KR0143232B1

KR0143232B1 - 철 공급용 제제, 비타민 공급용 제제 및 발포 제제의 안정화 방법

Info

Publication number: KR0143232B1
Application number: KR1019890014192A
Authority: KR
Inventors: 아끼히사 다까이찌; 도시히꼬 오까모또; 도시아끼 마쭈모또
Original assignee: 오오쯔까 아끼히꼬; 오쯔까세이야꾸가부시끼가이샤
Priority date: 1988-10-04
Filing date: 1989-10-04
Publication date: 1998-07-15
Also published as: JPH02191223A; JPH0559090B2; KR900005963A

Abstract

내용없음

Description

철 공급용 제제, 비타민 공급용 제제 및 발포 제제의 안정화 방법

본 발명은 철 또는 비타민을 생체에 공급할 수 있는 철 공급용 제제, 비타민 공급용 제제 및 발포 제제를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

생체에서, 철은 헤모글로빈의 필수 원소로서 중요하고, 정상인은 보통 필요량의 철을 음식물로부터 섭취한다. 즉, 철은 2가 형태에서 모든 소화관, 특히 소장(주로 십이지장)에 흡수된 다음, 점막 세포에서 3가 형태로 산화되고 혈류에 유입되어 운반 단백질인 트랜스페린(β₁-글로불린)과 결합함으로써 저장기관인 간, 췌장, 골수 등으로 운반된다.

정상인의 1일 철 배출량은 약 0.5내지 1㎎으로 알려졌다. 이러한 배출량은 사람에게 필요한 1일 섭취량을 의미한다.

그러나, 일반적으로 음식물로부터 흡수되는 철의 양은 수 퍼센트로 낮은 수준이고, 이와 같이 낮은 흡수량 때문에 생체는 흔히 철 결핍성 빈혈 등의 생이학적 비정상 상태가 된다. 철 결핍성 빈혈의 예로서 위황병(chlorosis), 급발작적 혈색소감소 빈혈, 임신의 혈색소감소 빈혈, 위장병의 혈색소감소 빈혈 등이 공지되어 있다.

최근에 이러한 생리학적 비정상 상태를 개선하기 위한, 다시 말하면, 빈혈을 예방 및 치료하기 위한 다양한 철 화합물 제제(조혈성)가 공지되어 있다. 예를 들면, DE 제3632334 A1호에는, 경구 투여용 철 제제 및 이를 기본으로하며 수용성 철 염인 글루콘산 철, 아스코르브산 및 CO2 발생 화합물(예:중탄산나트륨, 탄산나트륨)을 함유하는 발포 정제가 기술되어 있다.

그러나, 글루콘산 철을 함유하는 발포 정제는 수용해도가 열등하므로, 물에 유입될 때부터 이것이 섭취되기까지는 매우 오랜 시간이 걸린다. 또한, 당해 발포 정제는 맛이 나빠서 마시기가 어렵다. 더우기, 글루콘산 철중의 수분 함유량이 비교적 다량, 예를 들면, 6.5내지 10%(2수화물)이기 때문에, 발포 정제는 제조공정에서 정제를 건조시키는데 매우 오랜 시간이 걸리는 단점이 있거나, 건조단계를 거치지 않는 공정, 예를 들면, 분말을 직접 가압하는 방법, 과립을 건조 가압하는 방법 등을 사용하는 공정에서, 물질에 함유된 물을 충분히 감소시켜야만 하는 문제가 발생한다. 물이 충분히 제거되지 않은 경우, 정제에는 기포가 발생한다. 따라서, 건조단계는 까다롭고 또한 건조장치도 복잡하게 된다. 유사한 문제점이 비타민(예:비타민 C)을 공급하기 위한 발포 정제에서도 발생하고 이는 건조제를 사용하는 경우조차 저장 안정성이 열악하다.

본 발명의 주요 목적은 맛이 좋고 섭취 또는 복용이 용이한 철 공급용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 수용해도 또는 수분산성이 우수하여 물에 용이하고 신속하게 용해되거나 분산됨으로써 경구 투여에 적합한 철 공급용 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 충분한 양의 철을 생체에 안정하게 공급할 수 있는 철 공급용 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 또 다른 목적은 비타민 공급용 제제, 및 장시간 저장에도 안정성이 우수하고 제조공정에서 건조 단계가 간단한 철 또는 비타민 공급용 발포 제제를 안정화 시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따라, 필수성분으로서, 시트르산 철 암모늄, 시트르산 제1철 나트륨 및 시트르산 철로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 철 함유 화합물 0.01내지 3.5중량%(이는 철로 환산된 양을 기준으로 한 것이다), 탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨 10내지 35중량% 및 중화제 20내지 70중량%를 함유하는 철 공급용 제제를 제공한다.

본 발명의 제제는 주로 정제 형태로 사용된다.

철 함유 화합물로서 사용되는 시트르산의 철 염이 글루콘산 철과 같은 여러 가지 다른 철 함유 화합물보다 맛이 더 좋으므로, 이러한 철 염을 함유하는 제제는 쉽게 마실 수 있다. 또한, 본 발명에서 시트르산의 철 염은 용해도가 우수하기 때문에, 제제가 중화로 인해 탄산 기체가 발생되는 상황에서도 사용할 때에는 단지 물에 유입시킴으로써 물에 용이하고 신속하게 용해된다(통상적으로 6내지 10에서 2분내에 용해된다). 따라서, 용해시키기 위해 매우 오랜 시간 동안 기다리지 않아도 된다. 또한, 시트르산의 철 염은 글루콘산 철보다 철 함량이 더 높으므로 충분한 양의 철이 생체에 공급되고 흡수되어 빈혈에 대한 영향효과와 치료효과를 기대하게 된다. 또한, 시트르산의 철 염은 수분 함량이 낮으므로, 예를 들면, 시트르산 철 암모늄의 수 함량이 5% 이하인 반면, 글루콘산 철의 수분 함량은 6.5내지 10%이므로, 제조공정에서 건조단계는 용이하고 신속하게 수행될 수 있다.

본 발명에 따라, 또한, 필수성분으로서, 철 함유화합물, 탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨, 중화제 및 안정화제인 탄산칼륨을 함유하는 철 공급용 제제가 제공된다. 더우기, 상기한 철 화합물 또는 중화제의 일부 대신에 비타민 C 등을 사용하는 비타민 공급용 제제도 제공한다.

이러한 제제중에 사용되는 탄산칼륨은 발포 제제를 저장하는 동안 안정성이 보장되고, 특히 물의 존재하에 제제의 변질을 예방할 수 있는 잇점이 있다.

따라서, 발포 제제가 변질되는 것을 방지하기 위해 탄산칼륨을 발포 제제에 가함을 특징으로 하여 발포 제제를 안정화 시키는 방법도 제공한다.

본 발명에서 사용되는 철 함유 화합물(예:시트르산 철 암모늄, 시트르산 제1철 나트륨 또는 시트르산 철)은 제조공정에서의 용해도와 혼합 특성을 고려하여 직경이 200μm이하인 분말인 것이 바람직하다. 철 함유 화합물은 하나 이상 사용할 수 있다. 이런 경우, 혼합되는 철 함유 화합물의 양은 제제당 0.01내지 3.5중량%, 바람직하게 0.06내지 0.6중량%이다(이는 철로 환산된 양을 기준으로 한 것이다). 결과적으로, 수득한 제제는 철 공급 효과가 뛰어나다. 혼합되는 각각의 철 함유 화합물의 특히 바람직한 양으로서, 시트르산 철 암모늄 0.6 내지 1.8중량%, 시트르산 제1철 나트륨 0.6 내지 3.0중량% 및 시트르산 철 0.4 내지 1.8중량%가 사용된다.

탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨 및 중화제를 철 함유 화합물 이외의 발포성분으로서 혼합한다. 중화제는 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨을 중화시켜 탄산기체를 발생시킬 수 있는 산 화합물이다. 이러한 중화제의 예는 L-타르타르산, 시트르산, 푸마르산 또는 아스코프브산과 같은 유기산이다.

혼합되는 발포 성분의 양은, 물에 용해시킴으로써 수득된 용액이 용해도와 용액의 맛을 고려하여 산, 특히 약 3.5 내지 4.6의 pH를 나타내도록 결정한다. 성분 각각의 혼합 양을 더욱 구체적으로 설명하자면, 탄산나트륨 및/또는 탄산수소나트륨은 제제당 10 내지 35중량%이고 중화제는 20 내지 70중량%이다. 특히, 탄산나트륨은 11내지 31중량%, 바람직하게 22 내지 26중량%의 범위내에서 선택하고, 탄산수소나트륨은 10 내지 35중량%, 바람직하게 20 내지 30중량%의 범위내에서 선택하며, 특히 용해도와 맛을 고려하여 탄산수소나트륨을 20 내지 25중량%의 범위내에서 단독으로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

중화제를 제제당 20내지 70중량%, 바람직하게 30 내지 40중량%의 범위내에서 혼합하는 것이 적합하고, 특히 용해도, 맛 및 철 흡수도를 고려하여 L-타르타르산 18 내지 25중량%의 L-아스코르브산 8 내지 22중량%의 혼합물로 사용하는 것이 가장 바람직하다.

본 발명에 따라, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 및 발포성분으로서 혼합된 중화제 이외에, 탄산칼륨을 저장 안정화제로서 혼합시키는 것이 바람직하다. 즉, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨이 물의 존재하에서 유기산과 같은 중화제에 의해 중화되어 탄산 기체를 발생시키고 정제의 분해 및 용해를 촉진시키므로, 제제를 저장할 때는 가능한 한 발포되지 않도록 건조 상태를 유지시켜야만 한다. 그러나, 수득한 조성물은 흡승성이 높고, 상기한 탄산염 및 중화제가 이들의 반응을 용이하게 하는 조건하에 있으므로 비록 밀봉된 용기안에 건조제와 함께 저장할지라도 제조공정시에 잔여하는 물 또는 결정화 수의 존재로 인해 저장시에 발포될 수 있는 가능성이 있다. 탄산 기체가 저장시에 발생하는 경우, 밀봉된 용기의 내부압이 증가하여 용기를 변형 또는 손상시키거나, 사용시에 제품이 발포되지 않는 하나의 원인이된다. 저장중의 발포는 고온 건조하에서 가속화되고 또한 반응중 생성되는 물과 탄산기체는 반응을 가속시킨다.

본 발명에 이르러, 탄산칼륨이 상기한 바와 같이 저장중의 발포를 방지하는데 매우 효과적이고, 비록 건조제가 저장중에 사용되지 않을지라도, 발포 및 변질(예:제제의 변색, 맛 또는 용해시간)을 방지할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 제제의 높은 용해도를 유지시키고 맛을 저하시키지 않으면서 이를 용이하게 섭취하는 측면에서, 탄산칼륨은 제제당 0.2 내지 13중량%, 바람직하게 0.3 내지 3중량%, 더욱 바람직하게 0.4 내지 1중량%의 양으로 가하는 것이 적합하다. 첨가되는 탄산칼륨은 무수 K₂CO₃의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

이러한 저장 안정화제는 시크레이트 유형의 철 화합물을 포함하는 철 공급 제제에 가할 뿐만 아니라 글루콘산 제1철, 피로인산 제1철, 락트산 철, 황화제1철, 삼영화철 등과 같은 다른 철 화합물을 포함하는 다른 제제에도 가하고, 또한 철 함유 화합물 대신에 비타민 C를 포함하는 영양물을 공급하기 위한 발포 제제에 가할 수도 있다. 비타민 C의 첨가량은 제한되지 않지만, 30중량% 이하, 바람직하게 약 5 내지 25중량%의 범위내에서 선택하는 것이 적합하다.

본 발명의 제제에는 철 함유 화합물 또는 비타민 C 및 발포 성분 이외에도, 경우에 따라, 널리 공지된 각종 첨가제(예:비히클, 결합제, 봉해제, 윤활제, 증점제, 계면활성제, 삼투압 조절제, 전해제, 감미제, 향료, 착색제, pH 조절제 등)를 가할 수 있다. 비히클의 예에는 전분(예:밀 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 덱스크린), 당(예:사탕수수 당, 포도당, 과당, 맥아당, 크실로즈, 유당 등), 당 알코올(예:소르비톨, 만니톨, 멀티톨, 크실리톨 등), 당 전환된 글리코사이드(예:커플링 당, 팔라티노즈 등), 인산칼슘, 황산칼슘 등이 있다. 결합제 또는 중점제의 예로는 전분, 각종 당, 젤라틴, 아라비아 검, 덱스트린, 메틸 셀룰로즈, CMC-Na, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 크산탄 검, 펙틴, 트라가칸트 검, 카제인, 알긴산 등이 있다. 윤활제의 예로는 류신, 이소류신, L-발린, 당에스테르, 경화유, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 마크로골 등이 있다. 붕해제의 예로는 아비셀, CMC, CMC-Ca 등이 있다. 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트, 레시틴 등이 있다. 감미제의 예로는 각종 당, 각종 당 알코올, 디펩타이드(예:아스파람, 알리탐), 스테비아, 사카린 등이 있다.

이러한 첨가제의 적정량은 필수성분과의 관계, 제제의 특성, 제조공정 등에 따라 결정한다.

더우기, 각종 비타민, 특시 시아노코발아민, 아스코르브산(비타민 C) 등의 적정량을 철 공급용 제제에 가할 수 있다. 비타민 C는 산화방지제일 뿐만 아니라 생체에 철 함유 화합물의 흡수를 더욱 증가시킴으로써 철 공급효과를 향상시키고 동시에 생체에 공급된다.

본 발명의 제제를 제조할 때, 발포 제제와 같은 종류의 제제를 제조하는 통상적인 방법과 유사한 방법의 사용될 수 있다. 즉, 분말을 직접 가압하는 방법 또는 전술한 각각의 성분들의 양을 계량하여 혼합한 후, 과립을 습식가압하는 방법으로 제조할 수 있다.

이와 같이 수득한 본 발명의 제제(예:발포정제)는 단지 물에 용해시킴으로써 드링크제로 전환되기 때문에, 용이하게 경구 투여할 수 있다.

용량은 연령, 성별, 체중, 질병의 정도 등에 따라 결정해야 하기 때문에 제한되지 않는다. 일반적으로, 하나의 정제는 중량이 약 1.5 내지 6g으로 제조된다. 1개 또는 2개의 정제를 100내지 300ml에 용해시켜 한번에 투여할 수 있다.

바람직한 철 공급용 제제의 조성물이 아래에 예시되어 있다:

[혼합실시예1]

(성분) (양)

철 함유 화합물 0.4 내지 3%

탄산수소나트륨 20 내지 25%

L-타르타르산18 내지 25%

아스코르브산 8 내지 22%

[혼합실시예2]

(성분) (양)

철 함유 화합물 0.4 내지 3%

탄산수소나트륨 20 내지 25%

탄산칼륨 0.3 내지 3%

L-타르타르산18 내지 25%

아스코르브산 8 내지 22%

[실시예]

본 발명은 하기 실시예로 상세히 설명한다. 각각의 실시예에서, 부 및 %는 특별히 지적한 것을 제외하고는 각각 중량부 및 중량%이다.

[실시예1 내지 18(철 공급용 제제)]

표1에 기재된 각각의 성분을 혼합한 후, 분말을 직접 가압하는 방법에 따라 혼합물을 제조함으로써 발포 정제를 수득한다.

[실시예19 내지 26(탄산칼륨 포함)]

표2에 기재된 조성물로 이루어진 발포 정제는 실시예1 내지 18의 방벙과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.

[안정성 시험]

실시예 20에 의해 수득된 조성물로 이루어진 정제와 탄산칼륨이 첨가되지 않는 것을 제외하고는 실시예 20에서와 동일한 조성물로 이루어진 정제에 대해 비교 시험을 수행한다. 당해 시험에서, 각각의 정제는 포장 시트(알루미늄 적층된 글라신지)로 포장하고 37℃의 온도를 일정하게 유지시킨 방에 저장한다.

(i) 포장 시트의 팽창시험

정제를 포장하는 각각의 시트에서 발생되는 기체는 지정된 매기간마다 제거하고 측정 실린더로 측정한다.

시험 결과는 표3에 기재하였다.

(ii) 정제의 탈색시험

각각의 정제 표면의 색차를 색차계[일본국 도쿄덴쇼쿠 가부시끼가이샤(Tokyo Densyoku Co., Ltd., Japan)가 제조한 COLOR ACE MODEL TC-1]를 사용하여 지정된 매기간마다 측정한다. 시험 결과를 표4에 기재하였다.

색차는 대조군으로서 제조후 시험하지 않고 4℃에서 저장한 정제와 비교하여 NBS(National Bureau of Standard) 단위(△E의 값 = 색차)로 나타낸다. 이러한 단위는 감각적인 색차에 잘 상응하는 것으로 알려졌다. NBS 단위와 감각 사이의 관계는 하기와 같다.

(NBS 단위)(감각차)

0 내지 0.5미량

0.5 내지 1.5소량

1.5 내지 3.0두드러진 양

3.0 내지 6.0상당량

6.0 내지 12.0다량

12.0 이상매우 다량

더우기, 탈색도는 L.a.b.로 측정한다. 시험 결과는 표5에 기재하였다. 표5에서, L의 높은 값은 높은 광택도를 의마한다. a의 (+)측의 높은 값은 높은 적색도를 의미하고, a의 (-)측의 높은 값은 높은 녹색도를 의미한다. b의 (+)측의 높은 값은 황색도를 의미하고 a의 (-)측의 높은 값은 높은 청색도를 의미한다.

(iii) 용해도 시험

각각의 정제를 8 내지 9℃의 냉각수 140 ml에 넣고 완전히 용해되는데 필요한 시간을 측정한다. 시험 결과를 표6에 기재하였다.

표에서, 마크 ′는 분을 의미하고 마크 ″는 초를 나타낸다.

(iv) 맛의 변화에 대한 시험

맛의 변화는 제조후 시험하지 않고 4℃에서 저장한 정제와 비교하여 감각시험으로 측정한다. 시험 결과는 표7에 기재하였다. 두 사람이 다음의 5등급으로 평가를 수행한다.

(점수)(평가 내용)

1불변

2 약간 변했지만 문제없음

3인식할 수 있을 정도로 변함

4확실히 인식할수 있을 정도로 변함

5매우 많이 변함

위의 시험 결과로부터 명백한 바와 같이, 안정화 효과는 K2CO3를 가함으로써 모든 시험 종목에서 확실하게 나타난다.

[실시예27(비타민 공급용 제제)]

다음의 조성으로 이루어진 발포 정제는 실시예1 내지 18과 유사한 방법을 사용하여 제조한다.

[실시예28(비타민 공급용 제제)]

다음의 조성으로 이루어진 발포 정제는 실시예1 내지 18과 유사한 방법을 사용하여 제조한다:

실시예27 및 28의 제제도 또한 탄산칼륨을 가함으로써 위의 실시예와 거의 동일하게 높은 안정화 효과를 나타낸다.

Claims

필수성분으로서, 시트르산 철 암모늄, 시트르산 제1철 나트륨 및 시트르산 철로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 철 함유 화합물 0.01 내지 3.5중량%(이는 철로 환산된 양을 기준으로 한 것이다). 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 탄산나트륨과 탄산수소나트륨 10 내지 35중량%, 및 중화제 20 내지 70중량%를 함유함을 특징으로 하는 철 공급용 제제.
제1항에 있어서, 철 함유 화합물의 첨가량이 0.06 내지 0.6중량%인 철 공급용 제제
제1항에 있어서, 철 함유 화합물이 시트르산 철 암모늄인 철 공급용 제제
제3항에 있어서, 시트르산 철 암모늄의 첨가량이 0.6 내지 1.8중량%의 범위인 철 공급용 제제
제1항에 있어서, 시트르산 제1철 나트륨의 첨가량이 0.6 내지 3중량%의 범위인 철 공급용 제제.
제5항에 있어서, 시트르산 철의 첨가량이 0.4 내지 1.8중량%의 범위인 철 공급용 제제
제1항에 있어서, 탄산나트륨의 첨가량이 11 내지 31중량%의 범위인 철 공급용 제제
제7항에 있어서, 탄산나트륨의 첨가량이 22 내지 26중량%의 범위인 철 공급용 제제
제1항에 있어서, 탄산수소나트륨의 첨가량이 10 내지 35중량%의 범위인 철 공급용 제제
제9항에 있어서, 탄산수소나트륨의 첨가량이 20 내지 30중량%의 범위인 철 공급용 제제
제10항에 있어서, 탄산수소나트륨이 20 내지 25중량%의 범위에서 단독으로 첨가되는 철 공급용 제제.
제10항에 있어서, 중화제가 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 탄산나트륨과 탄산수소나트륨을 중화시켜 탄산 기체를 발생시키는 산 화합물인 철 공급용 제제.
제11항에 있어서, 중화제의 첨가량이 30 내지 40중량%의 범위인 철 공급용 제제.
제11항에 있어서, 중화제가 아스코르브산 및 L-타르타르산을 포함하는 철 공급용 제제.
제14항에 있어서, 아스코르브산 및 L-타르타르산의 첨가량이 각각 8 내지 22중량%의 범위인 철 공급용 제제.
제1항에 있어서, 물에 용해시켜 수득한 용액의 pH가 3.5 내지 4.6인 철 공급용 제제.
필수성분으로서, 철 함유 화합물, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 탄산나트륨과 탄산수소나트륨, 중화제 및 저장 안정화제인 탄산칼륨을 함유함을 특징으로 하는 철 공급용 제제.
제17항에 있어서, 철 함유 화합물 0.01 내지 3.5중량%(이는 철로 환산한 양을 기준으로 한 것이다), 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 또는 탄산나트륨과 탄산수소나트륨 10 내지 35중량%, 중화제 20 내지 70중량% 및 탄산칼륨 0.2 내지 13중량%를 함유하는 철 공급용 제제.
제18항에 있어서, 탄산칼륨의 첨가량이 0.3 냐자 3중량%의 범위인 철 공급용 제제.
제19항에 있어서, 탄산칼륨의 첨가량이 0.4 내지 1중량%의범위인 철 공급용 제제.
비타민 C, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨 및 중화제를 함유하는 비타민 공급용 제제에 있어서, 저장 안정화제로서 탄산칼륨이 첨가됨을 특징으로 하는 제제.
제21항에 있어서, 탄산칼륨의 첨가량이 0.2 내지 13중량%의 범위인 비타민 공급용 제제.
제22항에 있어서, 탄산칼륨의 첨가량이 0.3 내지 3중량%의 범위인 비타민 공급용 제제.
제23항에 있어서, 탄산칼륨의 첨가량이 0.4 내지 1중량%의 범위인 비타민 공급용 제제.
탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 중화제를 함유하는 발포 제제에 저장 안정화제로서 탄산칼륨을 가한 후, 발포 제제를 저장함을 특징으로 하여, 발포 제제를 안정화시키는 방법.