FI77779C - Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt, torrt acetylsalicylsyrapreparat. - Google Patents

Description

1 77779

Menetelmä valmistaa pysyvä, kuiva asetyylisalisyylihappoval-miste - Förfarande för framställning av ett stabilt, torrt acetylsalicylsyrapreparat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa pysyvä, kuiva asetyylisalisyylihappovalmiste, joka kosketuksessa veden kanssa dispergoituu nopeasti muodostaen neutraloidun asetyylisalisyylihapon puskuroidun liuoksen jatkuvana juoksevana faasina sisältäen liuenneen maxtokiintoaineksen ja joka kuiva valmiste sisältää maxtokiintoainesta 3-20 paino-osaa kaikkien muiden yhteenlaskettujen ainesosien paino-osaa kohti.

Valmistettaessa kuivia farmaseuttisia seoksia, kuten jauheita tai tabletteja, hajaantuu aktiivinen aines homogeenisesti kuivaan kantoaineeseen, joka on usein laktoosi ja jolloin mukana on sopivia apuaineita, kuten makuaineita ja esimerkiksi sideaineita kun kyseessä ovat tabletit. Aktiivisen aineksen ollessa herkkä kosteudelle pitää suorittaa laajoja varotoimia kohtuullisen varas-tointi-iän varmistamiseksi aktiivisuutta menettämättä.

Nyt on havaittu, että kiinteän maidon ja trikaliumfosfaatin (ka-liumortofosfaatti) yhdistelmä muodostaa erinomaisen kantoaineen tai täyteaineen käytettäväksi jauheseoksissa, jotka sisältävät kosteusherkän aktiivisen ainesosan. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että käytetään vähintään 0,5 moolia trikaliumfosfaattia asetyylisalisyylihappo-moolia kohti, että muodostetaan ensimmäinen esiseos, joka sisältää trikaliumfosfaattia ja osan kiinteästä maitoaineksesta, että muodostetaan toinen esiseos, joka sisältää asetyylisalisyylihappoa ja osan maitokiin-toaineesta, jonka jälkeen ensimmäinen ja toinen esiseos sekoitetaan jäljellä olevan maitoaineksen kanssa.

Kiinteä maito on tavallisesti maitojauheena, erityisesti kuorittuna maitojauheena.

Koska pysyvä muoto ympäröivässä lämpötilassa on oktahydraatti (cf. Gmelin, "Handbuch der anorganischen Chemie", 8. painos, 2 77779

Berliini 1938, osa 22, sivu 992), voidaan laskea, että 1 g vedetöntä trikaliumfosfaattia kykenee sitomaan noin 680 mg vettä. Tällöin voidaan helposti laskea jollekin tietylle kosteuspitoisuudeltaan tunnetulle maitojauheelle se trikaliumfosfaattimäärä, joka tarvitaan veden sitomiseksi.

Kantoaine voidaan valmistaa yksinkertaisesti sekoittamalla perusteellisesti valitut määrät kyseisiä aineksia. Kuorittu pikamaitojauhe on erityisen edullinen johtuen sen nopeasta dispergoituvuu-desta kylmässä vedessä. Trikaliumfosfaatti voidaan jauhaa suhteellisen hienoon hiukkaskokoon, kuten esimerkiksi noin 100 um.

Yhdistettäessä tai sekoitettaessa keksinnön mukaisen kantoai-neen sisältäviä seoksia on mahdollista muodostaa yksi tai useampia esiseoksia. Nämä sisältävät aktiivisen aineksen ja kiinteän maidon samoin kuin muita lisäaineita, kuten makuaineita, makeutusaineita ja väriaineita yhdessä trikaliumfos-faatin kanssa. Edelleen voi olla edullista alajakaa tiettyjä ainesosia hyvin pieneen hiukkaskokoon.

Keksinnön mukaan valmistettu farmaseuttinen kantoaine tai täyteaine sopii erityisesti luonteeltaan happamien ja olennaisesti veteen liukenemattomien kosteusherkkien aktiivisten ainesten formuloimiseksi, sillä trikaliumfosfaatti toimii myös neutraloivana ja liukoiseksi tekevänä aineena. Tässä tapauksessa trikaliumfosfaatin osuuden seoksessa pitäisi olla ainakin riittävä happaman ainesosan neutraloimiseksi.

ASA (asetyylisalisyylihappo) on hyödyllinen terapeuttinen tai lääketieteellinen hoitoaine, jolla on analgeettisia tai kipua lievittäviä, kuumetta torjuvia ja tulehduksia estäviä ominaisuuksia. Jatkuvat suuret annokset voivat kuitenkin aiheuttaa epäedullisia sivuvaikutuksia, joita ovat esimerkiksi vatsasai-rausooireet, salicylismi (kuurous, hiumaus, korvien suhina) ja allergia (katso esimerkiksi Vining et ai., British Medical J., 23.2.1957, sivu 444). Yleisesti uskotaan, että haavauman syynä on se, että ASA on olennaisesti liukenematon mahanesteisiin ja 3 77779 tällöin kiinteät osaset aiheuttavat huomattavaa ärsytystä ja vahinkoa sisäosille. Koska mahahäiriöt vaikuttavat kaikkien yleisimmiltä, on monia ASA valmisteita suunniteltu mahan yliherkkyyden vähentämiseksi.

Esimerkiksi U.S. patentissa numero 3.608.064 on kuvattu seoksia, jotka muodostuvat ASA:sta ja maitojauheesta, jolloin on esitetty, että maito muodostaa luonnollisen alkalisen esteen, joka minimoi mahdolliset (negatiiviset) vaikutukset. U.S. patentin 4.003.989 mukaan ASA:n epäedullisia mahasairaus-oireita vähennetään käyttämällä liukoisuusainetta yhdessä maitojauheen kanssa. Tällöin seokset sisältävät ASA:ta, alkalista karbonaattia ja/tai bikarbo-naattia sekä kiinteätä maitoa, jonka määrä on 10 - 100 kertaa ASA:n paino.

Vaikka U.S. patentin numero 4.003.989 mukaiset seokset todella heikentävät epädullisia mahasairausoireita, sekoitettaessa jauhemainen materiaali veteen muodostuu hiilidioksidia ja lopuksi seurauksena on epämiellyttävä heterogeeninen järjestelmä, joka muodostuu kirkkaasta nesteestä, jota peittää muodostuneen hiilihapon saostamiin kiinteisiin proteiineihin sekoittunut vaahtokerros. Edelleen koska ASA on hyvin herkkä vedelle, kohtyylisen säilytysiän saavuttamiseksi normaalisti 2 - 4 % kosteutta sisältävä maitojauhe pitää kuivata kosteuspitoisuuteen, joka on alle 0,5 paino-%, mikä on hyvin epäkäytännöllistä ja epätaloudellista suurtuotannossa.

Nyt on havaittu, että pysyvä, kuiva ASA-seos, joka tulleessan kosketukseen veden tai ravintokelpoisen vesiliuoksen kanssa dispergoituu nopeasti aikaansaaden neutraloidun ja puskuroidun ASA-liuoksen jatkuvana nestefaasina ja sisältäen liuennuuta kiinteätä maitoa, voidaan valmistaa käyttämällä trikaliumfos-faattia neutralointiaineena. Keksinnön mukaan valmistettuun seokseen kuuluu ASA:t, kiinteätä maitoa ja riittävä määrä trikaliumfosfaattia läsnäolevan ASA:n neutraloimiseksi.

Trikaliumfosfaatilla on kaksoisvaikutus - ensinnäkin ASA:n neutraloiminen ja toiseksi se toimii puhdistusaineena \ 4 77779 poistaen kiinteän maidon mukana tulleen kosteuden siten, että varastoinnin aikana ASA on suojattu hydrolysin aiheuttamaa hajoamista ja tästä seuraavaa aktiivisuuden menetystä vastaan. Lisäksi kaliumsuolojen maku on täysin hyväksyttävä. Kiinteä maito on edullisesti rasvatonta kiinteätä maitoa, joka on sopivasti kaupallisesti saatavissa olevan kuoritun maitojauheen muodossa, jonka kosteuspitoisuus on alueella 2 - 4 %; trikaliumfosfaatti voi olla vedetön, mutta tavallisesti se on yleisesti esiintyvä monohydraatti. Korkeammat hydraatit ovat huomattavasti epäedullisempia johtuen niiden vähäisemmästä vedenpoistokyvystä.

ASA:n halutun liukenevuuden aikaansaamiseksi pitäisi trikalium-fosfaatin määrän seoksessa olla ainakin riittävä ASA:n neutra-loimiseksi ja sellaisen liuoksen muodostamiseksi, jonka pH on alueella 6,2 - 7,2, edullisesti 7,0 - 7,2. Tällöin seokset sisältävät normaalisti ainakin 0,5 moolia trikaliumfosfaattia/ mooli ASA:ta ja edullisesti 0,85 - 0,9 moolia/mooli siten, että jälleenmuodostetun liuoksen pH on 7,0 - 7,2. Käytettäessä mono-hydraattia pitäisi tehdä sopiva säätö ylöspäin; myös kiinteän maidon kosteuspitoisuus pitäisi ottaa huomioon sen seikan varmistamiseksi, että seoksessa on riittävä veden adsorptiokyky. Rasvatonta kiinteää maitoa on tavallisesti läsnä määrä, joka on 3 - 20 kertaa muiden ainesosien paino. Tarvittaessa voidaan myös lisätä makuaineita, väriaineita ja/tai makeutusaineita.

Seokset on edullisesti esitetty annosyksiköissä, joista kukin riittää sekoitettavaksi 50 - 100 ml:aan vettä tai jotakin muuta vesiliuosta. Jauheet ovat edullisin käyttömuoto, koska ne dispergoituvat helposti. ASA:n määrä annosyksikköä kohti valitaan ottamalla huomioon tarkoitettu käyttäjä - eli lapsille tarkoitetuissa seoksissa on pienehköjä määriä, esim. 50 - 100 mg/ yksikkö, kun taas aikuisannos sisältää normaalisti 300 - 600 mg ASA:ta yksikköä kohti. Makuaineet, väriaineet ja makeutusaineet valitaan myös siten, että ne sopivat käyttäjien makumieltymyk-siin.

Valmistettaessa seoksia saadaan homogeenisuuden ja

II

5 77779 varastointi-iän kannalta parhaat tulokset suorittamalla tiettyjä varotoimia ainesosia yhdisteltäessä. Tällöin trikaliumfos-faatti ja mahdolliset kiinteät makeutusaineet ja makuaineet pitäisi jauhaa hienoiksi - keskimääräisen hiukkaskoon ei pitäisi edullisesti ylittää 100 mikronia. Tavallisesti pitäisi tri-kaliumfosfaatti sekoittaa ensin osaan kiinteätä maitoa (edullisesti kuorittua pikamaitojauhetta) ja samalla tavoin ASArhan. Tämän jälkeen nämä kaksi esiseosta yhdistetään ja sekoitetaan perusteellisesti jäljellä olevaan kiinteään maitoon. Mahdollisia makuaineita, makeutusaineita ja väriaineita voidaan lisätä trikaliumfosfaattiesiseokseen. Tämän jälkeen seos voidaan täyttää pusseihin tai muihin sopiviin säiliöihin määrinä, jotka vastaavat haluttua ASA annosta. Säiliöiden pitäisi olla kosteutta läpäisemättömiä ja ne pitäisi sulkea tiiviisti.

Sekoitettaessa keksinnön mukaisesti valmistetut seokset veteen tai muihin vesiliuoksiin muodostuu neutraloidun ASA:n puskuroitu maitoliuos, joka on miellyttävä nauttia.

Liukoiseksi saatettu aktiivinen ainesosa absorpoituu nopeasti suolistoon siten, että yllä kuvatut epämiellyttävät mahasairaus-oireet jäävät suureksi osaksi pois.

Seuraavat esimerkit on esitetty ainoastaan keksinnön selventämiseksi ja niissä kaikki osat ja prosentit on esitetty paino-mittoina .

Esimerkki 1 2 osaa vanilliinia ja 8 osaa natriumsakkariinia jauhetaan hienoksi (keskimääräinen hiukkaskoko ei ylitä 100 mikronia) ja sekoitetaan 38 osaan trikaliumfosfaattimonohydraattia (lyhennettynä TPM), joka on samoin jauhettu hienoksi. Tämän jälkeen lisätään 30 osaa kuorittua pikamaitojauhetta, jolloin saadaan ensimmäinen esiseos. Toinen esiseos valmistetaan sekoittamalla 33 osaa ASA:ta 40 osaan kuorittua pikamaitojauhetta. Tämän jälkeen esiseokset sekoitetaan perusteellisesti 849 osaan 6 77779 kuorittua pikamaitojauhetta ja annos täytetään kosteutta läpäisemättömiin pusseihin, joista kukin sitältää 3 grammaa.

Seos sisältää: ASA 3,3% TPM 3,8

Kiinteä maito 91,9

Vanilliini 0,2

Na sakkariini 0,8 ja sopii lapsille.

Esimerkki 2

Aikuisille sopiva seos valmistetaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla lukuunottamatta sitä, että ASA:n määrä lisätään 100:aan osaan ja TPM:n määrä säädetään vastaavalla tavalla 112 osaan. Makuaine- ja makeutusainemäärät ovat myös suuremmat, jolloin kiinteän maidon määrä kokonaisuudessaan laskee. Tällöin lopullinen jauheseos sisältää: ASA 10,0 % TPM 11,2

Kiinteä maito 78,0

Vanilliini 0,16

Na sakkariini 0,64 ja myös tämä seos täytetään ja suljetaan kosteutta lämpäisemät-tömiin pusseihin siten, että jokaisessa pussissa on 5 grammaa seosta.

Molemmissa esimerkeissä käytettiin kaupallisesti saatavissa olevaa kuorittua pikamaitoseosta, jonka kosteuspitoisuus on 2,1 %.

Esimerkkien 1 ja 2 mukaiset seokset varastoitiin pusseihin pakattuina 3 kuukaudeksi 37°C. Tämän jakson lopussa tuotteen maku ja ulkonäkö olivat muuttumattomat ja ASA:n hydrolyysiaste oli alle 3 %.

Claims (3)

77779

1. Menetelmä valmistaa pysyvä, kuiva asetyylisalisyylihappo-valmiste, joka kosketuksessa veden kanssa dispergoituu nopeasti muodostaen neutraloidun asetyylisalisyylihapon puskuroidun liuoksen jatkuvana juoksevana faasina sisältäen liuenneen maitokiintoaineksen ja joka kuiva valmiste sisältää maitokiin-toainesta 3-20 paino-osaa kaikkien muiden yhteenlaskettujen ainesosien paino-osaa kohti, tunnettu siitä, että käytetään vähintää 0,5 moolia trikaliumfosfaattia asetyylisalisyylihappo-moolia kohti, että muodostetaan ensimmäinen esiseos, joka sisältää trikaliumfosfaattia ja osan kiinteästä maitoaineksesta, että muodostetaan toinen esiseos, joka sisältää asetyylisalisyylihappoa ja osan maitokiintoaineesta, jonka jälkeen ensimmäinen ja toinen esiseos sekoitetaan jäljellä olevan maitoaineksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään trikaliumfosfaattia, jonka hiukkaskoko ei ole suurempi kuin 100 pm.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että trikaliumfosfaatin ja asetyylisalisyylihapon suhde on 0,85 - 0,9 liuoksen aikaansaamiseksi, jonka pH-arvo on 7,0 - 7,2.