DD203465A5

DD203465A5 - Verfahren zur herstellung einer stabilen, trockenen azetylsalizylsaeure-zusammensetzung

Info

Publication number: DD203465A5
Application number: DD82242797A
Authority: DD
Inventors: Pierre Hirsbrunner
Original assignee: Produits Nestle Sa Vevey Soc D
Priority date: 1981-08-28
Filing date: 1982-08-25
Publication date: 1983-10-26
Also published as: PH18880A; GB2104778A; ES8404185A1; AU548220B2; ZA824603B; DK161364B; EP0073259A1; HK50085A; PT75335A; US4399128A; EP0073259B1; DK161364C; DK163281C; KR830007075A; NO822488L; AU8509482A; DK28091D0; FI822927A0; FI77779B; JPH0549644B2

Abstract

Die Erfindung betrifft stabile, trockene Azetylsalizylsaeure-Zusammensetzungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines festen pharmazeutischen Traegers, der insbesondere fuer den Einsatz mit feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffen geeignet ist und eine lange Lagerzeit ohne Aktivitaetsverlust der Wirkstoffe ermoeglicht. Erfindungsgemaesz wird eine stabile, trockene Azetylsalizylsaeure (ASA)-Zusammensetzung zur Verfuegung gestellt, die in Verbindung mit Wasser schnell dispergiert, damit eine Pufferloesung aus neutralisierter ASA in einer zusammenhaengenden Fluessigkeitsphase, die geloeste Milchtrockenmasse enthaelt, die dadurch gekennzeichnet ist, dasz sie ASA, Milchtrockenmasse und Trikaliumphosphat in einer Menge enthaelt, die ausreicht, um die ASA zu neutralisieren, insbesondere 0,5 Mol Trikaliumphosphat pro Mol ASA. Das Gewichtsverhaeltnis von Trikaliumphosphat zu ASA ist so gewaehlt, dasz bei der Loesung mit Wasser zur urspruenglichen Konzentration eine Loesung mit einem pH-Wert von 7,0 bis 7,2 erzielt wird. Insbesondere betraegt das Gewichtsverhaeltnis Trikaliumphosphat - ASA 0,85 bis 0,9.

Description

Berlin, den 11.2.1983 A 61 K/242 797/6 61 195/18/37

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft stabile, trockene Azetylsalizylsäure-Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft insbesondere einen festen pharmazeutischen Träger, der für den Einsatz mit feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffen geeignet ist» Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten den Träger und mindestens einen Wirkstoff, beispielsweise Azetylsalizylsäure. (ASA).

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

Bei der Herstellung von trockenen pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie beispielsweise Puder oder Tabletten, ist der Wirkstoff, der häufig Laktose ist, mit geeigneten Zusatsstoffen, wie Geschmacksstoffen und Bindemitteln bei Tabletten, homogen dispergiert. Wenn der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich ist, müssen umfangreiche Yorkehungeη getroffen, werden,, um eine angemessene Lagerfähigkeit ohne Aktivitätsverlust zu gewährleisten,,

Sin besonderes Beispiel eines sauren, feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffes ist Azetylsalizylsäure (im folgenden mit ASA abgekürzt), ·

ASA ist ein nützliches therapeutisches Mittel, das analgetisch, fiebersenkend und entzündungshemmend wirkt. Große,

Z4Z797

-2- 11.2.1983

A.61 K/242 797/6 61 195/18

über einen langen Zeitraum eingenommene Dosen können jedoch verwünschte Efe benwirk singen verursachen, wie beispielsweise Magensymptome, Salizylismus (Taubheit, Schwindel, Ohrensausen) und Allergien (siehe z. B» Yining et al·,- British Medical J., 23. Pebaar Ί957» S·. 444). Es wird allgemein angenommen, daß es zu Geschwürbildüngen kommt, da die ASA im wesentlichen in den Magensäften unlöslich ist, und somit bewirken die festen Partikel eine beträchtliche Reizwirkung und Schaden an der Wand. Ba gastrische Störungen anscheinend am häufigsten auftreten, wurden zahlreiche ASA-Zusammensetzungen entwickelt, um gastrische Überempfindlichkeit zu vermindern.

OS-PS Ur. 3 608 064 beschreibt Zusammensetzungen aus ASA und Milchpulver, wobei festgestellt wird, daß .die· Milch eine natürliche, alkalische Grenze schafft., die die möglichen (negativen) Auswirkungen auf ein Minimum herabsetzt. Gemäß 'US-PS Nr. 4 003 989 werden die unerwünschten gastrischen ASA-Sffekte reduziert, indem ein Lösungsbeschleuniger mit Milchpulver verfügbar gemacht wird. Die Zusammensetzungen enthalten somit ASA, ein alkalisches Karbonat und/oder Hydrogenkarbonat und eine Milchtrockenmassemenge, die 10- bis lOOmal größer ist als das Gewicht der ASA·

Während Zusammensetzungen der US-PS 4 003 989 unerwünschte gastrische Symptome abschwächen, wird beim Mischen des Pulvers mit Wasser Kohlendioxid erzeugt, und schließlich ergibt 3ich ein unappetitliches, heterogenes System, daa aus einer klaren Flüssigkeit besteht, die mit einer Schaum-

L f L I U 1

-3- 11.2.1983

A 61 K/242 797/6 . 61 195/18

schicht bedeckt ist, welche mit festen Proteinen gemischt ist, die durch die gebildete Kohlensäure abgeschieden werden.

Da ASA sehr wasserempfindlich ist, muß - zum Erzielen einer angemessenen Haltbarkeitszeit - das Milchpulver, das normalerweise 2 bis 4 % Feuchtigkeit enthält, auf einen feuchtigkeitsgehalt niedriger als 0,5 Gew.-% getrocknet werden, was im wesentlichen sehr unpraktisch und unökonomisch ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer pharmazeutischer Zusammensetzungen für feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe, wie beispielsweise Asetylsalizylsäure, die lange Zeit lagerfähig sind, ohne einen Aktivitätsverlust zu erleiden.

Darlegung; des Wesens der Erfindung

Der Erfindung.liegt die Aufgabe zugrunde, der pharmazeutischen Zusammensetzung, die feuchtigkeitsempfindliche Wirkstoffe, wie beispielsweise -Acetylsalizylsäure, enthält, einen wasserbindenden Bestandteil zuzusetzen.

Es wurde jetzt festgestellt, daß eine Kombination aus Milchtrockenmasse und Trikaliumphosphat (Kaliumorthophosphat) eine ausgezeichnete Trägersubstanz bzw. ein Bindemittel für den Einsatz in pulverisierten Zusammensetzungen, die einen feuchtigkeitsempfindlichen 'Träger enthalten, darstellt, Die

-4- 11.2.1983

A 61 K/242 797/6 61 195/18

Erfindung stellt somit eine pharmazeutische Trägersubstanz bzw. ein Bindemittel zur Verfügung, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Milohtrockenmasse und Trikaliumphosphat enthalten, wobei die vorhandene Irikaliumphosphatmenge wenigstens ausreichend ist, um Feuchtigkeit zu binden, die mit der Milchtrockenmasse assoziiert ist.

Ss werden ebenfalls Zusammensetzungen bereitgestellt, die den oben definierten Träger und einen feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoff enthalten.

Im allgemeinen wird die Milchtrockenmasse in Porm von Milchpulver, insbesondere Magermilchpulver, bereitgestellt.

Da Qktahydrat (cf. Gmelin, "Handbuch der anorganischen Chemie"j 8. Ausgabe, Berlin Ί938, Band 22, S. 992) bei Umgebungstemperatur stabil ist, kann errechnet werden, daJ3 1 Gramm wasserfreies Trikaliumphosphat ca. 680 mg Wasser binden kann. Daraus folgt, daß die erforderliche Trikaliumphosphatmenge zum Binden des Wassers für jedes gegebene Milchpuder einfach errechnet werden kann«

Die Trägersübstanz kann durch einfaches und gründliches Mischen der ausgewählten Mengen der Bestandteile hergestellt werden. Instantmagermilchpulver wird besonders bevorzugt, da es in kaltem Wasser schnell dispergiert» Durch das Trikaliumphosphat kann es zu einer relativ feinen Teilchengröße, wie beispielsweise ca, 100 Mikronen, kommen.

-5- 11.2.1983

A 61 K/242 797/6 61 195/18

Beim Mischen τοπ pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den erfindungsgemäßen Träger enthalten, ist es möglich, eine oder mehrere Vormischungen zu. bilden« Dazu zählen der Wirkstoff und die Milchtrockenmasse ebenso wie weitere Zusatzstoffe, wie beispielsweise Geschmacksstoffe, Süßstoffe und Farbstoffe zusammen mit Trdteliumphosphat. Es kann wiederum angebracht sein, bestimmte Komponenten auf eine geringe Teilchengröße zu reduzieren«

Die erfindungsgemäße Trägersubstanz bzw, das Bindemittel eignen sich insbesondere zum Formulieren von feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffen, die sauer und im wesentlichen in Wasser unlöslich sind; Trikaliumphosphat wirkt auch als Neutralisierungsmittel und Lösungsbeschleuniger. In diesem Pail sollte der Anteil an Trikaliumphosphat in der Zusammensetzung wenigstens ausreichend sein, um den Säurebestandteil zu neutralisieren.

Ss wurde nun. festgestellt, daß eine stabile, trockene ASA-Zusammensetzung, die in Verbindung mit Wasser oder einer genießbaren wäßrigen Flüssigkeit schnell dispergiert, um eine Pufferlösung aus neutralisierter ASA in einer zusammenhängenden Flüssigkeitaphase bereitzustellen, die gelöste Milchtrockenmasse enthält, unter Verwendung von Trikaliumphosphat als lieutralisationsmittel hergestellt werden kann. Die srfindungsgexnäße Zusammensetzung ist somit dadurch gekennzeichnet, daß sie ASA, Milchtrockenmasse und Trikaliumphosphat in einer Menge enthält, die ausreicht, um die vorhandene ASA zu neutralisieren, Trikaliumphosphat hat eine

LH L I ü i

-6- 11.2.1983

A 61 £/242 797/6

61 195/18

Doppelwirkung, erstens die Neutralisierung der ASA, und zweitens wirkt es ala Reinigungsmittel für die Feuchtigkeit, die mit der Milchtrockenmasse hineingebracht wird, so-daß die ASA während der Lagerung gegen Abbau durch Hydrolyse und daraus folgendem'Aktivitätsverlust geschützt ist. Außerdem ist der Geschmack der Kaliumsalze völlig akzeptabel. Die Milchtrockenmasse ist vorzugsweise fettfrei, praktisch ist sie. in Form von kommerziell verfügbarem Magermilchpalver mit einem Feuchtigkeitsgehalt innerhalb des 2- bis -4-%-Bereiches vorhanden; das irikaliumphosphat kann wasserfrei sein, aber normalerweise ist es das übliche Monohydrat» Höhere Hydrate sind aufgrund ihres geringen Entwässerungsvermögens weniger gefragt.

Damit die gewünschte Solubilisierung der ASA erzielt wird, sollte die Trikaliumphosphatmenge in der Zusammensetzung mindestens ausreichen, um die ASA au neutralisieren und eine Lösung im pH-Bereich 6,2 bis 7,2, vorzugsweise 7>Q bis 7,2,zu erreichen. Somit enthalten die Zusammensetzungen normalerweise mindestens 0,5 Mol 'Trikaliumphosphat/Mol ASA und vorzugsweise 0,85 bis 0,9 Mol/Mol, so.daß der pH-Wert der rekonstituierten Lösung 7,0 bis 7»2 beträgt. Wenn das Monohydrat verwendet wird, ist eine angemessene Einstellung nach oben vorzunehmen; der Feuchtigkeitsgehalt der Milchtrockenmasse ist ebenfalls zu berücksichtigen, um zu gewährleisten, daß die Zusammenaetzung über eine ausreichende Wasseraufnahmefähigkeit verfügte Milchtrockenmasse auf fettfreier Basis ist normalerweise in einer Menge vorhanden, die 3- bis 20mal dem Gewicht'anderer Bestandteile entspricht. Geschmacksstoffe, Farbstoffe und/oder Süßstoffe, können auch gegebenenfalls augesetzt werden.

24Z787

-7- 11.2.1983.

Ä 61 it/242 797/6 61 195/18

Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Verabreichungseinheiten angeboten, wobei jede ausreichend ist, um sie mit 50 bis 100 ml Wasser oder einer anderen wäßrigen Plüsaigkeit zu mischen« Pulver sind die am meisten bevorzugte Form, da sie leicht dispergieren« Die ASA-Menge pro Dosiseinheit wird unter Berücksichtigung des Verbrauchers ausgewählt, d. h., Formulierungen für Kinder enthalten geringere Mengen, s» B« 50 bis 100 mg/Einheit, während die Dosis für einen Erwachsenen normalerweise 300 bis 600 mg ASA pro Einheit enthalt. Die Geschmacks-, Färb- und Süßstoffe werden ebenfalls entsprechend dem Geschmack des Verbrauchers ausgewählt.

Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die besteh Ergebnisse bezüglich der Homogenität und Lagerfähigkeit erzielt, wenn bestimmte Vorkehrungen beim Kombinieren der Bestandteile getroffen werden. Das Trikaliumphosphat und jeder feste Süß- und Geschmacksstoff sollten fein gemahlen sein, die durchschnittliche Teilchengröße sollte vorzugsweise 100 Mikronen nicht überschreiten« Normalerweise ist das Trikaliumphosphat zuerst mit einem Teil, der Milchtrocken«- masse (vorzugsweise Instantmagermilchpulver) zu mischen, das gleiche gilt für die ASA« Danach werden die beiden Vormischungen zusammengebracht und mit dem Rest der Milchtrockenmasse gründlich vermischt. Der Trikaliumphosphatvormischung kann jeder Geschmacks-, Süß- und farbstoff zugesetzt werden« Anschließend kann die Mischung entsprechend der gewünschten A3A-Dosis in geeignete Behältnisse gefüllt werden. Die Behältnisse müssen feuchtigkeitsundurchläs.sig sein und entsprechend verschlossen werden.

-S- 11.2.1983

Δ 61 Κ/242 797/6 61 195/18

Beim Mischen mit Wasser oder anderen wäßrigen Flüssigkeiten bilden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Puffermilchlösung der neutralisierten ASA, die für die Verbraucher angenehm ist. Der solubilisierte Wirkstoff wird schnell im Intestinum absorbiert, so daß die oben beschriebenen unangenehm gastrischen Symptome im großen und ganzen ausgeschaltet sind·

Ausführung;sbeispiel

Die folgenden Beispiele, in denen alle Teile und Prozentsätze auf der Basis des Gewichtes ausgedrückt werden, werden nur zur Veranschaulichung angeführt«

Beispiel I

2 Teile Vanilin und 8 Teile Hatriumsaccharin werden fein gemahlen (durchschnittliche Teilchengröße überschreitet 100 Mikronen nicht) und mit 38 Teilen Trikaliumphosphatmonohydrat (Abkürzung TPM) gemischt, das ebenfalls fein gemahlen wurde» 30 Teile Instantmagermilchpulver werden anschließend zugesetzt, wodurch die erste Vormischung entsteht« Die zweite Vormischung wird hergestellt, indem 33 Teile ASA mit 40 Teilen Instantjnagermilchpulver gemischt werden. Die Vormischungen werden dann gründlich mit 849 Teilen Instantmagemilchpulver gemischt, das Gemisch wird in feuchtigkeitsundurchlässige Behältnisse gefüllt, die jeweils

3 Gramm enthalten«

id

-9- 11.2.1983

A 61 K/242 797/6 61 195/18

Die Zusammensetzung enthält:

ASA	3,3
TPM	3,8
Milchtrockenmasse	91,9
Yanilin	0,2
latri umsaccharin	0,8

und, ist für Kinder geeignet«,.

Beispiel 2

Sine für Erwachsene geeignete Formulation wird so wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, daß der Anteil der ASA auf 100 Teile: erhöht wird, wobei eine entsprechende Erhöhung der TPM-Menge auf 112 Teile vorgenommen wird. Der Anteil an Geschmacks- und. Süßstoffen ist ebenfalls höher, der Anteil an Milchtrockenmasse ist geringer. Die endgültige pulverisierte Zusammensetzung enthalt .somit,

ASA	. 10,0 %
TPM	11,2 %
Milchtrockenmasse	78,0 %...
Vanilin	0,16 %
ITatriumsaccharin	0,64 %

und wird auch in feuchtigkeitsundurchlässige Behältnisse gefüllt, die jeweils 5 Gramm enthalten, und verschlossen.

-10- 11.2.1983

A 61 Ε/242 797/6 61 195/18

In beiden Beispielen wurde ein handelsübliches Instantmagermilchpulver mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,1 % verwendet·

Die in Behältnisse verpackten Zusaromenset2ungen der Beispiele 1 und 2 wurden 3 Monate bei 37 ⁰C gelagert, lach Ablauf dieser Zeit waren Geschmack und Aussehen des Produktes unverändert, der Grad der ÄSA-Hydrolyse betrug weniger als 3 %*

Claims

L^L S U I ΛΛ - Berlin^ den 10, 5. 83 61 195 18 Erfindunqsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen?, trockenen ASA (Azetylsalizylsäure)-Zusammensetzung·;, die in Verbindung mit Wasser schnell dispergiert., damit eine Pufferlösung aus neutralisierter ASA in einer zusammenhängenden Flüssigkeitsphasei, die gelöste Milchtrockenmasse enthält-, bereitgestellt wird., wobei die Zusammensetzung 3 bis 20 Gewichtsteile Miichtrockenmasse pro Gewichts-teil der Gesamtheit aller Bestandteile und mindestens 0,5 Mol Trikaliumphosphat pro Mol ASA enthält, sowie gegebenenfalls deren pharmazeutische Zusammensetzung;, gekennzeichnet dadurch, daß eine erste Vormischung;", die Trikaliumphosphat und einen Teil der gesamten Milchtrockenmasse enthält, und eine zweite Vormischung, die ASA und einen weiteren Teil der gesamten Milchtrockenmasse enthält, gebildet werden und anschließend die erste und zweite Vormischung mit der äquivalenten Menge an Milchtrockenmasse gemischt werden-, wobei der Feuchtigkeitsgehalt der verwendeten Milchtrockenmasse 2 bis 4 Gew.-% beträgt, sowie daß gegebenenfalls Magermilchpulver mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 4 Gevy.«-% Trikaliumphosphat und ein feuchtigkeitsempfindlicher Wirkstoff eine Verbindung eingehen.

2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die erste Vormischung auch mindestens einen Geschmacks—, Süß- oder Farbstoff enthält.

3» Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,

L, T L. I w ι ν

61 195 18
-12 -daß die Milchtrockenmasse Magermilchpulver ist.

4« Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3;, gekennzeichnet dadurch, daß die Teilchengröße des Trikaliumphosphats 100 Mikronen nicht überschreitet.

5« Verfahren nach Punkt 1^Γ, 2^i;, 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch-, daß das Verhältnis Trikaliurapnosphat-ASA 0,85
bis 0-^9 beträgt und eine Lösung mit einem pH-Wert von
7-,O bis 7^2 erzielt wird.