DE69408579T2

DE69408579T2 - Asserlösliche pharmazeutische zusammensetzungen, die östronderivate und kalziumsalze enthalten

Info

Publication number: DE69408579T2
Application number: DE69408579T
Authority: DE
Inventors: Romano Deghenghi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 1998-06-18
Anticipated expiration: 2014-07-27
Also published as: ES2112555T3; CA2171829A1; DE69408579D1; US5720977A; KR100314338B1; EP0719148A1; ATE163265T1; AU7532994A; IT1270831B; ITMI932014A0; IL110471A; JPH09502709A; ITMI932014A1; WO1995007701A1; IL110471A0; EP0719148B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche pharmazeutische Oralpräparate, die Östronderivate enthalten und für die Substitutions-Hormontherapie (hypoöstrogen) und für die Prophylaxe von Knochenverlust im Falle seniler oder post-menopausaler Osteoporose geeignet sind.
Östron, der Metabolit von Östradiol, wird alleine oder zusammen mit anderen natürlichen Östrogenen in Form des Esters (Acetat, Propionat) oder als hydrolösliches Konjugat (Natriumoder Piperazinsulfat) bei der Substitutions-Hormontherapie (hypoöstrogen) und bei der Prophylaxe von Knochenverlust im Falle von post-menopausaler Osteoporose oder bei Frauen, bei denen der Eierstock entfernt wurde, verwendet.
Die Verabreichung von Östron in therapeutischen Dosismengen erfolgt sowohl auf oralem Weg (Tabletten) als auch auf parenteralem oder transdermalem Weg.
Östrogene werden üblicherweise als orale Tableffen verwendet, wobei die häufigsten Präparate konjugierte (Pferde-)Östrogene, mikronisiertes Östradiol und Östronpiperazinsulfat (Östropipat) enthalten.
Die orale Verabreichung von flüssigen Präparaten, die Östron enthalten, stellt gewisse Schwierigkeiten dar, bedingt durch die Unlöslichkeit in Wasser der Verbindung wie auch ihrer Ester. Diese Schwierigkeit kann gelöst werden, indem das Arzneimittel zu festen oralen Formen verarbeitet wird, aber die Schwierigkeit der unvollständigen Absorption des aktiven Bestandteils im Magen und die mögliche Schwierigkeit der Verabreichung dieser Formen an Patienten mit schlechter Schluckkapazität bleibt ungelöst
Es ist gut bekannt, daß wasserlösliche, flüssige und gegebenenfalls schäumende Oralformen die Absorption des aktiven Bestandteils begünstigen, wie beispielsweise im Falle von Aspirin, Paracetamol, Kalium und anderen. Die flüssigen schäumenden Zubereitungen werden besonders von Patienten gerne angenommen im Hinblick auf ihre Form und die Möglichkeit, daß sie einen guten Geschmack ergeben.
Zur Herstellung flüssiger Formen, die Östron enthalten, ist es erforderlich, ihre hydrolöslichen Verbindungen herzustellen. Die Alkali-Konjugat-Östronsalze (Natriumsulfate) sind hydrolöslich, aber in wäßrigem Medium instabil mit der entstehenden Präzipitation unlöslicher Produkte. Bei der prophylaktischen Knochenverlusttherapie ist es üblich, dem Patienten ein Calcium-Supplement zu verabreichen. Eine große Zahl von Calciumpräparaten ist verfügbar einschließlich kaubarer Tabletten, üblicher Oraltableffen und selbstschäumender Präparate.
Die orale Absorption dieser verfügbaren Präparate erscheint zufriedenstellend, obgleich sie variiert, abhängig von der Art der Calciumsalze (Carbonat, Citrat, Gluconat, Lactat, Phosphat usw.). Eine ausführliche Beschreibung verfügbarer Calciumpräparate findet sich in der 3. Aufl. von Martindale, The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, 1993, S. 853 bis 856.
Hätte der Fachmann daran gedacht, ein Östrogenderivat mit einem Calciumsalz in einem flüssigen Oraipräparat zu kombinieren, hätte er die kritischen Punkte der pharmazeutischen Technologie und Pharmakologie berührt.
Die Östrogenkomponente muß frei in wäßrigen konzentrierten Elektrolytlösungen löslich sein, und sie muß bei neutralem oder basischem pH stabil sein, wenn der entstehende pH des flüssigen Präparats sauer ist. Die Östrogenkomponente muß in Konjugatform (saures Sulfat), selbst wenn sie als fein dispergierte kolloidale Form vorliegt, die bei intestinalem pH leicht absorbiert wird, stabil sein.
Die Calciumpräparate müssen in Wasser leicht löslich sein und Lösungen ergeben, die klar oder nur gering trübe sind, ohne unlösliche Reste, die, wenn sie gebildet werden, nicht vollständig absorbiert werden. Die Kombinationstablette oder das Briefchen muß pharmazeutisch stabil sein, insbesondere hinsichtlich der Östrogenkomponente, und eine annehmbare Lagerfähigkeit besitzen.
Die Tabletten oder Heftchen müssen sich in Wasser innerhalb einer zweckdienlich kurzen Zeit, bevorzugt innerhalb einiger Minuten, lösen, um eine Hydrolyse der Östrogenkomponente oder die Präzipitation der Calciumsalze aus der gesättigten wäßrigen Lösung zu vermeiden.
Sofern erforderlich, sollte das Schäumen während des Auflösens des Präparats mäßig sein, um ein Versprühen der gesättigten Lösung auf die Wände des Behälters zu vermeiden und dadurch die Abscheidung eines unlöslichen Rands, welcher die wesentliche Östrogenkomponente aus der Lösung herausnehmen könnte.
Die Bestandteile des Präparats dürfen die Genauigkeit der analytischen Bestimmung der Östrogenkomponente, die in sehr geringen Mengen vorhanden ist, nicht stören. Zusätzlich sollte der End-pH der Lösung sehr nahe an 7 liegen, da höhere pH-Werte die Präzipitation des Calciumbestandteils als Calciumhydroxid begünstigen und niedrigere pH-Werte das Östrogenkonjugat lösen und das weniger absorptionsbare freie Östron ergeben.
Schließlich sollten die Präparate einen annehmbaren oder angenehmen Geschmack für eine optimale Annahme durch die Patienten besitzen.
Soweit es der Anmelderin bekannt ist, finden sich im Stand der Technik keine Angaben, wie alle diese Aufgaben gelöst werden können.
Nach ausführlicher Versuchsdurchfiihrung wurde überraschenderweise gefunden, daß die Assoziierung zwischen einem wasserlöslichen und stabilen Östrogenderivat und einem pharmazeutisch annehmbaren löslichen Calciumsalz die Herstellung annehmbarer flüssiger und, sofern gewünscht, schäumender pharmazeutischer Präparate ermöglicht, die eine gute Absorption des aktiven Bestandteils zeigen, wenn sie oral verabreicht werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, wasserlösliche pharmazeutische Oralpräparate zur Verfügung zu stellen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Kombination aus einem wasserlöslichen stabilen Östrogenderivat und mindestens einem löslichen Salz des Calciums enthalten. Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Präparate in Form wasserlöslicher schäumender Oralpräparate vor.
Diese Präparate ergeben, wenn sie zu einer geeigneten Wassermenge zugegeben werden, eine vollständig trinkbare Lösung innerhalb von Minuten.
Vorteilhafterweise ergibt die Anwesenheit von Calciumionen in den erfindungsgemäßen Präparaten eine weitere therapeutische Unterstützung der Wirkung des Östrons bei der Behandlung seniler oder post-menopausaler Osteoporose. Es ist ein weiterer Vorteil der Erfindung, daß ein einziges pharmazeutisches Präparat mit zweifacher therapeutischer Wirkung, nämlich der östrogenen Wirkung und der Mineralwirkung, zur Verfügung gestellt wird. Es ist ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung, daß eine trinkbare Lösung zur Verfügung gestellt wird, welche die optimale orale Absorption der aktiven Bestandteile sicherstellt und gleichzeitig eine gute Compliance durch den Patienten, insbesondere bei älteren Leuten, welche Schluckschwierigkeiten besitzen, zeigt. Außerdem ergibt die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat mit verringerten Kosten bei der Medikamentenverabreichung.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform wird Calciumhydrogencarbonat als Calciumsalz verwendet. Gemäß einer bevorzugteren Ausführungsform wird Calciumcarbonat als Calciumsalz verwendet.
Bei einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Calciumglycerinphosphat als Calciumsalz verwendet. Dieses letztere ist wegen seiner Wasserlöslichkeit und dem hohen Gehalt an elementarem Calcium bevorzugt, und es ergibt weiterhin die gewünschte Menge an Phosphor.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist Östropipat das Östrogenderivat.
Es hat sich gezeigt, daß Östropipat das geeignetste Östrogenderivat ist wegen seiner Wasserlöslichkeit und Stabilität im Gegensatz zu den wesentlich weniger stabilen Pferdeöstrogen-Konjugaten oder den unlöslichen nichtkonjugierten Östrogenpräparaten. Es ist jedoch klar, daß andere stabile und geeignete Östrogenkonjugate verwendet werden, wie Ammoniumund substituierte Ammoniumsalze, wie das Tromethaminsalz, die löslichen Succinatsalze, die Phosphatestersalze und ähnliche pharmazeutisch annehmbare lösliche Derivate, die dem Fachmann geläufig sind.
Die erfindungsgemäßen Präparate können in Form von Granulaten oder Tabletten vorliegen.
Diese Präparate werden gemäß bekannten Verfahren hergestellt, die dem Fachmann geläufig sind und die beispielsweise in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" XVII. Aufl.; Mack, Hrsg., USA, beschrieben werden.
Wie bekannt, wird ein Schäumen mittels Reaktion in waßriger Umgebung zwischen einer Säure und einem Carbonat oder Bicarbonat erhalten.
Die am häufigsten verwendeten Säuren sind Citronensäure, Weinsäure, Fumarsäure und Borsäure. Citronensäure, Weinsäure und Fumarsäure, insbesondere Citronensäure, die der Endlösung einen annehmbaren Geschmack verleiht, sind bevorzugt.
Unter den erfindungsgemäß verwendbaren Carbonaten können solche von Natrium, Kalium, Lithium und Calcium erwähnt werden.
Calciumcarbonat ist bevorzugter, da es gleichzeitig das Calcium, das bei der vorliegenden Erfindung erforderlich ist, und eine CO&sub2;-Quelle, die zum Schäumen erforderlich ist, ergibt.
Wenn der Fachmann es als nützlich ansieht, geeignete Exzipientien, wie Bindemittel, Gleitmittel, Süßstoffe, Aromatisierungsmittel, Farbstoffe, zu verwenden, kann dies erfolgen, ohne daß der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Beispiele von Bindemitteln sind Zucker, Glycin.
Beispiele von Gleitmitteln sind Benzoate, Polyethylenglykole, Leucin.
Das Verfähren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate erfolgt bei geeigneten Bedingungen, bei denen eine frühzeitige Reaktion zwischen der Säure und dem Carbonat vermieden wird, insbesondere sollten eine niedrige Feuchtigkeit (maximal 35%) und Temperatur (maximal 25ºC) eingehalten werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können in Form von Pulvern, Granulaten, Briefchen, Tabletten oder in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, vorliegen.
Obgleich die Dosismenge durch die Art der Pathologie, den Zustand des Patienten (Alter, Geschlecht, Gewicht) bestimmt und von dem Facharzt festgelegt werden, kann ein Dosisbereich von 0,375 bis 1,50 mg (entsprechend 0,3125 bis 1,25 mg Natriumöstronsulfat) angegeben werden.
Die Verhältnisse zwischen Östropipat, Ca[ciumsalz und anderen Bxzipientien, die bei der Formulierung der erfindungsgemäßen löslichen oder sch umenden Präparate verwendet werden, sind nicht kritisch. Insbesondere werden Östropipat und das Calciumsalz in der Dosiseinheitsform in therapeutisch wirksamer Menge vorliegen, wobei der Fachmann leicht das Verhältnis zwischen der Säure und dem Carbonat oder Bicarbonat bestimmen kann, um ein gutes Schäumen und eine schnelle Auflösung des pharmazeutischen Präparats zu bewirken. Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

BEISPIEL 1

Für 10.000 Brausetabletten wurden die folgenden Bestandteile verwendet:
17,22 kg granuläres Calciumcarbonat
5,20 kg granuläre Citronensäure
3,05 kg granuläre Fumarsäure
7,50 g Östropipat (Östronsulfat von Piperazin 1:1)
1,00 kg Leucinhydrochlorid
50 g lösliche Geschmacksstoffe
50 g Calciumcyclamat.
Die Bestandteile werden in einem Mischer (P-K-Zwillingshüllenmischer oder ähnliche) gegeben und 20 Minuten vermischt. Das Gemisch wird tablettiert, granuliert und gesiebt (16 mesh).
Das gesiebte Granulat wird in einer Atmosphäre mit weniger als 30% Feuchtigkeit bei einer Temperatur von 20ºC tablettiert, wobei 10.000 Brausetabletten erhalten werden.
Die obigen Mengen können gemäß der gewünschten Posologie des Östrons oder des elementaren Calciums variiert werden, wobei, sofern erforderlich, die Menge an Citronensäure, die zum Schäumen erforderlich ist, variiert werden kann.

BEISPIEL 2

Für 10.000 Brausetabletten werden die folgenden Bestandteile verwendet:
52,50 kg Calciumglycerinphosphat
22,30 kg Saccharose
1,00 kg PEG 6000
7,50 g Östropipat (Östronsulfat von Piperazin 1:1)
0,10 kg Siliciumdioxid
0,10 kg Magnesiumstearat
1,50 kg Leucin
1,70 kg Citronensäure
5,00 kg Aspartam
5,00 kg Natriumbicarbonat.
Die Bestandteile werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 verarbeitet, wobei 10.000 Brausetabletten erhalten werden.

BEISPIEL 3

10.000 nichtschäumende Briefchen werden mit den in Beispiel 2 angegebenen Bestandteilen hergestellt, ausgenommen von Siliciumdioxid und Magnesiumstearat, Citronensäure und Natriumbicarbonat.

BEISPIEL 4

Flüssige pharmazeutische Oraipräparate werden gemäß bekannten Verfahren mit der folgenden einheitlichen Zusammensetzung hergestellt:
Calciumglycerinphosphat 5,250 g
Saccharose 2,230 g
PEG 6000 0,100 g
Östropipat 0,750 mg
Leucin 0,150 g
Aspartam 0,050 mg
Destilliertes Wasser 100 g

BEISPIEL 5

Schäumende pharmazeutische Oraipräparate werden gemäß den obigen Beispielen mit der folgenden einheitlichen Zusammensetzung hergestellt.
Östropipat 0,75 mg
Ca-Glycerinphosphat 5,250 g
Citronensäure 0,5 g
Natriumbicarbonat 0,658 mg
Saccharose 4,000 g
Aspartam 0,04 g
Aroma (Orange) 0,05 g.
Alle obigen Beispiele können Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe in üblicher Weise enthalten.
Die obigen Mengen können gemäß der gewünschten Posologie des Östrons oder des elementaren Calciums modifiziert werden, wenn erforderlich auch die Menge an Citronensäure, die zum Schäumen erforderlich ist.

Claims

1. Wasserlösliche pharmazeutische Oraipräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine therapeutisch wirksame Menge eines wasserlöslichen und stabilen Östrogenderivats und mindestens ein lösliches, pharmazeutisch verträgliches Calciumsalz in Anwesenheit geeigneter, pharmazeutisch verträglicher Exzipientien enthalten.

2. Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Östrogen Östropipat (Piperazinöstronsulfat) ist.

3. Präparate nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumglycerinphosphat das Calciumsalz ist.

4. Präparate nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumcarbonat das Calciumsalz ist.

5. Präparate nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß Calciumhydrogencarbonat das Calciumsalz ist.

6. Präparate nach den Ansprüchen 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein weiteres pharmazeutisch verträgilches, lösliches Calciumsalz vorhanden ist.

7. Präparate nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie schäumend sind.

8. Präparate nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten oder einer Flüssigkeit.

9. Schäumende pharmazeutische Oralpräparate nach Anspruch 7 in Form von Tabletten mit der folgenden Einheits Zusammensetzung:

Calciumglycerinphosphat 5,250 g

Saccharose 2,230 g

PEG 6000 0,100 g

Östropipat (Östronsulfat von Piperazin 1:1) 0,750 mg

Siliciumdioxid 0,010 g

Magnesiumstearat 0,010 g

.Leucin 0,150 g

Zitronensäure 1,700 g

Aspartam 0,050 g

Natriumbicarbonat 0,500 g.

10. Schäumende pharmazeutische Oralpräparate nach Anspruch 7 in Form von Tabletten mit der folgenden Einheitszusammensetzung:

granuläres Calciumcarbonat 1,722 g

granuläre Zitronensäure 0,520 g

granuläre Fumarsäure 0,305 g

Östropipat 0,750 mg

Leucinhydrochlorid 0,10 g

lösliche Aromen 5,0 mg

Calciumcyclamat 5,0 mg.

11. Wasserlösliche pharmazeutische Oraipräparate nach Anspruch 8 in Form eines Pulvergranulats oder Briefahen mit der folgenden Einheitszusammensetzung:

Calciumglycerinphosphat 5,250 g

Saccharose 2,230 g

PEG 6000 0,100 g

Östropipat 0,375 mg

Leucin 0,150 g

Aspartam 0,050 mg.

12. Flüssige pharmazeutische Qralpräparate nach Anspruch 8 mit der folgenden Einheitszusammensetzung:

Calciumglycerinphosphat 5,250 g

Saccharose 2,230 g

PEG 6000 0,100 g

Östropipat 0,750 mg

Leucin 0,150 g

Aspartam 0,050 mg

destilliertes Wasser 100 g.