DE69006041T2

DE69006041T2 - Bukkale Anästhetika.

Info

Publication number: DE69006041T2
Application number: DE69006041T
Authority: DE
Inventors: William Joseph Kelleher; William John Mcclintock
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1989-02-15
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1994-08-11
Anticipated expiration: 2010-02-08
Also published as: CA2010022A1; FI900724A0; IE63154B1; AU639436B2; NZ232537A; EP0383481A2; AU4939690A; CA2010022C; EP0383481B1; ES2062329T3; DE69006041D1; IE900537L; US4931473A; JPH03197427A; EP0383481A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile anästhetisierende orale pharmazeutische Zusammensetzungen, welche β-Aminopropiophenone enthalten.
Angina oder Pharyngitis bzw. Rachenentzündung ist das Ergebnis einer Entzündung, verbunden mit Schmerzen des Rachens (insbesondere beim Schlucken), empfundener Trockenheit und Kongestion der Schleimhaut. Angina ist ein übliches Leiden in den oberen Atemwegen und kann von einer milden Reizung bis zu einem arbeitsunfähigmachenden Schmerz reichen.
Orale Anginapräparate, wie etwa Pillen, Sprays und Lösungen, welche topische anästhetisierende/analgetische Mittel enthalten, sind lange zur Beseitigung der Symptome von Angina verwendet worden. Dyclonin HCl, ein Vertreter einer Klasse von als β-Aminopropiophenone bekannten Verbindungen, welches chemisch als 3-Pyperidin-4'-butoxypropiophenon-hydrochlorid bezeichnet wird, ist ein gut bekanntes anästhetisierendes/analgetisches Mittel für die topische Anwendung auf den Schleimhäuten des Mundes und des Rachens (siehe Federal Register, Band 47, Nr. 101, Proposed Rules, Seiten 22810-13, 1982). In den Vereinigten Staaten im Handel erhältliche orale pharmazeutische Zusammensetzungen von Dyclonin.HCl umfassen einen 0,1 % Dyclonin HCl enthaltenden wäßrigen Flüssigspray und feste Pillen bzw. Tabletten, welche 1,2 mg pro Tablette für Kinder und 3,0 mg pro Tablette für Erwachsene enthalten (siehe Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs, 8. Auflage, 1987, Selten 518-9). Der Vorteil von Dyclonin HCl besteht darin, daß es eine lang anhaltende topische anästhetisierende Linderung ergibt. Die Verwendung bestimmter Säuren, insbesondere Zitronensäure, um Dyclonin HCl in anästhetisierenden Tabletten zu stabilisieren, wird in US-A-4 139 627 von Lane et al., ausgegeben am 13. Februar 1979, beschrieben. Zusätzlich zu seinen anästhetisierenden/analgetischen Eigenschaften wird von Dyclonin HCl berichtet, daß es antimikrobielle Wirksamkeit besitzt. Diesbezüglich beschriebt US-A-2 868 689 von Florestane et al., ausgegeben am 13. Januar 1959, stabilisierte wäßrige Zubereitungen von Dyclonin HCl (0,1-5 %) mit topischer anästhetisierender und antimikrobieller Wirkung, wobei die Stabilisierung durch die Zugabe von Chlorbutanol (0,1-0,5 %) erzielt wird.
Die US-A-2 928 767 von Gulesich et al., ausgegeben am 15. März 1960, beschriebt die Stabilisierung von Phenothiazinen (Verbindungen, welche mit β-Aminopropiophenonen in keinerlei Zusammenhang stehen), welche einer leicht katalysierten Zersetzung unterliegen, durch Verwendung von Saccharin oder vorzugsweise eines Saccharinsalzes. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Saccharin ein sehr zufriedenstellender Stabilisator für β-Aminopropiophenone, insbesondere Dyclonin ist.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzungen vorzusehen, welche β-Aminopropiophenone umfassen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Dyclonin enthaltende, orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzungen vorzusehen, welche verbesserte Stabilität zeigen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von anästhetisierenden Tabletten vorzusehen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzung vorgesehen, umfassend: (a) 0,02 bis 25 % eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines β-Aminopropiophenons der Formel:
worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; sind (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist; (b) 0,02 bis 20 % Saccharin; und (c) 1 bis 99 % eines pharmazeutisch annehmbaren oralen Trägers.
Ebenso wird ein Verfahren zur Herstellung von anästhetisierenden Tabletten vorgesehen, umfassend die Stufen: (a) Erwärmen einer für die Zusammensetzung geeigneten Zuckergrundlage; und (b) Zugeben von 0,02 bis 20% Saccharin entweder vor oder gleichzeitig mit der Zugabe von 0,02 bis 25 % eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines Propiophenons der Formel:
worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)n sind, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist.
Sämtliche hierin angegebenen Prozentgehalte und Verhältnisse beziehen sich auf das Gewicht und sämtliche Messungen bei 25ºC, sofern nichts anderes angegeben ist.
Insbesondere sieht die vorliegende Erfindung orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzungen vor, umfassend:
(a) 0,02 bis 25 % eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines β-Aminopropiophenons der Formel:
worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; sind (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist;
(b) 0,02 bis 20 % Saccharin; und
(c) 1 bis 99 % eines pharmazeutisch annehmbaren oralen Trägers.
Die bei der vorliegenden Erfindung geeigneten oralen Anästhetika sind die β-Aminopropiophenone der Formel:
worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; sind (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist.
Bevorzugte Propiophenone umfassen: 3-Piperidin-p-n-butoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-octyloxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-ethoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-amoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-isobutoxypropiophenon, 3- Piperidin-p-sek.-butoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-propoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-isoamoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-isopropoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-heptyloxypropiophenon und 3-Piperidin-p-n-hexyloxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salze hiervon.
Weiter bevorzugte Propiophenone werden aus 3-Pyperidin-p-n-butoxypropiophenon und 3-Pyperidin-p-n-propoxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salzen hiervon gewählt.
Das am meisten bevorzugte Propiophenon ist 3-Pyperidin-p-n-butoxypropiophenon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Das Hydrochloridsalz dieser Propiophenone ist bevorzugt, da es leicht erhältlich ist; jedoch können ebenso in gleicher Weise andere pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung angewandt werden, wie etwa die mit Bromwasserstoffsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Milchsäure, Adipinsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Essigsäure gebildeten.
Saccharin, welches chemisch als 2,3-Dihydroxy-3-oxobenzoisosulfonazol bezeichnet wird, hat die folgende Struktur:
Saccharin ist allgemein als nicht-nahrhafter Süßstoff bekannt (siehe Merk Index 9. Auflage; Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Associatlon and the Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986).
Die Saccharinkomponente liegt in einem Anteil von 0,02 % bis 20,0%, vorzugsweise von 0,03% bis 10,0%, weiter vorzugsweise von 0,05% bis 1,0% und am meisten bevorzugt von 0,1 % bis 0,5 % vor. Kombinationen von Dyclonin und anderen herkömmlichen Anästhetika können wahlweise ebenso bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden.
Orale anästhetisierende Arzneimittel, welche zur Verwendung in Kombination mit Dyclonin geeignet sind, umfassen Hexylresorcin, Aspirin (RTM), Menthol, Phenol, Benzylalkohol, Benzocain, Butamben, Dibucain, Tetracain, Butacain, Phenolat- Natrium, Salicylalkohol, Eukalyptol, Methylsalicylat und Thymol sowie Mischungen hiervon.
Das am meisten bevorzugte wahlweise Anästhetikum ist Phenol.
Das β-Aminopropiophenon und das wahlweise orale Anästhetikum werden in einem Verhältnis von Propiophenon zu oralem Anästhetikum von 1 zu 150, vorzugsweise 1 zu 75 und am meisten bevorzugt von 1 zu 15 kombiniert.
Es können zahlreiche orale Dosierungsformen verwendet werden, einschließlich solcher Feststofformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen und Festpulver sowie Flüssigformen, wie etwa Sirupe, Suspensionen und Lösungen. Die bevorzugte feste, orale Dosierungsform ist eine Pille oder Pastille bzw. Tablette, welche langsam im Mund gelöst werden kann, wodurch das Anästhetikum einen lokalen oder topischen Effekt ausüben kann. Geeignete Verfahren zur Herstellung solcher Pastillen werden in der US-A-4 139 627 von Lane et al., ausgegeben am 13. Februar 1979, beschrieben. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlicherweise mindestens 0,05 % der Wirkstoffkomponente. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester oraler Dosisformen sind in Marshall, "Solid Oral Dosage Forms", Modern Pharmaceutics, Band 7, (Banker und Rhodes, Herausgeber), 359-427 (1979) beschreiben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (verdichtet, Rezepturen und geformt) und Pillen sind in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, Herausgeber), 1553-1593 (1980) beschrieben. Feste orale Dosisformen enthalten vorzugsweise 0,05 % bis 95 %, weiter vorzugsweise 0,01 bis 95 % und am meisten bevorzugt 25 % bis 95 % der Wirkstoffkomponente.
Flüssige orale Dosierungsformen umfassen wäßrige und nichtwäßrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen. Lösungen und/oder Suspensionen, welche aus nicht-aufbrausenden Granulaten gebildet sind, und können geeignete Lösungsmittel, Konservierungsstoffe, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten. Bevorzugte Träger für die orale Verabreichung umfassen Propylenglykol. Spezielle Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Träger und Hilfsstoffe, welche für die Zubereitung dieser oralen Dosisformen verwendet werden können, sind in US-A-3 903 297, Robert, ausgegeben am 2. September 1975, beschrieben. Flüssige orale Dosisformen enthalten vorzugsweise 1 % bis 50 % und weiter vorzugsweise 1 % bis 25 % und am meisten bevorzugt 3 % bis 10 % der Wirkstoffkomponente.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen flüssigen pharmazeutischen Zubereitungen wird das orale Anästhetikum in einen oral annehmbaren pharmazeutischen Träger auf Wasserbasis in Übereinstimmung mit herkömmlichen pharmazeutischen Techniken eingebracht. Ein "oral annehmbarer pharmazeutischer Träger auf Wasserbasis" ist ein solcher, bei dem der gesamte oder überwiegende Lösungsmittelgehalt Wasser ist. Typische Träger umfassen einfache wäßrige Lösungen, Sirupe, Dispersionen und Suspensionen, sowie Emulsionen auf Wasserbasis, wie etwa den Öl-In-Wasser-Typ. Während die Wassermenge in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen über einen weiten Bereich in Abhängigkeit des Gesamtgewichts und Volumens der Wirkstoffkomponenten und anderer wahlweiser nicht wirksamer Bestandteile variieren kann, liegt der Gesamtwassergehalt, bezogen auf das Gewicht der Endzusammensetzung, im allgemeinen im Bereich von 20 bis 95 %, vorzugsweise von 30 bis 95 %, bezogen auf Gewicht/Volumen, und weiter vorzugsweise von 50 bis 95 %.
Obwohl Wasser selbst den gesamten Träger ausmachen kann, enthalten typische Zubereitungen vorzugsweise ein Co-Lösungsmittel, beispielsweise Propylenglykol, Glyzerin und Sorbitlösung, um die Auflösung und Einbringung wasserunlöslicher Bestandteile und Geschmacksöle in die Zusammensetzung zu unterstützen. Solche Co-Lösungsmittel sind dem Fachmann bestens bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten daher im allgemeinen vorzugsweise 5 bis 25 Volumen/Volumen-% und am meisten bevorzugt 10 bis 20 Volumen/Volumen-% des Co-Lösungsmittels.
Wasserunlösliche oder schlecht lösliche Komponenten können ebenso mittels geeigneten Dispergier-, Suspendier- oder Emulgiermittel, welche dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen leicht zugänglich sind in oral annehmbare pharmazeutische Träger auf Wasserbasis, wie etwa Dispersionen, Suspensionen und Öl-Wasser-Emulsionen eingebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ebenso wahlweise ein oder mehrere andere bekannte therapeutische Mittel enthalten, insbesondere diejenigen, welche üblicherweise bei Husten/Erkältungspräparaten eingesetzt werden, enthalten, wie etwa beispielsweise ein Dekongestationsmittel, wie etwa Pseudoephedrin-Hydrochlorid, Phenylpropanolamin HCl, Phenylephedrin-Hydrochlorid und Ephedrin-Hydrochlorid; ein Analgetikum, wie etwa Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen und Aspirin (RTM); ein Expektorans oder Mucolytikum, wie etwa Glycerylguaiacolat, Guaiakolat, Terpinhydrat, Ammoniumchlorid, N-Acetylcystein und Ambroxol; und ein Antihistamin, wie etwa Chlorpheniraminmaleat, Promethazin, Doxylaminsuccinat, Brompheniraminmaleat und Diphenhydramin-Hydrochlorid; welche sämtlich in US-A-4 619 934 von Sunshine et al., ausgegeben am 28. Oktober 1986, beschrieben sind. Ebenso geeignet sind Bronchodilatoren, wie etwa Theophyllin und Albuterol sowie orale hustenreizmildernde Arzneimittel. Der hierin verwendete Ausdruck "orales hustenreizmilderndes Arzneimittel" bedeutet ein Arzneimittel, welches durch den Mund aufgenommen wird und systemisch wirkt, um Husten zu lindern (siehe Federal Register, Band 52, Nr. 155, 12. August 1987, Seite 30055). Geeignete anerkannte orale hustenreizmildernde Arzneimittel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, beispielsweise die nicht-narkotischen Typen wie etwa Dextromethorphan und dessen Säuresalze, vorzugsweise das Hydrobromid, Noscapin, Chlophedianol-Hydrochlorid. Carbetapentanzitrat, Caramiphenedysilat Diphenhydramin und dessen Hydrochloridsalz und Fominoben, sowie die narkotischen Typen, wie etwa Codein und dessen Sulfat- oder Phosphatsalze, Noscapinhydrochlorid, Hydrocodon und dessen Bitartratsalz und Hydromorphon-Hydrochlorid. Die gewöhnlichen Erwachsenen- Dosierungen für solche Hustenmittel, welche ebenso pro Dosis in den vorliegenden Zusammensetzungen verwendet werden können, sind in der folgenden Tabelle angegeben: Orales Hustenmittel Gewöhnliche Erwachsenen-Dosis (mg) Dextromethorphan Chlophedianol HCl Carbetapentancitrat Caramiphenedisylat Noscapin HCl Diphenhydroamin HCl Codeinsulfat Hydrocodonbitartrat Hydromorphon HCl Fominobon
Bevorzugte Hustenmittel sind Dextromethorphan, Codein und Diphenhydramin sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Mischungen davon. Noch weiter bevorzugt sind Dextromethorphan und Codein, pharmazeutisch annehmbare Salze und Mischungen davon. Am meisten bevorzugt ist Dextromethorphan und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
Weitere wahlweise Bestandteile, welche dem Pharmazeuten bestens bekannt sind, können ebenso in Mengen, welche allgemein für diese Bestandteile bekannt sind, enthalten sein, zum Beispiel natürliche oder künstliche Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Färbemittel, um ein schmackhaftes und angenehmes Aussehen des Endprodukts vorzusehen; Antioxidantien, beispielsweise butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol sowie Konservierungsstoffe, beispielweise Ethyl- oder Propylparaben oder Natriumbenzoat, um die Haltbarkeitszeit zu verlängern und zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenso ein Verfahren zur Herstellung von topischen anästhetisierenden Tabletten bzw. Pastillen. Dieses Verfahren umfaßt die Stufen:
(a) Erwärmen einer für die Zusammensetzung geeigneten Zuckergrundlage; und
(b) Zugeben von 0,02 bis 20% Saccharin entweder vor oder gleichzeitig mit der Zugabe von 0,02 bis 25 % eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines Propiophenons der Formel:
worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)n sind, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist.
Vorzugsweise wird die Saccharinkomponente vor dem Propiophenon zugegeben und umfaßt 0,05 % bis 10 %.Vorzugsweise umfaßt die β-Aminopropiophenonkomponente 0,05 % bis 5 % der Zusammensetzung.
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen werden in einer in der Technik anerkannten Weise verwendet, um anästhetisierende Wirksamkeit vorzusehen.

Beispiel I

A. Herstellung der Zuckergrundlage

Die Bestandteile wurden in einer Kochpfanne vereinigt und erhitzt, bis die Temperatur 149ºC erreichte. Ein Teil dieser geschmolzenen Masse wurde zur Verwendung als Wiederverwertungsmaterial abkühlen und verfestigen gelassen. B. Herstellung der Tabelettenzusammensetzung mit gleichzeitiger Zugabe des Stabilisators Bestandteile % Gewicht/Gewicht Menge (g) Dyclonin-Hydrochlorid Wiederverwertungs-Zuckergrundlage* Stabilisator (siehe nachstehende Tabelle) Zuckergrundlage zur Ergänzung auf
Die geschmolzene Zuckergrundlage wurde in einen nichtrostenden Stahlbecher gegossen. Das Dyclonin-Hydrochlorid und der Stabilisator (Saccharin oder Zitronensäure), welche vorausgehend vereinigt und mit der Wiederverwertungs- Zuckergrundlage verrieben worden sind, wurden der geschmolzenen Zuckergrundlage zum Ende des Erhitzungszeitraums zugegeben und die Mischung gerührt. Kurz vor der Verfestigung wurde die Mischung auf eine Kühlplatte ausgegossen. Die gehärtete Tablettenzusammensetzung wurde durch HPLC auf Dyclonin analysiert. Die Rückgewinnungen an Dyclonin bei keinen Stabilisator enthaltenden Zusammensetzungen und Konzentrationen an Saccharin oder Zitronensäure im Bereich von 0.10 bis 0,30 Gew.-% sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. Rückgewinnung an Dyclonin (%) Konzentration an Stabilisator % Gewicht/Gewicht Saccharin Zitronensäure
Diese Ergebnisse demonstrieren, daß Saccharin nicht nur ein wirksamer Stabilisator für Dyclonin ist, sondern bei Verwendung in gleichen Konzentrationen der Zitronensäure überlegen ist.

Beispiel II

A. Herstellung der Tablettenzusammensetzung mit vorheriger Zugabe von Stabilisator Bestandteile % Gewicht/Gewicht Menge (g) Dyclonin-Hydrochlorid Wiederverwertungs-Zuckergrundlage Stabilisator Zuckergrundlage zur Ergänzung auf (siehe nachstehende Tabelle)
Der Stabilisator wurde mit der Hälfte der Menge der Wiederverwertungs-Zuckergrundlage verrieben und das Dyclonin wurde mit der anderen Hälfte verrieben. Die Stabilisator-Salvage-Mischung wurde der Zuckergrundlage bei 145ºC zum Ende des Erhitzungszyklus zugegeben. Die Erwärmung wurde unterbrochen, wenn die Temperatur der Mischung 149ºC erreichte. Die Dyclonin-Hydrochlorid- Wiederverwertungsmaterial-Mischung wurde dann der Stabilisator enthaltenden, geschmolzenen Zuckergrundlage zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und kurz vor der Verfestigung auf eine Kühlplatte ausgegossen. Die Rückgewinnungen an Dyclonin wurden durch HPLC bestimmt. Die Rückgewinnungwerte für keinen vorausgehend zugesetzten Stabilisator enthaltende Zusammensetzungen und für Zusammensetzungen, welche Saccharin oder Zitronensäure in Konzentrationen im Bereich von 0, 10 bis 0,40 Gew.-% enthielten, sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Rückgewinnung an Dyclonin (%) Konzentration an Stabilisator % Gewicht/Gewicht Saccharin Zitronensäure
Diese Ergebnisse demonstrieren, daß Saccharin nicht nur ein wirksamer Stabilisator für Dyclonin ist, sondern bei Verwendung in gleichen Konzentrationen der Zitronensäure überlegen ist.

Beispiel III

Eine Tablette wird wie folgt hergestellt: Bestandteile Menge Maisstärkesirup, Regular DE Phenol Dyclonin HCl Saccharin Geschmacksmittel Färbemittel
Das Färbemittel wird mit 396,4 mg gereinigtem Wasser vermischt. Die Saccharose und der Maissirup werden dieser Mischung zugegeben, welche dann auf 149ºC erhitzt wird. Dyclonin-Hydrochlorid und Saccharin werden in die erhitzte Zuckergrundlage eingemischt. Wenn diese Mischung auf 130ºC abgekühlt hat, wird Phenol als 90 % Gewicht/Gewicht-Lösung zugesetzt und eingemischt. Unmittelbar danach wird das Geschmacksmittel eingemischt. Das resultierende geschmolzene Material wird zu einer Tablette von 2,3 g geformt.
Im wesentlichen gleiche Ergebnisse werden erhalten, wenn das Dyclonin HCl insgesamt oder teilweise ersetzt wird durch 3-Piperidin-p-n-butoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-octyloxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-ethoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-amoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-Isobutoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-sek-butoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-propoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-isoamoxypropiophenon 3-Piperidin-p-isopropoxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-heptyloxypropiophenon, 3-Piperidin-p-n-hexyloxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salze hiervon.

Beispiel IV

Eine stabile flüssige Zusammensetzung zur oralen Verabreichung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt: Bestandteile % Gewicht/Volumen Ethanol (95 %) Propylenglykol Glycerin Sorbitlösung, 70% Saccharin Dyclonin-Hydrochlorid Geschmacksmittel Färbemittel Wasser, gereinigt zur Ergänzung auf Volumen/Volumen
3,5 ml dieser Flüssigkeit werden einem behandlungsbedürftigen Patienten verabreicht, beispielsweise durch direktes Sprühen auf den betroffenen Bereich, wo durch eine anästhetisierende Linderung vorgesehen wird.

Beispiel V

Eine stabile flüssige Zusammensetzung für die orale Verabreichung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile hergestellt: Bestandteile % Gewicht/Volumen Ethanol Propylenglykol Glycerin Sorbitlösung, 70% Saccharin Phenol Dyclonin-Hydrochlorid Geschmacksmittel Färbemittel Wasser, gereinigt zur Ergänzung auf Volumen/Volumen
3,5 ml dieser Flüssigkeit werden einem behandlungsbedürftigen Patientenverabreicht, beispielsweise durch direktes Sprühen auf den betroffenen Bereich, wodurch eine anästhetisierende Linderung vorgesehen wird.

Claims

1. Orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend:

(a) 0,02 bis 25 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines β- Aminopropiophenons der Formel:

worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; sind (CH&sub2;)n, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist;

(b) 0,02 bis 20 Gew.-% Saccharin; und

(c) 1 bis 99 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren oralen Trägers.

2. Orale anästhetisierende pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 0,05 bis 10 Gew.-% Saccharin und 0,05 bis 5,0 Gew.-% des Propiophenons.

3. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Propiophenon aus 3-Piperidino-p-n-butoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-octyloxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-ethoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n- amoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-isobutoxypropiophenon, 3-Piperidino-p- sek.-butoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-propoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-isoamoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-isopropoxypropiophenon, 3-Piperi- dino-p-n-heptyloxypropiophenon und 3-Piperidino-p-n-hexyloxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salzen hiervon gewählt ist.

4. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend 0,05 bis bis 1,0 Gew.-% Saccharin, wobei das Propiophenon aus 3-Piperidino-p-n- butoxypropiophenon und 3-Piperidino-p-n-propoxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salzen hiervon gewählt ist.

5. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Propiophenon 3-Piperidino-p-n-butoxypropiophenon sowie pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon ist.

6. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Propiophenon das Hydrochloridsalz des 3-Piperidino-p-n-butoxypropiophenons ist.

7. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 3, umfassend weiterhin 0,2 bis 20 Gew.-% eines oralen anästhetisierenden Arzneimittels, welches aus Hexylresorcin, Acetylsalicylsäure, Menthol, Benzylalkohol, Phenol, Benzocain, Butamben, Dibucain, Tetracain, Butacain, Phenolat-Natrium, Salicylalkohol, Eukalyptol, Methylsalicylat und Thymol sowie Mischungen hiervon gewählt ist.

8. Orale anästhetisierende Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das orale anästhetisierende Arzneimittel Phenol ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer topischen anästhetisierenden Tablettenzusammensetzung, umfassend die Stufen:

(a) Erwärmen einer für die Zusammensetzung geeigneten Zuckergrundlage; und

(b) Zugeben von 0,02 bis 20 Gew.-% Saccharin entweder vor oder gleichzeitig mit der Zugabe von 0,02 bis 25 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Säuresalzes eines Propiophenons der Formel:

worin R&sub1; ein C&sub2;-C&sub8;-Alkyl ist, R&sub2; und R&sub3; unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl sind oder R&sub1; und R&sub2; (CH&sub2;)n sind, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, umfassend die Zugabe von 0,05 bis 10 Gew.-% Saccharin.

11. Verfahren nach Anspruch 10, umfassend die Zugabe von 0,05 bis 5,0 Gew.-% des Propiophenons.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Propiophenon aus 3-Piperidino-p- n-butoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-octyloxypropiophenon, 3-Piperidino- p-n-ethoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-amoxypropiophenon, 3-Piperidino- p-isobutoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-sek.-butoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-propoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-isoamoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-isopropoxypropiophenon, 3-Piperidino-p-n-heptyloxypropiophenon und 3-Piperidino-p-n-hexyloxypropiophenon, Mischungen hiervon und Salzen hiervon gewählt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 12. wobei das Propiophenon aus 3-Piperidino-p- n-butoxypropiophenon und 3-Piperidino-p-n-propoxypropiophenon, Mischungen hiervon sowie Salzen hiervon gewählt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, umfassend die Zugabe von 0,05 bis 1,0 Gew.-% Saccharin.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Propiophenon 3-Piperidino-p-n-butoxypropiophenon und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon ist.

16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Propiophenon das Hydrochloridsalz des 3-Piperidino-p-n-butoxypropiophenons ist.

17. Verfahren nach Anspruch 12, umfassend weiterhin 0,2 bis 20 Gew.-% eines oralen anästhetisierenden Arzneimittels, welches aus Hexylresorcin, Acetylsalicylsäure, Menthol, Benzylalkohol, Phenol, Benzocain, Butamben, Dibucain, Tetracain, Butacain, Phenolat-Natrium, Salicylalkohol, Eukalyptol, Methylsalicylat und Thymol sowie Mischungen hiervon gewählt wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das orale anästhetisierende Arzneimittel Phenol ist.