UA73727C2 - Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток - Google Patents

Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток Download PDF

Info

Publication number
UA73727C2
UA73727C2 UA2001053232A UA2001053232A UA73727C2 UA 73727 C2 UA73727 C2 UA 73727C2 UA 2001053232 A UA2001053232 A UA 2001053232A UA 2001053232 A UA2001053232 A UA 2001053232A UA 73727 C2 UA73727 C2 UA 73727C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
calcium
granulate
mentioned
water
vitamin
Prior art date
Application number
UA2001053232A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Ян Інгвар П'єне
Діна Доггер Шмідт
Original Assignee
Нікомед Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Нікомед Фарма Ас filed Critical Нікомед Фарма Ас
Publication of UA73727C2 publication Critical patent/UA73727C2/uk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007Effervescent
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток. Згідно з винаходом, змішування фізіологічно прийнятної кальцієвої сполуки у формі частинок з водним розчином водорозчинного зв'язувального агента проводять разом з водорозчинним наповнювачем у грануляційному пристрої з псевдозрідженим шаром, при цьому використовують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок, яка має середній розмір частинок у діапазоні 3-40 мкм, кристалічну структуру та питому площу поверхні 0,1-1,2 м2/г, після висушування отриманої суміші одержують перший гранулят, у якому згадана кальцієва сполука складає від 60,5 до 96% від маси згаданого першого гранулята, після цього необов'язково проводять змішування згаданого першого гранулята з одним або більше додатковими компонентами для отримання другого гранулята, а для утворення таблеток пресують згаданий перший або другий гранулят.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується способу виробництва фармацевтичної композиції для перорального введення, яка 2 містить фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі таблеток.
Таблетки карбонату кальцію застосовують як джерело кальцію, особливо для пацієнтів, які страждають на остеопороз або у яких передбачається ризик захворювання цією хворобою. Крім того, карбонат кальцію застосовують в антацидних таблетках в якості агента, що нейтралізує кислоту.
Карбонат кальцію застосовується у таких таблетках, тому що вміст кальцію у карбонаті кальцію є високим, 70 кальцій представлено у формі, яка може споживатися з шлунково-кишкового тракту, карбонат кальцію є ефективним щодо нейтралізації шлункових кислот та карбонат кальцію є фізіологічно прийнятною кальцієвою сполукою.
У таких таблетках застосовуються численні зв'язувальні речовини, підсолоджувачі та ароматизатори для того, щоб отримати таблетку, прийнятну для споживання пацієнтом. Дійсно, багато виробників намагалися 79 досягти поліпшеної прийнятності для пацієнтів шляхом створення таких таблеток з такими наповнювачами у "жувальній" формі. Внаслідок цього, а також через те, що щоденна рекомендована доза взагалі становить біля 1000мг кальцію, комерційно наявні таблетки кальцію, які звичайно містять 500мг кальцію, мають відносно великий розмір.
Відомий спосіб виготовлення таблеток, вибраний як аналог |див. ЕР-А-192460 А2, публ. 27.08.1986; див. також родинний патент США Мо 4684534, АБбІК 9/00, публ. 4.08.1987| та спрямований на виготовлення таблеток з твердою зовнішньою оболонкою та більш м'яким внутрішнім наповненням, які зокрема містять карбонат кальцію.
Згідно з цим способом, вуглеводневу сполуку-основу у формі частинок подають у грануляційний пристрій для гранулювання у псевдозрідженому шарі, змішують з водорозчинним зв'язувальним агентом у псевдозрідженому шарі шляхом розпилювання розчину водорозчинного зв'язувального агента у псевдозріджений шар, в результаті с 22 дого утворюються агломеровані частинки вуглеводневої сполуки-основи, які висушують у псевдозрідженому Го) шарі у проміжках між наступними етапами розпилювання розчину водорозчинного зв'язувального агента, і це повторюють доти, доки бажана кількість розчину буде розпилена. Утворений агломерат вуглеводневої сполуки-основи має пористу структуру з розвиненою поверхнею, що за своєю природою нагадує цеоліт, а тому він здатний захоплювати у пори активну сполуку, зокрема карбонат кальцію. Агломерат вуглеводневої - 30 сполуки-основи змішують з активною сполукою, зокрема з карбонатом кальцію. Змішування можна проводитиу СІ псевдозрідженому шарі, але переважно його проводять у блендері з малим зсувом. Агломерат просіюють, змішують зі змащувальним агентом та, для утворення таблеток, його пресують при тиску, достатньому для - утворення твердої зовнішньої оболонки таблетки, але так, щоб внаслідок пресування не зруйнувати м'яку со пористу структуру агломерату усередині таблетки.
Зо У способі, що заявляється, та вибраному аналогу збігаються такі суттєві ознаки: в обох способах - використовують водний розчин водорозчинного зв'язувального агента, гранулювання проводять у грануляційному пристрої з псевдозрідженим шаром, а для утворення таблеток здійснюють пресування.
Одержанню очікуваного технічного результату при використанні аналога перешкоджають такі причини: «Ф агломерат вуглеводневої сполуки-основи має пористу структуру, яка має малу питому вагу і яка зберігається при З 70 пресуванні таблетки, що зумовлює великий розмір таблетки. с Приклади жувальних таблеток карбонату кальцію описано також у УМО 96/09036 (І арогаюіге ІппоїНега) та у
Із» О5Б-А-4446135 (-(епіпа ЮОгид). Жувальні таблетки карбонату кальцію, які описано у цих двох патентних публікаціях, мають вміст карбонату кальцію, який становить приблизно 5095 за масою або менше, та через необхідну дозу кальцію 500мг мають небажано великий розмір. Найбільш близьким за сукупністю ознак до 45 способу приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток, який заявляється, є і вибраний за найближчий аналог спосіб приготування терапевтичної вітамінно-кальцієвої композиції у єдиній оз формі галенових таблеток (див. згаданий вище УУО 96/09036, АБІК 9/00, публ. 28.03.1996; див. також родинний документ ЕК 2724844, публ. 29.03.1996). Згідно з цим способом, спочатку роблять попередню суміш, для чого і фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок разом із сухим порошковидним водорозчинним ка 20 зв'язувальним агентом поміщають у традиційний змішувач і недовго змішують при прийнятній швидкості обертання. Після цього у традиційний змішувач до вказаної попередньої суміші додають водний розчин т водорозчинного зв'язувального агента і продовжують перемішування, отримуючи в результаті вологий гранулят карбонату кальцію, який попередньо просівають крізь сітку, висушують у псевдозрідженому шарі та знов просівають крізь сітку. У змішувачі готують суміш вітаміну О зі зв'язувальним агентом-підсолоджувачем, до якої додають наповнювач-підсолоджувач, ароматизатор та гранулят карбонату кальцію і продовжують
ГФ) перемішування, потім додають змащувальний агент і усі інгредієнти перемішують. Після цього суміш пресують у формі таблеток. о У способі, що заявляється, та вибраному найближчому аналогу збігаються такі суттєві ознаки: в обох способах змішують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок з водним розчином 60 водорозчинного зв'язувального агента, отриману суміш висушують, а для утворення таблеток здійснюють пресування.
Цей винахід спрямований на спосіб, завдяки якому небажано великий розмір таблеток, які містять задану дозу кальцію, можна було б зменшити при тому, щоб вміст кальцієвої сполуки у таблетках перебільшував 6095 за масою. бо Отже, з точки зору одного аспекту, цим винаходом пропонується спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток, у якому змішують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок з водним розчином водорозчинного зв'язувального агента, отриману суміш висушують, а для утворення таблеток здійснюють пресування. У відповідності з винаходом, змішування фізіологічно прийнятної Кальцієвої сполуки у формі частинок з водним розчином водорозчинного зв'язувального агента проводять разом з водорозчинним наповнювачем у грануляційному пристрої з псевдозрідженим шаром, при цьому використовують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок, яка має середній розмір частинок у діапазоні 3-4Омкм, кристалічну структуру та питому площу поверхні 0,1 - 1,2м2/г, і після висушування отриманої суміші одержують перший гранулят, у якому згадана кальцієва сполука складає від 60,5 до 9690 від маси 70 згаданого першого гранулята, після цього необов'язково проводять змішування згаданого першого гранулята з одним або більше додатковими компонентами для отримання другого гранулята, а для утворення таблеток пресують згаданий перший або другий гранулят.
В окремих випадках використання спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток, що заявляється, характеризується тим, що: - згадану кальцієву сполуку вибирають з карбонату кальцію, лактату кальцію, глюконату кальцію, цитрату кальцію, гліцерофосфату кальцію, фосфату кальцію, кальцієвої сполуки фосфорної кислоти, глюкуронату кальцію, аспартату кальцію, глюкогептонату кальцію та сумішей з двох або більше згаданих кальцієвих сполук; - згадана кальцієва сполука є карбонатом кальцію; - згадана кальцієва сполука складає 68 - 8095 за масою згаданого першого гранулята; - згадана кальцієва сполука складає 60 - 9595 за масою згаданого другого гранулята; - застосовують однаковий матеріал як згаданий водорозчинний наповнювач та як згаданий водорозчинний зв'язувальний агент; - згаданий водорозчинний наповнювач є підсолоджувачем, який вибирають з сорбіту, ксиліту, ізомальту, маніту, цукрози, фруктози, мальтодекстрину, інуліну та олігофруктози; Га - згаданий водорозчинний наповнювач складає 70 - 9695 за масою від загальної маси згаданого водорозчинного наповнювача та згаданого водорозчинного зв'язувального агента у згаданому першому і) грануляті; - згаданий водорозчинний зв'язувальний агент вибирають з целюлози, полісахаридів, мальтодекстрину, інуліну та полівінілпіролідону; рч- - згаданий водорозчинний зв'язувальний агент є полівінілпіролідоном; - згаданий перший гранулят має наступне розподілення частинок за розміром О (М, 0,1) - 15-21мкм, О (М, с 0,5) - 70 - 120мкм та О (М, 0,9) - 190 - З30мкм; рч- - згаданий додатковий компонент змішують зі згаданим першим гранулятом, при цьому згаданий додатковий компонент вибирають з вітаміну Ве, вітаміну К, вітаміну С, вітаміну О, ізофлавонів, інуліну, олігофруктози о та сумішей з двох чи більше згаданих компонентів; ча - на етапі змішування щодо одержання першого гранулята згадану кальцієву сполуку також змішують з ізофлавонами.
Фізичні характеристики кальцієвої сполуки, яку застосовують у способі винаходу, є важливими, тому що на « етапі грануляції у псевдозрідженому шарі слід отримати перший гранулят з бажаними характеристиками. Кальцієва сполука повинна бути кристалічною та мати середній розмір частинок 3-40мкм, переважно 5-3ОМкм. с Переважно, щоб її об'ємна густина становила 0,2 - 1,бг/мл, більш переважно 0,3 - 1,4г/мл, особливо 04 - й 1,3г/мл. Кальцієва сполука є переважно кислоторозчинною сполукою, наприклад, сполукою, яка погано "» розчинюється або не розчинюється у воді при рН7, проте розчинюється у воді при шлункових значеннях рн.
Верхня межа розміру частинок у 40мкм є важливою для запобігання відчуттю піску у роті у кінцевому продукті. Нижня межа розміру частинок у Змкм є також важливою для запобігання відчуттю прилипання до зубів -І під час жування.
Кристалічність, зокрема наявність відносно гладких кристалічних поверхонь та низької питомої площі о поверхні, є важливою для досягнення ефективного та швидкого зволоження та грануляції на етапі грануляції у -І псевдозрідженому шарі способу винаходу.
Питому площу поверхні можна визначити шляхом застосування пристрою, такого як Сагіо Егра Зогріотаїйс о 1900. "І Кальцієва сполука може, наприклад, бути вибраною з карбонату кальцію, лактату кальцію, глюконату кальцію, цитрату кальцію, гліцерофосфату кальцію, фосфату кальцію, кальцієвої сполуки фосфорної кислоти (наприклад, трикальційфосфат, гідроортофосфат або дигідроортофосфат, тобто Саз(РОд)г, СанРО,.2Н.оо та Са(НРО,)»-Н2О), глюкуронату кальцію, аспартату кальцію, глюкогептонату кальцію та сумішей з двох або більше згаданих кальцієвих сполук. Проте, карбонат о кальцію, зокрема у формі кальциту, є переважним завдяки високому вмісту кальцію у ньому, завдяки його ко постійної доступності, його ціни, його характеристикам всмоктування організмом людини, які добре описано у документах, та завдяки його технологічним характеристикам на етапі грануляції у псевдозрідженому шарі бо способу винаходу.
Особливо перевага віддається застосуванню карбонату кальцію, що має окремі або первинні кристали кальциту у кубічній або псевдокубічній формі з гладкими або рівними поверхнями. Бажано, щоб такі кристали також були прозорими. Якщо кінцевий продукт призначається для застосування у якості ліків, також перевага віддається карбонату кальцію, який є матеріалом, що осаджується згідно з РИ. Еишг. 65 До прикладів відповідного комерційно доступного карбонату кальцію належать Мегск 2064 (який можна отримати від Мегск, Юагтзгїайї, Німеччина, Зсогаійе ТА та Зсогаїйе 1В (який можна отримати від Зсога
УМагідапі ЗА, Франція), Зирег-Ригйу СасСо з та Меадісіпа! Неаху СасСо» (які можна отримати від Зпапонаі ба хи
Віоспетізігу Со. Ца., Китай, та Ріагтасагь ІІ. (який можна отримати від Стотріоп 5 Кпоміез, Міпеїапа, США).
Особливо переважними є ЗсогаїЇйе 18 та ЗсогаІйе ТА я 18. МегскК 2064 має середній розмір частинок 10-ЗОмкм, позірну об'ємну густину 0,4 - 0О,7г/мл та питому площу поверхні 0,Зм2/г; Зсогаійе ТА має середній розмір частинок 5-20мкм, позірну об'ємну густину 0,7 - 1,0г/мл та питому площу поверхні 0,бм/г; Зсогаіше ТА ж 18 має середній розмір частинок 7 -25мкм, позірну об'ємну густину 0,7 - 1,2г/мл та питому площу поверхні 0,35 - О,вм 2/г; Всогайе 18 має середній розмір частинок 10-30 мкм, позірну об'ємну густину 0,9 - 1,3г/мл та питому площу поверхні 0,4 - 0,бм/г; Медісіпаї Неаху СаСО5 має середній розмір частинок 5-ЗОмкм, позірну об'ємну густину 0,9 - 1,Зг/мл та питому площу поверхні 0,8м?/г; Зирег-Ришу СаСОз має середній розмір частинок 10-ЗОмкм, позірну об'ємну густину 0,9 - 1,2г/мл та питому площу поверхні 0,б6м2/г та Рнагтасагь І. має середній розмір частинок 5-ЗОмкм, позірну об'ємну густину 0,8 - 1,2г/мл та питому площу поверхні 0,7м2/г. Карбонат кальцію РІаптасагь ГІЇ, проте, не є певно матеріалом, що осаджується згідно з РИ. Еиг. Отже, він є більш /5 переважним для виробництва кінцевих продуктів, які призначені для застосування в якості харчових добавок або харчових продуктів, на відміну від кінцевих продуктів для застосування в якості фармацевтичних препаратів.
Кальцієва сполука або суміш кальцієвих сполук переважно складає 60 - 9595 за масою другого гранулята та переважно забезпечує вміст кальцію, що дорівнює 15 - 4095 за масою, більш особливо 20 - 3595 за масою та іще більш особливо 25 - 3095 за масою у другому грануляті.
Кальцієва сполука або суміш сполук переважно складає 60,5 - 9695 за масою, більш переважно складає 66 - 9195 за масою, ще більш переважно складає 68 - 8095 за масою та найбільш переважно складає 72 - 7695 за масою першого гранулята.
Водорозчинний наповнювач, який застосовують за способом винаходу щодо одержання першого гранулята, переважно є підсолоджувачем або сумішшю підсолоджувачів, наприклад поліолом або полісахаридом, більш сч переважно некарієсогенним підсолоджувачем. До прикладів придатних наповнювачів належать сорбіт, ксиліт, ізомальт (ізомальтоза) та маніт, які є некарієсогенними. Сорбіт Меозогр Р100Т, ксиліт СМ5БО та ізомальт РЕ (о) можна комерційно отримати від КодиецЦе Егегез, Хугоїїп та Раїайпії, відповідно. До інших прикладів придатних наповнювачів на основі сахаридів належать цукроза, фруктоза та мальтодекстрини (наприклад, І усагар О5Н, що можна отримати від Кодиеце Егегез). Особлива перевага віддається наповнювачам, які є некарієсогенними їч- олігосахаридами, такими як інулін та олігофруктоза. Інулін можна отримати шляхом екстракції з кореня цикорію, та він існує під торговою назвою Каййпе від Огайі ЗА, Тіегеп, Бельгія. Олігофруктозу отримують шляхом с часткового гідролізу інуліну, та його можна отримати від Огайі ЗА під торговою назвою Каййозе та від їч-
Веопіп-Меї|ї Іпдивігіеєв, МешШу-зиг-Зеіпе, Франція, під торговою назвою Асйідні.
Наповнювач переважно складає головну частину, наприклад 70 - 9695, переважно 80 -9595, більш переважно (9 85-9496, найбільш переважно 90-9295 від загальної маси наповнювача та зв'язувального агента у першому їч- грануляті.
Кальцієва сполука та наповнювач (який, особливо у випадку з інуліном, може бути таким самим матеріалом, який застосовують в якості зв'язувального агента) переважно змішують до додавання водного зв'язувального агента. Змішування можна звичайно виконувати як сухе змішування, наприклад, застосовуючи мішалку з « 20 обертовою змішувальною лопаттю, наприклад, лопаткою. Це забезпечує видалення будь-яких грудок та -о дозволяє досягти ретельного змішування кальцієвої сполуки та наповнювача. Наприклад, можна застосовувати с високошвидкісну мішалку (наприклад, Ріеїдег РМА 25/20), яка працює з максимальною швидкістю як для :з» імпелера, так і ножа протягом двох хвилин, проте, можна застосовувати будь-який млин для роздрібнювання грудок у суміші, та, дійсно, кальцієву сполуку та наповнювач можна обробляти таким способом окремо для видалення грудок до того, як їх змішають. -1 Водорозчинний зв'язувальний агент, який застосовують за способом винаходу, може бути вибраним з відомих водорозчинних фармацевтичних зв'язувальних агентів, наприклад, він може бути розчинною о целюлозою, або полісахаридом, або полівінілпіролідоном, або їхньою сумішшю. Переважно зв'язувальний агент - є полівінілпіролідоном, наприклад таким як Коїїїдоп КЗО, Коїаоп 9ОЕ та Коїїйдоп УАба4, які можна комерційно 5р Отримати від ВАЗЕ. Інулін та мальтодекстрин можна також застосовувати як зв'язувальні агенти. іме) Зв'язувальний агент переважно застосовують у водному розчині при концентрації 10 -35956 за масою, більш «М особливо 15 - 3595 за масою, переважно 25-3095 за масою та, зокрема, 27 - 2995 за масою.
Етап грануляції у грануляторі з псевдозрідженим шаром можна здійснювати у будь-якому грануляційному пристрої з псевдозрідженим шаром, наприклад у грануляторі з псевдозрідженим шаром Сіай СРСО 3, який
Можна отримати від Сіай отрН. Процедура переважно містить розпилення суміші водного зв'язувального агента на суміш псевдозрідженого наповнювача/кальцієвої сполуки. Псевдозрідження можна досягти застосовуючи (Ф. потік газу, що проходить крізь суміш, або, альтернативно, механічним способом, наприклад, шляхом г застосування блокувальних лопатей, що обертаються у зворотному напрямку, з горизонтальними вісями обертання. Рідина, що розпилюється, переважно має приблизно температуру навколишнього середовища во (наприклад, 15 - 359, переважно 20-30, більш переважно приблизно 2522), та частинка, на яку вона розпилюється знов переважно має приблизно температуру навколишнього середовища (наприклад, 15 - 3590, переважно 20-302С, більш переважно приблизно 2522). Тиск газу у розпилювальній камері звичайно відповідає тиску навколишнього середовища (наприклад, 1 атмосфера). Витрату розпилювання можна відрегулювати згідно з розміром партії та ідентичністю компонентів та концентрацією для того, щоб оптимізувати середній розмір 65 частинок першого гранулята. Проте, для партії твердих речовин масою Зкг витрата розпилення, що дорівнює 30 -
Бог/хвилину, може бути підхожою, а особлива перевага віддається витраті розпилення приблизно 40г/хвилину.
Гранулят можна висушити в окремому сушильному пристрої, проте, переважно, його сушать на місці у мішалці з псевдозрідженим шаром, наприклад, застосовуючи нагрітий газ (наприклад, повітря), що протікає крізь гранулят. Це можна здійснювати, коли відбувається розпилювання розчину зв'язувального агента або після
Завершення розпилювання розчину зв'язувального агента. Зрозуміло, що коли сушіння здійснюють під час розпилювання, то його слід завершити після припинення розпилювання. Температура сушильного газу, яку застосовують, переважно становить 6бО - 902, особливо 65 - 759, зокрема приблизно 709С. Особливо переважно сушіння виконують так, щоб температура гранулята сягала 40 - 502С, головним чином приблизно 43 - 4596. 70 Таким чином, перший гранулят, що має низький вміст води, наприклад, 1 - 595 за масою, переважно приблизно 395 за масою, можна виготовляти та послідовно висушувати доти, доки вологість не буде становити приблизно 0,1 - 0,595 за масою, переважно 0,295 за масою, при цьому загальна тривалість грануляції та сушіння становить 15-45 хвилин, переважно 20 - 30 хвилин.
Частинки першого гранулята переважно розподіляються за розміром (згідно з аналізом розміру частинок на 75 приладі МаїЇмегп) наступним чином:
См, 0,1) -15-21мкм,
Б(м,0,5) - 70- 120мкм,
СХм, 0,9) -190 -330мкм.
У випадку, коли перший гранулят слід змішувати з додатковими компонентами перед таблетуванням, такі додаткові компоненти будуть звичайно одним або більше з наступних компонентів: додаткові активні агенти, наприклад, вітаміни, зокрема вітамін ОО, особливо вітамін ЮЗ; агенти, що утворюють у рідині пухирці газу; наповнювачі; підсолоджувачі; ароматизатори; підкислювачі та змащувальні агенти, наприклад, гідровані жирні кислоти; поліетиленгліколь, стеарилфумарат натрію, стеаринова кислота та її солі, наприклад, стеарат магнію.
Додавання додаткового активного агента слід здійснювати у терапевтично ефективній дозі. Ге
Додавання вітаміну 0, наприклад, для виробництва продукту, придатного для лікування або профілактики о остеопорозу, слід переважно здійснювати, якщо співвідношення кальцію та вітаміну О на 100мг Са становить 30 - 150МО (міжнародних одиниць) вітаміну О, особливо 100:35 - 100МО, більш особливо 100:40 - 90МО. Переважно, другий гранулят повинен бути таким, щоб його можна було таблетувати для одержання таблеток, що містять 5ООмг Са та 200 - 250МО або 40 - 4А5ОМО вітаміну 03. ї-
Коли застосовують вітамін ЮО, то це традиційно може бути вітамін 02 (ергокальциферол) або переважно вітамін ЮЗ (холекальциферол). Одиниці дози другого гранулята, наприклад, таблетки, утворені з нього, см переважно містять 250 - 1500мг Са та 5 - ЗОмкг вітаміну ОЮ. ї-
Вітамін ОЗ є комерційно доступним від Коспе у формі гранул, що складаються з вітаміну ОЗ у придатних для споживання жирах, тонко диспергованих у покритій крохмалем матриці з желатину та цукрози з о 0РіІ-о-токоферолом, що доданий як антиоксидант. Проте, також можна застосовувати інший сухий порошокабо її гранулят вітаміну 0.
Жувальна таблетка, що містить 500мг кальцію та лише 5мкг вітаміну Оз, містить 2,2мг вітаміну Оз від Коспе (100 СМУ5), що має комерційну якість. Це значить, що він складає лише 0,1395 від загальної маси таблетки, і « завдяки цьому можна запобігти проблем однорідності розподілу вітаміну Оз у таблетці. Аналіз частинок за розміром на приладі Маїмегп якості 100 СМУ5З звичайно дає наступні результати розподілення частинок за т с розміром: Ю (М, 0,1) - 180 - 250мкм, О (М, 0,5) - 240 - ЗОоОмкм та О (М, 0,93 - 320 - 400мкм. Визначили, що ч бажано просіювати вітамін Оз крізь сита 60 меш (250 мкм) у вібраційному ситі КиззеїЇ. Ця процедура підвищить » кількість частинок вітаміну Оз на таблетку, що сприяє рівномірному та стабільному розподіленню. Крім того, процедура просіювання також дозволяє усунути усі шерхаті частинки, які є у вітаміні О з і які також стають причиною неоднорідного розподілення. - Отримали 20 послідовних партій жувальної таблетки, що містить 500мг кальцію та 5мкг вітаміну Оз, при о цьому застосовували просіяний (менше 60 меш) вітамін Оз, середній розмір частинок якого був у діапазоні 203 - 217мкм. Усі 20 партій відповідають вимогам Європейської Фармакопеї щодо однорідності вмісту вітаміну Оз у - таблетці. з 20 Інші активні інгредієнти можна включити до композицій, що одержують згідно з винаходом. До прикладів належать ізофлавони, вітамін К, вітамін С, вітамін Ве та олігосахариди, такі як інулін та олігофруктоза. "м Ізофлавони демонструють слабкий естрогенний ефект, завдяки чому вони можуть підвищувати густину кісток у пост-менструальний період жінок. зофлавони можна отримати під торговою назвою Момазоу 400 від АОМ
Мшгасеціїса!, Шіпоїв, ОБА. Момазоу 400 містить 4095 ізофлавонів, та їх звичайно будуть застосовувати у
Кількості, що є достатньою для забезпечення 25-100Омг ізофлавону на дозу. Ізофлавони можна включити у другий о гранулят; проте, оскільки Момазоу 400 є відносно злиплим порошком, то переважним є його включення у перший гранулят для забезпечення його рівномірного розподілення. Вітамін К (особливо вітамін К 5) може покращувати де біохімічні показники формування та густини кісток, низькі концентрації вітаміну К. пов'язували з низькою густиною кісткового матеріалу та ламкістю кісток. Вітамін К; можна отримати від Коспе, як Огу Міатіп Ку, 59550, 60 суха речовина містить 595 вітаміну К/ Звичайно вітамін К/ будуть застосовувати у кількості, що є достатньою для забезпечення дози вітаміну К. 0,05 - 5мг. Вітамін С та вітамін В; (який можна отримати від Коспе, ТаКеда та
ВАБЕ між іншим) функціонують як кофактори при утворенні колагену, головного компоненту органічної матриці кісток. Вітамін С та вітамін Вб будуть звичайно застосовуватися у кількостях, що є достатніми для забезпечення 60 - 200Омг вітаміну С на дозу та 1,6 - 4,8мг вітаміну В; на дозу, відповідно. Продемонстрували, що б5 олігосахариди сприяють та підсилюють всмоктування кальцію, та їх можна звичайно застосовувати у кількостях, що є достатніми для забезпечення 0,3 - 5г олігосахариду на дозу. Взагалі, бажано, щоб усього принаймні 5г олігосахариду вводилося щоденно для сприяння засвоєнню кальцію та отримання попереднього біотичного ефекту.
Якщо застосовують активний компонент, який створює другорядну частину усього гранулята, наприклад
Вітамін С, взагалі переважно виробляти премікс такого компонента та першого гранулята перед змішуванням цього преміксу та решти необхідної кількості першого гранулята. Це забезпечує однорідне розподілення другорядного компонента у другому грануляті.
Другий гранулят також переважно містить ароматизатор, наприклад, фруктовий ароматизатор, зокрема лимонний або апельсиновий ароматизатор, для того, щоб усунути присмак крейди карбонату кальцію. 7/0 Ароматизатор може, наприклад, бути лимонним або апельсиновим маслом, диспергованим у гідрований матеріал сиропу глюкози, або, альтернативно, він може бути будь-яким іншим стабільним ароматизатором, наприклад, одним з ароматизаторів ЮОигаготе від Ріппепісй.
Для підсолоджування гранулята можна застосовувати додаткові підсолоджувачі, наприклад, штучні підсолоджувачі, такі як аспартам, ацесульфам К, сахарин, Ма-сіль сахарину, гідрохлорид неогесперидину, /5 тауматин та цикламат натрію.
Для того, щоб надати та підсилити присмак та солодкість дозованої форми, можна застосовувати підкислювачі, наприклад, безводну лимонну кислоту, яблучну кислоту або будь-яку іншу органічну кислоту з придатними органолептичними властивостями.
Такі додаткові компоненти можна підмішувати під час етапу грануляції у псевдозрідженому шарі способу 2о винаходу, але переважно їх перемішують з першим гранулятом на окремому етапі сухого перемішування необов'язково після етапу просіювання для забезпечення однорідного змішування.
Коли гранулят слід таблетувати, він переважно містить змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, гідровані жирні кислоти, стеарилфумарат натрію, РЕС 6000 (поліетиленгліколь) або РЕС 8000. Взагалі перевага віддається стеарату магнію. Такий змащувальний агент взагалі буде складати 0,3 - 1,595 с ов за масою, особливо 0,35 - 1,095 за масою композиції, яку слід таблетувати. Змащувальний агент переважно додають на кінцевому етапі змішування та перемішують короткий час для того, щоб запобігти надмірного і) перемішування та наступної втрати злипання у таблетованому продукті.
Якщо гранулят слід таблетувати, це можна здійснити на традиційних таблетувальних пресах. Переважно, таблетка, яку виробляють таким способом, буде мати загальну масу 500 - 3800 мг, наприклад 500-300Омг, більш М зо особливо 1000-2500мг, найбільш переважно 1500-2000Омг. Взагалі, одиниці дози (наприклад, таблетки) будуть містити 100 - 1000Омг Са, особливо 250 - 750мг Са, більш переважно 450 - 550мг Са. с
Цей винахід надає можливість зменшити кількість розчинного наповнювача та зв'язувального агента у ї- жувальній кальцієвій таблетці поряд зі зберіганням бажаної жувальної властивості шляхом одержання високопористого гранулята шляхом грануляції у псевдозрідженому шарі, застосовуючи кальцієву сполуку з о з5 Відносно високим ступенем кристалічності та з гладкими поверхнями кристалів. Внаслідок цього високого ча ступеня пористості, яка бажано становить 20 - 3095, кінцева жувальна таблетка має удосконалені сенсорні властивості, незважаючи на високий вміст кальцію. Такі властивості включають здатність до покращеної дисперсії у воді та зменшену липкість під час жування.
Пористість гранулята або таблетки можна визначити, застосовуючи ртутну порометрію (наприклад, « застосовуючи Сагіо Егра Роговітеїег 2000), та шляхом адсорбції гелію, наприклад, із застосуванням пікнометру п) с АссиРус 1330 для визначення позірної густини та пристрою для вимірювання оболонки Сеорус 1360. Пристрої
АссиРус 1330 та Сеорус 1360 можна отримати від Місготеїйгісв. Ртутна порометрія є більш придатною з двох ;» способів для визначення пористості гранулята, проте, обидва способи можна застосовувати для визначення пористості таблетки.
Далі винахід буде описано з посиланням на наступні приклади, що є необмежувальними, та на супровідний -І ілюстративний матеріал, при цьому фігури 1 - 6 є сканувальними електронними мікрофотографіями шести різних сортів карбонату кальцію (Фіг.1 - марки Зсогаїйе 18, Фіг.2 - марки 5согаїйе 1А, Фіг.3 - марки З,уирег-Рипу СасСо»з, о Фіг.4 - марки Меадісіпаї Неаху СаСоО», Фіг.5 - марки Рпагтасагь ГІЇ, Фіг.б - марки Мегск 2064), а фігури 7А, -І 7В, 8А та 88 є сканувальними електронними мікрофотографіями гранулятів, які приготували згідно з винаходом бо Зі Зсогаіе 18 (Фіг7А, 78) та Зирег-Ришу СаСОз (Фіг8А, 88), при меншому (Фіг7А та 8А) та більшому ю збільшенні (Фіг.7В та 88).
І ПРИКЛАД 1
Приготування першого гранулята
Готують розчин зв'язувального агента, що містить 27,796 за масою полівінілпіролідону (КоПідоп КЗО) в очищеній воді. Перед розпилюванням його температура підтримується на рівні 202С або переважно 2520.
Порцію з 74,5 масових частин карбонату кальцію (Зсогаійе 18) та 23,3 масових частин сорбіту (Меозогр іФ) РІ100Т) перемішують протягом 2 хвилин, застосовуючи високошвидкісну мішалку (Ріеїдег РМА 25/25) при ко максимальній швидкості перемішування. З,Окг цієї суміші потім розташовують при 23 - 262С у змішувальній камері мішалки з псевдозрідженим шаром Сіай СРСОЗ. 60 Розчин полівінілпіролідону потім розпилюють на псевдозріджену суміш з витратою 40г/хвилину, доки не буде додано усі 280г рідини. Розпилювання здійснюють у повітря при вихідній температурі 45 "С та при тиску навколишнього середовища.
Потім пропускають повітря при 702 крізь розпилений гранулят, доки він не стане сухим (до остаточної вологості приблизно 0,295 за масою). На цій стадії температура гранулята становить приблизно 442С. Загальна 65 тривалість розпилювання та стадії сушіння становить приблизно 25 хвилин.
Наприкінці стадії сушіння перший гранулят має наступні властивості:
середній розмір частинок та розподіл О (М, 0,1) - 16 мкм, О (М, 0,5) - 100мкм та СХМ, 0,9) - 284мкм, об'ємна густина: 0,7Зг/мл, пористість: 20 - 3090, плинність (індекс Саїтв, Ув): 13.
Аналіз середнього розміру частинок виконують на приладі МаїЇмегп Мазвіегвігег 5. Позначення "О (М, 0,13", "О (М, 0,53", "О (М, 0,99" означають розмір частинок, для яких 1095, 5095 та 9095 частинок від об'єму мають розміри нижче даних значень.
ПРИКЛАД 2 70 Приготування та таблетування другого гранулята 4,4 масові частини просіяного (менше 60 меш) вітаміну ОЗ від Коспе та 32 масові частини першого гранулята перемішують сухими у двоконусній конвекційній мішалці для утворення преміксу.
Премікс, перший гранулят, гранулят лимонного ароматизатора та аспартам потім змішують у сухому стані у конічному шнековому змішувачі для отримання гранулята, який потім змішують протягом 9 хвилин. Стеарат /5 магнію додають і змішують протягом іще З хвилин для отримання другого гранулята, що містить:
Карбонат кальцію 1250 масових частин .
Сорбіт 390 масових частин
Полівінілпіролідон 36,4 масових частин
Вітамін Оз 100 О000МО/г (100 СЗМУ від Коспе) 4,А масових частин
Лимонний ароматизатор (У дегідрованому сиропі глюкози) 50,7 масових частин
Аспартам 1 масова частина
Стеарат магнію б масових частин Ге
Суміш потім таблетують для одержання двоопуклих таблеток діаметром 16бмм, які містять 1250мг карбонату (8) кальцію.
Таблетки мають наступні характеристики:
Стійкість до руйнування: жувальна таблетка має звичайну двоопуклу форму та діаметр 1бмм. Таблетка ча зо спочатку має стійкість до руйнування 59 - 74Н, яка може підвищуватися до приблизно 78 - 88Н після 24 годин зберігання. Ця стійкість до руйнування надає задовільної жувальної властивості та поряд з цим стійкості під с час маніпуляції та пакування у пляшечки для таблеток. їм-
Проте, початкова стійкість до руйнування може змінюватися від 44 - 78Н у відповідності з розміром таблетки (12-21мм). і)
Крихкість: стійкість до руйнування, що становить 59 - 74Н для жувальної таблетки з діаметром 16бмм, їм- призводить до значення крихкості менше, ніж 195. Таке низьке значення крихкості гарантує достатню твердість щодо маніпуляцій та пакування таблеток.
Дезинтеграція: характерною ознакою складу цієї жувальної таблетки є дуже короткий час дезинтеграції.
Час дезинтеграції звичайно становить 3-9 хвилин. Характерною ознакою таблетки є те, що вона розпадається « лона первинні кристали карбонату кальцію, що сприяє наступному швидкому розчиненню карбонату кальцію. 2 с Це є важливим для розчинення іп мімо карбонату кальцію у кислотному шлунковому середовищі у шлунку та для наступного всмоктування кальцію у шлунково-кишковому тракті. з Пористість: характерна пористість таблетки становить 25 - 3095. Пористість визначають як шляхом ртутної порометрії, так і шляхом адсорбції гелію, як описано вище. Обидва способи демонструють значення пористості 25 - 3095 для таблетки. -І Розчинення: швидкість розчинення є звичайно високою, при цьому 9095 елементарного кальцію розчинюється за 10 хвилин у 9УООмл 0,1 М НСЇІ при 372С (РИ. ЄЕиг., обертова лопать при 50 обертах за хвилину). о ПРИКЛАД З -і Пастилка для смоктання
Застосовуючи спосіб, аналогічний способу, описаному у Прикладах 1 та 2, приготували пастилки з наступним о складом: Гранулят кальцію: що
Карбонат кальцію (Зсогаїйе ІВ) 1250мг
Ксиліт (СМ 50) З90Омг
Полівінілпіролідон (КоПідоп К 30) 36,4мМг
Вітамін Оз 100 000 МО/г (100 СБМУ від Коспе) / 4,АмМг
Ф) Лимонний ароматизатор 50,7мМг ке Безводна лимонна кислота 8,0 мг
Аспартам 1,0мг во Стеарат магнію б,Омг
Загальна маса таблетки 1747мг
ПРИКЛАД 4
Шипуча таблетка для розчинення у склянці води 65 Застосовуючи спосіб, аналогічний способу, описаному у Прикладах 1 та 2, приготували шипучі таблетки, що мають наступний склад: Гранулят кальцію:
Карбонат кальцію (Зсогаійе ТАж18) 1250мг
Лимонна кислота безводна (у вигляді порошку). 2150мг
Полівінілпіролідон (КоїПдоп МА 64 або 90 Р) 36,боОмг
Вітамін Оз 100 000 МО/г (100 СБУ від Коспе) // 4Амг
Лимонний ароматизатор ЗООмг
Аспартам 15,О0мг
Ацесульфам К 15,Омг
Стеарат фуматрат натрію 19,Омг
Загальна маса таблетки 3790мг
У цьому Прикладі, аспартам та ацесульфам К можна частково або цілком замінити інуліном або олігофруктозою із забезпеченням при цьому 1-4г олігосахариду на таблетку.
ПРИКЛАД 5
Види карбонату кальцію
Зразки Зсогаїйе 18, зЗсогаїйе 1А, Зурег Рипу СаСоО», Меадісіпа! Неаху СаСоО», Рінаптасагь Ії та Мегсек 2064 досліджували, застосовуючи сканувальний електронний мікроскоп (СЕМ). Зроблені на СЕМ мікрофотографії цих видів карбонату кальцію надано на фігурах 1 - 6 відповідного супровідного ілюстративного матеріалу.
Грануляти, отримані аналогічно способу з Прикладу 1 із застосуванням Зсогаїйе 18 та Зирег Ригйу Сасо у, також досліджували за допомогою СЕМ, а зроблені на СЕМ мікрофотографії цих гранулятів при менших (А) та більших (В) збільшеннях наведено на фігурах 7 та 8 супровідного ілюстративного матеріалу. Зображення двох гранулятів наглядно демонструють їхній високий ступень пористості - властивості, яка є важливою для швидкої дезинтеграції/розчинення таблеток, виготовлених з них. Крім того, цей високий ступень пористості є важливим с г для органолептичних властивостей, таких як можливість їх жувати та усування прилипання до зубів під час жування. і)
ПРИКЛАДИ 6 - 10
Аналогічно до Прикладів 1 та 2 приготували жувальні таблетки та пастилки, склад яких наведено нижче у
Таблиці 1. Різниця між жувальною таблеткою та пастилкою полягає лише у міцності або стійкості до руйнування. ї- зо Оскільки пастилки сильніше пресують, то їх можна смоктати, і вони триваліше залишаються у роті.
У Прикладах 7-10 відрегулювали концентрацію зв'язувального агента у водній грануляційній рідині та с витрату при розпилюванні під час грануляції, а саме: ї-
Приклад 7: 2095 розчин мальтодекстрину, витрата при розпилюванні З1г/хвилину.
Приклад 8: 15905 розчин інуліну, витрата при розпилюванні 28г/хвилину. і
Приклад 9: 1595 розчин інуліну, витрата при розпилюванні З1г/хвилину. ча
Приклад 10: 2895 розчин полівінілпіролідону (РУР), витрата при розпилюванні З1іг/хвилину. 7 пожеттитту | 5 | 7 | 8 | 8 | ю « ю нед у калнцевему тенулят 01000000 З с
І Екстактвофлавону? 00000000 7бабмо і» т: ПН ЕС ЕІ НО ПАНЕ дует щі 010 дю т вомальт (зомальоввє 0010210 о Полівнілтіролідон УАБІ 00збломі 20020000 лом - я 00000001 оомвюю с о меттдєти! 00000012 00001 де нредюнти що яляшеиня 11111111 т
Безводна лимонна кислота вом зв влучне ет 01100000 | вом вом вом вом о делтмо 00000003 лом лом м
І
2 Момавоу 400 б Івотай РЕ
З СМ 5О 7 Гусаїарь ОН 4 Таїіе 8. Гуїе 8 100 СМу5 65 У Прикладах 8 та 9 можна додати додатковий олігосахарид (наприклад, інулін або олігофруктозу) так, щоб вміст олігосхариду становив 1 - 5г на дозу.
ПРИКЛАД 11
Характеристики карбонату кальцію
Різні зразки (лоти) Зсогайе 18В та Зсогаїйе ЛА - 1ЩВ досліджували стосовно розміру частинок (застосовуючи аналіз частинок за розміром, який виконували на приладі Маїмегп Мавіегвігег 5 та на Маїмегт
Мазіегзігег 2000), питомої площі поверхні (аналіз ВЕТ шляхом адсорбції азоту, який виконували на мікровагах
Запогіцв) та позірної об'ємної густини (застосовуючи позірну об'ємну густину до злежування (густина щойно насипаного матеріалу) згідно з РИ. Еиг., З га Едібоп, 1977). Значення, які отримали, становили: й Позірна об'ємна густина (пмлу109 104102 095009 | 059 ів

Claims (13)

Формула винаходу 20 . . . ш . й
1. Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток, у якому змішують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок з водним розчином водорозчинного зв'язувального агента, отриману суміш висушують, а для утворення таблеток здійснюють пресування, який відрізняється тим, що змішування фізіологічно прийнятної кальцієвої сполуки у формі частинок з водним розчином водорозчинного зв'язувального агента проводять разом з водорозчинним наповнювачем у грануляційному пристрої з см 25 псевдозрідженим шаром, при цьому використовують фізіологічно прийнятну кальцієву сполуку у формі частинок, Го) яка має середній розмір частинок у діапазоні З - 40 мкм, кристалічну структуру та питому площу поверхні 0,1 - 1,2 мг/г, і після висушування отриманої суміші одержують перший гранулят, у якому згадана кальцієва сполука складає від 60,5 до 9695 від маси згаданого першого гранулята, після цього необов'язково проводять змішування їм зо згаданого першого гранулята з одним або більше додатковими компонентами для отримання другого гранулята, а для утворення таблеток пресують згаданий перший або другий гранулят. с
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадану кальцієву сполуку вибирають з карбонату кальцію, їм лактату кальцію, глюконату кальцію, цитрату кальцію, гліцерофосфату кальцію, фосфату кальцію, кальцієвої сполуки фосфорної кислоти, глюкуронату кальцію, аспартату кальцію, глюкогептонату кальцію та сумішей здвох СО 35 або більше згаданих кальцієвих сполук. чн
3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана кальцієва сполука є карбонатом кальцію.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 3, який відрізняється тим, що згадана кальцієва сполука складає 68 - 8095 за масою згаданого першого гранулята.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 4, який відрізняється тим, що згадана кальцієва сполука складає 60 - 9595 за « 70 Ммасою згаданого другого гранулята. з с
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 5, який відрізняється тим, що застосовують однаковий матеріал як згаданий водорозчинний наповнювач та як згаданий водорозчинний зв'язувальний агент. :з»
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - б, який відрізняється тим, що згаданий водорозчинний наповнювач є підсолоджувачем, який вибирають з сорбіту, ксиліту, ізомальту, маніту, цукрози, фруктози, мальтодекстрину, 45 інуліну та олігофруктози. -1
8. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 7, який відрізняється тим, що згаданий водорозчинний наповнювач складає 70 - 96956 за масою від загальної маси згаданого водорозчинного наповнювача та згаданого водорозчинного о зв'язувального агента у згаданому першому грануляті. -1
9. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 8, який відрізняється тим, що згаданий водорозчинний зв'язувальний агент вибирають з целюлози, полісахаридів, мальтодекстрину, інуліну та полівінілпіролідону. ко
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 9, який відрізняється тим, що згаданий водорозчинний зв'язувальний агент є І полівінілпіролідоном.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 10, який відрізняється тим, що згаданий перший гранулят має наступне розподілення частинок за розміром О (М, 0,1) - 15 - 21 мкм, О (М, 0,5) - 70 - 120 мкм та О (М, 0,9) - 190 - 330 мкм.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 11, який відрізняється тим, що згаданий додатковий компонент змішують зі Ф) згаданим першим гранулятом, при цьому згаданий додатковий компонент вибирають з вітаміну В б, вітаміну К, ко вітаміну С, вітаміну 0, ізофлавонів, інуліну, олігофруктози та сумішей з двох чи більше згаданих компонентів.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1 - 12, який відрізняється тим, що на етапі змішування щодо одержання бо першого гранулята згадану кальцієву сполуку також змішують з ізофлавонами. б5
UA2001053232A 1998-11-13 1999-05-11 Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток UA73727C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825033.5A GB9825033D0 (en) 1998-11-13 1998-11-13 Process
PCT/GB1999/003666 WO2000028973A1 (en) 1998-11-13 1999-11-05 Process for preparing oral calcium compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73727C2 true UA73727C2 (uk) 2005-09-15

Family

ID=10842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001053232A UA73727C2 (uk) 1998-11-13 1999-05-11 Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20050232989A1 (uk)
EP (2) EP1128815B1 (uk)
JP (1) JP4213867B2 (uk)
CN (1) CN1183902C (uk)
AT (1) ATE342714T1 (uk)
AU (1) AU6481999A (uk)
CA (1) CA2349565C (uk)
CY (1) CY1106299T1 (uk)
DE (1) DE69933689T2 (uk)
DK (1) DK1128815T3 (uk)
EA (1) EA004951B1 (uk)
EE (1) EE04740B1 (uk)
ES (1) ES2273510T3 (uk)
GB (1) GB9825033D0 (uk)
HK (1) HK1040615B (uk)
NO (1) NO331462B1 (uk)
PL (1) PL197146B1 (uk)
PT (1) PT1128815E (uk)
SI (1) SI1128815T1 (uk)
TR (1) TR200101347T2 (uk)
UA (1) UA73727C2 (uk)
WO (1) WO2000028973A1 (uk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
JP4886107B2 (ja) * 2000-10-13 2012-02-29 サンスター株式会社 歯周病予防用口腔内溶解錠
DE10127897B4 (de) * 2001-06-08 2006-04-20 Bionorica Ag Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten
AU2002331013A1 (en) * 2001-08-09 2003-02-24 Rhodia Inc. Calcium dietary supplement
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US7198653B2 (en) * 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
JP4601934B2 (ja) * 2003-10-06 2010-12-22 ナガセ医薬品株式会社 ユビデカレノン錠
US8062659B2 (en) * 2004-02-20 2011-11-22 Novartis Ag Dietary fiber composition
JP4566598B2 (ja) * 2004-03-29 2010-10-20 日本製紙株式会社 キャスト塗工紙及びその製造方法
ES2606149T3 (es) * 2004-05-04 2017-03-22 Innophos, Inc. Fosfato tricálcico directamente comprimible
WO2005115342A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Nycomed Pharma As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol
ATE488225T1 (de) * 2004-06-01 2010-12-15 Nycomed Pharma As Kaubare, lutschbare und verschluckbare tablette mit einer calciumhaltigen verbindung als wirkstoff
JP2006111582A (ja) * 2004-10-15 2006-04-27 Suntory Ltd カルシウム含有顆粒の製造方法
US8846088B2 (en) 2005-02-03 2014-09-30 Takeda Nycomed As Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
CA2644400C (en) 2005-02-03 2014-04-08 Nycomed Pharma As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
MX2007010519A (es) * 2005-03-04 2008-01-18 Nycomed Pharma As Proceso para la produccion de composiciones de calcio en un lecho fluido continuo.
US20070003611A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Sung-Tsuen Liu Novel method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom
GB0522045D0 (en) * 2005-10-28 2005-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
CA2631821C (en) * 2005-12-07 2014-03-11 Nycomed Pharma As Pre-compacted calcium-containing compositions
UA95093C2 (uk) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
ES2403032T3 (es) 2006-11-07 2013-05-13 The Procter & Gamble Company Composiciones que contienen fibra y métodos de fabricación y uso de las mismas
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
CA2835910C (en) * 2007-04-25 2016-06-28 Warner Chilcott Company, Llc Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9386783B2 (en) * 2007-07-31 2016-07-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products and process for obtaining them
WO2009151090A1 (ja) * 2008-06-12 2009-12-17 株式会社 三和化学研究所 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
EP2358374B1 (en) 2008-11-17 2013-09-18 Takeda Nycomed AS Improved dissolution stability of calcium carbonate tablets
BE1018560A3 (fr) * 2008-12-24 2011-03-01 Galactic Sa Lactate de calcium solide de forme substantiellement spherique.
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
JP2011046621A (ja) * 2009-08-25 2011-03-10 Kao Corp カルシウム化合物とセルロースの混合粉砕物の製造方法
CN102067997B (zh) * 2009-11-25 2013-08-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒
CN102106870B (zh) * 2009-11-25 2015-01-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒的制造方法
WO2011113965A1 (es) * 2010-03-18 2011-09-22 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica en forma sólida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3
CN102232967A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 武汉同济现代医药有限公司 一种新型口服补钙泡腾剂及其制备方法
GR1007316B (el) * 2010-05-31 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Φαρμακευτικη συνθεση δισκιων ανθρακικου ασβεστιου
US20120121703A1 (en) * 2010-07-20 2012-05-17 Japan Tobacco Inc. Tablet containing ferric citrate
DE102010043318A1 (de) * 2010-11-03 2012-05-03 Klaus F. Kopp Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung
AR089857A1 (es) * 2012-02-02 2014-09-24 Glaxosmithkline Llc Comprimido antiacido para refrescar el aliento
US20140371174A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The Procter & Gamble Company Effervescent Dosage Form
WO2013188483A1 (en) 2012-06-12 2013-12-19 The Procter & Gamble Company Effervescent dosage form
BR112015002270B1 (pt) 2012-08-01 2020-02-11 Purac Biochem B.V. Pó de lactato e método para a preparação do mesmo
EP2754356A1 (en) 2013-01-15 2014-07-16 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
EP2769630B1 (en) 2013-02-26 2016-04-27 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
US10314771B2 (en) * 2013-02-28 2019-06-11 University Of Tennessee Research Foundation Methods and compositions for preventing and treating tooth erosion
CN103169092A (zh) * 2013-03-21 2013-06-26 翁国富 一种l-天门冬氨酸螯和钙水
WO2015020191A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 日東薬品工業株式会社 カルシウム剤
WO2015023773A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 University Of Tennessee Research Foundation Tooth remineralization compositions and methods
CN106265725B (zh) * 2015-05-14 2021-02-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种碳酸钙掩味颗粒剂及其制备方法
CN105106233A (zh) * 2015-08-28 2015-12-02 江苏福邦药业有限公司 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法
WO2017207569A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Nestec S.A. Co-crystalline sucrose
EP3520798A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-07 Omya International AG Use of functionalized calcium carbonate as active ingredient
CN108478595B (zh) * 2018-05-01 2021-07-02 海南施宝生物科技有限公司 一种含有碳酸钙、维生素d3、维生素k2的药物组合物
ES2945809T3 (es) 2019-10-02 2023-07-07 Intas Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmacéuticas sólidas efervescentes prácticamente sin sodio
CN112042946A (zh) * 2020-07-20 2020-12-08 深圳市味奇生物科技有限公司 富含益生元的高钙组合物及其制备方法
US20220110900A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Nutrient Density Technology, LLC Solid nutrient compositions and associated methods
CN113679675B (zh) * 2021-09-10 2023-04-07 新疆特丰药业股份有限公司 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途
CN113975240B (zh) * 2021-11-22 2023-06-27 国圣制药(上海)有限公司 一种钙维生素d片生产方法
CN115581677B (zh) * 2022-10-12 2024-05-07 北京菲尼斯生物技术有限公司 一种包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
CA1279574C (en) * 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
US4814177A (en) * 1986-03-18 1989-03-21 Board Of Regents, University Of Texas System Ultradense and more soluble and bioavailable preparations of calcium citrate
DE4006734C1 (uk) * 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
NZ239802A (en) * 1990-09-21 1993-09-27 Merrell Dow Pharma A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles produced through in situ gas generation and a process for its production
DK0487774T3 (da) * 1990-11-29 1994-11-21 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hjælpestof til direkte tablettering
US5629013A (en) * 1991-04-04 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Chewable calcium carbonate antacid tablet compositions
JP2702325B2 (ja) * 1991-08-01 1998-01-21 帝人株式会社 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
US6716454B2 (en) * 1994-09-23 2004-04-06 Laboratorie Innothera, Société Anonyme Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
FR2724844B1 (fr) * 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
JPH10114653A (ja) * 1996-10-11 1998-05-06 Taishi Shokuhin Kogyo Kk 骨形成促進および骨塩量減少防止用組成物
US6114289A (en) * 1997-03-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Encapsulated crystalline calcium carbonate builder for use in detergent compositions
US6096343A (en) * 1997-10-27 2000-08-01 Gerhard Gergely Instant calcium/soybean granules, their use and process for their preparation
WO1999045937A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation Process of making an aqueous calcium carbonate suspension
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
US6296868B1 (en) * 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
CA2440361A1 (en) * 2001-03-06 2002-09-12 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Intraorally rapidly disintegrable preparation

Also Published As

Publication number Publication date
TR200101347T2 (tr) 2001-08-21
EA200100415A1 (ru) 2001-12-24
NO20012348L (no) 2001-07-03
EA004951B1 (ru) 2004-10-28
EP1128815A1 (en) 2001-09-05
CA2349565A1 (en) 2000-05-25
US8007752B2 (en) 2011-08-30
SI1128815T1 (sl) 2007-04-30
DK1128815T3 (da) 2007-02-05
CN1183902C (zh) 2005-01-12
DE69933689D1 (de) 2006-11-30
JP4213867B2 (ja) 2009-01-21
EE200100260A (et) 2002-12-16
EP1128815B1 (en) 2006-10-18
HK1040615A1 (en) 2002-06-21
CA2349565C (en) 2007-01-16
PL348040A1 (en) 2002-05-06
EP1743629A1 (en) 2007-01-17
PT1128815E (pt) 2007-01-31
HK1040615B (zh) 2007-05-25
CY1106299T1 (el) 2011-10-12
US20070224268A1 (en) 2007-09-27
ATE342714T1 (de) 2006-11-15
GB9825033D0 (en) 1999-01-13
PL197146B1 (pl) 2008-03-31
CN1326338A (zh) 2001-12-12
DE69933689T2 (de) 2007-08-23
WO2000028973A1 (en) 2000-05-25
AU6481999A (en) 2000-06-05
US20100119621A1 (en) 2010-05-13
NO331462B1 (no) 2012-01-09
US7638143B2 (en) 2009-12-29
JP2002529496A (ja) 2002-09-10
NO20012348D0 (no) 2001-05-11
ES2273510T3 (es) 2007-05-01
EE04740B1 (et) 2006-12-15
US20050232989A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73727C2 (uk) Спосіб приготування кальцієвої композиції для перорального введення у формі таблеток
KR101451954B1 (ko) 막-코팅되고/되거나 과립화된 칼슘-함유 화합물 및약제학적 조성물에서의 이의 용도
KR101590115B1 (ko) 약학 조성물
JP5090918B2 (ja) 経口用分散性医薬組成物
US20100010101A1 (en) Rapid-Melt Compositions and Methods of Making Same
RU2583935C2 (ru) Фармацевтическая композиция для перорального введения с маскированным вкусом и способ ее получения
KR101362344B1 (ko) 알긴산염 및/또는 알긴산을 포함하는 미립자 조성물
US6716454B2 (en) Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
JPH0948726A (ja) 口腔内速崩壊性製剤およびその製法
HU219597B (hu) Javított ízű D-vitamin és kalciumtartalmú rágótabletta
JPH01313420A (ja) 医薬咀しゃく錠組成物
RU2317087C2 (ru) Улучшенные композиции и улучшения, связанные с композициями
CA2631821C (en) Pre-compacted calcium-containing compositions
CA3163438A1 (en) Particles of a mixture of iron(iii)-oxyhydroxide, sucrose and one or more starches, preferably of sucroferric oxyhydroxide
KR20130086159A (ko) 에리스리톨 및 이소말토의 구강분산성 정제
PL196058B1 (pl) Tabletka musująca z mleczanem wapnia i sposób wytwarzania tabletek musujących z mleczanem wapnia