NO323814B1

NO323814B1 - Terapeutisk kombinasjon i galenisk enhetstablettform.

Info

Publication number: NO323814B1
Application number: NO19971356A
Authority: NO
Inventors: Catherine Meignant; Eric Stenger
Original assignee: Innothera Lab Sa
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2007-07-09
Also published as: FR2724844B1; ATE177319T1; FI971188A; DE69508263D1; KR970705975A; FR2724844A1; ES2131845T3; CA2200568A1; DK0785769T3; WO1996009036A1; GR3030266T3; FI971188A0; NO971356D0; AU3168395A; HUT77702A; DE69508263T2; PL181340B1; NO971356L; OA10336A; HU219597B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny terapeutisk kombinasjon av vitamin og

kalsium.

Tallrike kombinasjoner av vitamin og kalsium er kjent for behandling av diverse

sykdommer.

De terapeutiske effekter som er assosiert med samtidig administrering av kalsium og av vitamin D er velkjente, som f .eks. beskrevet i artikler av Marie C. Chapuy et al. "Ef-fekt av kalsium og cholecalciferol-behandling i tre år på hoftefrakturer hos eldre kvinner", British Medical Journal, 308, s. 1081-1082 (23. april 1994); Marie C. Chapuy et al.

"Vitamin D3 og kalsium for å forhindre hoftebrudd hos eldre kvinner", New England Journal of Medicine, 337, s. 1637-1642 (3. desember 1992); og i artikkelen med tittelen "Supplering med vitamin D3 og kalsium forhindrer hoftebrudd hos eldre kvinner", Nut-rition Reviews, vol. 51, 6, s. 183-185.

Disse artikler viser også variabiliteten av de terapeutiske effekter ved kombinasjonen som en funksjon av kalsiumdosering og av vitamin D-dosering, med en

optimal daglig dose som ligger rundt 1000 mg til 1200 mg av elementært kalsium og 800 IU av vitamin D3 for formålet med å forhindre og behandle osteoporose.

Kalsium og vitamin D blir generelt administrert samtidig til pasienten, men i

separate former, f.eks. tabletter av et kalsiumsalt og dråper av vitamin D.

Både vitamin D og saltene av kalsium som er akseptable ut fra det farmakologiske synspunkt oppviser karakteristikker som er sterkt spesifikke fra det galeniske synspunkt (se spesielt EP-A-O- 413 828 som vedrører et stabilisert preparat av vitamin D3 for potensialisering av stabiliteten av den aktive ingrediens), som fører til at de blir pakket i separate former.

Imidlertid gjør det det vanskelig å sikre at absolutte og relative doseringer av kalsium og av vitamin D oppfylles, og således at behandlingen utføres korrekt, spesielt hvis den finner sted over et langt tidsrom.

Det er allerede blitt fremsatt forslag for å assosiere kalsium og vitamin D i samme form, f.eks. i WO-A-94 06435 (en gynekologisk behandlingsmetode som spesielt anvender en kombinasjon av vitamin D og kalsium), i WO-A-92 19251 (en kombinasjon av vitamin D med kalsium for behandling av osteoporose, spesielt i form av en drikk), i EP-A-O-197 514 (et farmasøytisk preparat som omfatter et parathyroidhormon eller et fysiologisk aktivt fragment derav i kombinasjon med hydroksylert vitamin D eller et ikke-toksisk kalsrumsalt for økning av ben masse), eller faktisk i DE-A-42 12 122 (et lavkalori-element basert på proteiner, et kalsiumsalt og vitamin D).

Imidlertid er andelene av kalsium og av vitamin D i disse kjente former vanligvis langt fra de ønskelige optimale andeler som er antydet spesielt i den ovenfor spesifiserte litteratur.

Disse kjente former tilsvarer også ofte mer vitamin og kalsiumsupplement {matvaresupplement eller "OTC"-spesialiteter som selges uten resept) enn reelle farmasøytiske spesialiteter for terapeutiske formål ment for å forhindre eller behandle slike sykdommer som osteoporose med nøyaktig dosering.

For tiden eksisterer det et behov for å være i stand til å råde over en kombinasjon av vitamin og av kalsium inklusive i en eneste form en optimal relativ dose av kalsium og av vitamin D, mest spesielt for å forhindre og behandle osteoporose.

Imidlertid, på grunn av naturen av de tilgjengelige kalsiumsalter som er akseptable ut fra et farmasøytisk synspunkt, er det relativt vanskelig å assosiere kalsium i elementær form med vitamin D i visse spesifikke doseringer. Dette er spesielt tilfelle hvis det ønskes å oppnå tabletter ved en direkte kompresjonsproduksjonsmetode. De restriksjoner som ligger på de aktive ingredienser, spesielt kalsiumet i elementær form og formen av vitamin D, forhindrer da direkte å ta dette i bruk.

Foreliggende oppfinnelse løser de ovennevnte problemer ved å foreslå en terapeutisk kombinasjon i galenisk enhetstablettform for biting, som omfatter som assosierte aktive ingredienser:

- kalsium

- minst ett vitamin D,

idet forholdet mellom kalsium og vitamin D, uttrykt i mg av elementært Ca pr.

IU av vitamin D, ligger i området 1 til 1,5, og ytterligere inkluderer:

-minst ett første tørt og fuktig bindemiddel kombinert med

- minst ett fortynningsmiddel,

- minst ett andre bindemiddel og

- minst ett smøremiddel,

idet minst ett av nevnte fortynningsmiddel og bindemiddel er et søtningsmiddel av polyol type, idet nevnte fortynningsmiddel er xylitol.

Oppfinnelsen vedrører også de følgende karakteristikker:

- forholdet mellom kalsium i elementær form og vitamin D, uttrykt i mg av elementært Ca pr. IU av vitamin D, ligger i området 1 til 1,5, fortrinnsvis i området 1,2 til 1,3; - kalsiumet i elementær form kommer fra et kalsiumsalt valgt blant kalsiumkarbonat, kalsiumpidolat, kalsiumlaktat, kalsiumcitrat, kalsiumglukonat, kalsiumklorid, kalsiumgluko-heptonat, kalsiumglycerofosfat og kalsiumfosfat; - vitamin D er valgt fra vitamin D2 eller ergocalciferol, vitamin D3 eller cholecalciferol, eller en blanding derav; • det andre søtende bindemiddel er sorbitol; - det tørre og fuktige bindemiddel er valgt blant cellulose, maltodekstrin og polyvinylpy rrolidon; - smøremidlet er valgt blant magnesiumstearat, stearinsyre, hydrogenen ricinusolje, hydrogenen bomullsolje og glycerol-behenat; kombinasjonen inkluderer også et aromamiddel og/eller et surgjørende middel og/eller et ytterligere søtningsmiddel valgt blant natriumsakkarinat, natriumcyklamat og aspartam; og • kombinasjonen av vitamin og kalsium tilsvarer følgende generelle resept:

Diverse karakteristikker og fordeler ved foreliggende oppfinnelse fremgår av et eksempel nedenunder.

I dette eksempel er kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen i form av en tablett som kan bites, som har følgende sammensetning (for en endelig tablett som veier 2500 mg):

Kalsiumkarbonatet er av typen SCORALITE 1B<®> fra SCORA; det er i form av et hvitt pulver med svært fine kom, med en middeldiameter på ca. 12 pm og med høy densitet (d = 1,3 g/cm<3> omtrent) som strømmer dårlig og som er relativt uegnet for komprimering.

Vitamin D er cholecalciferol (type 100 CWS®, fra ROCHE); det er i form av et granulert pulver med en middeldiameter på ca. 200 pm, det er gulaktig av farve og doseres med 100.000 IU pr. gram.

Nærvær av DL-a-tokoferol (ca. 0,2 vekt% av vitamin E) gir en høy grad av stabilitet og forhindrer produktet fra å oksidere.

Søtnings- og fortynningsmidlet som anvendes i forbindelse med oppfinnelsen, er fortrinnsvis xylitol av typen XYLITAB 300® fra FINNSUGAR. Slik xylitol er en polyol som smaker søtt (ekvivalent med sukrose som gir en behagelig følelse av friskhet i munnen, den er ikke et karsinogen og medfører svært få kalorier (2,4 Kcal/g sammenlignet med 4 Kcal/g for sukrose). Den behagelige følelse sikrer at behandlingen er bedre for pasienten. Den anvendte xylitol har komprimerbarhetsegenskaper som er bedre enn hva standard-xylitol har.

Tabletten er i form av et hvitt krystallinsk granulert pulver med en middeldiameter på 250 pm.

Søtningsmidlet og bindemidlet som anvendes i forbindelse med oppfinnelsen er spesielt sorbitol (av typen NEOSORB P 60 W®, fra ROQUETTE). Denne polyol er i form av et hvitt granulert pulver som har en middeldiameter på 200 um og har utmerkede binde-og kompresjonsegenskaper. Sorbitol har søt smak (70% av hva sukrose har), den er ikke et karsinogen og medfører få kalorier (2,4 Kcal/g).

Bindemidlet i henhold til oppfinnelsen er fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon (av typen KOLLI DON K 30®, fra BASF); det er i form av et granulert, hvitaktig pulver og har svært store bindingsegenskaper i fuktige korn. Verdien av konstanten K karakteriserer løselige polyvinylpyrrolidoner og er avhengig av deres relative løselighet.

Smaksmidlet er spesielt sitronsmak (SBI); det er i form av en fint, gulaktig pulver laget av essensielle oljer atomisert på martodekstrin. Tallrike tester som er utført med hensyn til å iverksette foreliggende oppfinnelse og å sammenligne forskjellige aromaer har vist at sitronaroma er helt ut egnet for å maskere den kalkaktige smak av kalsiumkarbonat og at den assosierer behagelig med følelsen av friskhet som xylitolen medfører.

Smøremidlet er generelt et magnesiumstearat i form av et hvitaktig, fint pulver som tjener til å unngå fenomenet hvorved matrisene til tablettfremstillingspressene klabber når vitamin/ kalsium-kombinasjonen i henhold til oppfinnelsen tilveiebringes i

tablettform.

Mengden av elementært kalsium pr. dose er fortrinnsvis 500 mg, hvilket tilsvarer

1250 mg kalsiumkarbonat.

Mengden av cholicalciferol pr. dose er 4 mg, hvilket tilsvarer 400 IU av vitamin D3 med 100.0001U/g. I praksis avhenger mengden av cholecalciferol, pr. tablett av doseringen av det anvendte råmateriale.

Disse doser tilsvarer spesielt optimal dosering som gitt i de ovennevnte publikasjoner, både med hensyn til absolutt verdi (daglige doser av henholdsvis kalsium og av vitamin D3) og relative doser (forhold mellom kalsium og vitamin på ca. 1,25 mg av elementært Ca pr. IU av vitamin D).

Tallrike tester angående blandinger i henhold til dette eksempel har muliggjort

optimalisering av mengdene av de forskjellige eksipienter.

For å oppnå en tablett som kan bites, som har den mest mulig behagelige smak, må bidraget av tørt bindemiddel og av fuktig miljø kombinert i synergistisk mengde med minst det søtende fortynningsmiddel, minst det søtende bindemiddel og minst smøremidlet, være betydelig. For en tablett betyr dette at dens vekt generelt vil være 2500 mg.

I visse utføre Ise sf orme r av foreliggende oppfinnelse er mengden av xylitol som anvendes ca. 661 mg, som tilsvarer den mengde som trenges å bli inkorporert for oppnåelse av den beste maskering av kalsiumkarbonatsmaken uten samtidig å redusere komprimerbarheten av blandingen, forutsatt at kompresjonsegenskapene til xylitol er gjennomsnittlige.

Sorbitolen anvendes med ca. 500 mg, siden det er den mengde som trenges å bli inkorporert for at man skal oppnå god reproduserbarhet av brekkestyrkeområdet, en parameter som er kritisk for tabletter som skal bites. En høyere mengde, på bekostning av xylitol, ville redusere smakskvaliteten til tabletten.

Polyvinylpyrrolidonet anvendes i en rate på ca. 45 mg under fuktig granulering av kalsiumkarbonatet, idet en porsjon (20 mg) blir blandet tørt med kalsiumkarbonatet mens resten (25 mg) anvendes i en løsning med 10% i kaldt demineralisert vann. Ét polyvinyl-pyrrolidoninnhold på mindre enn 40 mg fører til at kornene av kalsiumkarbonat blir svært sprø. En større mengde gir ikke noen virkelig nytte.

Mengden av sitronaroma er ca. 20 mg, og dette er den mengde som kreves for å gi tilfredsstillende aroma til tabletten. Små variasjoner i denne mengde (±3 mg) foranlediger praktisk talt ingen endring i den endelige smak.

Mengden av magnesiumstearat er ca. 20 mg. Dette er den mengde som kreves for å oppnå tilfredsstillende smøring under komprimering. En mindre mengde, ca. 15 mg, ville foranledige et klabbefenomen, mens en større mengde, 25 mg, ville ha tendens til å redusere hardheten til tabletten og løpe risikoen for å endre dens smak.

De fysiske karakteristikker hos elementene som til sammen utgjør kombinasjonen

av vitamin og kalsium i henhold til foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenunder.

Kalsiumkarbonat har null flyt, og dets tilsynelatende densitet (g/cm3) er ca. 1,28-1,35 for et restfuktighetsinnhold på 0,1%. Cholecalciferol-D3-vitaminet i form av et konsentrat i pulverform har en flyt på 6 sek. for 100 g pulver, en tilsynelatende densitet på 0,73 g/cm<3>, et restfuktighetsinnhold på 6,4% og en dosering i IU/g på 100.000.

Xylitolen har null flyt og tilsynelatende densitet på ca. 0,68 g/cm<3> 0,69 g/cm<3>, og resterende fuktighetsinnhold på

0,2-0,3%.

Sorbitol har flytverdier i området 4-5 sek. for 100 g pulver, en tilsynelatende densitet på 0,71 g/cm<3> - 0,73 g/cm3 og et resterende fuktighetsinnhold på 0,5%-0,8%.

De foretrukne trinn ved utførelse av fremgangsmåten med å oppnå kombinasjonen av vitamin og kalsium i henhold til foreliggende oppfinnelse er beskrevet nedenunder.

Innledningsvis utføres fuktig granulering av kalsiumkarbonatet.

I denne utførelsesform blir kalsiumkarbonatet og polyvinylpyrrolidonet siktet gjennom en vibrerende sikt forsynt med en duk som har en riktig maskestørrelse; disse pulvere blir brakt inn i en mikser, og de mikses sammen i et kort tidsrom ved en passende hastighet. Polyvinylpyrrolidonløsning blir tilsatt i suksessive trinn. Granulering blir utført inntil en fuktig masse blir oppnådd, hvilket gjør det mulig å foreta et følgende prekalibreringstrinn.

Prekalibrering blir utført på en granulator forsynt med en duk som har en passende maskestørrelse.

Det resulterende produkt blir tørket på et fluidisert luftsjikt og får avkjøle seg.

Vekttapet ved tørking blir bestemt, og kalibrering på en duk med passende maskestørrelse blir utført.

Parallelt premikses vitamin D3, og etter sikting blir det mikset med sorbitol i en mikser i et passende langt tidsrom ved en passende rotasjonshastighet. Deretter mikses de andre ingredienser inn, xylitolen siktes, sorbitolen og aromastoffet siktes over en vibrerende sikt tilpasset med en duk som har en passende maskestørrelse. Disse tre ingredienser blir mikset med forhåndsblandingen av vitamin D3 og sorbitol i en mikser ved en passende hastighet. Deretter blir det granulerte kalsiumkarbonat innført, og miksingen fortsetter i det nødvendige tidsrom ved den aktuelle hastighet.

Magnesiumstearatet blir siktet på en vibrerende sikt forsynt med en duk som har en passende maskestørrelse, og deretter blir hele blandingen mikset i en mikser.

Den ovenfor beskrevne blanding blir så komprimert i en presse under régelmessig overvåkning av vektens jevnhet og bruddstyrke. De tider som kreves for miksing, rotasjonshastighetene og maskestørrelsene til siktene er konvensjonelle og velkjente for fagmannen på området.

Foreliggende oppfinnelse gjør det derfor mulig å oppnå en kombinasjon av vitamin og kalsium som inneholder 500 mg elementært kalsium og 4 mg vitamin D3 pr. dose, og denne kombinasjon er spesifikt i form av en tablett for biting som har behagelig smak og har en hardhet som er tilpasset pasientene.

Mer spesielt, ved hjelp av et ikke-begrensende eksempel, vil doser generelt bli anvendt i de følgende områder: kalsium i elementær form ca. 500 mg til ca. 1500 mg; vitamin D eller en blanding av vitaminer D, ca. 3,5 mg til ca. 12 mg. En slik kombinasjon av vitamin og kalsium, spesielt i tablettform, inneholder verken sukker eller natrium.

Imidlertid er det mulig med andre galeniske former.

Det er således mulig å tilveiebringe en splittbar tablett (for svelging) som har

følgende sammensetning for en 1,60 g tablett:

Generelt anvendes kalsiumkarbonat for å tilveiebringe tabletter av en type som kan tygges. Andre salter, f.eks. kalsiumtrifosfat, kunne anvendes, men de absorberes mindre godt av legemet, hvilket betyr at mengdene ville måtte tilpasses forholdsmessig (for et gitt kvantum av absorbert elementært kalsium er det nødvendig å anvende ca. 1,2 g kalsiumtrifosfat for 1 g kalsiumkarbonat).

Claims

1. Terapeutisk kombinasjon i galenisk enhetstablettform for biting, som omfatter som assosierte aktive ingredienser: - kalsium - minst ett vitamin D, idet forholdet mellom kalsium og vitamin D, uttrykt i mg av elementært Ca pr. IU av vitamin D, ligger i området 1 til 1,5, og ytterligere inkluderer: -minst ett første tørt og fuktig bindemiddel kombinert med - minst ett fortynningsmiddel, - minst ett andre bindemiddel og • minst ett smøremiddel, idet minst ett av nevnte fortynningsmiddel og bindemiddel er et søtningsmiddel av polyol type, karakterisert ved at nevnte fortynningsmiddel er xylitol.

2. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at det andre bindemidlet er sorbitol.

3. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom kalsium og vitamin D, uttrykt i mg av elementært Ca pr. IU av vitamin D, ligger i området 1,2 til 1,3.

4. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at kalsiumet kommer fra et kalsiumsalt valgt blant kalsiumkarbonat, kalsiumpidolat, kalsiumlaktat, kalsiumcitrat, kalsiumglukonat, kalsiumklorid, kalsiumglukoheptonat, kalsiumglycerofosfat og kalsiumfosfat.

5. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at vitamin D er valgt fra vitamin D2 eller ergocalciferol, vitamin D3 eller cholecalciferol, eller en blanding derav.

6. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at det første tørre og fuktige bindemidlet er valgt fra cellulose, maltodekstrin og polyvinylpyrrolidon.

7. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at smøremidlet er valgt fra magnesiumstearat, stearinsyre, hydrogenert ricinusolje, hydrogenen bomullsolje og glycerolbehenat.

8. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at det videre omfatter et aromastoff.

9. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved at det videre omfatter et surgjørende middel.

10. Kombinasjon som angitt i krav 1, karakterisert ved det videre omfatter et ekstra søtningsmiddel valgt fra natriumsakkarinat, natriumcyklamat og aspartam.

11. Kombinasjon som angitt i krav 2, karakterisert ved at den har følgende generelle sammensetning: