DE69719189T2 - Pharmazeutische injizierbare Lösungen, die Paracetamol und Kombinationen aus Paracetamol mit anderen Aktivsubstanzen enthalten - Google Patents
Pharmazeutische injizierbare Lösungen, die Paracetamol und Kombinationen aus Paracetamol mit anderen Aktivsubstanzen enthaltenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft das pharmakotechnische Fachgebiet und hat mit pharmazeutischen Lösungen von Hydroxyacetanilid (Paracetamol) oder/und dessen Kombination mit anderen aktiven Substanzen (Wirkstoffen) zu tun, die aus pharmakotechnischer und therapeutischer Sicht für die parenterale Verwendung geeignet sind.
- Paracetamol wird als hauptsächlich aktiver Metabolit von Phenacetin und Acetanilid angesehen, der analgetische und antipyretische Wirkung aufweist. Paracetamol hat eine dem Aspirin vergleichbare analgetische und antipyretische Wirkung, während es nur eine schwache anti-inflammatorische Wirkung aufweist, und daher ist dessen Verwendung bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen begrenzt.
- Der Mechanismus dessen analgetischer Wirkung ist noch immer ungeklärt. Es wird angenommen, dass es hauptsächlich über die Inhibierung der Prostaglandin- Biosynthese wirkt und zu einem geringeren Maße über die periphere Hemmung eines Schmerz produzierenden Stimulus. Die periphere Wirkung ergibt sich auch aus der Inhibierung der Proglandin-Biosynthese oder durch die Inhibierung der Wirkung anderer endogener Substanzen, die die Schmerzrezeptoren nach einem mechanischen oder chemischen Stimulus sensibilisieren.
- Was die antipyretische Wirkung betrifft, induziert Paracetamol eine Temperatursenkung bei fiebrigen Patienten, nicht jedoch bei Gesunden.
- Es wird angenommen, dass sich der antipyretische Effekt von Paracetamol aus der zentralen Wirkung auf das Temperatur-Kontrollzentrum im Hypothalamus ergibt, welche zu einer peripheren Vasodilatation führt, die den peripheren Blutfluss in der Haut steigert und zu Transpiration und Temperaturverlust führt.
- Diese periphere Wirkung von Paracetamol ergibt sich auch aus der Inhibierung der Prostaglandin-Biosynthese im Hypothalamus.
- Sofern innerhalb der empfohlenen Dosen verabreicht, zeigt Paracetamol keine Wirkung auf das kardiovaskuläre und respiratorische System, noch ruft es Fehlsteuerungen des Säure-Base-Gleichgewichtes hervor.
- Verschiedene Studien haben die Effektivität und Sicherheit von Paracetamol bei parenteraler Verwendung bestätigt.
- Paracetamol wird bei intramuskulärer Verabreichung gut absorbiert und die Konzentration im Blut ist vergleichbar zu der, die nach dessen oraler Verabreichung erhalten wird.
- Die Absorptionsrate ist niedriger als die bei oraler Verabreichung von Paracetamol, was zu erwünschten Konzentrationen im Blut über einen verlängerten Zeitraum führt.
- Es gibt noch einen weiteren Vorteil für injizierbares Paracetamol, da der 20%ige Verlust an Arzneimittel, der nach oraler Verwendung beobachtet wurde, nicht auftritt (Macheras et al. 1989, Pharmaceutical Codex 1994).
- Paracetamol wird durch mikrosomale Enzyme der Leber metabolisiert und 95% werden durch den Urin als konjugierte Derivate von Schwefel- (35%) und Glukuronsäure (60%) ausgeschieden, während nur 2% unverändert ausgeschieden werden (Gillette 1981, Clissold 1986, Remington 1990, Insel 1992, AMA-DE 1994).
- Auch wird ein kleiner Teil von Paracetamol, ungefähr 3%, durch das Leber- Cytochrom P-450 zu einem toxischen Zwischenprodukt oxidiert, welches in Verbindung mit dem Glutathion-Depot der Leber schließlich in einer nicht-toxischen Kombination resultiert, welche konjugiert mit Cystein und Mercaptursäure ausgeschieden wird (Mitchell et al. 1982, Jackson et al. 1984, Remington 1990, Insel 1992).
- Fünfzehn Jahre zuvor wurden Kombinationen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen, wie Analgetika (Aspirin, Kodein), Spasmolytika (Hyoscine-N- Butylbromid, Mebeverin etc.) oder mit Substanzen, die der toxischen Wirkung von Paracetamol entgegen wirkten, oral oder rektal verwendet, nicht aber parenteral (intramuskulär oder intravenös).
- Die Dokumente GR-B-1001523, GR-B-1002731 und WO-A-9505812 betreffen injizierbare parentale Lösungen, enthaltend Paracetamol gelöst in Ethanol, Formalglycerol und Wasser.
- Daher wird die Herstellung von parenteralen Lösungen von Paracetamol und Kombinationen des selben mit anderen Substanzen, wie oben genannt, für die Verwendung in modernen Therapeutika für eine schnellere und bessere therapeutische Wirksamkeit als unentbehrlich angesehen.
- Während Paracetamol in vielen organischen Lösungsmitteln löslich ist, sind Lösungen von Paracetamol in diesen Lösungsmitteln für die therapeutische Verwendung aufgrund der hervorgerufenen Toxizität bei parenteraler Verabreichung (intramuskulär oder intravenös) und wegen gegenwärtiger technischer Probleme, wie z. B. chemische Instabilität, die zu Präzipitationen und niedriger Fluidität führt, nicht geeignet.
- Wie oben gesagt, bedarf es für Zubereitungen injizierbarer Lösungen von Paracetamol und von Kombinationen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen der Wahl eines geeigneten Lösungsmittels oder Kombinationen von Lösungsmitteln, einschließlich Wasser, die bestimmten Anforderungen entsprechen: pharmakologisch unwirksam sein, keine Komplexe mit dem Wirkstoff bilden, mit Blut verträglich sein, nicht irritierend oder sensibilisierend wirken, chemisch stabil sein und klar und nicht durch pH-Abweichungen beeinflussbar sein.
- Es ist jedoch wichtig, dass die ausgewählten Lösungsmittel nicht mit den therapeutischen Eigenschaften von Paracetamol oder anderen Substanzen interferieren.
- Aus pharmakotechnischer Sicht muss das ausgewählte Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem mit Wasser mischbar sein, nicht nur weil auf diese Weise das Herstellungsverfahren erleichtert wird, sondern auch, weil somit die Herstellungskosten reduziert werden.
- Zudem hängt von der Eigenschaft der völligen Mischbarkeit mit Wasser in hohem Maße die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit der Zubereitung ab, sowie die lokale Toleranz an der Injektionsstelle.
- Erfindungsgemäß werden chemisch stabile Lösungen von Paracetamol erhalten, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, sowie auch Lösungen von Paracetamol mit anderen aktiven Substanzen, wie z. B. mit Kodein, für eine Zubereitung mit erhöhtem analgetischem Effekt oder mit Hyoscin-N-butylbromid für eine Zubereitung, die eine spasmo-analgetische Wirkung aufweist.
- Da Paracetamol in Wasser unlöslich ist, wurden Anstrengungen unternommen, diesen Wirkstoff in organischen Lösungsmitteln oder Mischungen daraus, die sich für eine parenterale Verwendung eignen, zu lösen.
- Unter den getesteten Lösungsmitteln, die als geeignet eingestuft wurden, nämlich Ethanol, Benzylalkohol und Formalglycerol, wurden Ethanol und Benzylalkohol bereits als Lösungsmittel zur parenteralen Verwendung von Medikamenten verwendet, während Formalglycerol (eine beinahe ungiftige Substanz mit einem LD&sub5;&sub0;-Wert bei Ratten von 3,5 mg/kg Körpergewicht, bei intravenöser Gabe), welches die Eigenschaft aufweist, mit Wasser und/oder Ethanol in jedem Verhältnis mischbar zu sein, zum ersten Mal bei der Herstellung einer zur parenteralen Verwendung geeigneten Lösung verwendet wurde.
- Unsere Experimente zum Auffinden geeigneter Lösungsmittel zur Lösung von Paracetamol haben gezeigt, dass es ein System gibt, in dem auch andere Substanzen, die möglicherweise mit Paracetamol für therapeutische Zwecke kombiniert werden, löslich sind.
- Lösungsmittelgemisch, bestehend aus Benzylalkohol-Formalglycerol - Wasser in einem Verhältnis von 10 : 50 : 40 (erfindungsgemäß): Zu der Mischung dieser drei Lösungsmittel, in welcher Paracetamol leicht löslich ist, wurden folgende Substanzen zugegeben: LIDOCAIN HCl (lokales Anästhetikum), DINNATRIUMEDETAT, NATRIUMMETABISULFIT (Antioxidationsmittel), und ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT als pH-Puffer, der zwischen 5,5-5,6 liegen sollte.
- Die erhaltene fertige Lösung ist nach Mischen und Auflösen der Hilfssubstanzen klar, chemisch stabil und ungiftig und genügt allen Ansprüchen an eine sichere parenterale Verabreichung.
- PARACETAMOL 600,0 mg
- LIDOCAIN HCl 20,0 mg
- DINNATRIUMEDETAT 4,0 mg
- ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT q.s.
- NATRIUMMETABISULFIT 2,0 mg
- FORMALGLYCEROL 1,5 mg
- BENZYLALKOHOL 0,4 mg
- WASSER q.s.
- Wenn zu der Mischung aus Benzylalkohol- FORMALGLYZEROL -Wasser, in der Paracetamol löslich ist, HYOSCIN-N-BUTYLBROMID und die Hilfestoffe LIDOCAIN HCl, DINATRIUMEDETAT, ZWEIBASISCHES DINATRIUMPHOSPHAT, NIPAGIN A und NIPASOL M zugegeben werden, dann wurde eine klare, chemisch stabile, ungiftige Lösung, die für parenterale Verabreichung geeignet ist, erhalten und gleichzeitig konnte die analgetische Wirkung von Paracetamol und der spasmolytische Effekt von HYOSCIN-N-BUTYLBROMID kombiniert werden, geeignet für die Anwendung bei schmerzhaften spasmischen Zuständen der inneren Organe.
- Die Kombination von Paracetamol und Kodein in Tabletten oder einem Elixier zur Behandlung von Schmerzzuständen, die nicht auf milde Analgetika ansprechen, ist pharmakologisch anerkannt, jedoch stand bis zum heutigen Tage keine injizierbare Zubereitung der oben genannten Kombination zur Verfügung.
- Zu der wie oben beschriebenen "Basislösung" des injizierbaren Paracetamols wurde Kodeinphosphat gegeben, was eine zur parenteralen Verabreichung geeignete, klare, chemisch stabile Lösung ergab, die 600 mg Paracetamol und 30 oder 15 mg Kodein in jeder 4 ml Ampulle beinhaltet.
- 1. Lösung, geeignet zur parenteralen Verwendung, von Bestandteilen, die in Wasser nicht löslich sind, bestehend aus 1) Ethanol, Formalglycerol und Wasser und 2) Benzylalkohol-Formalglycerol und Wasser.
- 2. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol in einer wässrigen organischen Lösung, worin die Lösungsmittel der Lösung Ethanol, Formalglycerol und Wasser in dem Volumenverhältnis 10 : 50 : 40 sind.
- 3. Die Lösung nach Punkt 2 umfaßt als Arzneimittelträger Lidocain HCl (Lokalanästhetikum) 5 mg/ml, Dinatriumedetat 0,10 mg/ml, zweibasisches Dinatriumphosphat (pH-Puffer), q.s. für pH 5,5-5,6, Natriummetabisulfit 0,5 mg/ml.
- 4. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol in einer wässrigen organischen Lösung, wobei die Lösungsmittel, woraus die Lösung besteht, Benzylalkohol, Formalglycerol und Wasser in einem Volumenverhältnis von 10 : 50 : 40 sind.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol und Hyoscin-n-Butylbromid, basierend auf der Lösung gemäß Punkt 2 und den Arzneimittelträgern gemäß Punkt 3, nach der Eliminierung von Natriummetabisulfit und Zugabe von Nipagin A und Nipasol M.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung von Paracetamol und Hyoscin-n-butylbromid, basierend auf der Lösung gemäß Punkt 4 und den Arzneimittelträgern gemäß Punkt 5.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Kombinationslösung von Paracetamol plus Codeinphosphat gemäß dem Punkten 1, 3 und 5.
Claims (6)
1. Lösung, geeignet für parenterale Verwendung, die Parazetamol und
Benzylalkohol, Formalglyzerol und Wasser enthält.
2. Lösung gemäß Anspruch 1, in der das Volumenverhältnis Benzylalkohol :
Formalglyzerol : Wasser 10 : 50 : 40 beträgt.
3. Lösung gemäß Anspruch 1, die Hyoscine-N-Butylbromid, Lidocain HCl,
Disodiumedetat, Disodium Dibasic Phosphat, Nipagin A und Nipasol M enthält.
4. Lösung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, die aktive Substanzen
wie Hyoscine-N-Butylbromid oder Phosphatkodein enthält.
5. Lösung gemäß Anspruch 1, geeignet für 4 mL-Ampullen, die 600 mg Parazetamol,
20 mg Lidocain HCl, 4 mg Disodiumedetat, Disodium Dibasic Phosphat q.s., 2 mg
Sodium Metabisulfit, 1.5 mg Formalglyzerol, 0.4 mg Benzylalkohol, q.s. Wasser
enthält, die o. g. Lösung kann sowohl Hyoscine-N-Butylbromid als auch eine
Mischung aus Nipagin A und Nipasol M enthalten.
6. Lösung gemäß Anspruch 1, geeignet für Lösung für 4 mL-Ampullen, die Lösung
kann 600 mg Parazetamol, 20 mg Hyoscine-N-Butylbromid, 20 mg Lidocain HCl,
0.4 mg Disodiumedetat, Disodium Dibasic Phosphat q.s., 1.8 mg Nipagin A, 0.2 mg
Nipasol M, 0.4 mg Benzylalkohol, 1.5 ml Formalglyzerol, Wasser enthalten, die o. g.
Lösung kann 30 mg oder 15 mg Kodeinphosphat enthalten.
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