
市販のインドメタシン１東量％含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業（株）ｇ） ９７ ｆにｌ
−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２’、３’
−シバ１ドロキシゾロビルグリセロール３２を混和した
軟膏剤。
チパン軟膏（住友化学工業（株）ｇ） ９７ ｆにｌ
−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２’、３’
−シバ１ドロキシゾロビルグリセロール３２を混和した
軟膏剤。
本発明品２
市販の１ンドメタシン１重量％含有のグル状外用剤づン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｆに１−０−
ｎ−メチル分岐イソステアリル−３−０−メチル−２−
２’、３’−ゾハイドロキシプロビルグリセロール３ｆ
をｉ和した軟膏剤。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製）９７ｆに１−０−
ｎ−メチル分岐イソステアリル−３−０−メチル−２−
２’、３’−ゾハイドロキシプロビルグリセロール３ｆ
をｉ和した軟膏剤。
本発明品３
市販のインドメタシン１重量％含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業（銅製） ９７ ｙに１−０
−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ−ブチル−２
−２’、３’−シバ１ドロキシゾロビルグリセロール３
ｆヲｆｉ和した軟膏剤。
チパン軟膏（住友化学工業（銅製） ９７ ｙに１−０
−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ−ブチル−２
−２’、３’−シバ１ドロキシゾロビルグリセロール３
ｆヲｆｉ和した軟膏剤。
本発明品４
市販のインドメタシン１重量％含有のグル状外用剤１ン
テバン軟膏（住友化学工業（株）製〕９７ｆにｌ−０−
ｎ−オクテに−３−０−メチル−２−２’、３’−シバ
１ドロキシゾロビルグリセロール３ｆを混和した軟膏剤
。
テバン軟膏（住友化学工業（株）製〕９７ｆにｌ−０−
ｎ−オクテに−３−０−メチル−２−２’、３’−シバ
１ドロキシゾロビルグリセロール３ｆを混和した軟膏剤
。
本発明品５
インドメタシン１ｆ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−
メチルー２ 、２’、 ３’−ジノ・１ドロキシグロビ
ルグリセロール１４ｆ１エタノール４５９の混合物に精
製水を加えて１００ｆとしｆｃ液状外用剤。
メチルー２ 、２’、 ３’−ジノ・１ドロキシグロビ
ルグリセロール１４ｆ１エタノール４５９の混合物に精
製水を加えて１００ｆとしｆｃ液状外用剤。
本発明品６
づンドメタシン１ｊ’、１−０−メチル分岐インステア
リル−３−０−メチル−２−２’。
リル−３−０−メチル−２−２’。
３′−ゾハイドロキシゾロビルグリセロール１４ｔ、エ
タノール４５ｆの混合物に精製水を加えて１００ｆとし
た液状外用剤。
タノール４５ｆの混合物に精製水を加えて１００ｆとし
た液状外用剤。
本発明品７
１ンドメタシン１ ｆｓ １−０−メチル分岐インステ
アリル−３−０−ｎ−グチル−２−２／、３／−シバづ
ドロキシゾロピルグリセロ−ｂ１４ｙ、エタノール４５
ｆの混合物に精製水を加えて１００ｆとした液状外用剤
。
アリル−３−０−ｎ−グチル−２−２／、３／−シバづ
ドロキシゾロピルグリセロ−ｂ１４ｙ、エタノール４５
ｆの混合物に精製水を加えて１００ｆとした液状外用剤
。
本発明品８
インドメタシン１２．１−０−ｎ−オフナル−３−０〜
メチル−２−２’、３’−ゾハイドロキシデロビルグリ
セロール１４ｔ、エタノール４５Ｆの混合物に精製水を
加えて１００ｆとした液状外用剤。
メチル−２−２’、３’−ゾハイドロキシデロビルグリ
セロール１４ｔ、エタノール４５Ｆの混合物に精製水を
加えて１００ｆとした液状外用剤。
比較品１
市販のインドメタシン１重量％含有のグル状外用剤イン
チパン軟膏（住友化学工業（株）製）。
チパン軟膏（住友化学工業（株）製）。
比較品２
インドメタシンＩｆ％Ｎ、Ｎ−ジエチル−メタ−トルア
ミド１４ｆ、エタノ−に４５ｔの混合物に′ｎ製氷を加
えて１００ｆとした液状外用剤。
ミド１４ｆ、エタノ−に４５ｔの混合物に′ｎ製氷を加
えて１００ｆとした液状外用剤。
比較品３
インドメタシン１ｇ、ジメチルスルホキサイド１４ｆ１
エタノール４５ｆの混合物に精製水を加えて１００Ｆと
した液状外用剤。
エタノール４５ｆの混合物に精製水を加えて１００Ｆと
した液状外用剤。
インドメタシン経皮吸収試験：
体重的３ Ｋｙの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０（＋１ｌＸ１４
傷）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれイン
ドメタシン２０１１９相当量を塗布し、４時間後、１０
時間後および２０時間後に耳静脈よシ採血し、インドメ
タシンの血中濃度を測定した。
各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０（＋１ｌＸ１４
傷）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれイン
ドメタシン２０１１９相当量を塗布し、４時間後、１０
時間後および２０時間後に耳静脈よシ採血し、インドメ
タシンの血中濃度を測定した。
ｍ１表
上記の結果から明らかなように、本発明品１〜８ではい
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。特に経皮吸収促進剤として１−０−ｎ
−ドデシル−３−０−メチル−２−２’、３’−ゾハイ
ドロキシゾロビルグリセロールを配合した本発明外用剤
は極めて高いインドメタシンの経皮吸収性を示した。
ずれも比較品に比べて極めて高いインドメタシンの経皮
吸収性を示した。特に経皮吸収促進剤として１−０−ｎ
−ドデシル−３−０−メチル−２−２’、３’−ゾハイ
ドロキシゾロビルグリセロールを配合した本発明外用剤
は極めて高いインドメタシンの経皮吸収性を示した。
実施例２
本発明の外用剤について、カラゲニン浮腫抑制試験法に
よりその薬効を調べた。この結果を第２表に示す。
よりその薬効を調べた。この結果を第２表に示す。
体重的１１０ｆのつづスター系雄性ラット１０匹を１群
とし、あらかじめ各群のラットの右側後肢体積を枝打ガ
ラス容器を用いて測定した。右側後肢足踵皮下に１％カ
ラゲニン水溶液を０．１２５−注射し、ただちにインド
メタシン外用剤０．３Ｆを右側後肢足踵皮膚に塗布した
。対照群はカラゲニン注射のみを行った。その彼９０分
毎に後肢部の体積を測定し６時間目まで測定した。浮腫
率および浮腫抑制率は下記のごとく計算した。
とし、あらかじめ各群のラットの右側後肢体積を枝打ガ
ラス容器を用いて測定した。右側後肢足踵皮下に１％カ
ラゲニン水溶液を０．１２５−注射し、ただちにインド
メタシン外用剤０．３Ｆを右側後肢足踵皮膚に塗布した
。対照群はカラゲニン注射のみを行った。その彼９０分
毎に後肢部の体積を測定し６時間目まで測定した。浮腫
率および浮腫抑制率は下記のごとく計算した。
浮腫本部 注射後の定体積
１００ 注射前の定体積
以下余白
〔結果〕
第２表
４−
に
上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
品に比べて極めて高いづンドメタシンの薬理効果による
カラゲニン浮腫抑制率を示した。特に経皮吸収促進剤と
して１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２′
、３′−シハイドロキシデロビルグリセロールを配合し
た外用剤は極めて高いづンドメタンンの薬理効果を示し
た。
品に比べて極めて高いづンドメタシンの薬理効果による
カラゲニン浮腫抑制率を示した。特に経皮吸収促進剤と
して１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２′
、３′−シハイドロキシデロビルグリセロールを配合し
た外用剤は極めて高いづンドメタンンの薬理効果を示し
た。
実施例３
次に示すメフェナム醗含有外用剤を調製しその経皮吸収
を試験した。この結果を稟３表に示す。
を試験した。この結果を稟３表に示す。
本発明品９
メフェナム酸１ｇをゾロピレングリコール１０Ｆ％１−
Ｕ−１１−ドブ’７に−３−０−メチル−２−２’ 、
３’−ゾハイドロキシデロビルグリセロール５９、エ
タノール３０９の混合物に混和し、これを［ハイビスワ
コー１０４（和光紬薬工業製カルざキシメチル？リマ−
１ｇを精製水２０９で膨狗させたものに加え均一に混和
した後、２％アンモニア水３ｆを攪拌下に添加し、これ
に更に製精水を加えて１００ｔとし、グル状軟膏剤を倚
た。
Ｕ−１１−ドブ’７に−３−０−メチル−２−２’ 、
３’−ゾハイドロキシデロビルグリセロール５９、エ
タノール３０９の混合物に混和し、これを［ハイビスワ
コー１０４（和光紬薬工業製カルざキシメチル？リマ−
１ｇを精製水２０９で膨狗させたものに加え均一に混和
した後、２％アンモニア水３ｆを攪拌下に添加し、これ
に更に製精水を加えて１００ｔとし、グル状軟膏剤を倚
た。
比較品４
メフェナム酸１ｆｔｌｌｆロビレングリコール１ｓｔ、
エタノール３０ｆの混合物に混和し、こレヲ「ハ１ビス
ワコ−１０４Ｊ（■光紬薬工業製カルボキシメチル？す
ｗ−）ＩＦを精製水２０ｆで膨潤させたものに加え均一
に混和した後、２％アンモニア水３ｆを攪拌下に添加し
、これに更に精製水を加えて１００ｔとし、ゲル状軟膏
剤を得た。
エタノール３０ｆの混合物に混和し、こレヲ「ハ１ビス
ワコ−１０４Ｊ（■光紬薬工業製カルボキシメチル？す
ｗ−）ＩＦを精製水２０ｆで膨潤させたものに加え均一
に混和した後、２％アンモニア水３ｆを攪拌下に添加し
、これに更に精製水を加えて１００ｔとし、ゲル状軟膏
剤を得た。
メ７エテム散鮭皮吸収試験：
体重的３にノの日本白色系雌性家兎７羽を一群とし、各
群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（ｌｏｃａＸ１４ｃＩＬ
）に本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれメフェナ
ム酸ｓｏｑ相当量を塗布し、４時間後、１０時間後およ
び２０時間後に耳静脈よシ採血してメフェナム酸の血中
濃度を測定した。
群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（ｌｏｃａＸ１４ｃＩＬ
）に本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞれメフェナ
ム酸ｓｏｑ相当量を塗布し、４時間後、１０時間後およ
び２０時間後に耳静脈よシ採血してメフェナム酸の血中
濃度を測定した。
第３表
上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は比較
品に比べ、極めて高いメフェナム酸の経皮吸収性を示し
た。
品に比べ、極めて高いメフェナム酸の経皮吸収性を示し
た。
実施例４
次に示す、ｅツゾ剤をｙ４製し、サリナル酸メチルにつ
いての経皮吸収を試験した。この結果を第４表に示す。
いての経皮吸収を試験した。この結果を第４表に示す。
本発明品１０
ゼラチン１０部（重量基準以下同じ）に、水３５部を゛
加え、７０℃に温めてゼラチンを溶解する。これに酸化
テタ７１２部、グリセロール１０部、ンルビトール１０
部、ｌ−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２’
。
加え、７０℃に温めてゼラチンを溶解する。これに酸化
テタ７１２部、グリセロール１０部、ンルビトール１０
部、ｌ−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−２−２’
。
３′−シバづドロキシゾロぎルグリセロールな１０部を
加える。つぎに強攪拌下に自己架橋型？リアクリル酸ソ
ーダ（％公昭５４−３０７１０の実施例１に従って製造
したもの）５部、カルボキシメチルセルロースＮａ Ｓ
部を加える。さらに薬物（ｔ−メントール、ｄ−カン
フル、サリチル酸メチルな重量比５：１：４に配合した
混合薬剤）３部を加え、練合して、Ｑツゾ膏体組成物を
得る。これをりント紙に塗布し、膏体面に畝りプロピレ
ンフィルムをかけ、適当な大きさに切断してノＱツゾ剤
とする。
加える。つぎに強攪拌下に自己架橋型？リアクリル酸ソ
ーダ（％公昭５４−３０７１０の実施例１に従って製造
したもの）５部、カルボキシメチルセルロースＮａ Ｓ
部を加える。さらに薬物（ｔ−メントール、ｄ−カン
フル、サリチル酸メチルな重量比５：１：４に配合した
混合薬剤）３部を加え、練合して、Ｑツゾ膏体組成物を
得る。これをりント紙に塗布し、膏体面に畝りプロピレ
ンフィルムをかけ、適当な大きさに切断してノＱツゾ剤
とする。
本発明品１１
本発明品１０におけるｌ−０−ｎ−ドデシル−３−０−
ノナルー２−２’、３’−シバ１ドロキシプロピルグリ
セロールに代走て１−０−メチル分岐１ンステアリルー
３−０−メチに−２−２’、 ３’−ソハイドロキシゾ
ロピルグリセロール’ｔｌＯｓ、グリセロール１０部、
ソルビトール１０部を配合し、本発明品１０と同様のノ
♀ツゾ剤を得た。
ノナルー２−２’、３’−シバ１ドロキシプロピルグリ
セロールに代走て１−０−メチル分岐１ンステアリルー
３−０−メチに−２−２’、 ３’−ソハイドロキシゾ
ロピルグリセロール’ｔｌＯｓ、グリセロール１０部、
ソルビトール１０部を配合し、本発明品１０と同様のノ
♀ツゾ剤を得た。
比較品５
本発明品１０におけるグリセロール１０部、ソルビトー
ル１０部、１−０−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２
−２’、３’−ジノ・４ドロキシゾロビルグリセロール
１０部を、グリセロール１５部、ソルビトール１５部に
代え、本発明品ｌＯと同様の、９ツゾ剤を得た。
ル１０部、１−０−ｎ−ドデシル−３−Ｏ−メチル−２
−２’、３’−ジノ・４ドロキシゾロビルグリセロール
１０部を、グリセロール１５部、ソルビトール１５部に
代え、本発明品ｌＯと同様の、９ツゾ剤を得た。
サリチル酸メチルの経皮吸収試験：
体重約３ ’−９の日本白色系雌性家兎７羽を１群とし
、各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０儂８１４Ｃ１
１）にサリチル酸メチルを１．２重量％配合した本発明
の／Ｑツデ剤並びに比較品をそれぞれ１枚貼付し、３．
６．１０．２０．３０時間後に大腿静脈よシ採血してサ
リチル酸メチルの血中濃度を測定した。
、各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（１０儂８１４Ｃ１
１）にサリチル酸メチルを１．２重量％配合した本発明
の／Ｑツデ剤並びに比較品をそれぞれ１枚貼付し、３．
６．１０．２０．３０時間後に大腿静脈よシ採血してサ
リチル酸メチルの血中濃度を測定した。
第４表
上記の結果から明らかなよりに、本発明の）Ｑ ：ｙ
７”剤はいずれも比較品のノ９ツゾ剤に比べて極めて高
いサリチル酸メチルの経皮吸収性を示した。、％に経皮
吸収促進剤として１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチ
ルー２−２’。
７”剤はいずれも比較品のノ９ツゾ剤に比べて極めて高
いサリチル酸メチルの経皮吸収性を示した。、％に経皮
吸収促進剤として１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチ
ルー２−２’。
３′−シバ１ドロキシゾロビルグリセロールを配合した
本発明のノ♀ツゾ剤は極めて商いサリチル酸メチルの経
皮吸収性を示した。
本発明のノ♀ツゾ剤は極めて商いサリチル酸メチルの経
皮吸収性を示した。
夾施例５
次に示すナフチオメート含有外用剤をｖ４製し、その経
皮吸収を試験した。この結果を第５表に示す。
皮吸収を試験した。この結果を第５表に示す。
本発明品１２
す７テオメー）１ｆ、１−０−ｎ−ドデシル−３−ｏ−
メチル−２−２’、３’−ジノ・イドロキシ７’ｏビル
グリセロール５り、トリアセチン１４ｆ、メチルエテル
ケトン３０９．エタノール５０ｆの混合物を液状外用剤
とした。
メチル−２−２’、３’−ジノ・イドロキシ７’ｏビル
グリセロール５り、トリアセチン１４ｆ、メチルエテル
ケトン３０９．エタノール５０ｆの混合物を液状外用剤
とした。
比較品６
ナフチオメート１２、トリアセチン１９２、メチルエテ
ルケトン３０ｔ、エタノール５゜ｆの混合物を液状外用
剤とした。
ルケトン３０ｔ、エタノール５゜ｆの混合物を液状外用
剤とした。
ナフチオメート経皮吸収試験：
体１ｊＬ約ｘ５ｏｔのウィスター系雄性ラット１０匹を
１群とし、各群のラットの正常な除毛背部皮膚（５ｃｘ
ｘ４α）にそれぞれナフチオメート２Ｍｇ相当量の外用
剤を塗布し、１０時間後に腹部大動脈よル採血し、ナフ
チオメートの血中濃度を測定した。
１群とし、各群のラットの正常な除毛背部皮膚（５ｃｘ
ｘ４α）にそれぞれナフチオメート２Ｍｇ相当量の外用
剤を塗布し、１０時間後に腹部大動脈よル採血し、ナフ
チオメートの血中濃度を測定した。
第５次
上記の結果から明らかなように、実施例で調製した外用
剤は比較例に比べて極めて高いナフチオメートの経皮吸
収性を示した。
剤は比較例に比べて極めて高いナフチオメートの経皮吸
収性を示した。
以上
出願人 花王石鹸株式会社
代理人 弁理土留 月 孜 部
手続補正書（自発）
昭和５８年７月３１日
特許庁長官 志賀 学 殿
１車件の表示
昭和５８年特許願第８２４６４号
２発明の名称
経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤３補正をす
る者 事件との関係 特許出願人 （０９１）花王石鹸株式会社 ４代理人 郵便番号 １３１ 東京都墨田区文花２丁目１番３号 ５補正命令の日付 自発 ６補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７補正の内容 （１）明細書２６頁１５行〜２７頁２行目を削除し「製
）８７ｇに１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−メチルー２
−０−２’、３’−ジハイドロキシプロビルグリセロー
ル３ｇを混和した軟膏剤、」を挿入 （２）明細書２７頁６行〜８行目を削除し「製）８７ｇ
に１−０−メチル分岐インステアリル−３−〇−メチル
ー２−０−２’、３’−ジハイドロキシプロビルグリセ
ロール３ｇを混」を挿入 （３）明細書２７頁１３行〜１５行目を削除し「製）３
７ｇに１−０−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ
−ブチル−２−０−２’。
る者 事件との関係 特許出願人 （０９１）花王石鹸株式会社 ４代理人 郵便番号 １３１ 東京都墨田区文花２丁目１番３号 ５補正命令の日付 自発 ６補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７補正の内容 （１）明細書２６頁１５行〜２７頁２行目を削除し「製
）８７ｇに１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−メチルー２
−０−２’、３’−ジハイドロキシプロビルグリセロー
ル３ｇを混和した軟膏剤、」を挿入 （２）明細書２７頁６行〜８行目を削除し「製）８７ｇ
に１−０−メチル分岐インステアリル−３−〇−メチル
ー２−０−２’、３’−ジハイドロキシプロビルグリセ
ロール３ｇを混」を挿入 （３）明細書２７頁１３行〜１５行目を削除し「製）３
７ｇに１−０−メチル分岐インステアリル−３−０−ｎ
−ブチル−２−０−２’。
３′−ジハイドロキシプロビルグリセロール３ｇを混」
を挿入 （４）明細書２８頁５行〜７行目を削除し［製）９７ｇ
に１−０−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−０−２
’ 、 ３ ′−ジハイドロキシプロビルグリセロー
ル３ｇを混和した軟膏剤、」を挿入 （５）明細書２８頁９行〜１１行目を削除し［インドメ
タシン１ｇ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−メチルー
２−０−２ ’ 、 ３ ’−ジハイドロキシプロビル
グリセロール１４ｇ、エタノ」を挿入 （６）明細書２８頁１５行〜２８頁２行目を削除し「イ
ンドフグ９フ１ ソステアリル−３−０−メチル−２−〇ー２’，３′ー
ジハイドロキシプロビルグリセロール」を挿入 （７）明細書２８頁６行〜９行目を削除し「インドメタ
シン１ｇ、１−〇ーメチル分岐インステアリルー３−０
−ｎ−ブチル−２−〇ー２’，３’ージハイドロキシプ
ロビルグリセロール１４ｇ、エタノール４５ｇの混合物
に精製」を挿入 （８）明細書２３頁１２行〜１４行目を削除し「インド
メタシンＩｇ．１ー０ーｎーオクチル−３−〇ーメチル
ー２ー０ー２ ’ 、 ３ ’ージハイドロキシプロビ
ルグリセロール１４ｇ、エタノ」を挿入 （８）明細書３２頁４行〜６行目を削除し［に経皮吸収
促進剤としてｌ − ０ − ｎ−ドデシル− ３ −
０ − ）チル−２−０−２ ’ 、 ３ ’ −ジ
ハイドロキシブロビルグリセロールを配合した本発」を
挿入 （１０）明細書３４頁下から４行〜下から２行目を削除
し 「率を示した．特に経皮吸収促進剤として１−０−ｎ−
ドデシル−３−０−メチル−２−０〜２′，３′−ジハ
イドロキシプロビルグリセロール」を挿入 （１１）明細書３５頁９行〜１１行目を削除しｒｌＯｇ
，ｌ−０−ｎ−ドデシに−３−０−メチ、ルー２−０−
２ ’ 、 ３ ’ージハイドロキシプロビルグリセａ
−ル５ｇ、エタノール３０ｇの混合」を挿入 （１２）明細書３８頁１０行〜１２行目を削除し「ロー
ル１０部、ソルビトール１０部、１−０−ｎ−ドデシル
−３−０−メチル−２−０−２ ’、３′−ジハイドロ
キシプロビルグリセロールをノを挿入 （１３）明細書３Ｓ頁１０行〜１５行目を削除し「木発
明品１０における１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチ
ル−２−０−２ ’ 、 ３ ’ージ／＼イドロキシプ
ロビルグリセロールに代えて１−０−メチル分岐インス
テアリル−３−〇ーメチルー２ー０ー２’，３’ージ／
Ｘイドロキシプロビルグリセロールを１０部、グリセロ
ール１０部、」を挿入 （１４）明細書４０頁６行〜７行目を削除し「ソルビト
ール１０部、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−
２−０−２′，３’−ジハイドロキシプロビルグリセロ
ール１０部を、グリセ」を挿入 （１５）明細書４１頁末行〜４２頁２行目を削除し「を
示した．特に経皮吸収促進剤としてｌ−０−ｎ−ドデシ
ル−３−〇ーメチルー２ー〇ー２’，３′−ジハイドロ
キシプロビルグリセロールを」を挿入 （１６）明細書４２頁１１行〜１３行目を削除し「ナフ
チオメートＩｇ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇ーメチ
ルー２ー０ー２ ’ 、 ３ ′ージハイドロキシプロ
ビルグリセロール５ｇ、トリアセ」を挿入する。
を挿入 （４）明細書２８頁５行〜７行目を削除し［製）９７ｇ
に１−０−ｎ−オクチル−３−〇−メチルー２−０−２
’ 、 ３ ′−ジハイドロキシプロビルグリセロー
ル３ｇを混和した軟膏剤、」を挿入 （５）明細書２８頁９行〜１１行目を削除し［インドメ
タシン１ｇ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇−メチルー
２−０−２ ’ 、 ３ ’−ジハイドロキシプロビル
グリセロール１４ｇ、エタノ」を挿入 （６）明細書２８頁１５行〜２８頁２行目を削除し「イ
ンドフグ９フ１ ソステアリル−３−０−メチル−２−〇ー２’，３′ー
ジハイドロキシプロビルグリセロール」を挿入 （７）明細書２８頁６行〜９行目を削除し「インドメタ
シン１ｇ、１−〇ーメチル分岐インステアリルー３−０
−ｎ−ブチル−２−〇ー２’，３’ージハイドロキシプ
ロビルグリセロール１４ｇ、エタノール４５ｇの混合物
に精製」を挿入 （８）明細書２３頁１２行〜１４行目を削除し「インド
メタシンＩｇ．１ー０ーｎーオクチル−３−〇ーメチル
ー２ー０ー２ ’ 、 ３ ’ージハイドロキシプロビ
ルグリセロール１４ｇ、エタノ」を挿入 （８）明細書３２頁４行〜６行目を削除し［に経皮吸収
促進剤としてｌ − ０ − ｎ−ドデシル− ３ −
０ − ）チル−２−０−２ ’ 、 ３ ’ −ジ
ハイドロキシブロビルグリセロールを配合した本発」を
挿入 （１０）明細書３４頁下から４行〜下から２行目を削除
し 「率を示した．特に経皮吸収促進剤として１−０−ｎ−
ドデシル−３−０−メチル−２−０〜２′，３′−ジハ
イドロキシプロビルグリセロール」を挿入 （１１）明細書３５頁９行〜１１行目を削除しｒｌＯｇ
，ｌ−０−ｎ−ドデシに−３−０−メチ、ルー２−０−
２ ’ 、 ３ ’ージハイドロキシプロビルグリセａ
−ル５ｇ、エタノール３０ｇの混合」を挿入 （１２）明細書３８頁１０行〜１２行目を削除し「ロー
ル１０部、ソルビトール１０部、１−０−ｎ−ドデシル
−３−０−メチル−２−０−２ ’、３′−ジハイドロ
キシプロビルグリセロールをノを挿入 （１３）明細書３Ｓ頁１０行〜１５行目を削除し「木発
明品１０における１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチ
ル−２−０−２ ’ 、 ３ ’ージ／＼イドロキシプ
ロビルグリセロールに代えて１−０−メチル分岐インス
テアリル−３−〇ーメチルー２ー０ー２’，３’ージ／
Ｘイドロキシプロビルグリセロールを１０部、グリセロ
ール１０部、」を挿入 （１４）明細書４０頁６行〜７行目を削除し「ソルビト
ール１０部、１−０−ｎ−ドデシル−３−０−メチル−
２−０−２′，３’−ジハイドロキシプロビルグリセロ
ール１０部を、グリセ」を挿入 （１５）明細書４１頁末行〜４２頁２行目を削除し「を
示した．特に経皮吸収促進剤としてｌ−０−ｎ−ドデシ
ル−３−〇ーメチルー２ー〇ー２’，３′−ジハイドロ
キシプロビルグリセロールを」を挿入 （１６）明細書４２頁１１行〜１３行目を削除し「ナフ
チオメートＩｇ、１−０−ｎ−ドデシル−３−〇ーメチ
ルー２ー０ー２ ’ 、 ３ ′ージハイドロキシプロ
ビルグリセロール５ｇ、トリアセ」を挿入する。
以 上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 グリセロール若しくは？リグリセロールとアルコ
ールとのエーテル化合物を有効成分とする経皮吸収促進
剤。 ２ グリセロール若しくは？リグリセロールとアルコー
ルとのエーテル化合物が次の式（１）又紘０）、 〔式中、１１％Ｒ１、Ｒ３及びＲ４（ｎ個のＲ４は同一
でも異ってもよい）は、各々水素原子、炭素数１〜２４
の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化
水素基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、Ｒ１、”２
、”ｍ及び−個のＲ４が全て水素原子でおる場合を除
く。翼は０〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものでおる特許請求の範囲ｗＪ１項記載の
経ＪｊＬ吸収促進剤。 ３、 薬効成分及びグリセロール若しくは？リグリセロ
ールとアルコールとのエーテル化合物を含有する外用剤
。 覗 グリセロール若しくは？リグリセロールとアルコー
ルとのエーテル化合物が次の式（１）又は（］、 〔式中、町、町、ｎｓ及びＲ４（ｎ個の８４は同一でも
異ってもよい）は、各々水素原子、炭素ａ１〜２４の飽
和もしくは不飽和の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素
基又は芳香族炭化水素基を示す。但し、１１％Ｒ２、Ｒ
３及びｎ１固のＲ４が全て水素原子である場合を除く。 ｎはθ〜６０の整数を示す。〕 で表わされるものでおる特許請求の範囲ｗ４３項記載の
外用剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59082464A JPS60224638A (ja) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
| DE8585103811T DE3583698D1 (de) | 1984-04-23 | 1985-03-29 | Perkutaner absorptions-beschleuniger und diesen enthaltendes praeparat. |
| EP19850103811 EP0162239B1 (en) | 1984-04-23 | 1985-03-29 | Percutaneous absorption accelerator and preparation containing same |
| US07/227,777 US4859696A (en) | 1984-04-23 | 1988-08-03 | Precutaneous absorption accelerator and preparation containing same |
| US07/361,489 US4948588A (en) | 1984-04-23 | 1989-06-02 | Percutaneous absorption accelerator and preparation containing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59082464A JPS60224638A (ja) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60224638A true JPS60224638A (ja) | 1985-11-09 |
| JPS646173B2 JPS646173B2 (ja) | 1989-02-02 |
Family
ID=13775227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59082464A Granted JPS60224638A (ja) | 1984-04-23 | 1984-04-23 | 経皮吸収促進剤およびこれを含有する外用剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4859696A (ja) |
| JP (1) | JPS60224638A (ja) |
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