NO173125B - Farmasoeytisk baerer for anvendelse sammen med acetylsalisylsyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en farmasøytisk bærer til anvendelse sammen med acetylsalisylsyre.

Ved fremstilling av tørre farmasøytiske preparater som pulvere eller tabletter, blir den aktive bestanddel homogent dispergert i en tørr bærer som hyppig er katose, sammen med egnede tilsetningsstoffer som smaksstoffer og for eksempel bindemidler når det gjelder tabletter.

Når den aktive bestanddel er fuktighetsfølsom, må forholds-regler tas for å sikre at det oppnås en rimelig lagringsevne uten aktivitetstap.

Det er nå funnet at en kombinasjon av melkefaststoffer og trialkaliumfosfat (kaliumortofosfat) utgjør en utmerket bærer eller et -middel for bruk ved pulverformige preparater inneholdende en fuktighetsfølsom aktiv bestanddel.

Foreliggende oppfinnelse angår således en farmasøytisk bærer eller eksipiens til anvendelse sammen med acetylsalisylsyre (ASA) og omfattende melketørrstoffer, fortrinnsvis skummet-melk-pulver, og denne bærer karakteriseres ved at den dessuten omfatter trikaliumfosfat.

Mengden trikaliumfosfat som er tilstede, må i det minste være tilstrekkelig til å binde fuktighet forbundet med melkefaststoffene, og fuktighetsinnholdet i disse er vanligvis 2 til 4 vekt-#.

Oppfinnelsens gjenstand benyttes ved en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt, tørt acetylsalisylsyrepreparat som ved kontakt med vann, dispergerer hurtig og gir en bufret oppløsning av nøytralisert acetylsalisylsyrepreparat i en kontinuerlig flytende fase inneholdende oppløste melkefaststoffer, og omfattende 3 til 20 vekt-deler melkefaststoffer pr. vekt-del alle andre bestanddeler sammen, og der det anvendes minst 0,5 mol trikalsiumfosfat pr. mol acetylsalisylsyre, idet det lages en første forblanding inneholde et trikaliumfosfat og en andel av de totale melkefaststoffer, at det lages en andre forblanding inneholdende acetylsalisylsyre og en ytterligere andel av de totale melkefaststoffer, hvoretter første og andre forblanding blandes med resten av melkestoffene og det benyttes et melkefaststoff med et fuktighetsinnhold innen området 2 til 4 vekt-#.

Melkestoffene foreligger hyppig i form av melkepulver, spesielt skumme melkepulver.

Fordi den stabile form ved omgivelsestemperatur er oktahydra-tet (se Gmelin, "Handbuch der anorganischen Chemie", 8, utgave, Berlin 1938, vol. 22, side 992), kan det beregnes at 1 g vannfritt trialkaliumfosfat er i stand til å binde omtrent 680 mg vann. Således kan det for ethvert gitt melkepulver med kjent fuktighetsinnhold, den mengde trikaliumfosfat beregnes som er nødvendig for å binde vannet.

Bæreren kan fremstilles ved enkel grundig blanding av bestanddelene i på forhånd valgte mengder. "Instant" skummet-melk-pulver er spesielt foretrukket på grunn av sin hurtige dispergerbarhet i kaldt vann. Trikaliumfosfat kan males til relativ fin partikkelstørrelse, slik som ca. 100 pm.

Ved tilveiebringelse av farmasøytiske preparater omfattende en bærer ifølge oppfinnelsen, er det mulig å danne en eller flere forblandinger. Disse inkluderer den aktive bestanddel og melkefaststoffer såvel som ytterligere additiver som smakssettende midler, søtningsmidler og fargestoffer, sammen med trikaliumfosfatet. Igjen kan det være ønskelig å oppdele visse komponenter til meget liten partikkelstørrelse.

Den farmasøytiske bærer ifølge oppfinnelsen er spesielt egnet for formulering av fuktighetsfølsomme, aktive bestanddeler som er av sur karakter, og i det vesentlige uoppløselig i vann, idet trikaliumfosfatet også virker som et nøytraliser-ende og oppløseliggjørende middel. I dette tilfelle bør andelen av trikaliumfosfat i preparatet være minst tilstrekkelig til å nøytralisere den sure bestanddel.

Et spesielt eksempel på en slik sur, fuktighetsfølsom aktiv bestanddel, er acetylsalisylsyre, heretter kalt ÅSA.

ASA er et brukbart terapeutisk middel som analgetisk, antipyretisk og antiinflammatorisk virkning. Store skjulte doser kan imidlertid gi uønskede bivirkninger, for eksempel gastriske symptomer, salisylisme (døvhet, vertigo, tinnitus), og allergi (se for eksempel Vining et al., i "British Medical J., 23. februar 1957, side 444). Det antas generelt at sårdannelse skjer fordi ASA i det vesentlige er uoppløselig i mavesaftene, og at således de faste partikler forårsaker betydelig irritasjon og skade på organismen. Fordi gastriske forstyrrelser synes å være de hyppigste, er tallrike ASA-preparater tilveiebragt for å redusere gastriske intoleran-ser.

Således beskriver US-PS 3.608.064 preparater bestående av ASA og pulvermelk, der det angis at melken gir en naturlig alkalisk barriere som minimaliserer de mulige (negative) virkninger. Ifølge US-PS 4.003.989 reduseres de uønskede gastriske virkninger av ASA ved å tilveiebringe et oppløse-liggjørende middel sammen med melkepulvere. Preparatene inneholder således ASA, et alkalisk karbonat og/eller bikarbonat, og en mengde melkefaststoffer som er 10 til 100 ganger vekten av ASA.

Mens preparatene ifølge TJS-PS 4.003.989 ikke gir uønskede gastriske symptomer, dannes ved blanding av det pulverformige materiale med vann, karbondioksyd, og det hele resulterer i et tilslutt uappetittelig heterogent system bestående av en klar væske dekket med et sjikt av skum, blandet med faste proteiner som er felt ut på grunn av den dannede karbonsyre. Fordi videre ASA er sterkt vannfølsomt, må melkepulveret som vanligvis inneholder 2-4$ fuktighet, tørkes til et fuktighetsinnhold på under 0,5 vekt-$ for å oppnå en rimelig lagringstid, noe som imidlertid er sterkt upraktisk og uøkonomisk i stor skala.

Det er nå som nevnt funnet at et stabilt, tørt ASA-preparat som ved kontakt med vann eller en spiselig, vandig væske, hurtig dispergeres og gir en bufret oppløsning av nøytrali-sert ASA i en kontinuerlig flytende fase, inneholdende oppløste melkefaststoffer, kan fremstilles ved å benytte trikaliumfosfat som nøytraliseringsmiddel. Disse preparater omfatter således ASA, melkefaststoffer og trikaliumfosfat i en mengde tilstrekkelig til å nøytralisere tilstedeværende ASA. Trikaliumfosfatet har en dobbeltvirkning, for det første å nøytralisere ASA og for det andre som oppfanger for fuktighet som bringes inn med melkefaststoffene, slik at ASA under lagring beskyttes mot dekomponering ved hydrolyse, og etterfølgende aktivitetstap. Videre er smaken av kaliumsalt-ene perfekt aksepterbare. Melkefaststoffene er fortrinnsvis ikke fettmelkefaststoffer, hensiktsmessig tilveiebragt i form av kommersielt tilgjengelig skummet-melk-pulvere med et fuktighetsinnhold innen området 2-4$; trikaliumfosfat kan være vannfritt, men er vanligvis det generelt opptredende monohydrat. Høyere hydrater er atskillig mindre ønskelige på grunn av de reduserte dehydratiseringskapasiteter.

For å tilveiebringe den ønskelige oppløseliggjøring av ASA, bør mengden trikaliumfosfat i preparatet være minst tilstrekkelig til å nøytralisere ASA, og gi en oppløsning innen pH-området 6,2 til 7,2, og fortrinnsvis 7,0 til 7,2. Således inneholder preparatene vanligvis minst 0,5 mol trikaliumfosfat pr. mol ASA, og fortrinnsvis 0,85 til 0,9 mol pr. mol, slik at pE-verdien i den rekonstituerte oppløsning er 7,0 til 7,2. Når monohydratet benyttes, bør en egnet justering oppover foretas; fuktighetsinnholdet i melkefaststoffene bør altså tas i betraktning for å sikre at tilstrekkelig vannabsorbsjonskapasitet er tilstede i preparatet. Melkefaststoffer er på fettfri basis vanligvis tilstede i en mengde tilsvarende 3-20 ganger vekten av de andre bestanddeler. Smaksstoffer, farvestoffer og/eller søtningsmidler kan også tilsettes etter behov.

Fortrinnsvis tilbys preparatene i doseringsenheter der hver tilstrekkelig for blanding med 50 til 100 ml vann eller en annen vandig væske. Pulvere er den mest foretrukne form da de lett dispergeres. Mengden ASA pr. doseringsenhet vil velges med henblikk på brukeren, det vil si at mindre mengder er tilstede i formuleringer ment for barn, for eksempel 50-100 mg pr. enhet, mens en voksen dose vanligvis vil inneholde 300-600 mg ASA pr. enhet. Smaksstoffene, farvestoffene og søtningsmidlene velges også for tilpasning til brukerens smak og ønsker.

Ved fremstilling av preparatene oppnås de beste resultater uttrykt ved homogenitet og lagringstid når visse forholds-regler tas ved kombinering av bestanddelene. Således bør trikaliumfosfatet og alle tilstedeværende faste søtningsmid-ler og smaksmidler oppmales fint, gjennomsnittlig partikkel-størrelse er fortrinnsvis ikke mer enn 100 pm. Vanligvis bør trikaliumfosfatet først blandes med en andel av melkefast-stof f ene ("instant" skummet-melk-pulver er foretrukket), og på samme måte med ASA. Deretter blir de to forblandinger kombinert og grundig blandet med resten av melkefaststoffene. Smaksmidler, søtnere og farvestoffer kan tilsettes til trikaliumfosfat-forblandingen. Deretter kan blandingen fylles i småposer eller andre egnede beholdere i mengder tilsvarende den ønskede ASA-dose. Beholderne bør være fuktighetsimpermeable og forsegles i henhold til dette.

Ved blanding med vann eller andre vandige væsker, danner preparatene en bufret melkelignende oppløsning av nøytrali-sert ASA som er behagelig å konsumere. Den oppløseliggjorte aktive bestanddel absorberes hurtig i innvollene, slik at de ovenfor nevnte ubehagelige gastriske symptomer i sterk grad unngås.

De følgende eksempler hvori alle deler og prosentandeler er uttrykt på vektbasis, gis kun for illustrasjonsformål.

EKSEMPEL 1

2 deler vanillin og 8 deler natriumsakkarin males fint (midlere partikkelstørrelse ikke over 100 pm) og blandes med 38 deler trikaliumf osf atmonohydrat, her kalt TPM, som på samme måte for finoppdelt. 30 deler "instant" skummet-melk-pulver tilsettes deretter, og man oppnår den første forblanding. Den andre forblanding fremstilles ved å blande 33 deler ASA med 40 deler av det nevnte skummet-melk-pulver. Forblandingene blandes deretter grundig seg imellom med 849 deler ytterligere skummet melkepulver, og det hele fylles i fuktighetsimpermeable poser som hver inneholder 3 g.

Preparatet inneholdt:

ASA 3,3 %

TPM 3,8

Melkefaststoff 91,9

Vanillin 0,2

Natriumsakkarin 0,8

og er egnet for barn.

EKSEMPEL 2

En formulering egnet for voksne fremstilles som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at ASA-mengden økes til 100 deler med en tilsvarende justering av mengden av TPM til 112 deler. Smaks- og søtnernivået er også høyere med en total reduksjon av melkefaststoffene. Det ferdige pulverformede preparat inneholder således:

ASA 10,0 $

TPM 11,2

Melkefaststoff 78,0

Vanillin 0,16

Natriumsakkarin 0,64

og dette fylles også og forsegles i fuktighetsimpermeable poser på 5 g hver.

I begge eksempler ble det benyttet et kommersielt tilgjengelig "instant" skummet-melk-pulver med et fuktighetsinnhold på 2,1$.

Preparatene i eksemplene 1 og 2 ble pakket i poser, lagret i 3 måneder ved 37° C. Ved slutten av perioden var smak og utseende av produktet uforandret, og hydrolysegraden for ASA var under 3$.

Claims (3)

1. Farmasøytisk bærer eller eksipiens til anvendelse sammen med acetylsalisylsyre (ASA) og omfattende melketørrstoffer, fortrinnsvis skummet-melk-pulver, karakterisert ved at den dessuten omfatter trikaliumfosfat.

2. Bærer ifølge krav 1, karakterisert ved at skummet-melk-pulveret har et fuktighetsinnhold fra 2 til 4 vekt.

3. Bærer ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at trikaliumfosfat har en partikkelstørrelse som ikke overskrider 100 pm.