PL196058B1

PL196058B1 - Tabletka musująca z mleczanem wapnia i sposób wytwarzania tabletek musujących z mleczanem wapnia

Info

Publication number: PL196058B1
Application number: PL360634A
Authority: PL
Inventors: Marcin Okularczyk
Original assignee: Pliva Krakow
Priority date: 2003-06-11
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2007-11-30
Also published as: PL360634A1

Abstract

. Tabletka musująca zawierająca wapń w postaci mleczanu wapnia, układ musujący w postaci wodorowęglanu metalu alkalicznego i przynajmniej jednego stałego jadalnego kwasu, substancje pomocnicze oraz ewentualnie dodatkowe substancje farmakologicznie czynne, znamienna tym, że w jednej dawce zawiera 770 - 1540 mg mleczanu wapnia, 160 - 350 mg wodorowęglanu sodu i/lub potasu, 270 - 580 mg kwasu cytrynowego, 70 - 120 mg L-leucyny, oraz że korzystnie, jako dodatkowe substancje farmakologicznie czynne zawiera witaminę C w ilości do 250 mg i/lub glukonian cynku w ilości do 150 mg. 5.Sposób wytwarzania tabletek musujących zawierających mleczan wapnia, na drodze bezpośredniego prasowania suchego proszku, złożonego z mleczanu wapnia, wodorowęglanu metalu alkalicznego, przynajmniej jednego stałego kwasu jadalnego, substancji pomocniczych i ewentualnie dodatkowych substancji farmakologicznie czynnych, znamienny tym, że jako podstawową substancję farmakologicznie czynną, oraz pomocniczą substancję - wiążącą i wypełniającą, stosuje się mleczan wapnia w ilości w przeliczeniu na jedną tabletkę 770 - 1540 mg, przy czym mieszaninę proszku do prasowania tabletek przygotowuje się w dwóch etapach - w pierwszym miesza się wspomnianą ilość mleczanu wapnia, 270 - 580 mg/tabletkę kwasu cytrynowego i 70 - 120 mg/tabletkę L-leucyny, a w drugim etapie do tej mieszaniny dodaje się 160 - 350 mg/tabletkę wodorowęglanu sodu i/lub potasu i całość homogenizuje, po czym zhomogenizowany proszek prasuje się w tabletki pod ciśnieniem 6 - 13 kN/cm1 2 * * 5 ,

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest farmaceutyczna tabletka musująca z mleczanem wapnia, a także sposób wytwarzania farmaceutycznych tabletek musujących z mleczanem wapnia.

Preparaty zawierające wapń są powszechnie stosowane przy leczeniu i zapobieganiu powstawania szeregu chorób u ludzi i zwierząt. Preparatom tym nadaje się najczęściej postać granulatów lub tabletek musujących, szybko rozpuszczalnych w wodzie lub w innej fizjologicznie przyswajalnej cieczy, na przykład soku.

Znany z opisu patentowego GB-1 024 408 udoskonalony koncentrat musującego napoju z witaminą C i wapniem, zawiera w jednej dawce 0,15 do 0,75 g wapnia w postaci przynajmniej jednej akceptowalnej fizjologicznie soli wapnia, 0,02 do 0,5 g kwasu askorbowego (witaminy C) lub rozpuszczalnych w wodzie soli tego kwasu, 0,01 do 0,25 g kwasu cykloheksoamidosulfonowego (środek słodzący) lub rozpuszczalnej w wodzie akceptowalnej fizjologicznie soli tego kwasu, 0 do 9 g cukru, 0,3 do 4,5 g przynajmniej jednego smacznego, akceptowalnego fizjologicznie materiału musującego i ewentualnie fizjologicznie akceptowalny smaczny środek aromatyzujący. W znanej kompozycji używa się laktoglukonianu wapnia, jako pierwszej soli wapnia i ewentualnie węglanu wapnia, jako drugiej soli wapnia, węglanu lub wodorowęglanu sodu i bezwodnego kwasu cytrynowego, jako mieszaniny musującej oraz naturalnego lub sztucznego aromatu, na przykład cytrynowego, pomarańczowego lub grapefruitowego.

Z opisu patentowego US - 4 812 303 znana jest tabletka zawierają ca wysoką dawkę wapnia 400 - 1000 mg/tabletkę. W skład znanej tabletki wchodzi sproszkowany węglan wapnia, sproszkowany kwas fumarowy i rozpuszczalny w wodzie trzeci reagent. Węglan wapnia stanowi główne źródło jonów wapnia, a przy tym z kwasem fumarowym tworzy układ musujący tabletki. Węglan wapnia i kwas fumarowy są obecne w ilościach stanowiących ich molowe ekwiwalenty, a trzeci reagent, którym jest mleczan wapnia - jest obecny w ilości niezbędnej do kontroli efektu musowania, gdy tabletka rozpuszcza się w wodzie lub soku. Okazało się, bowiem, że przy dużej obecności wapnia w tabletce reakcja musowania pomiędzy węglanem, a kwasem fumarowym szybko zwalnia, zaś obecność mleczanu wapnia podczas tej reakcji pozwala doprowadzić ją do końca i zapobiega powstaniu osadu nieprzereagowanego węglanu.

Węglan wapnia, kwas fumarowy i mleczan wapnia stanowią według tego znanego rozwiązania około 18 - 40% całkowitej wagi tabletki. Cząsteczki mleczanu wapnia mają wielkość około 20 - 250 mikronów, zaś gęstość wytworzonej tabletki wynosi od 1,3 do 1,42 g/cm³, korzystnie 1,3 do 1,33 g/cm³.

Sposób wytwarzania tabletek ujawniony w opisie patentu US - 4 812 303 polega na mieszaniu sproszkowanego węglanu wapnia z kwasem fumarowym. Do mieszaniny dodaje się mleczan wapnia o wielkości ziaren odpowiadających frakcji przesianej przez sita o oczkach od 60 US Standard do 625 US Standard. Mieszaninę homogenizuje się i formuje z niej tabletki na zwykłej prasie do tabletkowania, przy ciśnieniu 10 938 psi (fontów/cal²) przez około 0,1 sekundy.

Powszechnie wiadomo, że aby zapewnić satysfakcjonujące mechaniczne parametry tabletek prasowanych przez bezpośrednie zgniatanie suchego proszku, przy jednoczesnej wysokiej szybkości produkcji - proszek, z którego formuje się tabletki winien zawierać odpowiednią ilość lepiszcza, wypełniacza, a przede wszystkim zaś substancji smarnych (poślizgowych) - przeciwdziałających przyklejaniu się prasowanych tabletek do stempli i nadmiernemu grzaniu się stempli tabletkarki. Jako środków poślizgowo - smarnych używa się zazwyczaj nietoksycznych związków organicznych takich jak na przykład stearynian magnezu, skrobia, L-leucyna, a także obojętnych dla organizmu związków mineralnych, np. talku, krzemionki.

Znana zgłaszającemu literatura patentowa nie ujawnia rozwiązania dotyczącego farmaceutycznych tabletek zawierających wapń, w których mleczan wapnia stanowiłby jedyne źródło przyswajalnych fizjologicznie jonów wapnia i pełniłby równocześnie funkcję typowego wypełniacza i lepiszcza w procesie wytwarzania tabletek na drodze bezpośrednie prasowania suchego proszku.

Tabletka musująca zawierająca wapń w postaci mleczanu wapnia, układ musujący w postaci wodorowęglanu metalu alkalicznego i przynajmniej jednego stałego jadalnego kwasu, substancje pomocnicze oraz ewentualnie dodatkowe substancje farmakologicznie czynne, charakteryzuje się tym, że w jednej dawce zawiera 770 - 1540 mg mleczanu wapnia, 160 - 350 mg wodorowęglanu sodu i/lub potasu, 270 - 580 mg kwasu cytrynowego, 70 - 120 mg L-leucyny.

Korzystnie, w rozwiniętej postaci rozwiązania, tabletka zawiera, jako dodatkowe substancje farmakologicznie czynne - witaminę C w ilości do 250 mg i/lub glukonian cynku w ilości do 150 mg.

PL 196 058 B1

Poza tym korzystne jest dla osiągnięcia łagodnego smaku przy administracji leku, aby tabletka w jednej dawce zawierała do 30 mg sztucznego środka słodzącego, zwłaszcza aspartamu, i/lub do 30 mg sztucznego i/lub naturalnego aromatu owocowego, najlepiej cytrynowego, pomarańczowego, grapefruitowego, a ponadto w razie potrzeby do 400 mg sorbitolu.

Sposób wytwarzania tabletek musujących zawierających mleczan wapnia na drodze bezpośredniego prasowania suchego proszku złożonego z mleczanu wapnia, wodorowęglanu metalu alkalicznego, przynajmniej jednego stałego kwasu jadalnego, substancji pomocniczych i ewentualnie innych substancji farmakologicznie czynnych, charakteryzuje się tym, że jako podstawową substancję farmakologicznie czynną, a przy tym substancję pomocniczą - wiążącą i wypełniającą, stosuje się mleczan wapnia w iloś ci w przeliczeniu na jedną tabletkę : 770 - 1540 mg, przy czym mieszaninę proszku do prasowania tabletek przygotowuje się w dwóch etapach - w pierwszym miesza się wspomnianą ilość mleczanu wapnia, 270 - 580 mg/tabletkę kwasu cytrynowego i 70 - 120 mg/tabletkę L-leucyny, a w drugim etapie do tej mieszaniny dodaje się 160 - 350 mg/tabletkę wodorowęglanu sodu i/lub potasu i całość homogenizuje.

Ponadto korzystnie, w rozwiniętej postaci rozwiązania, w drugim etapie mieszania dodaje się dodatkowe substancje farmakologicznie czynne, takie jak witaminę C w ilości do 250 mg/tabletkę i/lub glukonian cynku w ilości do 150 mg/tabletkę, sztuczne środki słodzące, zwłaszcza aspartam, w ilości do 30 mg/tabletkę, sztuczny i/lub naturalny aromat owocowy w ilości do 30 mg/tabletkę oraz ewentualnie drugi wypełniacz w postaci sorbitolu w ilości do 400 mg/tabletkę.

₂

Zhomogenizwany proszek prasuje się w tabletki pod ciśnieniem 6-13 kN/cm².

Użyte w sposobie według wynalazku substancje tworzące proszek mają ziarna o przeciętnej wielkości 0,05 do 0,5 mm.

Tabletka według wynalazku znajduje zastosowanie w leczeniu i profilaktyce, zwłaszcza osteoporozy, alergii, w infekcjach dróg oddechowych (grypa, przeziębienia) i w przypadkach konieczności suplementacji w organizmie jonów wapnia, oraz ewentualnie (przy rozbudowanej recepturze) witaminy C czy jonów cynku.

Większa efektywność mleczanu wapnia pod względem zawartości jonów wapnia w masie surowca, w porównaniu do najczęściej stosowanego w wytwarzaniu tabletek musujących laktoglukonianu wapnia, umożliwia zmniejszenie całkowitego zużycia surowca, a tym samym ilości substancji niepotrzebnie przyjmowanych przez pacjenta.

Sposób wytwarzania tabletek według wynalazku jest stosunkowo prosty, a korzystne technologicznie właściwości użytego w recepturze mleczanu wapnia pozwalają ograniczyć ilości używanych substancji pomocniczych w toku procesu produkcyjnego.

Zastosowanie technologii polegającej na suchej granulacji i bezpośrednim tabletkowaniu, nie wywołuje negatywnych skutków w środowisku naturalnym, gdyż pozwala wyeliminować z procesu tabletkowania rozpuszczalniki organiczne, stosowanych zwykle przy mokrej granulacji tabletek.

Brak w przypadku mleczanu wapnia silnych właściwości klejących, typowych dla innych nośników jonów wapniowych, np. laktoglukonianu wapnia, zapobiega klejeniu się tabletek do stempli tabletkarki i umożliwia wytwarzanie tabletek bez ubytków. Daje to gwarancję, że pacjentowi, każdorazowo, dostarczana jest jednakowa, zgodna z deklaracją dawka jonów wapnia. Ta korzystna właściwość technologiczna mleczanu wapnia pozwala podczas administracji leku istotnie ograniczyć niekorzystny wpływ zbędnych dla organizmu chorego składników pomocniczych używanych w znanych tabletkach.

Ponadto, zredukowanie, dzięki użyciu mleczanu wapnia, właściwości klejących mieszaniny, z której wytwarza się tabletki eliminuje konieczność stosowania kosztownych systemów wspomagają cych lub usprawniających proces wytwarzania, co w efekcie przekłada się na lepszą dostępność cenową produktu końcowego.

Uproszczenie schematu produkcyjnego powoduje, że technologia staje się mało wrażliwa na zmienność warunków wytwarzania, a powtarzalność samego procesu oraz właściwości produktu otrzymywanego w toku tego procesu zwiększa się. Większa powtarzalność oznacza też wyższą jakość produktu.

Przykładowe receptury tabletek musujących z mleczanem wapnia i przykładowy sposób wytwarzania tabletek musujących z mleczanem wapnia przedstawiono poniżej.

Sposób wytwarzania tabletek według wynalazku odbywa się w zasadzie w następujących fazach: odważanie surowców, mieszanie surowców (sucha granulacja) oraz tabletkowanie mieszaniny.

PL 196 058 B1

P r z y k ł a d I

Składniki tabletki musującej odważa się przykładowo w następujących ilościach:

nazwa składnika	skład [mg/tabletkę]	wsad recepturowy [g]
mleczan wapnia	1375	275,0
wodorowęglan sodu	275	55.0
kwas cytrynowy	475	95,0
L-leucyna	100	20,0
aspartam	20	4,0
sorbitol granulowany	85	17,0
kwas askorbowy	63	12,6
glukonian cynku	77	15,4
aromat cytrynowy	30	6,0
	2500	500,0

Proces mieszania składników prowadzi się dwuetapowo. W pierwszym etapie homogenizuje się: mleczan wapnia, kwas cytrynowy oraz L-leucynę. Składniki te miesza się przez 10 minut na przykład w mieszalniku obrotowym. Do otrzymanej ujednorodnionej mieszaniny dodaje się kolejne surowce: aspartam, aromat cytrynowy, kwas askorbowy, glukonian cynku, sorbitol oraz wodorowęglan sodu, po czym całość miesza przez kolejne 10 minut.

₂

Tak otrzymaną mieszaninę poddaje się tabletkowaniu przy ciśnieniu zgniotu 6,3 - 13 kN/cm², używając na przykład tabletkarki rotacyjnej oraz stosując stemple płaskie, ścięte o średnicy 20 mm.

Otrzymana tabletka jest koloru białego lub prawie białego. Jest okrągła, dwustronnie spłaszczona. Posiada gładką, lekko błyszczącą lub matową powierzchnię, na której brak jest pęknięć i ubytków.

Tabletki otrzymane w tym przykładzie realizacji wynalazku posiadały twardość 110-170 N i rozpadały się w 200 ml wody, o temperaturze pokojowej, w czasie od 3 do 4 minut dając bezbarwny, klarowny roztwór z delikatnym białym osadem mleczanu wapnia, który szybko znikał po zamieszaniu,

P r z y k ł a d II

nazwa składnika mleczan wapnia wodorowęglan sodu kwas cytrynowy L-leucyna aspartam sorbitol granulowany kwas askorbowy aromat pomarańczowy skład [mg/tabletkę]

770

350

580

100

400

250

2500 wsad recepturowy [g]

462,0

210,0

348,0

60,0

12,0

240,0

150,0

18,0

500,0

W celu sporządzenia mieszaniny tabletkowej odważa się przepisane ilości składników i wykonuje dwuetapowe mieszanie. W pierwszym etapie miesza się mleczan wapnia, kwas cytrynowy oraz L-leucynę. Składniki te miesza się na przykład w mieszalniku Bohle o pojemności 10 l przez około 10 min, przy 20 obrotach na minutę. Do powstałej mieszaniny dodaje się: aspartam, aromat pomarańczowy, kwas askorbowy, wodorowęglan sodu oraz sorbitol granulowany, po czym całość miesza przez dalsze 10 min przy 20 obr./min.

Otrzymaną mieszaninę tabletkuje się na tabletkarce rotacyjnej przy szybkości 30 obr./min. i sile zgniotu wynoszącej około 12,7 kN/cm², przy zastosowaniu stempli płaskich, o średnicy 20 mm.

Tabletki otrzymane w tym przykładzie realizacji wynalazku posiadały twardość 120-160 N i rozpadały się w 200 ml wody o pokojowej temperaturze w czasie nieprzekraczającym 3 minut, dając klarowny roztwór o delikatnym smaku i zapachu pomarańczy.

PL 196 058 B1

P r z y k ł a d III

nazwa składnika	wsad recepturowy [g]	skład [mg/tabletkę]
mleczan wapnia	1540	308,0
wodorowęglan sodu	300	60,0
kwas cytrynowy	540	108,0
L-leucyna	100	20,0
aspartam	20	4,0
	2500	500

Składniki odważa się w przepisanych ilościach i miesza ręcznie, kolejno dodając: mleczan wapnia, kwasu cytrynowy, L-leucynę, aspartam oraz wodorowęglan sodu. Otrzymaną mieszaninę tabletkowano jak w przykładzie II.

Tabletki posiadały twardość 130-180 N i rozpadały się w 200 ml wody o pokojowej temperaturze w czasie nieprzekraczającym 4 minut, dając klarowny roztwór.

P r z y k ł a d IV

nazwa składnika	skład [mg/tabletkę]	wsad recepturowy [g]
mleczan wapnia	1375	550,0
wodorowęglan potasu	290	116,0
kwas cytrynowy	515	206,0
L-leucyna	100	40,0
witamina C	200	80,0
aspartam	20	8,0
	2500	1000,0

Składniki odważono i wymieszano jak w przykładzie III. Otrzymaną mieszaninę tabletkowano jak w przykładzie II.

Tabletki posiadały twardość 85 - 140 N i rozpadały się w 200 ml wody o pokojowej temperaturze w czasie nieprzekraczającym 5 minut, dając klarowny roztwór.

Claims

1. Tabletka musująca zawierająca wapń w postaci mleczanu wapnia, układ musujący w postaci wodorowęglanu metalu alkalicznego i przynajmniej jednego stałego jadalnego kwasu, substancje pomocnicze oraz ewentualnie dodatkowe substancje farmakologicznie czynne, znamienna tym, że w jednej dawce zawiera 770 - 1540 mg mleczanu wapnia, 160 - 350 mg wodorowęglanu sodu i/lub potasu, 270 - 580 mg kwasu cytrynowego, 70 - 120 mg L-leucyny, oraz że korzystnie, jako dodatkowe substancje farmakologicznie czynne zawiera witaminę C w ilości do 250 mg i/lub glukonian cynku w iloś ci do 150 mg.

2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że w jednej dawce zawiera do 30 mg sztucznego środka słodzącego, zwłaszcza aspartamu.

3. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że w jednej dawce zawiera do 30 mg sztucznego i/lub naturalnego aromatu owocowego, korzystnie cytrynowego, pomarańczowego, grapefruitowego.

4. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że w jednej dawce zawiera do 400 mg sorbitolu.

5. Sposób wytwarzania tabletek musujących zawierających mleczan wapnia, na drodze bezpośredniego prasowania suchego proszku, złożonego z mleczanu wapnia, wodorowęglanu metalu alkalicznego, przynajmniej jednego stałego kwasu jadalnego, substancji pomocniczych i ewentualnie dodatkowych substancji farmakologicznie czynnych, znamienny tym, że jako podstawową substancję farmakologicznie czynną, oraz pomocniczą substancję - wiążącą i wypełniającą, stosuje się mleczan wapnia w ilości w przeliczeniu na jedną tabletkę 770 - 1540 mg, przy czym mieszaninę proszku do prasowania tabletek przygotowuje się w dwóch etapach - w pierwszym miesza się wspomnianą ilość

PL 196 058 B1 mleczanu wapnia, 270 - 580 mg/tabletkę kwasu cytrynowego i 70 - 120 mg/tabletkę L-leucyny, a w drugim etapie do tej mieszaniny dodaje się 160 - 350 mg/tabletkę wodorowęglanu sodu i/lub potasu i całość homogenizuje, po czym zhomogenizowany proszek prasuje się w tabletki pod ciśnieniem

6-13 kN/cm²,

6. Sposób wytwarzania tabletek musujących według zastrz. 5, znamienny tym, że w drugim etapie mieszania proszku dodaje się dodatkowe substancje farmakologicznie czynne w postaci witaminy C w ilości do 250 mg/tabletkę i/lub glukonianu cynku w ilości do 150 mg/tabletkę, oraz korzystnie sztuczne środki słodzące, zwłaszcza aspartam, w ilości do 30 mg/tabletkę i/lub sztuczny i/lub naturalny aromat owocowy w ilości do 30 mg/tabletkę i ewentualnie sorbitol w ilości do 400 mg/tabletkę.

7. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że substancje tworzące proszek do wytwarzania tabletek mają ziarna o przeciętnej wielkości 0,05 do 0,5 mm.