PL197146B1 - Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego - Google Patents

Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego

Info

Publication number
PL197146B1
PL197146B1 PL348040A PL34804099A PL197146B1 PL 197146 B1 PL197146 B1 PL 197146B1 PL 348040 A PL348040 A PL 348040A PL 34804099 A PL34804099 A PL 34804099A PL 197146 B1 PL197146 B1 PL 197146B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
calcium
granulate
vitamin
weight
water
Prior art date
Application number
PL348040A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348040A1 (en
Inventor
Jan Piene
Dina Dogger Schmidt
Original Assignee
Nycomed Pharma As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Pharma As filed Critical Nycomed Pharma As
Publication of PL348040A1 publication Critical patent/PL348040A1/xx
Publication of PL197146B1 publication Critical patent/PL197146B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

1. Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego, zna- mienny tym, ze obejmuje etapy: (i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie zwi azku wapnia w formie rozdrobnionej, o sredniej wielko sci cz astek w zakresie 3 do 40 µm, majacego struktur e krystaliczn a i maj acego pole powierzch- ni w la sciwej 0,1 do 1,2 m 2 /g; (ii) zmieszania wzmiankowanego zwi azku wapnia z rozcie nczalnikiem rozpuszczalnym w wo- dzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie srodka wiaz acego w granulatorze fluidyza- cyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmian- kowany zwi azek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu; (iii) ewentualnie zmieszanie wzmiankowanego pierwszego granulatu z jednym lub wi ecej do- datkowych sk ladników z wytworzeniem drugiego granulatu; i (iv) prasowanie wzmiankowanego pierwszego lub drugiego granulatu z wytworzeniem tabletek. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej nadającej się do podawania doustnego, zawierającej w formie tabletki tolerowalny fizjologicznie związek wapnia.
Tabletki węglanu wapnia stosowane są jako źródło wapnia, zwłaszcza u pacjentów cierpiących na osteoporozę lub zagrożonych osteoporozą. Ponadto węglan wapnia jest stosowany jako czynnik neutralizujący kwas w tabletkach środków zobojętniających (antacida).
Węglan wapnia stosowany jest w takich tabletkach, ponieważ zawartość wapnia w węglanie wapnia jest wysoka, wapń obecny jest w formie, która może być wchłaniana z przewodu żołądkowojelitowego, węglan wapnia skutecznie neutralizuje kwasy żołądkowe oraz węglan wapnia jest dopuszczalnym fizjologicznie związkiem wapnia.
W takich tabletkach stosuje się różne środki wiążące, słodzące i smakowo-zapachowe w celu wytworzenia tabletki, która jest łatwa do zaakceptowania przez pacjenta. Wielu producentów starało się uzyskać zwiększoną akceptowalność przez pacjentów, formułując tabletki z takimi środkami pomocniczymi w formie nadającej się „do gryzienia”. W rezultacie, a także z powodu tego że zalecana dzienna dawka wynosi zwykle około 1000 mg wapnia, dostępne w handlu tabletki, typowo zawierające 500 mg wapnia, są relatywnie dużej objętości.
Przykłady nadających się do gryzienia tabletek węglanu wapnia są opisane w WO96/09036 (Laboratoire Innothera) i w US-A-4446135 (Sterling Drug). Tabletki węglanu wapnia do gryzienia opisane w tych dwóch publikacjach patentowych mają zawartość węglanu wapnia około 50% wagowych lub mniej i dla dawki 500 mg wapnia mają zatem niepożądanie dużą wielkość.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu, za pomocą którego możliwe jest zmniejszenie niepożądanie dużej wielkości tabletki, a w szczególności sposobu, za pomocą którego można wytwarzać tabletkę wapnia do gryzienia o zawartości związku wapnia powyżej 60% wagowych.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego, który obejmuje etapy:
(i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie związku wapnia w formie rozdrobnionej, o średniej wielkości cząstek w zakresie 3 do 40 „ m, mającego strukturę krystaliczną i mającego pole powierzchni właściwej 0,1 do 2,2 m2/g;
(ii) zmieszania wzmiankowanego związku wapnia z rozcieńczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego w granulatorze fluidyzacyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmiankowany związek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu;
(iii) ewentualnie zmieszanie wzmiankowanego pierwszego granulatu z jednym lub więcej dodatkowych składników z wytworzeniem drugiego granulatu; i (iv) prasowanie wzmiankowanego pierwszego lub drugiego granulatu z wytworzeniem tabletek.
Cechy fizyczne związku wapnia stosowanego w sposobie według wynalazku są ważne, ponieważ w pierwszym etapie granulacji w złożu fluidalnym powinien zostać wytworzony pierwszy granulat mający żądane cechy. Związek wapnia powinien być krystaliczny i mieć średnią wielkość cząstek 3 do 40 „m, korzystnie 5 do 30 „m. Korzystnie powinien on mieć gęstość nasypową w zakresie 0,2 do 1,5 g/l, bardziej korzystnie 0,3 do 1,4 g/l, zwłaszcza 0,4 do 1,3 g/l. Korzystnym związkiem wapnia jest związek rozpuszczalny w kwasach, np. związek słabo rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w wodzie przy pH 7, lecz rozpuszczalny w wodzie przy wartościach pH takich jakie panują w żołądku.
Górna granica wielkości cząstek wynosząca 40 „m jest ważna dla uniknięcia w produkcie gotowym piaszczystego uczucia w jamie ustnej. Dolna granica wielkości cząstek wynosząca 3 „m jest także ważna dla uniknięcia uczucia przylepiania się do zębów podczas gryzienia.
Krystaliczność, a zwłaszcza posiadanie relatywnie gładkich powierzchni kryształów i niskiego pola powierzchni właściwej, jest ważna dla osiągnięcia skutecznego i szybkiego zwilżenia w etapie granulacji fluidalnej sposobu według wynalazku.
Pole powierzchni właściwej można oznaczyć, stosując urządzenie takie jak Carlo Erba Sorptomatic 1900.
Związek wapnia może być, na przykład, wybrany z węglanu wapnia, mleczanu wapnia, glukonianu wapnia, cytrynianu wapnia, glicerofosforanu wapnia, fosforanu wapnia, wodorofosforanu wapnia (np. w formie trizasadowej, dizasadowej lub monozasadowej, to jest Ca3(PO4)2, CaHPO<2H2O i Ca(HPO4)2H2O), glukuronianu wapnia, asparaginianu wapnia, glukoheptonianu wapnia i mieszanin dwóch lub więcej z nich. Jednakże węglan wapnia, zwłaszcza w formie kalcytu, jest korzystny ze
PL 197 146 B1 względu na jego wysoką zawartość wapnia, jego łatwą dostępność, jego koszt, jego dobrze udokumentowane cechy absorpcji u ludzi i jego zachowanie w etapie granulowania fluidalnego sposobu według wynalazku.
Korzystnie stosuje się zwłaszcza węglan wapnia mający pojedyncze lub pierwszorzędowe i sześcienne lub pseudo-sześcienne kryształy kalcytu o gładkich lub równych powierzchniach. Pożądane jest, aby takie kryształy były także przezroczyste. Gdy produkt końcowy jest przeznaczony do stosowania jako lek, jest także korzystne, aby węglan wapnia był materiałem strącanym według Farmakopei Europejskiej.
Przykłady odpowiednich, dostępnych w handlu węglanów wapnia to Merck 2064 (dostępny z firmy Merck, Darmstadt, Niemcy), Scoralite 1A i Scoralite 1B (dostępne z firmy Scora Watrigant SA, Francja), Super-Purity CaCO3 i Medicinal Heavy CaCO3 (dostępne z firmy Shanghai Da Yu Biochemistry Co., Ltd., Chiny), i Pharmacarb LL (dostępny z Crompton & Knowles, Vineland, USA). Szczególnie korzystne są Scoralite 1B i Scoralite 1A+1B. Merck 2064 ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 pm, pozorną gęstość w masie 0,4 do 0,7 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,3 m2/g; Scoralite 1A ma średnią wielkość cząstek 5 do 20 pm, pozorną gęstość w masie 0,7 do 1,0 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,6 m2/g; Scoralite 1A+1B ma średnią wielkość cząstek 7 do 25 pm, pozorną gęstość w masie 0,7 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,35 do 0,8 m2/g; Scoralite 1B ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 pm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,3 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,4 do 0,6 m2/g; Medicinal Heavy CaCO3 ma średnią wielkość cząstek 5 do 30 pm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,3 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,8 m2/g; Super-Purity CaCO3 ma średnią wielkość cząstek 10 do 30 pm, pozorną gęstość w masie 0,9 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,6 m2/g; Pharmacarb LL ma średnią wielkość cząstek 5 do 30 pm, pozorną gęstość w masie 0,8 do 1,2 g/ml i pole powierzchni właściwej 0,7 m2/g. Jednakże węglan wapnia Pharmacarb LL nie jest jak się wydaje materiałem strącanym zgodnie z wymaganiami Farmakopei Europejskiej i zatem jest bardziej preferowany do wytwarzania produktów końcowych, mających zastosowanie jako suplementy dietetyczne lub produkty żywnościowe a nie jako produkty farmaceutyczne.
Związek wapnia lub mieszanina związków wapnia korzystnie stanowi 60 do 95% wagowych drugiego granulatu, i korzystnie dostarcza zawartość wapnia 15 do 40%, zwłaszcza 20 do 35%, szczególnie 25 do 30% wagowych w drugim granulacie.
Związek wapnia lub mieszanina związków korzystnie stanowi 60,5 do 96%, bardziej korzystnie 66 do 91%, jeszcze bardziej korzystnie 68 do 80% a najbardziej korzystnie 72 do 76% wagowych pierwszego granulatu.
Jako rozpuszczalny w wodzie rozcieńczalnik stosowany w etapie (ii) sposobu według wynalazku korzystnie stosuje się środek słodzący lub mieszaninę środków słodzących, np. poliol lub polisacharyd, bardziej korzystnie środek słodzący nie powodujący próchnicy. Przykłady odpowiednich rozcieńczalników obejmują sorbitol, ksylitol, izomalt i mannitol, które nie wywołują próchnicy. Sorbitol o nazwie handlowej Neosorb P100T, ksylitol CM50 i izomalt PF są dostępne w handlu z firm odpowiednio Roquette Freres, Xyrofin i Palatinit. Dalsze przykłady odpowiednich rozcieńczalników sacharydowych obejmują sacharozę, fruktozę i maltodekstryny (np. Lycatab DSH dostępny z Roquette Freres). Szczególnie korzystne są rozcieńczalniki oligosacharydowe nie powodujące próchnicy, takie jak inulina i oligofruktoza. Inulinę można otrzymać przez ekstrakcję z korzenia cykorii i jest ona dostępna pod nazwą handlową Raftiline z firmy Orafti SA, Tieren, Belgia. Oligofruktozę otrzymuje się przez częściową hydrolizę inuliny i jest ona dostępna z firmy Orafti SA pod nazwą handlową Raftilose i z firmy Beghin-Meiji Industries, Neuilly-sur-Seine, Francja pod nazwą handlową Actilight.
Rozcieńczalnik korzystnie stanowi główną część, np. do 70 do 96%, bardziej korzystnie 80 do 95%, jeszcze bardziej korzystnie 85 do 94%, najbardziej korzystnie 90 do 92% całkowitego ciężaru rozcieńczalnika i środka wiążącego w pierwszym granulacie.
Związek wapnia i rozcieńczalnik (który, zwłaszcza w przypadku inuliny, może być tym samym materiałem jaki jest stosowany jako środek wiążący) korzystnie miesza się przed dodaniem wodnego środka wiążącego. Mieszanie można dogodnie przeprowadzić na sucho, na przykład stosując mieszalnik z obracającym się ramieniem mieszającym, na przykład łopatką. To zapewnia usunięcie wszelkich grudek i dokładne wymieszanie związku wapnia z rozcieńczalnikiem. Przykładowo można użyć mieszalnika wysokoobrotowego (np. Fielder PMA 25/2G) przy najwyższej szybkości zarówno wirnika jak i noża przez dwie minuty; jednakże do rozbicia grudek w mieszaninie można zastosować dowolny młyn, a w istocie związek wapnia i rozcieńczalnik można poddać oddzielnie takiej obróbce w celu usunięcia wszelkich grudek przed ich wymieszaniem.
PL 197 146 B1
Rozpuszczalny w wodzie środek wiążący stosowany w etapie (ii) sposobu według wynalazku może być wybrany ze znanych rozpuszczalnych w wodzie farmaceutycznych środków wiążących, np. może to być rozpuszczalna celuloza lub polisacharyd lub poliwinylopirolidon lub ich mieszanina. Korzystnie jako środek wiążący stosuje się poliwinylopirolidon, np. Kollidon 30, Kollidon 90F lub Kollidon VA64, które są dostępne w handlu z firmy BASF. Jako środki wiążące mogą być stosowane inulina i maltodekstryna.
Środek wiążący korzystnie stosuje się w postaci roztworu wodnego o stężeniu 10 do 35% wagowych, zwłaszcza 15 do 35%, korzystnie 25 do 30%, a szczególnie korzystnie 27 do 29% wagowych.
Etap granulacji fluidalnej, to jest etap (ii) sposobu według wynalazku, można przeprowadzić w dowolnym urządzeniu do granulacji fluidalnej, np. w granulatorze fluidyzacyjnym Glatt GPCG 3 z firmy Glatt GmbH. Procedura korzystnie polega na rozpylaniu wodnej mieszaniny środka wiążącego na sfluidyzowaną mieszaninę rozcieńczalnik/związek wapnia. Fluidyzację można osiągnąć przez przepływ gazu przez mieszaninę albo alternatywnie mechanicznie, np. przez zastosowanie przeciwbieżnych, blokujących się łopatek z poziomymi osiami obrotu. Rozpylana ciecz ma korzystnie temperaturę otoczenia lub zbliżoną do temperatury otoczenia (np. 15 do 35°C, korzystnie 20 do 30°C, bardziej korzystnie około 25°C) a rozdrobniony materiał, na który jest rozpylana, ma także temperaturę otoczenia lub zbliżoną do temperatury otoczenia (np. 15 do 35°C, korzystnie 20 do 30°C, bardziej korzystnie około 25°C). Dogodnie w komorze rozpyłowej ciśnienie gazu jest równe ciśnieniu otoczenia (np. około 1 atmosfery). Natężenie rozpylania może być regulowana, zależnie od wielkości partii i rodzaju oraz stężeń składników, w celu zoptymalizowania średniej wielkości cząstek pierwszego granulatu. Jednakże dla partii 3 kg substancji stałych odpowiednie może być natężenie rozpylania 30 do 50 g/min, a szczególnie korzystne jest natężenie rozpylania około 40 g/min.
Granulat można suszyć w oddzielnej suszarce, ale korzystnie suszy się go na miejscu w mieszalniku w złożu fluidalnym, np. stosując przepływ ogrzewanego gazu (np. powietrza) przez granulat. Można to przeprowadzić podczas rozpylania roztworu środka wiążącego lub po zakończeniu rozpylania roztworu środka wiążącego. Oczywiście, jeśli suszenie przeprowadza się podczas rozpylania, to powinno ono być dokończone po zatrzymaniu rozpylania. Korzystnie stosuje się gaz suszący o temperaturze 60 do 90°C, zwłaszcza 65 do 75°C, w szczególności około 70°C. Szczególnie korzystnie suszenie przeprowadza się tak, że temperatura granulatu osiąga 40 do 50°C, zwłaszcza około 43 do 45°C.
W ten sposób można wytworzyć pierwszy granulat, mający niską zawartość wody, np. 1 do 5% wagowych, korzystnie około 3%, i następnie wysuszyć go do zawartości wody około 01, do 0,5%, korzystnie 0,2% wagowych, w łącznym czasie granulacji i suszenia 15 do 45 minut, korzystnie 20 do 30 minut.
Pierwszy granulat korzystnie posiada następujący rozkład wielkości cząstek (oznaczony za pomocą analizy wielkości cząstek Malverna):
D (v, 0,1) = 15 - 21 μηπ
D (v, 0,5) = 70 - 120 μ m
D (v, 0,9) = 190 - 330 μ m.
Gdy pierwszy granulat ma być przed tabletkowaniem zmieszany z dalszymi składnikami, takimi dalszymi składnikami będą typowo jeden lub więcej z następujących: dalsze składniki czynne, np. witaminy, w szczególności witamina D, zwłaszcza witamina D3; środki musujące; rozcieńczalniki; środki słodzące; środki smakowo-zapachowe; środki zakwaszające; i środki smarne, np. uwodornione kwasy tłuszczowe, glikol polietylenowy, stearylofumaran sodu, kwas stearynowy i jego sole, na przykład stearynian magnezu. Gdy dodaje się dalszy składnik czynny, powinien on być w dawce skutecznej terapeutycznie. Gdy dodaje się witaminę D, np. w celu wytworzenia produktu odpowiedniego do leczenia lub profilaktyki osteoporozy, to korzystnie stosunek wapnia do witaminy D wynosi na 100 mg Ca: 30 do 150 μ m witaminy D, zwłaszcza 100:35 do 100 μ m, szczególnie korzystnie 100:40 do 90 jm. Korzystnie drugi granulat powinien być taki, aby był tabletkowalny z wytworzeniem tabletek zawierających 500 mg Ca i 200 do 250 jm lub 400 do 450 jm witaminy D3.
Kiedy stosuje się witaminę D, dogodnie jest to witamina D2 (ergokalcyferol) lub bardziej korzystnie witamina D3 (cholekalcyferol). Jednostki dawkowania drugiego granulatu, np. utworzone z niego tabletki, korzystnie zawierają 250 do 1500 mg Ca i 5 do 30 ug witaminy D.
Witamina D3 jest dostępna handlowo z firmy Roche w formie granulatu, który składa się z witaminy D3 w tłuszczach jadalnych, subtelnie zdyspergowanej w powlekanej skrobią matrycy z żelatyny i sacharozy z dodatkiem D,L-a-tokoferolu jako przeciwutleniacza. Jednakże mogą być także stosowane inne formy suchego proszku lub granulatu witaminy D3.
PL 197 146 B1
Tabletka do gryzienia zawierająca 500 mg wapnia i tylko 5 ug witaminy D3 zawiera 2,2 mg witaminy D3 jakości handlowej z firmy Roche (100 CWS). Stanowi to tylko 0,13% całkowitego ciężaru tabletki i można zatem przewidywać problemy z jednorodnością witaminy D3 w tabletce. Analiza Malverna wielkości cząstek dla jakości 100 CWS typowo daje następujące wyniki dystrybucji wielkości cząstek: D (v, 0,1) = 180-250 um, D (v, 0,5) = 240-300 um, i D (v, 0,9) = 320-400 um. Stwierdzono, że pożądane jest przesianie witaminy D3 na sicie 250 um (60 mesh) z sitem wibrującym Russela. Procedura ta zwiększy ilość cząstek witaminy D3 na tabletkę i przez to ułatwi uzyskanie bardziej równomiernej i jednorodnej dystrybucji. Ponadto ta procedura przesiewania wyeliminuje wszystkie grube cząstki w witaminie D3, które także przyczyniają się do niejednorodnej dystrybucji.
Wytworzono dwadzieścia kolejnych szarż tabletki do gryzienia, zawierającej 500 mg wapnia i 5 ug witaminy D3, w której wykorzystano przesianą witaminę D3 (<250 um (co odpowiada <60 mesh)) o średniej wielkości cząstek w zakresie 203-217 um. Wszystkie dwadzieścia szarż spełniają wymagania Farmakopei Europejskiej odnośnie jednorodności zawartości witaminy D3 w tabletce.
Do kompozycji wytwarzanych sposobem według wynalazku można włączyć inne składniki czynne. Do przykładów takich składników czynnych należą izoflawony, witamina K, witamina C, witamina B6 i oligosacharydy, takie jak inulina i oligofruktoza. Izoflawony wykazują słaby efekt estrogenny i mogą zatem zwiększać gęstość kości u kobiet po menopauzie. Izoflawony są dostępne pod nazwą handlową Novasoy 400 z firmy ADM Nutraceutical, Illinois, USA, i będą typowo stosowane w ilości dostatecznej dla dostarczenia 25 do 100 mg izoflawonu na dawkę. Izoflawony mogą być włączone do drugiego granulatu; jednakże ponieważ Novasoy 400 jest relatywnie kohezyjnym proszkiem, korzystne jest włączenie go do pierwszego granulatu w celu zapewnienia jego jednorodnej dystrybucji. Witamina K (szczególnie witamina K1) może poprawić markery biochemiczne tworzenia kości i gęstość kości, a niskie stężenia witaminy K1 kojarzone są z niską gęstością mineralną kości i złamaniami kości. Witamina K1 jest dostępna z firmy Roche jako Dry Vitamin K1, 5% SD, sucha substancja zawierająca 5% witaminy K1. Typowo witamina K1 będzie stosowana w ilości dostatecznej do dostarczenia 0,05 do 5 mg witaminy K1 na dawkę. Witamina C i witamina B6 (dostępne między innymi z firm Roche, Takeda i BASF) działają jako kofaktory tworzenia kolagenu, głównego składnika organicznej matrycy kości. Typowo witamina C i witamina B6 będą stosowane w ilościach dostatecznych do dostarczenia odpowiednio 60 do 200 mg witaminy C na dawkę i 1,6 do 4,8 mg witaminy B6 na dawkę. Wykazano, że oligosacharydy ułatwiają i zwiększają absorpcję wapnia i mogą być typowo stosowane w ilościach dostatecznych do dostarczenia 0,3 do 5 g oligosacharydu na dawkę. Generalnie pożądane jest podawanie dziennie łącznie co najmniej 5 g oligosacharydu dla ułatwienia wchłaniania wapnia i uzyskania efektu probiotycznego.
Gdy stosuje się składnik czynny, który stanowi niewielką część całości granulatu, np. witaminę D, ogólnie korzystne jest wytworzenie przedmieszki takiego składnika i pierwszego granulatu, a następnie zmieszanie przedmieszki i pozostałej wymaganej ilości pierwszego granulatu. Zapewnia to jednorodną dystrybucję w drugim granulacie składnika obecnego w niewielkiej ilości.
Drugi granulat zawiera także korzystnie środek smakowo-zapachowy, np. aromat owocowy, w szczególności cytrynowy lub pomarańczowy, w celu zamaskowania kredowego smaku węglanu wapnia. Środkiem smakowo-zapachowym może być na przykład olejek cytrynowy lub pomarańczowy zdyspergowany z uwodornionym syropie glukozowym, albo alternatywnie może to być dowolny inny stabilny środek smakowo-zapachowy, np. jeden z aromatów Durarome, dostępnych z firmy Firmenich.
Mogą być stosowane dodatkowe środki słodzące dla zwiększenia słodkości granulatu, np. sztuczne środki słodzące, takie jak aspartam, acesulfam K, sacharyna, sacharyna sodowa, chlorowodorek neohesperydyny, taumatyna i cyklaminian sodu.
Dla uzupełnienia i zwiększenia aromatu i smaku formy leku mogą być stosowane środki zakwaszające, np. bezwodny kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, lub wszelkie inne kwasy organiczne o odpowiednich właściwościach organoleptycznych.
Takie dodatkowe składniki mogą być domieszane podczas etapu granulacji fluidalnej sposobu według wynalazku, ale korzystnie miesza się je z pierwszym granulatem w oddzielnym etapie mieszania na sucho, ewentualnie po etapie przesiewania, w celu zapewnienia jednorodnego wymieszania.
Gdy granulat ma być tabletkowany, to korzystnie zawiera on środek smarny, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy, uwodornione kwasy tłuszczowe, stearylofumaran sodu, PEG 6000 lub PEG 8000. Generalnie preferowany jest stearynian magnezu. Taki środek smarny będzie zwykle stanowił 0,3 do 1,5%, korzystnie 0,35 do 1,0% wagowych kompozycji do tabletkowania. Środek smarny
PL 197 146 B1 korzystnie dodaje się w końcowym etapie mieszania i miesza przez krótki czas w celu zapobieżenia nadmiernemu wymieszaniu i skutkiem tego braku kohezji w tabletkowanym produkcie.
Gdy granulat ma być tabletkowany, tabletkowanie to można przeprowadzić na konwencjonalnych prasach do tabletkowania. Korzystnie tak wytworzona tabletka będzie miała ciężar całkowity 500 do 3800 mg, np. 500 do 3000 mg, zwłaszcza 1000 do 2500 mg, najbardziej korzystnie 1500 do 2000 mg. Jednakże w razie potrzeby granulat (pierwszy granulat lub drugi granulat) mogą być użyte do wytworzenia innych form podawania, np. proszków, kapsułek, pastylek do ssania, tabletek powlekanych, itd. Generalnie jednostka dawkowania (np. zawartość tabletki lub saszetki) będzie zawierać 100 do 1000 mg Ca, zwłaszcza 250 do 750 mg Ca, najbardziej korzystnie 450 do 550 mg Ca.
Wynalazek niniejszy umożliwia zmniejszenie ilości rozpuszczalnego rozcieńczalnika i środka wiążącego w przeznaczonej do gryzienia tabletce wapniowej przy utrzymaniu pożądanej możliwości gryzienia, poprzez wytworzenie silnie porowatego granulatu na drodze granulacji w złożu fluidalnym przy zastosowaniu związku wapnia o relatywnie wysokim stopniu krystaliczności i gładkich powierzchniach kryształów. Ten wysoki stopień porowatości, korzystnie 20 do 30%, powoduje że końcowy produkt w postaci tabletki do gryzienia ma ulepszone właściwości sensoryczne mimo wysokiej zawartości wapnia. Takie właściwości obejmują ulepszoną dyspergowalność w wodzie i zmniejszenie klejenia się podczas przeżuwania.
Porowatość granulatu lub tabletki można oznaczyć stosując rtęciową porozymetrię intruzyjną (np. stosując aparat Carlo Erba Porosimeter 2000) oraz przez adsorpcję helu, np. stosując piknometr AccuPyc 1330 w celu pomiaru rzeczywistego ciężaru właściwego oraz aparat mierzący gęstość pozorną Geopyc 1360. Aparaty AccuPyc 1330 i Geopyc 1360 są dostępne z firmy Micrometrics. Najbardziej odpowiednią z dwóch technik pomiaru porowatości granulatu jest rtęciowa porozymetria intruzyjną, jakkolwiek do pomiaru porowatości tabletki mogą być stosowane obie techniki.
Wynalazek zostanie opisany dalej w odniesieniu do poniższych nieograniczających przykładów i załączonych rysunków, na których fig. 1 do 6 są zdjęciami ze skaningowego mikroskopu elektronowego sześciu różnych gatunków węglanu wapnia, a fig. 7A, 7B, 8A i 8B są zdjęciami ze skaningowego mikroskopu elektronowego granulatów wytworzonych według wynalazku przy powiększeniu mniejszym (fig. 7A i 8A) i większym (fig. 7B i 8B).
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie pierwszego granulatu
Przygotowuje się roztwór środka wiążącego, zawierający 27,7% wagowych poliwinylopirolidonu (Kollidon K30) w wodzie oczyszczanej. Temperaturę tego roztworu przed rozpylaniem reguluje się na 20°C lub bardziej korzystnie 25°C.
Partię 74,5 części wagowych węglanu wapnia (Scoralite 1 B) i 23,3 części wagowych sorbitolu (Neosorb P100T) miesza się przez dwie minuty, stosując mikser wysokoobrotowy (Fielder PMA 25/2G) ustawiony na maksymalną szybkość. 3,0 kg tej mieszanki umieszcza się następnie w temperaturze 23-26°C w komorze mieszania mieszalnika fluidalnego Glatt GPCG3.
Następnie na złoże fluidalne rozpyla się roztwór poliwinylopirolidonu z natężeniem 40 g/minutę aż do dodania łącznie 280 g cieczy. Rozpylanie przeprowadza się do powietrza przy temperaturze wlotowej 45°C i pod ciśnieniem otoczenia.
Następnie poprzez opryskany granulat przepuszcza się powietrze o temperaturze 70°C aż do jego wysuszenia (około 0,2% wagowych resztkowej zawartości wilgoci). Na tym etapie temperatura granulatu wynosi około 44°C. Całkowity czas trwania etapu rozpylania i suszenia wynosi około 25 minut.
Na końcu etapu suszenia pierwszy granulat ma następujące właściwości:
średnia wielkość i dystrybucja cząstek: D (v, 0,1) = 16 urn D (v, 0,5) = 100 um, i D (v, 0,9) = 284 urn.
Gęstość nasypowa: 0,73 g/ml.
Porowatość: 20-30%
Sypkość (wskaźnik Carr'a w %): 13.
Analizę średniej wielkości cząstek prowadzi się na przyrządzie Malvern Mastersizer S z długą ławą. D (v, 0,1), D (v, 0,5) i D (v, 0,9) oznaczają wielkości cząstek dla których 10%, 50% i 90% objętościowych cząstek ma wielkości poniżej podanych wartości.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie i tabletkowanie drugiego granulatu
PL 197 146 B1
4,4 części wagowych przesianej (<250 um (co odpowiada <60 mesh)) witaminy D3 z firmy Roche i 32 części wagowe pierwszego granulatu miesza się na sucho w mieszalniku konwekcyjnym w kształcie podwójnego stożka, otrzymując przedmieszkę.
Następnie przedmieszkę, pierwszy granulat, granulat aromatu cytrynowego i aspartam miesza się na sucho w stożkowym mieszalniku śrubowym, otrzymując granulat, który następnie miesza się przez 9 minut. Dodaje się stearynian magnezu i miesza przez dodatkowe 3 minuty, otrzymując drugi granulat, zawierający:
Węglan wapnia 1250 części wagowych
Sorbitol 900 zęśści wgoowchh
Poliwinylopirolidon 36,4 części wagowcd'i
Witamina D3 100000 jm/g 4-,4 części wagowych (100CWS z firmy Roche)
Aromat cytrynowy 50,7 części wagowych (w odwodnionym syropie glukozowym)
Aspartam 1 część wagowa
Stearynian magnezu 6 części wagowych
Mieszaninę tę następnie tabletkuje się, otrzymując dwuwypukłe tabletki o średnicy 16 mm, zawierające 1250 mg węglanu wapnia.
Cechy tabletek są następujące:
Wytrzymałość na rozerwanie: Tabletka do gryzienia ma normalny dwuwypukły kształt i średnicę 16 mm. Początkowo tabletka ma wytrzymałość na rozerwanie 6 do 7,5 kp, która po 24 godzinach przechowywania może zwiększyć się do około 8 do 9 kp. Ta wytrzymałość na rozerwanie daje zadowalającą podatność na gryzienie i jednocześnie odporność podczas manipulacji i pakowania do butelek.
Początkowe wartości wytrzymałości na rozerwanie mogą jednak zmieniać się w zakresie między 4,5 a 8,0 kp, zależnie od wielkości tabletki (12-21 mm).
Ścieralność: Wytrzymałość na rozerwanie 6 do 7,5 kp dla tabletki do gryzienia o średnicy 16 mm daje wartości ścieralności poniżej 1%. Ta niska wartość ścieralności zapewnia dostateczną zwięzłość podczas manipulacji i pakowania.
Rozpad: Charakterystyczną cechą niniejszego preparatu tabletki do gryzienia jest bardzo szybki czas rozpadu.
Czas rozpadu typowo wynosi 3 do 6 minut. Charakterystyczną cechą tabletki jest także to, że rozpada się ona do podstawowych kryształów węglanu wapnia, co zapewnia natychmiastową ekspozycję węglanu wapnia na rozpuszczanie.
Jest to ważne dla rozpuszczania węglanu wapnia in vivo w kwaśnym środowisku żołądka i późniejszej absorpcji wapnia w układzie żołądkowo-jelitowym.
Porowatość: Tabletka ma charakterystyczną porowatość 25-30%. Porowatość oznacza się zarówno metodą rtęciowej porozymetrii intruzyjnej jak i adsorpcji helu, jak opisano powyżej. Obie techniki dają wartości porowatości dla tabletki w zakresie 25-30%.
Rozpuszczanie: Szybkość rozpuszczania typowo jest szybka, 90% pierwiastkowego wapnia ulega rozpuszczeniu w ciągu 10 minut w 900 ml 0,1 N HCl w 37°C (metoda łopatkowa według Farmakopei Europejskiej przy 50 obrotach na minutę).
P r z y k ł a d 3
Pastylka do ssania
Stosując proces analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 2 sporządzono pastylki o następującym składzie:
Granulat wapniowy:
Węglan wapnia (Scoralite 1B): 1250 mg
Ksylitol (CM50): 390 mg
Poliwinylopirolidon (Kollidon K30) 36,40 mg
Witamina D3 100000 jm/g (100 CWS z firmy Roche) 4,4 414
Aromat cytrynowy 50,7m7
Bezwodny kwas cytrynowy 8,0 810
Aspartam 1,0 110
Stearynian magnezu 6,0 m0
Łączna waga tabletki: 1747 mg
PL 197 146 B1
P r z y k ł a d 4
Tabletka musująca do zdyspergowania w szklance wody
Stosując proces analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 2 sporządzono tabletki musujące o następującym składzie:
Granulat wapniowy:
Węglan wapnia (Scoralite 1A + 1B): 1250 mg
Kwas cytrynowy, bezwodny (gatunku w proszku) 2150 mg
Poliwinylopirolidon (Kollidon VA 64 lub 95F) 36,50 mg
Witamina D3 155555 jm/g (155 CWS z firmy Roche) 4,4 mg
Aromat cytrynowy 355 mg
Aspartam 12,5 mg
Acesulfam K 12,5 mg
Stearynian fumaran sodu 19,5
Łączna waga tabletki: 3950 mg
W tym przykładzie aspartam i acesulfam K można zastąpić częściowo lub całkowicie inuliną lub o ligo fruktozą w ilości 1 do 4 g oligosacharydu na tabletkę.
P r z y k ł a d 2
Gatunki węglanu wapnia
Próbki Scoralite 1B, Scoralite 1A, Super Purity CaCO3, Medicinal Heavy CaCO3, Pharmacarb LL i Merck 2564 badano za pomocą skaningowego mikroskopu elektronowego (SEM). Obrazy SEM tych gatunków węglanu wapnia przedstawiono na załączonym rysunku na figurach odpowiednio od 1 do 6.
Granulaty wytworzone analogicznie jak w przykładzie 1 ze Scoralite 1B i Super Purity CaCO3 również badano za pomocą SEM, a obrazy SEM tych granulatów przy mniejszym (A) i większym (B) powiększeniu przędli stawiono na figurach 3 i 8 załączonego rysunku. Obrazy tych dwóch granulatów wyraźnie pokazują ich wysoki stopień porowatości, cechy która jest ważna dla szybkiego rozpadu/rozpuszczania wykonanych z nich tabletek. Ponadto, ten wysoki stopień porowatości jest ważny dla właściwości sensorycznych, takich jak podatność na gryzienie i unikanie przylepiania się do zębów podczas żucia.
P r z y k ł a d y 6 do 15
Analogicznie do przykładów 1 i 2 sporządzono tabletki do gryzienia i pastylki do ssania o składach przedstawionych poniżej w tabeli. Tabletka do gryzienia i pastylka do ssania różnią się od siebie po prostu wytrzymałością na zgniatanie czyli twardością, pastylka jest bowiem mocniej sprasowana tak aby mogła być ssana i miała dłuższą trwałość w jamie ustnej.
Stężenie środka wiążącego w wodnej cieczy do granulacji i natężenie rozpylania w etapie granulacji są ustawione w przykładach 3 do 15 w następujący sposób:
P r z y k ł a d 3: 25% roztwór maltodekstryny, natężenie rozpylania 31 g/min.
P r z y k ł a d 8: 12% roztwór inuliny, natężenie rozpylania 28 g/min.
P r z y k ł a d 9: 12% roztwór inuliny, natężenie rozpylania 31 g/min.
P r z y k ł a d 15: 28% roztwór PVP, natężenie rozpylania 31 g/min.
Numer przykładu 6 3 8 9 15
1 2 3 4 2 6
Składniki granulatu wapniowego
CaCO3 1225 mg 1225 mg 1225 mg 1225 mg 1225 mg
Ekstrakt izoflawonów2 - - - - 62,2 mg
Ksylitol3 395 mg - - - 389 mg
Sacharoza4 - 391 mg - - -
Inulina2 - - 395 mg - -
Izomart6 - - - 395 mg -
Poliwinylopirolidon VA64 36,45 mg - - - 42,25 mg
PL 197 146 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
Inulina5 - - 24,00 mg 24,00 mg -
Malkodekskryna7 - 3 1,00 mg - - -
Pozostałe składniki
Wamma D38 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg 4,4 mg
Aromat cytrynowy 53,2 mg 52,6 mg 52,6 mg 52,6 mg 52,6 mg
Bezwodny kwas cytrynowy 8,0 mg - - - -
Kwas jabłkowy - 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg
Aspartam - - 1,0 mg 1,0 mg -
Stearynian magnezu 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg 8,0 mg
Ciężar tabletki 1750 mg 1745 mg 1738 mg 1738 mg 1820 mg
1Scoralite 1A + 1B 5 Raftiline ST
Novasoy 400 CM 50 Tate & Lyle 6 IsomaK PF 7 Lycateb PF 8 100 CWS
W przykładach 10 i 11 można dodać dodatkową ilość oligosacharydu (np. inuliny lub oligofruktozy) w celu doprowadzenia zawartości oligosacharydu do 1 do 5 g na dawkę.
P r z y k ł a d 11
Charakterystyka węglanu wapnia
Różne próbki (partie) Scoralite 1B i Scoralite 1A + 1B badano pod względem wielkości cząstek (stosując analizę wielkości cząstek metodą Malverna na aparacie Malvern Mastersizer S z długą ławą i Malvern Mastersizer 2000), pola powierzchni właściwej (analiza BET metodą adsorpcji azotu na mikrowadze Sartorius) i pozornej gęstości (przy zastosowaniu pozornej gęstości przed osiągnięciem (gęstość nasypowa) według Farmakopei Europejskiej, wyd. 3, 1977). Oznaczone wartości podano poniżej.
Próbka Scoralite 1B 1B 1B 1A+1B 1A+1B 1A+1B
Pozorna gęstość nasypowa (g/ml) 1,09 1,04 1,02 0,95 0,99 0,89
D (v, 0,5) 15,1 14,7 15,9 13,3 13,7 11,8
D (v, 0,1) 8,8 8,7 8,1 6,3 6,5 3,9
D (v, 0,9) 24,3 23,4 27,8 23,5 24,2 23,0
Pole powierzchni właściwe (m2/g) 0,5 0,5 0,5 0,4 0,5 0,7
Zastrzeżenia patentowe

Claims (12)

1. Sposób wytwarzznia kompoozcji wapnia w postaci tabletki do podawania doustneeo, znamienny tym, że obejmuje etapy:
(i) otrzymania tolerowalnego fizjologicznie związku wapnia w formie rozdrobnionej, o średniej wielkości cząstek w zakresie 3 do 40 „ m, mającego strukturę krystaliczną i mającego pole powierzchni właściwej 0,1 do 1,2 m2/g;
(ii) zmieszania wzmiankowanego związku wapnia z rzocieńczalnikiem rzopuszczalnym w wodzie oraz wodnym roztworem rozpuszczalnego w wodzie środka wiążącego w granulatorze fluidyzacyjnym i wysuszenie uzyskanej mieszaniny z wytworzeniem pierwszego granulatu, przy czym wzmiankowany związek wapnia stanowi 60,5 do 96% wagowych wzmiankowanego pierwszego granulatu;
PL 197 146 B1 (iii) ewentualniezmieszaniewzmiankowanegopierwszegogranulatuz jednym Iub więcej dodatkowych składników a wytworasnism naaoinoo oaaualata; i (iv) paasdwanid wamiaukowaudod pidrwsasoo lab daaoidOd oaanalata a wytwoazsnidm tablstsk.
2. Sposób wsOłao aaztaa. 1, znamienny tym, żs jako wzmiankowany awiąask wapnia stosajs się awiąask wybrany spośród wcolana wapnia, mlscaana wapnia, olakoniana wapnia, cytayniana wapnia, olicdaofosfoaana wapnia, fosforana wapnia, wodorofosforana wapnia, olakaroniana wapnia, aspaaaoiniana wapnia, olaOohdptaniana wapnia i missaanin dwóch lab wiccsj a nich.
3. SsPdZó weSłub zzatrz. 1, zznmieenn tym, żż j ć^Io wemiankowene zwiąąad weaniastodzje się wcolan wapnia.
4. SsPdZó weSłub zaatra. 1 zlbo ż, zlbo ż, zznmieenn tym, żż wemiankowene zwiąąad weania stosajs się w ilości 68 do 80% waoowych pisrwsasoo oranalata.
5. Spposó weSłub zaatra. 1 zlbc z, ztao z, zznmieenn tym, ze! wemiankowene zwiąąad kw^a^nia stosajs się w ilości 60 do 95% waoowych draoisoo oranalata.
6. SsPdZóweSnłb zansz. 1 albb2, albb3, zznmieenntym, żż w etanie ( i( skosje siętati ssm matsriał jako roacisńcaalnik i jako środsk wiążący.
7. Spposó weSłub zaatra. z zlbb z, zlbb z, z znmieenn tym, żż d eaowemiaakoweae 1aoaubZj caalny w wodais roacisńcaalnik stosajs się co najmnisj jsnsn środsk słodzący.
8. Spposó wesnub zansz^, z znmieenn tym, żż d ć^Io wemiaakoweaeśraOnn stoOneccstodzje się środsk wybrany spośród sorbitola, ksylitola, iaomalta, mannitola, sacharozy, fraktoay, maltodskstryny, insaliny i olioofraktoay.
9. Spposó weSłub zzisz. z zlbb2, zlbb z, z znmieenn tytn, żż wemiaakoweae 1aoaubzacalne w wodais roacisńcaalnik stosajs się w ilości 70 do 96% waoowych łącansj waoi wamiankowansoo roapasacaalnsoo w wodais roacisńcaalnika i wamiankowansoo roapasacaalnsoo w wodais środka wiążącsoo ws wzmiankowanym pisawsaym oranalacis.
10. Spposó wesnubzaatrz.1 albb2, albb3, z znmieenntym. żż stodzjesięwemiaakoweaeraoj pasacaalny w wodais roacisńcaalnik wybrany spośród cslaloa, polisacharydów, maltonskstryn, inaliny i poliwinylopirolinona.
11. Spposó weSług zaas-a. z alba z, atao 3, zznmieenn tym, zż j jtc wemiaakoweae 1aoaubZj caalny w wodais roacisńcaalnik stosajs się poliwinylopirolinon.
1,. Sposób wsdłao zastrz. 1 albo ,, albo ,, znaiienny yyi, żs stosajs się wzmiankowany pisawsay oranalat, mający dystrybację wislkości caąstsk: D (v, 0,1) = 15-,1 um, D (v, 0,5) = 70-1,0 um, D (v, 0,9) = 190^0 μm.
1,. Sposób wsdłao zastrz. 1 albo ,, albo ,, znaiienny yyi, żs wzmiankowany dodatkowy składnik missaa się as wzmiankowanym pisrwsaym oranalatsm, przy czym wzmiankowany dodatkowy składnik jsst wybrany a: witaminy B6, witaminy K, witaminy C, witaminy D, iaoflawonów, inaliny i olioofraktoay i missaanin dwóch lab więcsj a nich.
14. Sposób wsdłao aastaa. 1 albo ,, albo ,, znaiienny yyi, żs w stapis (ii) wzmiankowany awiąask wapnia missaa się takżs a iaoflawonami.
PL348040A 1998-11-13 1999-11-05 Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego PL197146B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9825033.5A GB9825033D0 (en) 1998-11-13 1998-11-13 Process
PCT/GB1999/003666 WO2000028973A1 (en) 1998-11-13 1999-11-05 Process for preparing oral calcium compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348040A1 PL348040A1 (en) 2002-05-06
PL197146B1 true PL197146B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=10842483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348040A PL197146B1 (pl) 1998-11-13 1999-11-05 Sposób wytwarzania kompozycji wapnia w postaci tabletki do podawania doustnego

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20050232989A1 (pl)
EP (2) EP1743629A1 (pl)
JP (1) JP4213867B2 (pl)
CN (1) CN1183902C (pl)
AT (1) ATE342714T1 (pl)
AU (1) AU6481999A (pl)
CA (1) CA2349565C (pl)
CY (1) CY1106299T1 (pl)
DE (1) DE69933689T2 (pl)
DK (1) DK1128815T3 (pl)
EA (1) EA004951B1 (pl)
EE (1) EE04740B1 (pl)
ES (1) ES2273510T3 (pl)
GB (1) GB9825033D0 (pl)
HK (1) HK1040615B (pl)
NO (1) NO331462B1 (pl)
PL (1) PL197146B1 (pl)
PT (1) PT1128815E (pl)
SI (1) SI1128815T1 (pl)
TR (1) TR200101347T2 (pl)
UA (1) UA73727C2 (pl)
WO (1) WO2000028973A1 (pl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
JP4886107B2 (ja) * 2000-10-13 2012-02-29 サンスター株式会社 歯周病予防用口腔内溶解錠
DE10127897B4 (de) * 2001-06-08 2006-04-20 Bionorica Ag Manteltablette mit Pflanzentrockenextrakten
WO2003013270A2 (en) * 2001-08-09 2003-02-20 Rhodia Inc. Calcium dietary supplement
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
JP4601934B2 (ja) * 2003-10-06 2010-12-22 ナガセ医薬品株式会社 ユビデカレノン錠
US8062659B2 (en) * 2004-02-20 2011-11-22 Novartis Ag Dietary fiber composition
JP4566598B2 (ja) * 2004-03-29 2010-10-20 日本製紙株式会社 キャスト塗工紙及びその製造方法
CN1964701A (zh) * 2004-05-04 2007-05-16 罗迪亚公司 可直接压制的磷酸三钙
TWI356712B (en) 2004-05-24 2012-01-21 Nycomed Pharma As Agglomeration of a calcium-containing compound by
EA011931B1 (ru) * 2004-06-01 2009-06-30 Никомед Фарма Ас Жевательная таблетка, таблетка для рассасывания и таблетка для глотания, содержащая кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества
JP2006111582A (ja) * 2004-10-15 2006-04-27 Suntory Ltd カルシウム含有顆粒の製造方法
NZ556465A (en) * 2005-02-03 2010-10-29 Nycomed Pharma As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
EP1845949B1 (en) * 2005-02-03 2008-05-21 Nycomed Pharma AS Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
ES2324957T5 (es) * 2005-03-04 2012-08-21 Nycomed Pharma As Proceso para la producción de composiciones de calcio en un lecho fluido continuo
US20070003611A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Sung-Tsuen Liu Novel method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom
GB0522045D0 (en) * 2005-10-28 2005-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
JP5420907B2 (ja) * 2005-12-07 2014-02-19 タケダ ニコメド エイエス 予備圧縮されたカルシウム含有化合物
UA95093C2 (uk) * 2005-12-07 2011-07-11 Нікомед Фарма Ас Спосіб одержання кальцієвмісної сполуки
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
IN2014DN03102A (pl) 2006-11-07 2015-07-10 Procter & Gamble
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
CA2835910C (en) * 2007-04-25 2016-06-28 Warner Chilcott Company, Llc Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
US8741918B2 (en) * 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9386783B2 (en) * 2007-07-31 2016-07-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Confectionery products and process for obtaining them
JP5490691B2 (ja) * 2008-06-12 2014-05-14 株式会社三和化学研究所 炭酸カルシウム含有速崩壊性製剤
GB0818473D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Probio Nutraceuticals As Composition
CA2742449C (en) 2008-11-17 2018-04-24 Nycomed Pharma As Improved dissolution stability of calcium carbonate tablets
BE1018560A3 (fr) * 2008-12-24 2011-03-01 Galactic Sa Lactate de calcium solide de forme substantiellement spherique.
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
JP2011046621A (ja) * 2009-08-25 2011-03-10 Kao Corp カルシウム化合物とセルロースの混合粉砕物の製造方法
CN102067997B (zh) * 2009-11-25 2013-08-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒
CN102106870B (zh) * 2009-11-25 2015-01-21 上海诺成药业股份有限公司 高密度碳酸钙颗粒的制造方法
WO2011113965A1 (es) * 2010-03-18 2011-09-22 Farmalider, S.A. Composición farmacéutica en forma sólida que contiene isoflavonas, una sal de calcio y vitamina d3
CN102232967A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 武汉同济现代医药有限公司 一种新型口服补钙泡腾剂及其制备方法
GR1007316B (el) * 2010-05-31 2011-06-14 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε Με Δ.Τ. Uni-Pharma Abee, Φαρμακευτικη συνθεση δισκιων ανθρακικου ασβεστιου
US20120121703A1 (en) * 2010-07-20 2012-05-17 Japan Tobacco Inc. Tablet containing ferric citrate
DE102010043318A1 (de) * 2010-11-03 2012-05-03 Klaus F. Kopp Calciumcarbonat enthaltende Zusammensetzung
AR089857A1 (es) * 2012-02-02 2014-09-24 Glaxosmithkline Llc Comprimido antiacido para refrescar el aliento
US20140371174A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The Procter & Gamble Company Effervescent Dosage Form
AU2013274378B2 (en) 2012-06-12 2016-06-02 The Procter & Gamble Company Effervescent dosage form
WO2014021718A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Purac Biochem B.V. Lactate powder and method for the preparation thereof
EP2769630B1 (en) 2013-02-26 2016-04-27 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
EP2754356A1 (en) 2013-01-15 2014-07-16 Purac Biochem N.V. Improved nisin production process
US10314771B2 (en) * 2013-02-28 2019-06-11 University Of Tennessee Research Foundation Methods and compositions for preventing and treating tooth erosion
CN103169092A (zh) * 2013-03-21 2013-06-26 翁国富 一种l-天门冬氨酸螯和钙水
WO2015020191A1 (ja) * 2013-08-09 2015-02-12 日東薬品工業株式会社 カルシウム剤
WO2015023773A2 (en) 2013-08-14 2015-02-19 University Of Tennessee Research Foundation Tooth remineralization compositions and methods
CN106265725B (zh) * 2015-05-14 2021-02-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种碳酸钙掩味颗粒剂及其制备方法
CN105106233A (zh) * 2015-08-28 2015-12-02 江苏福邦药业有限公司 一种高溶出度小儿碳酸钙d3颗粒及其制备方法
WO2017207569A1 (en) * 2016-06-02 2017-12-07 Nestec S.A. Co-crystalline sucrose
CN108478595B (zh) * 2018-05-01 2021-07-02 海南施宝生物科技有限公司 一种含有碳酸钙、维生素d3、维生素k2的药物组合物
ES2945809T3 (es) 2019-10-02 2023-07-07 Intas Pharmaceuticals Ltd Composiciones farmacéuticas sólidas efervescentes prácticamente sin sodio
CN112042946A (zh) * 2020-07-20 2020-12-08 深圳市味奇生物科技有限公司 富含益生元的高钙组合物及其制备方法
US20220110900A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 Nutrient Density Technology, LLC Solid nutrient compositions and associated methods
CN113679675B (zh) * 2021-09-10 2023-04-07 新疆特丰药业股份有限公司 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途
CN113975240B (zh) * 2021-11-22 2023-06-27 国圣制药(上海)有限公司 一种钙维生素d片生产方法
CN115581677A (zh) * 2022-10-12 2023-01-10 河北菲尼斯生物技术有限公司 一种包含碳酸钙和维生素d3的咀嚼片及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
CA1279574C (en) * 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
US4814177A (en) * 1986-03-18 1989-03-21 Board Of Regents, University Of Texas System Ultradense and more soluble and bioavailable preparations of calcium citrate
DE4006734C1 (pl) * 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
NZ239802A (en) * 1990-09-21 1993-09-27 Merrell Dow Pharma A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles produced through in situ gas generation and a process for its production
ES2066092T3 (es) * 1990-11-29 1995-03-01 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Coadyuvante para la formacion directa de comprimidos.
US5629013A (en) * 1991-04-04 1997-05-13 The Procter & Gamble Company Chewable calcium carbonate antacid tablet compositions
JP2702325B2 (ja) * 1991-08-01 1998-01-21 帝人株式会社 顆粒状カルシウム組成物及びそれからなる錠剤
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5506211A (en) * 1994-05-09 1996-04-09 The Uab Research Foundation Genistein for use in inhibiting osteroclasts
FR2724844B1 (fr) * 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
US6716454B2 (en) * 1994-09-23 2004-04-06 Laboratorie Innothera, Société Anonyme Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
US6066342A (en) * 1995-12-22 2000-05-23 Tamer International, Ltd. Antacid composition
DE19617487A1 (de) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
JPH10114653A (ja) * 1996-10-11 1998-05-06 Taishi Shokuhin Kogyo Kk 骨形成促進および骨塩量減少防止用組成物
US6114289A (en) * 1997-03-11 2000-09-05 The Procter & Gamble Company Encapsulated crystalline calcium carbonate builder for use in detergent compositions
US6096343A (en) * 1997-10-27 2000-08-01 Gerhard Gergely Instant calcium/soybean granules, their use and process for their preparation
EP1067943A4 (en) * 1998-03-11 2008-09-24 Smithkline Beecham Corp PROCESS FOR PRODUCING AQUEOUS SUSPENSION OF CALCIUM CARBONATE
GB9825033D0 (en) * 1998-11-13 1999-01-13 Nycomed Pharma As Process
US6296868B1 (en) * 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
US20040071772A1 (en) * 2001-03-06 2004-04-15 Shoichi Narita Preparations quickly disintegrating in oral cavity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1743629A1 (en) 2007-01-17
WO2000028973A1 (en) 2000-05-25
GB9825033D0 (en) 1999-01-13
PT1128815E (pt) 2007-01-31
HK1040615A1 (en) 2002-06-21
DK1128815T3 (da) 2007-02-05
ES2273510T3 (es) 2007-05-01
DE69933689T2 (de) 2007-08-23
US7638143B2 (en) 2009-12-29
NO331462B1 (no) 2012-01-09
CN1326338A (zh) 2001-12-12
DE69933689D1 (de) 2006-11-30
NO20012348D0 (no) 2001-05-11
US20070224268A1 (en) 2007-09-27
EE200100260A (et) 2002-12-16
EP1128815B1 (en) 2006-10-18
TR200101347T2 (tr) 2001-08-21
EE04740B1 (et) 2006-12-15
US20100119621A1 (en) 2010-05-13
AU6481999A (en) 2000-06-05
US20050232989A1 (en) 2005-10-20
CA2349565C (en) 2007-01-16
US8007752B2 (en) 2011-08-30
SI1128815T1 (sl) 2007-04-30
JP2002529496A (ja) 2002-09-10
CA2349565A1 (en) 2000-05-25
CN1183902C (zh) 2005-01-12
NO20012348L (no) 2001-07-03
PL348040A1 (en) 2002-05-06
EP1128815A1 (en) 2001-09-05
HK1040615B (zh) 2007-05-25
UA73727C2 (uk) 2005-09-15
EA200100415A1 (ru) 2001-12-24
EA004951B1 (ru) 2004-10-28
ATE342714T1 (de) 2006-11-15
CY1106299T1 (el) 2011-10-12
JP4213867B2 (ja) 2009-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7638143B2 (en) Process for preparing oral calcium compositions
US9801907B2 (en) Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use therof in pharmaceutical compositions
JP4947833B2 (ja) 速崩壊性口内溶解錠の製造に適した顆粒の製造方法
KR101438071B1 (ko) 약학 조성물
KR20130086159A (ko) 에리스리톨 및 이소말토의 구강분산성 정제
MX2008006985A (en) Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use thereof in pharmaceutical compositions