CN117224500A - 一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片及其制备方法，属药物制剂技术领域。该葡萄糖酸钙锌泡腾片单位制剂中钙含量不低于100mg，单位制剂重量不大于4.5g。葡萄糖酸钙锌泡腾片的处方包含以下成分：葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、吸收促进剂、酸源、碱源、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂、着色剂和香精。所述吸收促进剂包括酪蛋白磷酸肽。通过湿法制粒、干燥、混合、压片，制得葡萄糖酸钙锌泡腾片。本发明葡萄糖酸钙锌泡腾片的钙含量高，稳定性好，口感佳，钙和锌吸收好，是一种能长期、安全使用的钙、锌的补充剂。

Description

一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂制备技术领域，具体涉及一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片及其制备方法。

背景技术

缺钙容易引起佝偻病、骨质疏松等症状，缺锌会引起儿童生长和智力发育迟缓。本品为补钙和补锌制剂，主要用于治疗和预防缺钙、锌引起的疾病，包括骨质疏松、手足抽搐症、骨发育不全、佝偻病、小儿生长发育迟缓、食欲缺乏、厌食症、复发性口腔溃疡及痤疮等。酪蛋白磷酸肽可有效促进人体对钙、锌等二价矿物营养素的吸收和利用，常用于各种营养、保健食品中作为吸收促进剂使用。其中酪蛋白磷酸肽本身是以牛乳酪蛋白为原料，通过生物技术制得的生物活性多肽，安全性良好；麦芽糖醇是把淀粉水解成麦芽糖浆后，在催化剂的作用下与氢气反应得到的物质。麦芽糖醇有甜味，被吸收的比例很低，对血糖的影响比蔗糖要小得多，所以美国糖尿病协会指出，糖醇食品对于控制血糖是有利的。它们也不会被口腔中细菌所发酵，也就不会导致龋齿。除了消化吸收率低，被吸收的糖醇代谢之后产生的热量也比相同量或相同甜度的糖要低得多。同时，通过动物实验表明麦芽糖醇有促进肠道对钙吸收的作用和增加骨量及提升骨强度的性能。因此，麦芽糖醇是非常适合儿童和孕妇使用的一种食品，在药品和保健品中常用作填充剂。

目前市场上，葡萄糖酸钙锌产品为口服溶液，其处方主要为葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌和盐酸赖氨酸，该口服液为超饱和溶液，在冷冻、低温、储存过程中经常析出白色絮状或颗粒沉淀物，可能还会出现变黄或浑浊等现象，溶液的稳定性不高，降低了药品的质量。同时，市场现有葡萄糖酸钙锌口服溶液钙含量仅为54mg，按保健食品原料目录营养素补充剂(2022年版)(征求意见稿)中钙日推荐补充量，1-3岁为120-500mg、4-6岁为150-700mg、7-10岁为200-800mg、11-13岁为250-1000mg、14-17岁为200-800mg、成人为200-1000mg、孕妇为200-800mg、乳母为200-1000mg，54mg钙含量远低于上述推荐用量，这也是由于其较低的溶解度所导致的。因此，如何制备能够方便使用、流通周期内稳定、钙含量更高、同时方便儿童、老年人群使用的葡萄糖酸钙锌口服制剂是行业内的难题，目前没有检索到相关文献、专利和产品能够满足上述要求。

本品为固体制剂泡腾片，在使用时可以转化为溶液，使用方便，也能有效解决葡萄糖酸钙锌口服液稳定性的问题。同时，本品采用酪蛋白磷酸肽作为钙和锌的吸收促进剂，替代了原处方中的盐酸赖氨酸。酪蛋白磷酸肽食品来源，安全性更好，促进钙和锌的吸收效果好。因为钙只有以离子形态存在时才易被吸收，而且在中性和弱碱性环境中又容易与酸根离子形成不溶性盐而流失。酪蛋白磷酸肽对钙的促吸收作用主要表现为，在中性和弱碱性环境下能与钙结合，抑制不溶性沉淀的生成，避免钙的流失，最终因游离钙浓度的提高而被动吸收。研究表明，酪蛋白磷酸肽可以促进小肠对钙的吸收，促进骨骼对钙的吸收，促进牙齿对钙的吸收。国外已将酪蛋白磷酸肽应用于儿童咖喱饭、饮料、口香糖等食品和保健品中。对儿童缺钙、老年人骨质疏松、不育症的治疗和牙齿保健方面的研究和应用也在进行之中。

目前，尚未见到用于同时补充钙和锌，且含有钙、锌吸收促进剂的葡萄糖酸钙锌组合物的复方泡腾片产品和公开技术。本品中所含钙源葡萄糖酸钙，为有机钙，易被人体吸收，单片含钙量远高于目前市场上的葡萄糖酸钙锌口服溶液1支中的含钙量(市售葡萄糖酸钙锌口服溶液最大规格含钙量为54mg)，克服了高钙含量下泡腾时间长的技术障碍。我们在研究过程中发现，54mg的钙量无法满足不同人群对于每日补充钙的需求。而处方中高比例、单片中高含量的葡萄糖酸钙会显著延长泡腾片在水溶液中的泡腾崩解，使得泡腾片无法满足中国药典2020年版要求泡腾片的崩解时间小于5分钟的标准要求。故当处方中添加的葡萄糖酸钙以钙含量计高于100mg时，其成分的处方比例和制备工艺是极具有挑战的，这也是目前市场暂无此类品种的原因。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供一种钙含量高、稳定性好、口感好、方便使用、能够促进钙和锌吸收，每片含钙量不低于100mg的葡萄糖酸钙锌泡腾片。本发明可以很好填补市场空缺，具有广阔的市场前景。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片，包含有效剂量的葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌，以酪蛋白磷酸肽作为吸收促进剂，包含液体形态的PEG作为润湿剂，还包含一种或多种药用可接受辅料，如酸源、碱源、填充剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、着色剂和香精。

其特征在于包含以下比例的处方组成：葡萄糖酸钙：28％-60％；葡萄糖酸锌：0.2％-3.9％；

吸收促进剂：0.2％-1.1％；润湿剂0.1％-3.5％；酸性成分(酸源)8％-21％，碱性成分(碱源)14％-35％；其余成分为填充剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、着色剂和香精等中的一种或几种。

本发明所述的润湿剂，为液体状态的聚乙二醇；其特征在于所述的润湿剂，优选自PEG200、300、400、500和600中的一种或多种混合物。按中国药典2020年版0921崩解时限检查法规定，泡腾片在进行崩解时限检测时，应在5分钟内崩解。我们在进行研究中惊奇地发现，液体状态的PEG能够减少制粒后颗粒分层情况的发生，能够调节片剂在泡腾时水中的形态，使片剂在较低的片剂硬度条件下，也能够维持在水面下泡腾，从而使其能够满足泡腾时间不超过5min的标准要求。而如果处方中不添加液体状态的PEG，制备的颗粒容易分层，连续压片致片重和泡腾时间不稳定，且当片剂硬度较低时，片剂在泡腾时会漂浮在水表面，导致片剂泡腾不剧烈。而当片剂硬度较高时，片剂在泡腾初始时也会沉在水底，但泡腾程度也不剧烈，同样无法满足5min的标准要求。

本发明所述的酸源为枸橼酸及其水合物(也称为柠檬酸)、乳酸、酒石酸及其水合物中的一种或几种混合物，优选枸橼酸及其水合物和酒石酸，或两者组合物。碱源选自碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或两者的混合物或组合物。在泡腾片使用后(1片投入约250ml温水或凉水中)，使用本发明优选的酸源和碱源，溶于水后的pH值在3.5-7.0之间。

进一步地，在泡腾片使用后(1片投入约250ml温水或凉水中)，使用本发明优选的pH调节剂，溶于水后的pH值在4.0-7.0之间。

本发明的泡腾片还包含至少一种可药用的甜味剂，如甜菊糖苷、安赛蜜、阿斯巴甜、糖精钠、三氯蔗糖等。

有益效果

本发明的有益效果：

(1)本发明的泡腾片在水中能够迅速泡腾溶解，能保证产品的质量和有效性。固体制剂在生产、运输和贮存期间，比现有市售的口服溶液更方便、稳定性更好，很好的解决了口服溶液由于葡萄糖酸钙的过饱和导致的沉淀问题。

(2)处方中采用酪蛋白磷酸肽，能够促进钙和锌的吸收。

(3)本发明的酸源、碱源与甜味剂联合，可以掩盖葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌的涩味，改善制剂的口感，提高服用顺应性。

(4)本发明不需要使用防腐剂，更能保证用产品的安全性。

(5)本发明的单片制剂中钙含量不低于100mg，用量远高于市售葡萄糖酸钙锌口服溶液，可以更高效地满足消费者补钙的需求。

(6)本发明采用泡腾制剂技术，非常适用于小孩、老人和不能吞服片剂的患者使用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的同类辅料替换，或者减少、增加。

【实施例1】该实施例用于展示片重范围、各成分的用量范围及钙含量对崩解时间的影响。

处方列表：

*注：将该部分聚维酮K30、PEG400配制成95％乙醇溶液，在制粒过程中加入，乙醇溶液在干燥中去除。

【实施例2】生产工艺

上述处方的生产工艺如下：

①将柠檬酸、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、PEG6000用粉碎机粉碎后过筛，备用。

②按上述F1-F7的处方比例，依次称取葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、酪蛋白磷酸肽、麦芽糖醇、聚维酮K30，混合均匀后，加入粘合剂溶液进行湿法制粒。待颗粒干燥后(测定干燥失重不高于3.0％)，整粒过筛，备用。

③将上述颗粒与外加量的无水柠檬酸、碳酸氢钠、麦芽糖醇、甜菊素、香精、日落黄、PEG6000混合后，压片，即得。

【实施例3】评价

按上述F1-F7中处方比例，压制单位制剂钙含量超过100mg的片剂。以处方F1为例，按每片中含钙量为125.132mg进行压片，经折算后，每片中葡萄糖酸钙量为1400mg，测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。其中，测定方法如下：

水分：采用卤素水分测定仪，测定片剂中的水分。

崩解时限检测：按中国药典通则0921崩解时限检查法的规定：泡腾片，取1片，置250ml烧杯(内有200ml温度为20℃±5℃的水)中，即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，片剂应溶解或分散在水中，无聚集的颗粒剩留。除另有规定外，同法检查6片，各片均应在5分钟内崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

pH：葡萄糖酸钙锌泡腾片在经泡腾后，测定溶液pH。本发明的泡腾片pH在4.0-7.0之间。

处方F1-F3中每片制剂钙含量为125mg，处方F4-F6中每片制剂钙含量为160.8mg，处方F7中每片制剂钙含量为100mg。由上述实验结果可知，随着每片制剂中钙含量增加，崩解所用时间也同步增加。

【实施例4】该实施例用以展示润湿剂PEG的类型和用量范围的影响。

处方列表

*注：将该部分聚维酮K30、PEG配制成95％乙醇溶液，在制粒过程中加入，乙醇溶液在干燥中去除。

【实施例5】评价

实施例4中的处方，按照实施例2中的制备工艺进行制备。上述F8-F14中处方比例，按每片中葡萄糖酸钙为1400mg进行压片，测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4。

处方F8-F10中PEG400的用量范围为0.1％～3.5％，3个处方制备样品的各项测定指标均符合要求，但处方F10中PEG400用量为0.1％时，崩解时间为281.5秒，用时显著延长。处方F11-F14中使用了PEG600、PEG500、PEG300、PEG200，用量为1％，制备样品的各项指标均符合要求。

【对比例1】该对比例用以展示不加润湿剂PEG对产品的影响。

处方列表

*注1：将该部分聚维酮K30配制成95％乙醇溶液，在制粒过程中加入，乙醇溶液在干燥中去除。

注2：F15-F22的处方与F1-F8的处方基本一致，唯一区别是F15-F22的处方中未添加PEG，并将PEG的减少量增加到填充剂麦芽糖醇的量上。

对比例1中的处方，按照实施例2中的制备工艺进行制备。测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4。

由上述结果可知，未添加润湿剂PEG的处方F15-F22制备的样品崩解时限全部不合格，且均超限很多。

【对比例2】该对比例用以展示未添加PEG的情况下单制剂钙含量对产品的影响。

处方列表

*注1：将该部分聚维酮K30配制成95％乙醇溶液，在制粒过程中加入，乙醇溶液在干燥中去除。

注2：F23-F24处方中各物料比例几乎与F7完全一致，区别在于F23-F24处方中不含PEG，且制备的单位制剂中钙含量较低，分别为95mg/片、85mg/片，F7处方制备的单位制剂中钙含量为100mg/片。F25-F30处方中各物料比例几乎与F1-F6完全一致，区别在于F25-F30处方中不含PEG，且制备的单位制剂中钙含量较低，均为85mg/片，而F1-F6处方制备的单位制剂中钙含量均大于100mg/片。

对比例2中的处方，按照实施例2中的制备工艺进行制备。测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4。

由上述结果可知，F23制备钙含量95mg/片样品时崩解不合格，F24-F27制备钙含量85mg/片样品时崩解时限均合格，而F28-F30制备钙含量85mg/片样品时崩解也不合格。该结果表明在未添加润湿剂PEG的情况下，单制剂中钙含量对崩解时限的影响非常显著，单制剂中钙含量均低于100mg才有可能崩解合格。

【对比例3】该对比例用以展示酸和碱内加制粒对产品的影响。

处方列表

*注1：将该部分聚维酮K30、PEG配制成无水乙醇溶液，在制粒过程中加入，无水乙醇溶液在干燥中去除。

注2：处方F31-F37与处方F1-F7的各成分比例完全一致，总片重和单位制剂中钙含量也完全一致，唯一区别在于制粒方法不同，F1-F7是主药及部分辅料一起湿法制粒、干燥，然后外加酸和碱，其他辅料，压片；F31-F37是酸、碱、主药及部分辅料一起湿法制粒、干燥，然后外加其他辅料，压片。

对比例3中的处方，按照实施例2中的制备工艺进行制备。测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4。

由上述结果可知，F31-F37制备的样品崩解均不合格，实验过程中发现酸、碱内加制粒后，样品起始的泡腾速度明显降低，影响了整体的崩解时间。

【对比例4】该对比例用以展示酸和碱分别制粒对产品的影响。

处方列表

*注1：将该部分聚维酮K30、PEG配制成95％乙醇溶液，在制粒过程中加入，乙醇溶液在干燥中去除。

注2：处方F38-F44与处方F1-F7的各成分比例完全一致，总片重和单位制剂中钙含量也完全一致，唯一区别在于制粒方法不同，F1-F7是主药及部分辅料一起湿法制粒、干燥，然后外加酸和碱，其他辅料，压片；F38-F44是酸、主药及部分辅料一起湿法制粒、干燥，碱加入粘合剂制粒、干燥，然后酸、碱颗粒、外加辅料混合，压片。

对比例4中的处方，按照实施例2中的制备工艺进行制备。测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4。

由上述结果可知，F38-F44制备的样品崩解均不合格，实验过程中发现酸、碱内加制粒后，样品起始的泡腾速度也明显降低，影响了整体的崩解时间。

【对比例5】该对比例用以展示粉末直接压片对产品的影响。

处方列表

*注1：处方F45-F51与处方F1-F7的各成分比例完全一致，总片重和单位制剂中钙含量也完全一致，唯一区别在于制粒方法不同，F1-F7是主药及部分辅料一起湿法制粒、干燥，然后外加酸和碱，其他辅料，压片；F45-F51所有物料混合，压片。

上述处方的生产工艺如下：

将柠檬酸、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、PEG6000用粉碎机粉碎后过筛，备用。

按上述F45-F51的处方比例，依次称取各辅料，混合均匀，压片，即得。

实验结果：处方F45-F51混合后的物料流动性均较差，无法完成压片。

【对比例6】该对比例用以展示文献报道葡萄糖酸钙泡腾片处方的效果。

处方列表

注1；处方F52为文献报道处方(张紫洞.葡萄糖酸钙泡腾片[J].中国药学杂志，1966(05)：235.)，处方F53中各组分比例与F52完全一致，区别在于F53种钙含量升高至100mg/片，总片重也相应增加。

注2：处方F52和F53的制备方法与文献报道一致(张紫洞.葡萄糖酸钙泡腾片[J].中国药学杂志，1966(05)：235.)，文献中报道使用“16号筛”整粒不符合常识，现如今药典只收载了1-9号筛，结合一般制剂经验，改用“16目筛”进行整粒。

测定每个处方片剂的水分、崩解时限、泡腾后的pH和口感。检测方法同实施例4，最优压片硬度下的数据如下。

由上述结果可知，处方F52的崩解时限符号规定，但已经非常接近5min的限度，当处方的钙含量提高到100mg/片时(F53)，崩解时间显著延长，不合格。且处方F52和F53崩解完后，出现大量不溶解的沉淀，经确认，为酒石酸与葡萄糖酸钙在溶液中生产了溶解度极地的酒石酸钙，不利于钙的吸收。

【实施例6】批量放大测试

上述处方F1-F14处方中，选取处方F1进行大批量样品制备，批量1万片。经压片后，选取6片进行崩解时限测试，选取10片进行片重差异测试。结果如下：

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将F1制备样品密封包装于泡腾片瓶中，放置于37℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下3M时间，考察产品的质量情况，结果如下：

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种高钙含量的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于包含有效剂量的葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、吸收促进剂、润湿剂及其他一种或多种药用可接受辅料；所述的吸收促进剂为酪蛋白磷酸肽；所述的润湿剂为液体形态的聚乙二醇；单位制剂重量不大于4.5g，单位制剂中钙含量不低于100mg。

2.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于包含以下比例的处方组成：

葡萄糖酸钙：28％-60％；

葡萄糖酸锌：0.2％-3.9％；

吸收促进剂：0.2％-1.1％；

酸源：8％-21％；

碱源：14％-35％；

填充剂：4％-35％；

润湿剂占比：0.1％-3.5％；

其余成分为粘合剂、甜味剂、润滑剂、着色剂和香精等的一种或几种组合物；

上述各类成分总量为100％。

3.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述吸收促进剂为酪蛋白磷酸肽。

4.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述的润湿剂为液体状态的聚乙二醇，优选自PEG200、300、400、500和600中的一种或多种混合物。

5.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述一种或多种药用可接受辅料包括酸源和碱源；所述的酸源，优选自于枸橼酸及其水合物、酒石酸及其水合物、抗坏血酸、酸酐和酸盐，还包括富马酸、烟酸、苹果酸和乙酰水杨酸等；更优选自于枸橼酸及其水合物、酒石酸及其水合物、抗坏血酸或上述酸的两者或三者的组合物；更优选自于枸橼酸及其水合物、酒石酸及其水合物，或两者的组合物；所述的碱源，优选自于碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、甘氨酸钠碳酸盐等；所述的碱源，更优选自于碳酸氢钠、碳酸钠、和碳酸氢钠与碳酸钠的组合物。

6.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述的药用可接受辅料，还包括填充剂；所述的填充剂来自于蔗糖、甘露醇、乳糖、海藻糖、麦芽糖、麦芽糖醇、淀粉、糊精和氯化钠中的一种或几种组合物；所述的填充剂，优选来自于乳糖、甘露醇、麦芽糖、麦芽糖醇和氯化钠的一种或几种组合物；所述的填充剂，更优选来自于乳糖和麦芽糖醇，或上述两者的组合物。

7.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述的药用可接受辅料，还包括粘合剂；所述的粘合剂为聚维酮K30、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯醇、桃胶中的一种或几种组合物；所述的粘合剂，进一步优选自于聚维酮K30。

8.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于：所述的药用可接受辅料，还包括甜味剂、香精、着色剂和润滑剂等；所述的甜味剂来自于蔗糖、阿斯巴甜、甜菊糖苷、三氯蔗糖中的一种或几种组合物；所述的香精为桃香精、柠檬香精、甜橙香精、酸橙香精、蓝莓香精等果味香精中的一种或几种组合物；所述的润滑剂来自于PEG6000、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠和山嵛酸甘油酯中的一种或几种的组合物。

9.如权利要求1所述的葡萄糖酸钙锌泡腾片，其特征在于制备方法是将葡萄糖酸钙、葡萄糖酸锌、吸收促进剂、润湿剂、粘合剂，以及和一种或多种药用可接受辅料，将上述成分混合均匀后进行湿法制粒，经干燥、整粒，外加酸源、碱源、着色剂、调味剂等一种或多种药用可接受辅料，混匀，压片得到。