EA011379B1 - Способ получения кальциевых композиций в непрерывном псевдоожиженном слое - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает способ получения материала в виде частиц, включающего содержащее кальций соединение, причем способ включает гранулирование и/или покрытие порошковой смеси, которая включает содержащее кальций соединение вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в аппарате с непрерывным псевдоожиженным слоем.

Description

Настоящее изобретение относится к научной области составления фармацевтических композиций, в частности, оно относится к методам усовершенствования способа получения материала в виде частиц, содержащего кальций.

Описание предшествующего уровня техники

Вещество в виде частиц или гранулированный материал можно получить разнообразными способами получения в фармацевтическом производстве, включая высокоскоростное смешивание, сухое гранулирование или уплотнение, экструзию и обработку в псевдоожиженном слое. Самым распространенным способом гранулирования в фармацевтическом производстве является высокоскоростное смешивание или смешивание с высоким сдвигающим воздействием и последующая сушка влажного гранулированного материала в псевдоожиженном слое. Этот способ обеспечивает получение плотного гранулированного материала, который подходит для изготовления небольших таблеток, имеющих высокую плотность. Гранулирование в псевдоожиженном слое используется гораздо меньше, поскольку это более сложный способ и более дорогостоящий в отношении капиталовложений, легализации применения способа и текущих затрат. Способ гранулирования в псевдоожиженном слое обеспечивает получение менее плотного гранулированного материала, который может быть нежелателен, когда изготавливаются обычные таблетки, подлежащие приему внутрь. Использование кальциевых жевательных продуктов требует очень специализированных сырьевых материалов и, что наиболее важно, очень щадящего способа производства. Важность комбинирования имеющих принципиальное значение свойств сырьевых материалов с тщательно отобранным способом производства была показана для кальциевых жевательных таблеток в патенте ЕР-А-1128815 Ыусошеб Рйагта А8.

В данном документе описан способ, с помощью которого уменьшается нежелательно большой объем жевательной таблетки, содержащей карбонат кальция. Уменьшенный размер таблетки был достигнут тщательным отбором физических свойств источника карбоната кальция и способом гранулирования и сушки в псевдоожиженном слое. Было обнаружено, что для предпочтительных качеств карбоната кальция оптимальными рамками для среднего размера частиц и удельной площади поверхности являются соответственно от 3 до 40 мкм и от 0,1 до 1,2 м²/г. Выбор диапазона размера частиц был особенно важен для достижения удовлетворительной возможности жевания и дисперсии в ротовой полости, тогда как удельная площадь поверхности была важна для достижения эффективного или короткого времени обработки во время фазы гранулирования и сушки в псевдоожиженном слое. Стадия гранулирования в псевдоожиженном слое привела к очень равномерному распределению связующего, что, в свою очередь, приводит к быстрой дисперсии таблетки при жевании, но также к свойствам очень хорошей консолидации во время стадии таблетирования. Это последнее свойство очень важно для производительности высокоскоростных таблетировочных машин для обеспечения максимальной пропускной способности и минимальной потребности в очистке и техническом обслуживании таблетировочного оборудования.

Однако использование гранулирования и сушки в псевдоожиженном слое создает некоторые проблемы, которые остаются нерешенными. Эти проблемы связаны с конструкцией самого оборудования с псевдоожиженным слоем для серийного производства, но также с контролем процесса серийного производства в псевдоожиженном слое и выполнения прописи в производимой партии.

Встречавшиеся проблемы, связанные с псевдоожиженным слоем, представлены в следующем ниже разделе:

Часто встречающиеся проблемы представляют собой прилипание порошка или гранулированного материала к внутренним частям аппарата с псевдоожиженным слоем, к соплам распылителя и к воздушным фильтрам. Другой проблемой было попадание мелких частиц порошка под сетчатый фильтр продукта в нижний отсек, где входящий воздух проходит в псевдоожиженный слой. В дополнение к постепенному отложению слоев порошка в расширительной камере, это вызывает необходимость в регулярной очистке.

Во время серийного производства кальциевого гранулированного материала, возникали проблемы обеспечения удовлетворительного стабильного псевдоожижения во время окончания стадии гранулирования и начала стадии сушки. Особенно в течение летнего сезона, когда обезвоживающая способность находится у своих пределов, возникали проблемы, связанные с недостаточной сушкой и образованием комков в контейнере продукта. Это вызывает значительные проблемы в отношении одновременно загружаемых порций гранулированного материала, которые не соответствуют спецификации в отношении содержания влаги, являющегося слишком высоким. Для компенсации этого было необходимо подбирать концентрацию связующего в грануляционной жидкости и увеличивать воздушную пропускную способность, что в свою очередь вызывает излишний износ и разрыв выхлопных фильтров.

Таким образом, при способе серийного производства наблюдается неудовлетворительная воспроизводимость в отношении содержания влаги и распределения размера частиц гранулированного материала даже при постоянных окружающих условиях относительно влажности входящего воздуха и абсолютной влажности. Таким образом, есть необходимость в увеличении устойчивости способа, особенно в случае колебаний влажности входящего воздуха.

Представляет проблему процедура взятия проб для периодического псевдоожиженного слоя во

- 1 011379 время выполнения способа ввиду того, что гранулированные материалы кальция при его выходе из контейнера продукта могут быть неоднородными в плане содержания влаги и распределения размера частиц. Это, в частности, происходит, когда возникала проблема, связанная со слишком влажными условиями в псевдоожиженном слое, приводящими к недостаточной сушке и образованию комков.

Было обнаружено, что периодический способ очень чувствителен в отношении удельной площади поверхности, размера и формы частиц содержащего кальций соединения, подлежащего агломерации. Увеличение удельной площади поверхности или различная форма частиц карбоната кальция часто потребуют работы по переделке состава и новой партии процедур оценки качества и обоснования пригодности подлежащей производству партии.

Далее способ представляет собой периодический способ, где сырье должно загружаться и удаляться после каждой единовременно загружаемой порции, что значительно замедляет скорость производства.

Гранулирование и сушка в непрерывном псевдоожиженном слое представляет собой главным образом способ, который использовался для высокообъемных или однопродуктовых процессов в химической и пищевой промышленности. В фармацевтической промышленности не использовалась эта технология в значительной степени ввиду того, что фармацевтическое производство обычно требует быстрых изменений партий и прописей, тщательной очистки между сменами продуктов и связано с регуляторными трудностями при определении размера единовременно загружаемых порций.

Краткое описание сущности изобретения

К удивлению, было обнаружено, что применение аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем разрешает большинство проблем, связанных с прилипанием гранулированного материала к внутренним частям аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем, с неконтролируемым образованием комков при высокой относительной влажности в контейнере продукта, с неудовлетворительной воспроизводимостью в отношении содержания влаги и распределения размера частиц, и проблем, связанных с неоднородными образцами при взятии проб во время проведения способа. Это также сокращает требующий затрат времени процесс загрузки/разгрузки аппарата и, в частности, минимизирует необходимость в очистке.

Также, к удивлению было обнаружено, что средний размер частиц может эффективно варьироваться в широком диапазоне размера частиц при способе в непрерывном псевдоожиженном слое тщательным контролированием влажной нагрузки, которая воздействует на порошковую смесь.

Кроме того, к удивлению было обнаружено, что способ в непрерывном псевдоожиженном слое гораздо менее чувствителен к сложностям обработки и колебаниям содержания влаги и распределению размера частиц гранулированного материала, когда используются различные источники кальция с различными физическими характеристиками, подобными удельной площади поверхности, распределению размера частиц и форме частиц. В частности, было обнаружено, что можно получить гораздо более узкое распределение размера частиц использованием способа, включающего непрерывный псевдоожиженный слой, чем способа с использованием периодического псевдоожиженного слоя. Такое узкое распределение размера частиц имеет особое преимущество для получения однородных порошковых смесей.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения материала в форме частиц, включающего содержащее кальций соединение, причем способ включает гранулирование псевдоожиженной композиции, включающей содержащее кальций соединение, необязательно вместе с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов в условиях псевдоожижения в аппарате с непрерывным псевдоожиженным слоем.

Было обнаружено, что настоящий способ представляет собой эффективный и экономически рентабельный способ, который, кроме того, имеет преимущества в том, что при его использовании получают материал в виде частиц, который имеет регулируемое содержание влаги, который имеет регулируемый размер частиц и распределение размера частиц. Более того, способ представляет собой устойчивый процесс, а это значит, что после установления параметров процесса для способа в псевдоожиженном слое и запуска способа в псевдоожиженном слое, настройки или не требуются совсем, или требуются лишь небольшие настройки.

Способ по изобретению включает стадии:

ί) непрерывной подачи композиции в зону аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем со скоростью подачи (кг/ч);

ίί) непрерывного переноса псевдоожиженной композиции через одну или более зон аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем со скоростью, соответствующей скорости подачи;

ϊϊΐ) непрерывного увлажнения композиции распылением грануляционной жидкости на псевдоожиженную композицию при аэрозольной нагрузке (кг растворителя/ч);

ίν) непрерывной сушки увлажненной композиции и

ν) непрерывного сбора полученного таким образом материала в виде частиц при скорости продукции, соответствующей скорости подачи.

Материал в виде частиц обычно имеет содержание соединения кальция по меньшей мере примерно 40 мас.%, обычно по меньшей мере примерно 60% мас./мас., такой как по меньшей мере примерно 70% мас./мас., по меньшей мере 80% мас./мас., по меньшей мере примерно 90% мас./мас. или по меньшей

- 2 011379 мере примерно 95% мас./мас.

Кроме того, способ может включать стадию прессовки материала в виде частиц, полученного необязательно вместе с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или одним или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активным веществом для формирования таблеток.

В одном аспекте, изобретение относится к материалу в виде частиц, включающему содержащее кальций соединение и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где разброс значений (8ΡΑΝ) составляет не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, не более примерно 2 или не более примерно 1,9. Как видно из приведенных здесь примеров, разброс значений в диапазоне от примерно 1,7 до примерно 1,9 можно получить способом в соответствии с изобретением, в то время как разброс значений, полученный в связи с производством материала в виде частиц, имеющего такую же композицию, но с использованием способа с периодическим псевдоожиженным слоем, приводит к разбросу значений примерно 2,6-2,7. Соответственно, переход от периодического псевдоожиженного слоя к непрерывному псевдоожиженному слою уменьшает разброс значений примерно на 30%. Разброс значений (8ΡΑΝ) рассчитывается как [Ό(νι 0,9)-Ό(νι 0,1)]/Ω(νι 0,5). Анализ размера частиц выполняют на лабораторном аппарате Макет Ма&егФег 8, где Ό(νι 0,1), Ό (ν₁ 0,5) и Ό(νι 0,9) обозначают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему имеют размеры меньше данных величин. Ό(νι 0,5) представляет собой средний размер частиц. Как объясняется здесь, способ в непрерывном псевдоожиженном слое в соответствии с изобретением приводит к получению материала в виде частиц, который имеет очень узкое распределение размера частиц, по данным разброса значений.

В еще одном аспекте, изобретение относится к применению материала в виде частиц, как определено здесь, или полученного определенным здесь способом для получения лекарственной формы.

В еще одном аспекте, изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы, включающей содержащее кальций соединение, причем указанный способ включает стадии

ί) необязательного смешивания материала в виде частиц, полученного, как определено здесь, с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения порошковой смеси, которая имеет содержание включающего кальций соединения по меньшей мере 60 мас.%; и ίί) переработку материала в виде частиц или порошковой смеси в твердую лекарственную форму.

Подробное описание изобретения

Как указано выше, существует необходимость в усовершенствовании способа технологии периодического псевдоожиженного слоя.

Периодический псевдоожиженный слой основан на принципе, что происходят четыре отдельных фазы общего процесса в одном и том же отсеке, а именно, предварительного нагревания/смешивания, гранулирования, сушки и охлаждения. Таким образом, в одном и том же отсеке обработки, заданные значения имеющих решающее значение параметров способа будет необходимо часто изменять для проведения периодической прописи. В целом, периодический способ требует тщательного контроля и мониторинга способа для обеспечения того, чтобы имеющие решающее значение параметры способа в любое время были в пределах обоснованных окон способа. Это связано с тем, что периодический способ требует частых ступенчатых настроек имеющих решающее значение параметров способа при проведении периодической прописи. Другими словами, параметры способа, используемые во время стадии предварительного нагревания/смешивания, отличаются от параметров, используемых на стадии гранулирования, которые снова отличаются от параметров, используемых на стадии сушки и на стадии охлаждения. Хотя изменения параметров способа обычно производятся автоматически, даже небольшие изменения могут помешать успеху способа.

В способе в непрерывном псевдоожиженном слое каждая стадия происходит в ее собственном отсеке для впуска воздуха или зонах, что может быть более правильным термином, поскольку отдельные зоны могут не быть строго отделены друг от друга. Это видно на фиг. 1, показывающей аппарат с непрерывным псевдоожиженным слоем, имеющий четыре отсека для впуска воздуха, в данном случае две зоны гранулирования и одну зону сушки и одну зону охлаждения. Воздух, впускаемый в каждую зону, можно отдельно регулировать в отношении объема воздуха, абсолютного содержания влаги и температуры, что гарантирует, что эти имеющие решающее значение параметры способа не подвержены никаким изменениям в течение всего процесса - одна и та же зона имеет одинаковую функцию, т.е., проводит определенный блок операций способа во время всего процесса и, соответственно, нет необходимости в подстройке любого параметра процесса к другому блоку процесса. Соответственно, все имеющие решающее значение параметры способа остаются неизменными во время непрерывного способа.

Способ с использованием непрерывного псевдоожиженного слоя представляет собой стационарный процесс, означающий, что в любой точке в горизонтальном псевдоожиженном слое будут стационарные условия. Это обеспечивает гораздо лучший контроль процесса, чем периодический способ, так как нет необходимости настраивать параметры способа, имеющие решающее значение, в каждом отсеке. Это приводит к менее частым колебаниям параметров способа, имеющих решающее значение, и к лучшему контролю процесса.

Кроме того, непрерывный псевдоожиженный слой имеет и гораздо более низкую высоту слоя, и меньшее количество продукта на 1 м² сетчатого фильтра продукта, по сравнению с периодическим спо

- 3 011379 собом. Это обеспечивает большее пространство псевдоожижения на 1 кг продукта и дает больше гибкости в отношении регулировки влажной нагрузки и условий сушки. Результатом является более контролируемое псевдоожижение с гораздо меньшей вероятностью неконтролируемой агломерации и неравномерного увлажнения порошкового слоя.

Заявители обнаружили, что применение аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем разрешает большинство проблем, связанных с прилипанием гранулированного материала к внутренним частям аппарата с псевдоожиженным слоем, неконтролируемым образованием комков при высокой относительной влажности в контейнере продукта и неоднородное взятие проб материала в виде частиц. Применение аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем также сокращает требующий затрат времени процесс загрузки/разгрузки и, в частности, минимизирует необходимость в очистке.

Другое преимущество использования аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем состоит в том, что средний размер частиц можно эффективно варьировать в широком диапазоне размеров частиц при способе с использованием непрерывного псевдоожиженного слоя тщательным контролем влажной нагрузки, воздействию которой подвергается порошковая смесь.

Взятие проб в ходе осуществления способа хорошо контролируется при непрерывном процессе, так как образец берется из непрерывного и однородного потока продукта на стороне выпуска.

Таким образом, способ с использованием непрерывного псевдоожиженного слоя предоставляет лучший контроль процесса и более воспроизводимый процесс с меньшими колебаниями характеристик продукта, подобных объемной плотности, распределению размера частиц и содержанию влаги, по сравнению с периодическим способом.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения материала в виде частиц, включающего содержащее кальций соединение, причем способ включает гранулирование псевдоожиженной композиции, включающей содержащее кальций соединение, необязательно, вместе с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов в условиях псевдоожижения в аппарате с непрерывным псевдоожиженным слоем.

На фиг. 1 показан схематический рисунок аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем. Как видно из фигуры, композиция подается в аппарат, и процессы в отдельных блоках происходят в зонах в пределах непрерывного псевдоожиженного слоя. Соответственно, способ по изобретению включает стадии:

ί) непрерывной подачи композиции в зону аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем со скоростью подачи (кг/ч), ίί) непрерывного переноса псевдоожиженной композиции через одну или более зон аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем со скоростью, соответствующей скорости подачи, ϊϊΐ) непрерывного смачивания композиции распылением грануляционной жидкости на псевдоожиженную композицию при нагрузке распыления (кг растворителя/ч), ίν) непрерывной сушки увлажненной композиции, и

ν) непрерывного сбора полученного таким образом материала в виде частиц при скорости продукции, соответствующей скорости подачи.

В некоторых случаях может также применяться охлаждение высушенной композиции перед ее сбором.

В целом, указанные стадии выполняются в двух или более зонах аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем, хотя это может отличаться в различных аппаратах. В тех случаях, когда используются 2 или более зон, стадии ί) и ίν) и/или стадии ίίί) и ίν) выполняются в различных зонах аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем.

Таким образом, при рассмотрении в одном аспекте, настоящее изобретение раскрывает способ, описанный выше, посредством которого прилипание переработанного материала к внутренним частям аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем по существу устраняется.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение раскрывает способ, описанный выше, посредством которого полученный материал в виде частиц является свободно текучим, не сцепляющимся материалом в виде частиц.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, низкое содержание влаги соответствует диапазону от примерно 0,1 до примерно 0,5% мас./мас., например от примерно 0,1 до примерно 0,3%.

Далее следует описание параметров способа, имеющих решающее значение для способа с использованием непрерывного псевдоожиженного слоя и, в частности, типичные рамки обработки параметров способа, имеющих решающее значение для гранулирования содержащего кальций соединения в диапазоне моделей непрерывного псевдоожиженного слоя с различной производительностью или пропускной способностью. Скорость подачи содержащей кальций композиции, применяемой в способе, будет зависеть от конкретного используемого аппарата, как представлено ниже в таблице. Определенные величины, приведенные ниже, основаны на получении определенного материала в виде частиц, как описано здесь в примерах. В целом, в зависимости от конкретного используемого аппарата, композиции конкретного подлежащего получению материала в виде частиц и желаемого среднего размера частиц, например, скорость подачи, аэрозольная нагрузка, воздушный поток и нагрузка слоя могут варьироваться в опреде- 4 011379 ленных пределах, таких как, например, ±50%, ±40%, ±30%, ±20% или ±10%.

Модель продукции	Площадь сетчатого фильтра продукта (м2)	Скорость подачи (кг/ч)	Нагрузка слоя (кг)	Аэро- зольная нагрузка (г Н2О/мин)	Воздушный поток £ ь?/ч)	Линейная скорость воздуха (м/с)	Скорость подачи/ Аэрозольная нагрузка
Не1пеп ИТ 4/13	0,52	75 (50-100)	75	159	1000	0, 53	7,85
Не1пеп НТ 5/58	2,9	500 (250500}	500	1060	5000	0,54	7,85
Ηείηεη НТ 10/58	5,8	500-1000	1000	2120	10800	0,52	7,85

Оборудование для производственного масштаба, представленное выше в таблице, изготовлено фирмой Нешеп, и необходимо понимать, что такие же условия обработки и зависимости будут применяться к другим типам оборудования для гранулирования и сушки в непрерывном псевдоожиженном слое от таких поставщиков как С1ай и Мто/Летотайс. В таблице представлена зависимость между параметрами способа, имеющими решающее значение, для конкретного продукта в непрерывном псевдоожиженном слое со следующими определениями.

Площадь сетчатого фильтра продукта (м²):

Это определенная площадь псевдоожиженного слоя (м²/кг/ч), которая важна при наращивании или уменьшении производительности непрерывного псевдоожиженного слоя. Эта величина должна быть постоянной для каждой отдельной секции обработки (агломерации, сушки и охлаждения).

Скорость подачи (кг/ч):

Она пропорциональна пропускной способности и обозначает производительность для оборудования данного масштаба производства.

Нагрузка слоя (кг):

Она обозначает действительное количество материала внутри оборудования в любой момент.

Аэрозольная нагрузка (г Н₂О/мин):

Это количество чистой воды (или растворителя), распыляемое на движущийся слой при коррекции на сухой материал в добавленном связующем.

Воздушный поток (м³/ч):

Это общий объем воздуха, проходящего через сумму производственных отсеков в перерабатывающем оборудовании.

Линейная скорость воздуха (м/с):

Это скорость воздуха, которая воздействует на псевдоожиженный порошковый слой на дне контейнера продукта около нижнего сетчатого фильтра.

Скорость подачи (кг/ч)/аэрозольная нагрузка (кг/ч):

Это показатель, который является постоянным для определенной композиции продукта и не зависит от используемого оборудования промышленных масштабов производства. Аэрозольную нагрузку выбирают так, чтобы получить гранулированный материал с оптимальными характеристиками гранул в отношении распределения размера частиц, объемной плотности и содержания влаги.

Время удерживания (ч):

Оно определяется как нагрузка слоя при скорости подачи.

Кроме того, здесь используются следующие определения.

Термин «способ с непрерывным псевдоожиженным слоем» используется для обозначения способа, при котором каждая фаза общего процесса происходит в ее собственном отсеке для впуска воздуха. Это изображено на фиг. 1 одним или двумя отсеками гранулирования, одним отсеком сушки и одним отсеком охлаждения. Воздух, впускаемый в каждый отсек, можно отдельно регулировать в отношении абсолютного содержания влаги и температуры, что гарантирует, что эти имеющие решающее значение параметры способа могут оставаться неизменными в течение непрерывного процесса.

Термин «материал в виде частиц» предназначен быть синонимичным гранулированному материалу или просто грануляту.

Термин «составленный» относится к выбору эксципиентов, носителей, основ, растворителей, совместных растворителей, консервантов, красящих агентов, ароматизирующих агентов и т. д. при получении лекарственного средства с использованием указанной композиции.

В настоящем контексте термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» предназначен для обозначения любого материала, который является инертным в том смысле, что он по существу сам по себе не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического эффекта. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно добавлять к активному лекарственному веществу с целью возможности получения фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.

Следующие заданные параметры обработки важны для правильной регулировки, например, при из

- 5 011379 менении подлежащей получению композиции материала в виде частиц или в связи, например, с наращиванием или уменьшением масштаба производства при переходе на оборудование с непрерывным псевдоожиженным слоем других размеров:

ί) скорость воздуха, ίί) температура впускаемого воздуха, ίίί) влажность впускаемого воздуха, ίν) высота слоя,

ν) скорость подачи (кг/ч)/аэрозольная нагрузка (кг растворителя/ч), νί) распыляющее давление для используемого сопла (сопел), νίί) количество сопел/площадь сетчатого фильтра продукта.

Заявители обнаружили, что по меньшей мере один из этих параметров должен удерживаться на постоянном уровне во время наращивания или уменьшения масштаба производства (в этом контексте термин «наращивание или уменьшение масштаба производства» используется для обозначения изменения размера аппарата, а не просто увеличения или уменьшения нагрузки слоя определенного аппарата). В целом, самым важным параметром, который должен удерживаться на постоянном уровне, является соотношение между скоростью подачи (кг/ч) и аэрозольной нагрузкой (кг растворителя/ч). В еще одном варианте осуществления изобретения, 2 или более, например, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более или все из заданных параметров обработки удерживаются на постоянном уровне во время наращивания или уменьшения масштаба производства.

Когда оптимальный набор параметров, имеющих решающее значение для способа, был установлен для одного размера производства, то наращивание или уменьшение масштаба производства осуществляется просто ввиду того, что указанные выше параметры процесса удерживаются на постоянном уровне.

Кроме возможности наращивания или уменьшения масштаба производства, способ в соответствии с изобретением является относительно надежным в отношении устойчивости заданных параметров обработки к изменениям среднего размера частиц конкретного используемого соединения, содержащего кальций. Это означает, что в случае, когда в качестве соединения, содержащего кальций, используется карбонат кальция, то можно выбрать другие характеристики, такие как, например, характеристики, имеющие другие средние размеры частиц, без какого-либо существенного изменения заданных значений параметров процесса. Это также относится к характеристикам наличия других величин объемной плотности.

В определенном варианте осуществления, была проведена серия испытаний на пилотной модели непрерывного псевдоожиженного слоя Нешеп АТ 4/13. Аппарат с непрерывным псевдоожиженным слоем Нешеп АТ 4/13 состоит из нижней пластины сетчатого фильтра площадью примерно 0,52 м² и тремя впускными воздушными секциями, которые можно регулировать отдельно в отношении объема, температуры и влажности воздуха. Оборудование имеет производительность в диапазоне до 100 кг агломерированного продукта в 1 ч, пропускную способность воздуха максимум 1800 м³/ч и скорость испарения воды максимум 70 кг/ч. 3 распылительных сопла расположены друг за другом над псевдоожиженным слоем (верхний распылитель), в центре слоя, где первое сопло распыляет под углом к направлению движущегося слоя, и 2 следующих сопел - под углом к движущемуся слою. 2 сопла располагаются в первом отсеке, тогда как третье сопло располагается во втором отсеке. На фиг. 2 показана фотография АТ 4/13.

Испытания выявили показатель скорости подачи/аэрозольной нагрузки в диапазоне от 4,5 до 45, такой как, например, от примерно 5 до примерно 40, от примерно 5 до примерно 35, от примерно 5 до примерно 30, от примерно 5 до примерно 25, от примерно 6 до примерно 20, от примерно 6 до примерно 15, от примерно 6 до примерно 10, или от примерно 7 до примерно 8. Предпочтительно от 6,8 до 22,5, а наиболее предпочтительно, примерно 7,9.

Стадия гранулирования

Ингредиенты, подаваемые в первую зону, представлены обычно в виде композиции, включающей одно или более содержащих кальций соединений. Композиция может быть исключительно составлена из одного или более содержащих кальций соединений, в частности, из одного содержащего кальций соединения, или она может быть составлена из смеси содержащего кальций соединения (соединений), одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и, если уместно, одного или более терапевтически, профилактически или диагностически активных веществ, таких как, например, вещества, указанные здесь. Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой обычно используемые материалы, такие как, например, наполнители, разбавители и т. д. Конкретные примеры можно найти под заголовком «Фармацевтически приемлемые эксципиенты» и в представленных здесь примерах.

В определенном аспекте материал в виде частиц, полученный способом в соответствии с изобретением, включает:

ί) одно или более содержащих кальций соединений, ίί) одно или более связующих, ίίί) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ίν) необязательно, один или более подслащивающих агентов.

Обычно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и/или подслащивающих аген

- 6 011379 тов, в случае их присутствия, содержатся в композиции, содержащей соединение, содержащее кальций, которое гранулировано в непрерывном псевдоожиженном слое. Как обсуждалось выше, связующее также может присутствовать в этой композиции.

Конкретнее, материал в виде частиц включает:

ί) от примерно 40 до примерно 99,9% мас./мас. одного или более содержащих кальций соединений, ίί) от примерно 0,1 до примерно 30% мас./мас. одного или более связующих, ϊϊΐ) от примерно 0,1 до примерно 15% мас./мас. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, если они присутствуют, и ίν) от примерно 5 до примерно 50% мас./мас. одного или более подслащивающих агентов, если они присутствуют, при условии, что общая концентрация не превышает 100%.

Скорость подачи зависит от размера площади сетчатого фильтра продукта аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем. Скорость подачи находится обычно в диапазоне от 25 до 200 кг/ч, например от 50 до 100 кг/ч, в частности от 60 до 80 кг/ч, а предпочтительно примерно 75 кг/ч, для аппарата с нагрузкой слоя примерно 75 кг. Время удерживания составляет 1 ч при итоговой нагрузке слоя 75 кг. Как оказывается из представленной выше таблицы, скорость подачи может быть гораздо выше, например, от примерно 500 до примерно 1000 кг/ч, когда используется оборудование больших размеров.

Как указано выше, соотношение между скоростью подачи (кг/ч) композиции, включающей содержащее кальций соединение, и аэрозольной нагрузкой (кг растворителя/ч) грануляционной жидкости важно для получения желаемого продукта. В определенных вариантах осуществления, это соотношение находится в диапазоне от примерно 4 до примерно 45, например, в диапазоне от примерно 6 до примерно 23, от примерно 6 до примерно 12, от примерно 6 до примерно 10, от примерно 6,5 до примерно 8,5, или от примерно 7 до примерно 8.

Гранулирование происходит в первых двух зонах при положении сопел, как описано выше. Количество сопел может варьироваться, см. выше. В определенном варианте осуществления, используются 3 сопла, и они расположены выше пульсирующего порошкового слоя для доставки мелко распыленного аэрозоля с грануляционной жидкостью (которая в определенном варианте осуществления содержит растворенное связующее) с итоговой агломерацией частиц для образования более крупных гранул или агломератов.

Грануляционная жидкость

Гранулирование псевдоожиженной композиции выполняется посредством грануляционной жидкости, которая наносится на псевдоожиженную композицию, включающую содержащее кальций соединение.

Для создания агломератов порошковой смеси, которая подается в аппарат с непрерывным псевдоожиженным слоем, в целом требуется применение связующего. В одном аспекте - как проиллюстрировано здесь в примерах - грануляционная жидкость включает фармацевтически приемлемое связующее. Однако подходящую агломерацию можно также получить нанесением грануляционной жидкости на псевдоожиженную композицию, которая включает фармацевтически приемлемое связующее. Последний случай может представлять особый интерес, когда композиция включает, например, сахарный спирт, который обладает связующими свойствами. В пределах диапазона изобретения находится также применение связующего в грануляционной жидкости, а также в псевдоожиженной композиции.

Грануляционная жидкость может также содержать один или более дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов или добавок, таких как, например, растворимые или интенсивные подслащивающие агенты.

Грануляционная жидкость обычно основана на воде, хотя могут добавляться органические растворители, подобные, например, спирту (например, этанол, пропанол или изопропанол).

В определенном варианте осуществления связующее выбрано из связующих, растворимых в воде.

Примерами подходящих связующих являются декстрины, мальдекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10), декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, эритрит, изомальт, лактит, лактоза (например, лактоза высушенная распылением, α-лактоза, β-лактоза, ТаЫе1о§е®, различные сорта Рйагта1О8е®, М1его1о8е или РаЧ-Ное®). мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, имеющаяся в продаже от компании 8Ып-Е18и Сйет1са1 Со.), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Άν^1®, такие как А\зсе1® РН101, А\зсе1® РН102 или А\зсе1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, Ущасе1®, Мшд Та1® и 8о1ка-Е1ос®), крахмалы или модифицированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, агар (например, альгинат натрия), карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например, соевый полисахарид.

Предпочтительно грануляционная жидкость представляет собой водную среду. В случае, когда связующее включено в грануляционную жидкость, грануляционную жидкость получают растворением или

- 7 011379 диспергированием связующего в воде. Альтернативно, связующее можно смешивать в сухом виде с порошком.

Заявители обнаружили, что скорость распыления или, правильнее, аэрозольная нагрузка грануляционной жидкости оказывает основное воздействие на средний размер частиц, тогда как температура на впуске и концентрация грануляционной жидкости оказывают небольшой эффект на размер частиц. Последующие стадии сушки и, при необходимости, охлаждения оказывают небольшое влияние на средний размер частиц.

Соответственно, в определенном варианте осуществления изобретение предоставляет способ регулирования среднего размера частиц материала в виде частиц, полученного способом в соответствии с настоящим изобретением соответствующей настройкой аэрозольной нагрузки и/или содержания жидкости в поступающем воздухе. В целом, размер частиц увеличивается с увеличением аэрозольной нагрузки (если водная среда используется в грануляционной жидкости) или с увеличением содержания влаги в поступающем воздухе (см., например, приведенные здесь примеры).

Обычно, материал в виде частиц, полученный способом в соответствии с изобретением, имеет средний размер частиц, который подходит для использования в фармацевтической области, особенно, в связи с дальнейшей обработкой материала в виде частиц в твердую лекарственную форму. Для конкретизации, средний размер частиц полученного материала в виде частиц обычно находится в диапазоне от примерно 100 до примерно 500 мкм, например, от примерно 100 до примерно 400 мкм, от примерно 100 до примерно 350 мкм или от примерно 100 до примерно 300 мкм.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу, где получают очень узкое распределение размера частиц полученного материала в виде частиц. Узкое распределение размера частиц важно для обеспечения приемлемой однородности, когда материал в виде частиц смешивается с другим твердым фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, для изготовления твердых лекарственных форм. Подходящая однородность обеспечивает то, что правильная доза содержится в каждой лекарственной форме, таким образом, обеспечивая возможность выполнения официальных требований в отношении, например, изменения дозы. Кроме того, было обнаружено, что средний размер частиц, который совпадает со средним размером частиц и распределением размера частиц витамина Ό₃ важен для обеспечения удовлетворительной однородности витамина Ό₃ в материале в виде частиц или конечной смеси для таблетирования. Узкое распределение размера частиц характеризуется низкой величиной разброса значений, как определено ниже.

Разброс значений рассчитывается как [Ό(νι 0,9) - Ό(νι 0,1)]/Ό(νι 0,5). Анализ размера частиц выполняют на лабораторном аппарате Макет Ма51ег51/ег 8, где Ό(νι 0,1), Ό(νι 0,5) и Ό(νι 0,9) обозначают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему имеют размеры меньше данных величин. Ό(νι 0,5) представляет собой средний размер частиц.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, разброс значений составляет не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, не более примерно 2 или самое большее 1,9.

Кроме того, узкое распределение размера частиц можно получить независимо от вида и размера используемого аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем и/или определенного используемого карбоната кальция.

Соответственно, полученный материал в виде частиц обычно имеет разброс значений не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, или не более примерно 2, независимо от размера слоя используемого аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем, при условии, что композиция конкретного материала в виде частиц такая же, и соотношением между скоростью подачи (кг/ч) и аэрозольной нагрузкой (кг/ч) поддерживается по существу на постоянном уровне, и/или полученный материал в виде частиц имеет разброс значений не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, или не более примерно 2, независимо от размера частиц конкретного используемого, содержащего кальций соединения, при условии, что все другие условия, включая настройки для параметров обработки, являются, по существу, идентичными, и/или полученный материал в виде частиц имеет разброс значений не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, или не более примерно 2, независимо от объемной плотности конкретного используемого содержащего кальций соединения, при условии, что все другие условия, включая настройки для параметров обработки, являются по существу идентичными.

Как указано выше и проиллюстрировано в примерах, гранулированная композиция, полученная способом в соответствии с изобретением, имеет разброс значений, который меньше, чем разброс значений, полученный при гранулировании такой же композиции такой же грануляционной жидкостью, но в аппарате периодического псевдоожиженного слоя. В целом, полученный разброс значений составляет примерно 10% или более, например 15% или более, примерно 20% или более или примерно 30% или более, который меньше, чем разброс значений, полученный при использовании аппарата периодического псевдоожиженного слоя.

Для получения эффективного и быстрого гранулирования (т.е., агломерации) содержащей кальций композиции по настоящему изобретению заявители обнаружили, что имеющим решающее значение па- 8 011379 раметром является влажная нагрузка, воздействию которой подвержена порошковая смесь из распылительных сопел от грануляционной жидкости, необязательно содержащей приемлемое связующее. В приведенных здесь примерах, способ в соответствии с изобретением иллюстрируется получением материала в виде частиц, включающего содержащее кальций соединение, где содержащее кальций соединение в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов гранулируется водным раствором поливинилпирролидона в качестве примера связующего. В таких ситуациях, когда используется водный раствор связующего, концентрация фармацевтически приемлемого связующего в дисперсии, предпочтительно растворе, который распыляется на порошковую смесь, составляет не более примерно 50% мас./мас., например не более примерно 33% мас./мас.

Стадия сушки и охлаждения

Сушка обычно происходит в другой зоне, чем зона, используемая для нанесения грануляционной жидкости. Во время сушки, влага внутри гранулированных материалов испаряется с помощью диффузии. Благоприятно использование высокой температуры на впуске для обеспечения быстрого процесса сушки при итоговом низком содержании влаги ниже 0,5% в выходящем гранулированном материале. Температура сушащего поступающего воздуха находится в диапазоне от 45 до 100°С, а предпочтительнее от 70 до 100°С.

В пилотной модели непрерывного псевдоожиженного слоя, подобной Нешеп \УТ 4/13, нет отдельного охлаждающего отсека. Однако в производственной модели будет четвертая секция, предназначен ная для охлаждения, и где температура гранулированного материала снижается до температуры продукта от 40 до 50°С.

Наиболее благоприятные настройки для имеющих решающее значение переменных величин, как продемонстрировано в примерах 4 и 5, были следующие:

- Объем поступающего воздуха: 1000 м³/ч (приблизительно при 35°С

Абсолютное содержание влаги в

поступающем воздухе:

4 г/кг

- Концентрация РУР в грануляционной

жидкости:	15%
- Скорость подачи порошковой смеси:	75 кг/ч
- Время удерживания:	1 ч

- Скорость распыления тремя

соплами:

187,5 г/мин

- Температура поступающего воздуха во всех трех отсеках впуска воздуха: 80°С

Другие аспекты изобретения

Изобретение также относится к материалу в виде частиц, включающий содержащее кальций соединение и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где разброс значений не более примерно 2,3, например, не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, или не более примерно 2. Материал в виде частиц можно получить заявленным здесь способом, предпочтительно его получают таким обра зом.

Обычно, материал в виде частиц имеет средний размер частиц в диапазоне от примерно 100 до примерно 500 мкм, например от примерно 100 до примерно 400 мкм, от примерно 100 до примерно 350 мкм или от примерно 100 до примерно 300 мкм.

Материал в виде частиц по настоящему изобретению включает:

ί) одно или более содержащих кальций соединений,

и) одно или более связующих, ίίί) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ίν) необязательно, один или более подслащивающих агентов.

Конкретнее, материал в виде частиц включает:

ί) от примерно 40 до примерно 99,9% мас./мас. одного или более содержащих кальций соединений, ίί) от примерно 0,1 до примерно 30% мас./мас. одного или более связующих, ίίί) от примерно 0,1 до примерно 15% мас./мас. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, если они присутствуют, и ίν) от примерно 5 до примерно 50% мас./мас. одного или более подслащивающих агентов, если они присутствуют, при условии, что общая концентрация не превышает 100%.

Кроме того, изобретение относится к применению материала в виде частиц, как определено здесь,

- 9 011379 или полученного определенным здесь способом для получения лекарственной формы. Особый интерес представляет применение материала в виде частиц вместе с композицией, содержащей витамин Ό, для получения лекарственной формы.

В еще одном аспекте, изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы, включающей содержащее кальций соединение, причем указанный способ включает стадии:

ί) необязательного смешивания материала в виде частиц, полученного как определено здесь, с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения порошковой смеси, которая имеет содержание содержащего кальций соединения по меньшей мере 60% мас./мас.; и

и) обработки материала в виде частиц или порошковой смеси в твердую лекарственную форму.

Конкретнее, настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтически приемлемой лекарственной формы, причем указанный способ включает стадии:

ί) необязательного смешивания материала в виде частиц, полученного использованием способа непрерывного псевдоожиженного слоя в соответствии с настоящим изобретением с одним или более дополнительных компонентов, т.е., одни или более дополнительных активных веществ и/или одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов для получения второго материала в виде частиц, предпочтительно имеющего содержание кальциевого соединения по меньшей мере 60% мас./мас.; и

и) необязательного прессования указанного первого или второго материала в виде частиц для формирования таблеток.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный дополнительный компонент, смешанный с материалом в виде частиц, полученным в результате способа в непрерывном псевдоожиженном слое, представляет собой терапевтически, профилактически и/или диагностически активный агент.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный дополнительный компонент, смешанный с материалом в виде частиц, полученным в результате способа в непрерывном псевдоожиженном слое, представляет собой витамин Ό.

В определенном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный дополнительный компонент, смешанный с материалом в виде частиц, полученным в результате способа в непрерывном псевдоожиженном слое, представляет собой витамин Ό₃ или витамин Ό₂ или их производные или их смеси.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение раскрывает описанный выше способ, где однородность дополнительного компонента, такого как витамин Ό₃, очень высокая и в материале в виде частиц, используемом для прессования таблиц (т.е., в смеси материала в виде частиц, полученного в результате использования способа в непрерывном псевдоожиженном слое, и одного или более дополнительных компонентов), и в полученных таблетках. Полученный материал в виде частиц (т.е., материал, используемый для прессования) содержит гораздо меньшую крупнозернистую фракцию, по сравнению с гранулированными материалами в результате периодического способа, и, таким образом, лучше подходит в отношении эффективности смешивания и предотвращения последующей агрегации.

Подходящей твердой лекарственной формой являются таблетки, капсулы или саше, включая таблетки для жевания, сосания и приема внутрь.

В определенном варианте осуществления твердая лекарственная форма представлена в виде таблеток, которые необязательно имеют покрытие.

Все детали и особенности, указанные в основном аспекте изобретения (способе получения материала в виде частиц), относятся также к другим аспектам изобретения.

Соединение, содержащее кальций

Соединение, содержащее кальций, используемое в способе в соответствии с изобретением, представляет собой физиологически переносимое содержащее кальций соединение, которое является терапевтически и/или профилактически активным.

Кальций существен для ряда ключевых функций в организме и в виде ионизированного кальция, и кальциевого комплекса (Сатре11 АК. С1т δα 1987; 72:1-10). Поведение и рост клеток регулируются кальцием. В ассоциации с тропонином, кальций регулирует мышечное сокращение и расслабление (ЕЬа8Ь1 δ. Ргос К. 8ос Ьоиб 1980; 207:259-86).

Селективные кальциевые каналы представляют собой универсальный признак клеточной мембраны, и электрическая активность нервной ткани и разряд нейросекреторных гранул представляют собой функцию баланса между внутриклеточным и внеклеточным уровнем кальция (Витдоуие КО. ВюсЫт Βίορίινδ Ас1а 1984; 779:201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде комплекса фосфата кальция придает жесткость и прочность скелету (Воккеу АЬ. 8ртшдет, 1988:171-26). Ввиду того, что костная ткань содержит более 99% всего кальция организма, кальций скелета также служит в качестве основного долгосрочного резервуара кальция.

Соли кальция, такие, например, как карбонат кальция, используется в качестве источника кальция, особенно для пациентов, страдающих остеопорозом или с риском его развития. Кроме того, карбонат кальция используется в качестве нейтрализующего кислоту средства в антацидных таблетках.

Как указано выше, кальций имеет ряд важных функций внутри организма млекопитающих, в част

- 10 011379 ности, у людей. Кроме того, на многих экспериментальных моделях, хронический низкий прием кальция вызывает остеопению. Остеопения воздействует на губчатую костную ткань больше, чем на кортикальную костную ткань и сможет быть не полностью обратимой при добавлении кальция. Если животное растет, то сниженное поступление кальция внутрь ведет к замедленному росту. Чем выше поступление кальция внутрь у недоношенного новорожденного младенца, тем больше увеличение прироста содержания кальция в костях скелета, которое в случае достаточно высокого уровня может уровнять удерживание кальция во время беременности. Во время роста, хронический дефицит кальция вызывает рахит. Добавление кальция у здоровых детей и до, и после полового созревания ведет к увеличенной костной массе. Чем выше поступление кальция внутрь у подростков, тем больше удерживание кальция, причем самое высокое удерживание происходит сразу после начала менструаций. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что у детей и подростков, которые считаются получающими адекватное количество кальция, максимальную костную массу можно оптимизировать добавлением рациона с кальцием. Механизмы, участвующие в оптимизации отложения кальция в костях скелета во время роста, неизвестны. Они, вероятно, представляют собой врожденные свойства процесса минерализации, который обеспечивает оптимальную кальцификацию остеоида, если поступления кальция высокие. Факторы, ответственные за замедление роста при состояниях дефицита кальция, также неизвестны, но ясно вовлекают ростовые факторы, регулирующие размер скелета.

У взрослых добавление кальция снижает скорость возрастной потери костной ткани (Оа\\ъопНидйек В. Ат 1 С1т ΝιιΙ 1991; 54:8274-80). Добавки кальция важны для лиц, которые не могут или не достигнут оптимального поступления кальция из пищи. Кроме того, добавление кальция важно при профилактике и лечении остеопороза и т.д.

Кроме того, кальций может оказывать противораковое действие внутри ободочной кишки. Несколько предварительных исследований показали, что рационы с высоким содержанием кальция или прием внутрь кальциевых добавок связано со сниженной частотой рака ободочной и прямой кишки. Все больше доказательств того, что кальций в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (А8А) и другими нестероидными противовоспалительными препаратами (Ν8ΑΙΌ8) снижают риск рака толстой и прямой кишки.

Последние научные исследования свидетельствуют о том, что кальций может облегчить предменструальный синдром (РМ8). Некоторые исследователи считают, что прерывания регуляции кальция представляют собой фактор, лежащий в основе развития симптомов РМ8. В одном исследовании, половину женщин из группы 466 женщин перед менопаузой по всей территории США прослеживали в течение трех менструальных циклов и ежедневно получали 1200 мг дополнительного кальция в течение цикла. Окончательные результаты показали, что у 48% женщин, которые принимали плацебо, имелись симптомы, связанные с РМ8. Только 30% тех, кто получал таблетки кальция, имели симптомы, связанные с РМ8.

Соли кальция, подобные, например, карбонату кальция, используются в таблетках, и, ввиду требуемой высокой дозы кальция, такие таблетки часто представлены в виде жевательных таблеток. Проблематично составление жевательных таблеток, содержащих соль кальция, чтобы таблетки имели приятный вкус и приемлемое ощущение в ротовой полости без характерного преобладающего вкуса или ощущения мела.

Содержащее кальций соединение для применения в соответствии с изобретением может представлять собой, например, бисглицинкальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глубионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Другие источники кальция могут представлять собой растворимые в воде соли или комплексы, подобные, например, альгинату кальция, кальций-ΕΌΤΑ и им подобные, или органические соединения, содержащие кальций, подобные, например, органофосфаты кальция. Применение костной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не рекомендуется, потому что эти источники могут содержать свинец и другие токсичные загрязнители. Однако такие источники могут быть уместны, если они в желательной степени очищены.

Содержащее кальций соединение можно использовать отдельно или в комбинации с другими содержащими кальций соединениями.

Особый интерес представляют бисглицинкальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глубионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Можно также использовать смеси различных содержащих кальций соединений. Как представляется из приведенных здесь примеров, карбонат кальция особенно подходит для использования в качестве содержащего кальция соединения, и карбонат кальция имеет высокое содержание кальция.

Особый интерес представляет карбонат кальция.

Обычно лекарственная форма, изготовленная в соответствии с изобретением, содержит некоторое

- 11 011379 количество содержащего кальций соединения, соответствующее от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Са.

Карбонат кальция

Карбонат кальция может быть представлен в трех различных кристаллических структурах: кальцит, арагонит и ватерит. Минералогически, они представляют собой определенные минеральные фазы, которые связаны с определенным расположением атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Это различные фазы влияют на конфигурацию и симметрию форм кристаллов. Например, кальцит имеется в четырех различных конфигурациях: неравностороннюю многоугольную, призматическую, сферическую и ромбовидную, а кристаллы арагонита можно получить в виде, например, дискретных или сгруппированных подобных иголкам конфигураций. Имеются также другие конфигурации, такие, например, как кубические конфигурации (8сота1йе 1А + В от 8сота).

Подходящее качество карбоната кальция представляет собой карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, например, 50 мкм или менее или 40 мкм или менее.

Кроме того, интересным качеством карбоната кальция является то, что он имеет объемную плотность ниже 2 г/мл.

Карбонат кальция 2064 Мегск (поступающий в продажу от компании Мегск, ОагтЧаФ. Сегтаиу) имеет средний размер частиц 10-30 мкм, видимую объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную площадь поверхности 0,3 м²/г;

Карбонат кальция 2069 Мегск (поступающий в продажу от компании Мегск, ΟαπηδΙαάΙ Сегтаиу) имеет средний размер частиц приблизительно 3,9 мкм и видимую объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл;

8сога1йе 1А (поступающий в продажу от компании 8сота ХУайфагИ 8А, Ргаисе) имеет средний размер частиц от 5 до 20 мкм, видимую объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 0,6 м²/г;

8сота1йе 1В (поступающий в продажу от компании 8сота ХУайфагИ 8А, Ргаисе) имеет средний размер частиц 10-25 мкм, видимую объемную плотность от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,4 до 0,6 м²/г;

8сота1йе 1А + В (поступающие в продажу от компании 8сота ХУаИщагИ 8А, Ргаисе) имеют средний размер частиц от 7-25 мкм, видимую объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную площадь поверхности от 0,35 до 0,8 м²/г;

РйагтасагЬ ЬЬ (поступающий в продажу от компании Сйг. Наикеи, Майа^ай Иете 1еткеу) Ь имеет средний размер частиц от 12-16 мкм, видимую объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную площадь поверхности 0,7 м²/г;

81игса1 Ь., 8Шгса1 Н., 8Шгса1 Р. и 81игса1 М. (поступающий в продажу от компании 8реааЙу МшегаИ, Ве1й1ейет, РеиикуКаша); 81гнса1 Ь имеет средний размер частиц приблизительно 7 мкм, видимую объемную плотность от 0,78 до 0,96 г/мл, 81гиса1 Ь состоит из кристаллов, имеющих форму неравносторонних многоугольников;

8Щтса1 Н имеет средний размер частиц приблизительно 4 мкм, видимую объемную плотность от 0,48 до 0,61 г/мл;

8Щтса1 Р имеет средний размер частиц приблизительно 2,5 мкм, видимую объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл;

8Щтса1 М имеет средний размер частиц 7 мкм, видимую объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную площадь поверхности 1,0 м²/г;

М1кйай 10, 8РЬ, 15, 40 и 65 (поступающие в продажу от компании Ртоуеиса1е, Ртоуеиса1е, Ргаисе);

М1кйай 10 имеет средний размер частиц 10 мкм,

М1кйай 8РЬ имеет средний размер частиц 20 мкм,

М1кйай 15 имеет средний размер частиц 17 мкм,

М1кйай 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, видимую объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл;

М1кйай 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, видимую объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл;

Отуариге 35 (поступающий в продажу от компании Отуа 8.А.8., Рапк, Ргаисе) имеет средний размер частиц 5-30 мкм, и удельную площадь поверхности 2,9 м²/г;

8оса1 Р2РНУ (поступающий в продажу от компании 8о1уау, ВтиккеК, Ве1щит) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, видимую объемную плотность 0,28 г/мл и удельную площадь поверхности 7,0 м²/г;

Са1с1 Риге 250 Неауу, Са1с1 Риге 250 Ехйа Неауу и Са1с1 Риге ССС НЭ 212 со средним размером частиц 10-30 мкм, видимой объемной плотностью 0,9-1,2 г/мл и удельной площадью поверхности 0,7 м²/г (поступающий в продажу от компании Ратйс1е ^уиат^с 1ис., 8ΐ. Ьошк, МоШаиа).

Содержание включающего кальций соединения в таблетке, изготовленной в соответствии с настоящим изобретением, находится в диапазоне от примерно 40 до примерно 100% мас./мас., как, например, от примерно 45 до примерно 98% мас./мас., от примерно 50 до примерно 95% мас./мас., от примерно 55 до примерно 90% мас./мас., или по меньшей мере примерно 60% мас./мас., по меньшей мере примерно 65% мас./мас., по меньшей мере примерно 70% мас./мас. или по меньшей мере примерно 75% мас./мас.

- 12 011379

Обычно доза кальция в терапевтических или профилактических целях составляет от примерно 350 мг (например, для новорожденных) до примерно 1200 мг (для женщин с лактацией) в сутки. Количество содержащего кальций соединения в таблетках можно довести до такого уровня, чтобы таблетки подходили для введения 1-4 раза в сутки, предпочтительно 1 или 2 раза/д.

В определенном варианте осуществления, содержащее кальций соединение, используемое в способе по изобретению, представляет собой карбонат кальция, такой как карбонат кальция, указанный выше.

Витамин ϋ или другие активные вещества

Гранулированный материал или таблетка, изготовленные в соответствии с изобретением, могут включать еще одно терапевтически и/или профилактически активное вещество, или они могут содержать одно или более питательных веществ, таких как, например, один или более витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например витамин В, витамин С, витамин Ό и/или витамин К, и минералы, подобные, например, цинку, магнию, селену и т. д.

Особый интерес представляют одно или более соединений витамина Ό, таких как, например, витамин Ό₂ (эргокальциферол) и витамин Ό₃ (холекальциферол), включая сухой витамин Ό₃ 100 ΟΨ8, поступающий в продажу от компании Восйе, и сухой витамин Ό₃ 100 ОГР, поступающий в продажу от компании ВЛ8Р.

В дополнение к его действию на гомеостаз кальция и костей скелета, витамин Ό участвует в регуляции нескольких основных систем организма. Виды действия витамина Ό реализуются на уровне генома комплексом, образованным 1,25-(ОН)₂ витамином Ό, главным образом, вырабатываемым в почках, взаимодействием с рецептором витамина Ό (УЭК). Последний широко распределен во многих типах клеток. Комплекс 1,25-(ОН)₂ витамина Ό/УЭВ играет важные регуляторные роли в дифференциации клеток и в иммунной системе. Некоторые из этих видов действий, вероятно, зависят от способности определенных тканей, отличных от почек, местно продуцировать 1,25-(ОН)₂ витамин Ό и действовать в качестве паракрина (Лйапъ 18 е! а1. Епбостто1оду 1996; 137:4514-7).

У людей дефицит витамина Ό приводит к рахиту у детей и к остеомаляции у взрослых. Основная патология представляет собой задержку скорость минерализации остеоида, поскольку он выключается остеобластом (Реасоск М. Ьопбоп Ыушдйопе, 1993:83-118). Неясно, связана ли эта задержка с несостоятельностью механизма, зависимого от 1,25-(ОН)₂ витамина Ό, в остеобласте или со сниженным поступлением кальция и фосфата, вызванным нарушением всасыванием, или сочетанием обоих этих факторов. Задержку минерализации сопровождает сниженное поступление кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратиреоз с гипокальциемией и гипофосфатемией и увеличенное обновление костной ткани.

Недостаточность витамина Ό, предклиническая фаза дефицита витамина Ό, также вызывает сниженное поступление кальция и вторичный гиперпаратиреоз, хотя и более легкой степени, чем обнаруживаемый при дефиците. Если это состояние остается хроническим, это приводит к остеопении. Биохимический процесс, лежащий в основе этого состояния недостаточности кальция, представляет собой, вероятно, неадекватный уровень 1,25-(ОН)₂ витамина Ό вследствие снижения уровня его субстрата 25-ОН Ό (ЕгапсЕ КМ е! а1. Еиг 1 С1ш 1пуе51 1983, 13:391-6). Состояние недостаточности витамина Ό чаще всего обнаруживается у пожилых лиц. С возрастом происходит уменьшение содержание 25-ОН витамина Ό в сыворотке вследствие уменьшенного воздействия солнечного света и, возможно, сниженного синтеза в коже. Кроме того, у пожилых лиц это состояние обостряется снижением поступления кальция и парадоксальным снижением всасывания кальция. Патогенетическим фактором может быть снижение почечной функции с возрастом, вызывающее сниженную продукцию 1,25-(ОН)₂ витамина Ό. Имеется ряд исследований воздействий добавления витамина Ό на потерю костной ткани у пожилых лиц. Некоторые не получали дополнительный кальций, а другие получали дополнительный кальций. Из этих исследований представляется, что, хотя добавление витамина Ό необходимо для устранения дефицита и недостаточности, но, что касается костей скелета, то еще важнее обеспечить дополнительное поступление кальция, поскольку основной дефект костей скелета представляет собой дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, последние данные свидетельствуют о тенденциях потребности в более высоких дозах витамина Ό у пациентов пожилого возраста (Сотрйоп 1Е. ВМ1 1998; 317:1466-67). Открытое квази-рандомизированное исследование ежегодных инъекций 150000-300000 МЕ витамина Ό (соответствующее приблизительно 400-800 МЕ/д) показало значительное снижение общей частоты переломов, но не частоты переломов в области тазобедренного сустава у получавших лечение пациентов (Не1к1пйе1т!о КЗ е! а1. Са1сИ Тщкие 1п! 1992; 51:105-110).

Как представляется из описанного выше, представляет интерес комбинация кальция и витамина Ό. Ниже представлены рекомендуемые суточные допустимые дозы (КЭЛ) кальция и витамина Ό₃ (Еигореап Сот1Ш55юп. Верой оп о^еоротокщ ίπ 1йе Еигореап Соттипйу. Лсйоп Гог ргеуепйоп. ОГПсе Гот оГПс1а1 РиЬйсайоик оГ 1йе Еигореап Соттишйек, БихетЬоигд 1998).

- 13 011379

Возрастная группа (лет)	Кальций (мг)*	Витамин (мкг)
Новорожденные	0-0,5	400	10-25
0,5-1,0	360-400	10-25
Дети	1,0-3,0	400-600	10
4,0-7,0	450-600	0-10
8,0-10	550-700	0-10
Мужчины	11-17	900-1000	0-10
18-24	900-1000	0-15
25-65	700-800	0-10
65 +	700-800	10
Женщины	11-17	900-1000	0-15
18-24	900-1000	0-10
25-50	700-800	0-10
51-65	800	0-10
65 +	700-800	10
Беременные		700-900	10
В период лактации		1200	10

*КИА кальция варьируется от страны к стране и переоценивается во многих странах.

Витамин И очень чувствителен к влажности и подвержен разрушению. Поэтому, витамин И часто вводится в защитной матрице. Соответственно, когда изготавливаются таблетки, содержащие витамин И, крайне важно, чтобы силы сжатия, прилагаемые во время стадии таблетирования, не снижали защитный эффект матрицы и, посредством этого, нарушали устойчивость витамина И. Для этого, комбинация различных ингредиентов в гранулированном материале или таблетке, изготовленных в соответствии с изобретением, оказалась очень подходящей в тех случаях, когда витамин И также включен в композицию, так как можно использовать относительно низкую силу сжатия во время таблетирования, и все же достигать получения таблетки с подходящей механической прочностью (прочность на раздавливание, хрупкость и т.д.).

Другие активные ингредиенты

Примеры включают изофлавоны, витамин К, витамин С, витамин В6 и олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Изофлавоны проявляют слабый эстрогенный эффект и, таким образом, могут увеличить плотность костной ткани у женщин в период постменопаузы. Изофлавоны имеются в продаже под торговым названием Νον;·ΐ5ο\· 400 от компании ЛИМ МИгасеиНса! ΙΙΙίηοίδ, ИЗА. Νοναδον 400 содержит 40% изофлавонов, и он должен обычно применяться в количестве, достаточном для обеспечения от 25 до 100 мг изофлавона/дозировку. Изофлавоны могут быть включены во второй гранулированный материал; однако поскольку Νοναδον 400 представляет собой относительно когезионный порошок, предпочтительно, чтобы он был включен в первый гранулированный материал для обеспечения его равномерного распределения. Витамин К (конкретнее, витамин К1) может улучшить биохимические маркеры образования костной ткани и плотности костной ткани, и низкие концентрации витамина К были связаны с низкой минеральной плотностью костной ткани и переломами костей. Витамин К1 имеется в продаже от компании Βοοίιο в виде Игу νίίαιηίπ К, 5% ЗИ, сухого вещества, содержащего 5% витамин Κι. Обычно витамин К должен применяться в количестве, достаточном для обеспечения от 0,05 до 5 мг витамин Κι/дозировку. Витамин С и витамин В6 (имеющиеся в продаже, наряду с другими, от компании КосЬе, Такеба и ВАЗР) функционируют в качестве кофакторов при образовании коллагена, основного компонента органической матрицы костной ткани. Витамин С и витамин В должны обычно применяться в количествах, достаточных для обеспечения соответственно от 60 до 200 мг витамина С/дозировку и от 1,6 до 4,8 мг витамина В6/дозировку.

Было показано, что олигосахариды облегчают и увеличивают всасывание кальция и могут обычно применяться в количествах, достаточных для обеспечения от 0,3 до 5 г олигосахарида/дозировку. В целом, желательно, чтобы по меньшей мере 5 г олигосахарида вводилось ежедневно для содействия захвату кальция и для получения пребиотического эффекта.

Когда используется активный компонент, который образует небольшую часть всего гранулированного материала, например, витамин И, то в целом предпочтительно получать предварительную смесь такого компонента и первого гранулированного материала перед смешиванием предварительной смеси и остающегося требуемого количества первого гранулированного материала. Это обеспечивает равномерное распределение второстепенного компонента во втором гранулированном материале.

- 14 011379

В определенном варианте осуществления изобретение предоставляет таблетку, включающую:

ί) содержащее кальций соединение в качестве активного вещества, ίί) витамин Ό и ίίί) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Конкретнее, таблетка может включать:

ί) по меньшей мере 200 мг содержащего кальций соединения (обычный диапазон 200-1500 мг), ίί) по меньшей мере 5 мкг витамина Ό (обычный диапазон 5-100 мкг - 1 мкг = 40 МЕ) и ίίί) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В определенном варианте осуществления, изобретение предоставляет таблетку, включающую: ί) от примерно 50 до примерно 90% мас./мас. содержащего кальций соединения (обычный диапазон 200-1500 мг), ίί) от примерно 0,00029 до примерно 0,0122% мас./мас. витамина Ό, и ίίί) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас.

В частности, таблетка может содержать:

ί) от примерно 50 до примерно 90% мас./мас. содержащего кальций соединения (обычный диапазон 200-1500 мг), ίί) от примерно 5 до примерно 30% мас./мас. подслащивающего агента, ίίί) от примерно 0,12 до примерно 4,9% мас./мас. витамина Ό, включая защитную матрицу, доставляемые поставщиком, ίν) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, при условии, что общее количество ингредиентов соответствует примерно 100% мас./мас.

Получение таблетки в соответствии с изобретением

Способ в соответствии с изобретение может также включать прессование материала в виде частиц, как описано здесь, необязательно в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В целом, таблетку можно получить любым подходящим способом, известным специалисту в данной области. Специалисту в данной области будет известно, как использовать различные методики, необязательно в соответствии с руководством ΒοιηίπΙοη'δ Т11С 8с1еисе апб Ртасбсе οί Рйаттасу (2003).

Обычно, количество содержащего кальция соединения в таблетке соответствует от примерно 100 до примерно 1000 мг Са, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг, или от примерно 200 до примерно 500 мг Са.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты

В настоящем контексте, термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» предназначен для обозначения любого материала, который является инертным в то смысле, что он по существу сам по себе не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического эффекта. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно добавлять к активному лекарственному веществу с целью обеспечения возможности получения фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.

Содержащее кальций соединение обычно смешивается с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами перед прессования в таблетки. Такие эксципиенты включают эксципиенты, обычно используемые при составлении твердых лекарственных форм, такие как наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, ароматизирующие агенты, красящие агенты, включая подслащивающие агенты, агенты, регулирующие рН, забуферивающие агенты, стабилизирующие агенты и т.д. Ниже приведены примеры эксципиентов, подходящих для использования в таблетке, полученной в соответствии с настоящим изобретением.

Эксципиент	Концентрация [% композиции]
Подслащивающие агенты	5-30, если они присутствуют
Искусственные подслащивающие агенты	0,05-0,3, если они присутствуют
Отдушки	0,1-3, если они присутствуют
Разрыхляющие агенты	0,5-5, если они присутствуют
Глянцеватели и смазывающие вещества	0,1-5, если они присутствуют
Наполнители/разбавители/ смазывающие вещества	0,1-30, если они присутствуют
Агенты, образующие пленку	0,1-5, если они присутствуют
Пленочные добавки	0,05-5, если они присутствуют

- 15 011379

Подслащивающие агенты

Примеры подходящих подслащивающих агентов включают декстрозу, эритрит, фруктозу, глицерин, глюкозу, инозит, изомальт, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагатозу, трегалозу, ксилит и т.д. Сорбиты, например, ЫеокогЬ Р100Т, 8огЫбех Р166В0 и 8огЬодеш Ртек С’гукЮШпе 8огЬйо1, имеющиеся в продаже соответственно от компаний Воциейе Ргегек, СегеЧаг и 8Р1 Ро1уор1к 1пс. МаШкогЬ Р90 (мальтит), имеющийся в продаже с от компании Воциейе Ргегек, Ху1йо1 СМ50, Ргис1ойп СМ (фруктозу) и Ьас1йо1 СМ50, имеющиеся в продаже от компании Эашксо 8тее1епегк, 1кошаЙ 8Т-ВР, Саю Тада1оке и Мапйо1, имеющиеся в продаже соответственно от компаний Ра1айпй, Апа Рообк и Воциейе Ргегек. Сорбит имеет подслащивающий эффект (по сравнению с сахарозой) 0,55; мальтит имеет подслащивающий эффект <1; ксилит имеет подслащивающий эффект 1, изомальт имеет подслащивающий эффект <0,5 и т.д. Подслащивающий эффект может иметь значение в связи с выбором отдельных подслащивающих агентов. Так, если желательны уменьшенные масса и объем таблетки, то подходит выбор подслащивающего агента, имеющего высокий подслащивающий эффект.

Искусственные подслащивающие агенты

Ацесульфам калий, алитам, аспартам, цикламовая кислота, цикламат (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогеспиредин дигидрохалькон, гидрохлорид неогесперидина, сахарин, соль сахарина (например, сахарин аммония, сахарин кальция, сахарин калия, сахарин натрия, сукралоза, тауматин и их смеси.

Отдушки

Абрикос, лимон, лимон/лайм, лайм, апельсин, мандарин, такие как Арпсо! 501.110 АР0551, Ьешоп 501.051 ТР0551, Ьешоп 501.162 АР0551, Ьешоп/Ыше 501.053 ТР0551, Ыше 501.054 ТР0551, Огапде 501.071 АР0551, Огапде ТР0551, Огапде 501.434 Р0551, Мапбаппе 501.АР0551, Ьешоп Оигагоше 501.282 ТОМ 091, имеющиеся в продаже от компании Пинешсй Кегреп, Сегшапу или Лису Ьешоп Р1ауоиппд Т3602, имеющиеся в продаже от компании Так1еТесй, Впк1о1, Епд1апб или Ьешоп Ыше Р1ауоиг Регшкеа1 11029-31, Ьешоп Р1ауоиг Регшакеа1 12028-31, Ьешоп Р1ауоиг ийгабкеа1 96918-71, имеющиеся в продаже от компании С1уаибап 8Φι\\όιζ АС, Кешрййа1, 8Φι\\όιζ или Ьешоп Р1ауоиг Ро\\'бег 605786, Ьешоп Р1ауоиг Ро\\'бег 605897, имеющиеся в продаже от компании Ргеу + Ьаи СшЬИ, Неп81еб1-икЬигд, Сегшапу.

Разрыхляющие агенты

Альгиновая кислота - альгинаты, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), производные целлюлозы, такие как низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, имеющиеся в продаже от компании 81ип-Е18и Сйет^са1 Со.) и микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия или натрия, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, Ро1уу1боп® СЬ, Ро1уу1боп® СЬ-М, КоШбоп® СЬ, Ро1ур1акбопе® ХЬ, Ро1ур1акбопе® ХЬ-10); карбоксиметиловый крахмал натрия (например, Рпшоде1® и Ехро!аЬ®), карбоксиметилцеллюлоза натрия (т.е., поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметиилцеллюлозы; например, Ас-Э1-8о1®), натриевая соль простого карбоксиметилового эфира крахмала, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал), предварительно желатинизированный крахмал.

Специалистам в данной области будет понятно, что желательно, чтобы прессуемые таблетки разрушались в пределах 30 мин, желательнее в пределах 15 мин, наиболее желательно в пределах 5 мин; поэтому используемый разрыхлитель, предпочтительно приводит к разрушению таблетки в пределах 30 мин, предпочтительнее в пределах 15 мин, наиболее предпочтительно в пределах 5 мин. Однако для таблеток, предназначенных исключительно для жевания, допускается несколько более длительное время разрушения.

Агент, вызывающий бурное выделение газа (например, смесь гидрокарбоната натрия (карбонатов, щелочных, щелочно-земельных металлов) и лимонной кислоты (винной кислоты, фумаровой кислоты и т.д.)).

Глянцеватели и смазывающие агенты

Могут быть включены глянцеватели и смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления, гидрированные растительные масла, коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.

Подходящие смазывающие агенты включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла и им подобные. Предпочтительно, используется стеарат магния.

Наполнители/связующие

Декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10), декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, эритрит, изомальт, лактит, лактоза (например, лактоза, высушенная распылением, α-лактоза, βлактоза, ТаЫеЮке®, различные сорта РИати-иоке®, МюгоЫке или Рак1-Р1ос®), мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низко замещенная гидроксипропилцеллюлоза (например,

- 16 011379

ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, имеющаяся в продаже от компании от Ξΐιίη-Εΐδΐι СЬет1са1 Со.), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Άνίοβΐ®, такие как Ανίοβΐ® РН101, Ау1се1® РН102 или Ау1се1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, УШасе1®, Мшд Та1® и 8о1каЕ1ос®), крахмалы или модифицированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал), поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, агар (например, альгинат натрия), гидрофосфат кальция, фосфат кальция (например, основный фосфат кальция, гидрофосфат кальция), сульфат кальция, карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, двухосновный фосфат кальция, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат магния, хлорид магния, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например, декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия.

Поверхностно-активные вещества/усилители

Могут использоваться поверхностно-активные вещества, такие как:

не ионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитанмоноизостеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарата, сорбитанмоноолеат, сорбитансесквиолеат, сорбитантриолеат, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт);

анионные (например, докусатнатрий и лаурилсульфат натрия);

катионные (например, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид и цетримид).

Жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот, например:

этилолеат, олеат натрия, лауровая кислота, метиллаурат, олеиновая кислота, капрат натрия.

Диоктилкальцийсульфосукцинат, диоктилкалийсульфосукцинат, додецилтриметиламмонийбромид, гексадецилтриметиламмонийбромид, триметилтетрадециламмонийбромид, простые эфиры полиоксиэтилена (простой эфир полиоксиэтилен-9-лаурила), додецилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурат натрия, 5-метоксисалицилат натрия, салицилат натрия;

желчные соли, например:

деоксихолат натрия, деоксихолевая кислота, холат натрия, холевая кислота, гликохолат натрия, гликодеоксихолат натрия, таурохолат натрия, тауродеоксихолат натрия;

цитоадгезивные вещества, например:

лектины (например, агглютинин Ьусоретысоп Е8си1еп1ит, агглютинин проростка пшеницы, агглютинин ИгИса Эююа).

Ν-ацилированные аминокислоты (в частности, Ы-[8-(2-гидрокси-4-метокси)бензоил]аминокаприловая кислота (4-МОАС), 4-[4-(2-гидроксибензоил)амино]масляная кислота, №[8-(2-гидрокси-4метокси)бензоил]аминокаприлат натрия);

Фосфолипиды, например:

гексадецилфосфохолин, димиристоилфосфатидилглицерин, лизофосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол, 1,2-ди(2,4-октадекадиеноил)-8п-глицерин-3-фосфорилхоллин и фосфатидилхолины (например, дидеканолил-Ь-фосфатидилхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистераоилфосфатидилхолин), особый интерес представляет лизофосфатидиолхолин;

циклодекстрины, например β-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидрокиспроил-в-циклодекстрин, метилциклодекстрин; особый интерес представляет диметил-βциклодекстрин;

производные фузидовой кислоты, например тауродигидрофузидат натрия, гликодигидрофузидат натрия, фосфатдигидрофузидат натрия; особый интерес представляет тауродигидрофузидат натрия;

другие вещества:

соли натрия, например, глицирризовой кислоты, капроновой кислоты, алканы (например, азациклоалканы), амины и амиды (например, Ν-метилпирролидон, азон), аминокислоты и соединения модифицированных аминокислот (например, ацетил-Ь-цистеин), полиолы (например, пропиленгликоль, гидрогели), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, карвон), глицирризинат аммония, гиалуроновая кислота, изопропилмиристат, η-лаурил-бета-Э-мальтопиранозид, сапонины, ЭЬоктанонилкарнитинхлорид, пальмитоил-ЭЬ-карнитинхлорид, ЭЬ-стеароилкарнитинхлорид, ацилкарнитины, этилендиаминдигидрохлорид, фосфатдигидрофузидат, САР натрия); особый интерес представляет η-лаурил-бета-Э-мальтопиранозид, альфа 1000 пептид, пептид с молекулярной массой < 1000, включающий по меньшей мере 6 мол.% аспартановой и глутаминовой кислоты, разрушенное чистое желе, пребиотики, бутират, масляная кислота, витамин Э₂, витамин Ό₃, гидроксивитамин Ό₃, 1,25-дигидроксивитамин Ό₃, спирулин, протеогликан, соевый гидролизат, молочная кислота, ангидрид дифруктозы, вилитол Са-(лактат), гидролизат казеина, в частности, гликомакропептид казеина, отрицательная ионизация СаСО₃, ацетилсалициловая кислота, витамин К, креатин.

Агенты, образующие пленку

Лекарственная форма может иметь покрытие. Можно использовать гидрофильные агенты, обра

- 17 011379 зующие пленку, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) (например, НРМС Е5, НРМС Е15) , гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полидекстроза и мальтодекстрин, 8ерйй1т™ и 8ерйй1т™ ЬР, имеющиеся в продаже от компании 8ерр1е 8.А., Рйаттасоа!®, имеющийся в продаже от компании 81ιίη-Εΐ5ΐι С11еписа1 Со, Орабгу® и Орад1о§8®, имеющиеся в продаже от компании Со1осгоп, и Койсоа1®, имеющийся в продаже от компании ΒΆ8Ρ АС.

Пленочные добавки

Ацилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидный диоксил кремния, дибутилфталат, дибутилсебакат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат,диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебакат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбеганат, глицерилмоностеарат, гидрированное растительное масло, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропилен, гликоль, полисорбат, силикон, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, воск.

Следующие не ограничивающие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Испытания, описанные в примерах изобретения, проводились на пилотной модели непрерывного псевдоожиженного слоя Нешеп ХУТ 4/13 в Технологическом центре Нешеп Тесйпо1оду Сепйе в Уаге1, Сегтапу, и на пилотной модели непрерывного псевдоожиженного слоя в испытательной лаборатории С1ай в ХУеппаг. Сегтапу в течение 5 отдельных периодов испытаний в 2003 и 2004 гг.

Материалы и методы

Во всех испытаниях, описанных ниже в примерах, использовали предварительно смешанную смесь карбоната кальция и сорбита, содержащую 74,5% карбоната кальция и 23,3% сорбита. Композицию, включающую определенное количество поливинилпирролидона (РУР), поддерживали постоянной в течение всех испытаний, за исключением нескольких примеров в первой серии партий. Номинал правильного количества РУР в содержащем кальций гранулированном материале составляло 2,2%, и целью было поддержание его на постоянном уровне ввиду нормативных сложностей, которые следует за изменением состава продукта.

Для получения грануляционной жидкости использовали деионизированную, не содержащую бактерий воду. В испытаниях использовали грануляционные жидкости, содержащие 10, 15, 20, 26 и 33% поливинилпирролидона (РУР).

Пример 1 (партии 1-15).

Цели испытаний были следующие.

Исследовать возможность получения гранулированных материалов содержащего кальций соединения, которые имеют по существу такие же характеристики продукта как материал в виде частиц, который получен в периодическом псевдоожиженном слое.

Исследовать рамки обработки для имеющих решающее значение параметров способа в непрерывном псевдоожиженном слое УТ 4/13.

Использовали 2³-факториальную схему с двумя центральными точками (Н2901-1 и -2), в соответствии с представленной ниже таблицей, где 10 показаны 10 отдельных испытаний при факториальной схеме в виде выделенной области таблицы. В модель были также включены 3 дополнительных набора величин (Н2801-1, - 2 и -3):

- 18 011379

Таблица 1. Концентрация РУР в гранулированном материале, объем впускаемого воздуха и заданные значения имеющих решающее значение переменных величин в факториальной схеме

№ партии	Концентрация РУР в гранулированном материале (1)	Концентрация РУР в жидкости (%)	Заданное значение температуры гранулирования на впуске - наблюдаемая (’С)*	Скорость распыле НИЯ (г/мин)	Объем впускаемого воздуха !м3/ч)
Н2801-1	2,2	20	55/55/75- 40,3/39,1/42,3	136	1000
Н2801-2	2,2	20	55/60/80- 42,5/41/44,9	136	1000
Н2801-3	2,2	20	55/60/80- 43,1/42/44,9	136	1000
Н2901-1	2,2	20	60/60/80- 44,6/43,2/46,5	136	1000
Н2901-2	2,2	20	60/60/80- 39,7/38,7/41,1	136	750
Н2901-3	0.7	10	45/45/80- 40,3/38,9/42,9	83	1000
Н2901-4	1,6	10	45/45/80- 29/27,9/31,6	205	1000
Н2901-5	0,7	10	75/75/80- 58,1/56,9/53,9	83	1000
И2901-6	1,6	10	75/75/80- 46,4/45,1/48,3	205	1000
Н3001-1	2,2	33	45/45/80- 42/40,2/44,3	83	1000
Н3001-2	5, Б	33	45/45/80- 31,5/30,4/33,4	205	750
Н3001-3	2,2	33	75/75/80- 59,7/58,8/60,0	83	1000
Н3001-4	5,5	33	75/75/80- 49,6/48,8/50,6	205	1000
Н3001-5	2,2	26	55/55/80- 46,3/44,8/48,7	106	1000
Н30О1-6	2,2	26	45/45/80- 31,3/30,7/32,7	106	500

*) Представлены три заданных значения температур впускаемого воздуха и наблюдавшиеся температуры продукта в трех зонах параметра обработки, подлежащие варьированию при высокой и низкой величине в соответствии со схемой, представляли собой концентрацию РУР, температуру гранулирования (т.е., температуру в первых двух отсеках впуска воздуха) и скорость распыления.

Относительно широкие рамки параметров обработки были выбраны для достижения выявляемых различий переменных величин реакции. Переменные величины реакции представляли собой содержание влаги, распределение размера частиц и объемную плотность. Эти показатели представляют собой важные характеристики гранул для свойств последующего смешивания и таблетирования.

Целью было получение материала в виде частиц со следующими пределами:__________

Распределение размера частиц:	>420 мкм: максимум 30% <125 мкм: максимум 50%
Объемная плотность:	0,6-1,0 г/мл
Потеря при сушке:	Максимум 0,5%

Требования к содержанию влаги во время проведения способа установлены на максимум 0,35% ввиду проблемы, которая иногда возникает вследствие локального излишнего увлажнения в псевдоожиженном слое. Эта проблема, вероятно, связана с плохим псевдоожижением в периодическом псевдоожиженном слое с итоговым прилипанием гранулированного материала к стенкам контейнера продукта.

В целом, испытания проходили очень хорошо, несмотря на широкие рамки обработки, которые бы

- 19 011379 ли выбраны для параметров, имеющих решающее значение для способа. Удовлетворительное псевдоожижение наблюдалось почти во всех испытаниях, что указывает на то, что разработан очень приемлемый способ.

Распределение размера частиц, объемную плотность и содержание влаги измеряли после каждого испытания. В целом был проучен более мелкий гранулированный материал с поверхностью в форме малины, в отличие от гранул более круглой формы, получаемых в вертикальном псевдоожиженном слое. Таким образом, гранулы из горизонтального псевдоожиженного слоя создают более расширенный в объеме слой с итоговым уменьшением объемной плотности.

Рецидивирующее возникновение слишком влажного гранулированного материала и образование влажных комков наблюдалось, когда увеличивалась скорость распыления, или когда воздушный объем псевдоожижения был снижен для партий 1-15 в примере 1.

Считали, что это наблюдение связано с недостаточным распределением грануляционной жидкости, которое снова увеличивает локальное избыточное смачивание гранулированного материала.

Визуальный осмотр внутреннего объема последовательных секций горизонтального псевдоожиженного слоя не выявил каких-либо отложений на стенках, нижнем сетчатом фильтре или на соплах. При открытии подвешенного на крючки нижнего сетчатого фильтра, не было необычного накопления порошка под фильтром. Таким образом, имеющаяся проблема прилипания и засорения гранулированным материалом внутренней поверхности существующего вертикального псевдоожиженного слоя и оседания гранулированного материала под сетчатый фильтр продукта оказалась гораздо менее выраженной в горизонтальном непрерывном псевдоожиженном слое.

Результаты

Собрали 5-6 кг образцов гранулированных материалов, полученных в описанных выше испытаниях, и гранулы просеивали через сетчатый фильтр с размерами пор 2 мм и отмечали массу. Измеряли содержание влаги во фракции гранул избыточного размера, а также содержание влаги в просеянной фракции гранул размером менее 2 мм. Измеряли объемную плотность просеянной фракции и повторяли определение распределения размера частиц анализом с использованием сетчатых фильтров. Распределения размера частиц дополнительно измеряли анализом Макет.

Результаты представлены ниже в таблице.

Таблица 2. Характеристики гранулированного материала из примера 1 и партий с 1 по 15

№ партии	Влага (доля в ΐ)	Влага >2 мм (доля в %)	Объемная плотность (г/мл)	Анализ с использованием сетчатого фильтра (доля	Анализ Ма1уегп
Е	%)
>2 мм	>425 мкм	425- 125 МКМ	^125 мкм	Сю	Ώ50	Вдо
Н2801-1	0,10	0,20	0,65	1,7	1, 8	55,9	42,3	30,0	150,0	335,2
Н2В01-2	0,30	0,30	0,70	1/7	1,8	50,9	47,3	24,3	133,6	318,7
Я2801-3	0,30	0,30	0,71	2,0	2,0	49,2	49,1	29,5	155,3	367,2
Н2901-1	0,20	0,20	0,68	3,0	2,3	45, 3	53,0	25,9	127,9	305,5
Н2901-2	0,30	0,30	0,67	3,6	2,3	46, 9	51,7	26,3	132,4	319,0
Н2901-3	0,20	0,20	0,73	0,5	1,3	28,6	70,7	19,8	113,8	336,8
Н2901-4	0,30	0,20	0,62	0,4	5,0	47,9	48,2	25,7	128,4	364,2
Н2901-5	0,10	0,20	0,78	1,0	1,7	30,1	68,3	18,5	120,3	340,5
Н2901-6	0,20	0,20	0, 71	6,3	5,3	59,4	35,9	29,3	154,5	396, 0
Н3001-1	0, 30	0,40	0,78	0	1,0	21,5	78,0	16 , 7	87,0	226,6
Н3001-2	0,40	0,50	0,64	4,9	5,8	60,0	34,8	47,6	219,3	536,9
Н3001-3	0,20	0,20	0,82	0,3	1, 3	30,2	68,9	18,9	102,0	305,7
Н3001-4	0, 30	0,30	0, 69	3,9	5,3	60,6	34,9	38,1	182,6	429, 8
Н3001-5	0,20	0,30	0, 78	0,2	1, 7	33,5	66, 0	22,2	120, 0	326, 7
Н3001-6	0, 30	0,30	0,66	0,9	0,9	39,1	61,2	22,7	116,4	289,1

Содержание влаги.

Результаты определения содержания влаги показывают величины, которые значительно ниже требования ее содержания в процессе гранулирования максимум 0,35%. Только один гранулированный материал избыточно увлажнен (Н3001-2), причем причина этого состоит в том, что эта партия получила самую высокую аэрозольную нагрузку при самых низких температурах при концентрации РУР в грануляционной жидкости 33%.

Объемная плотность.

Средняя величина объемной плотности составила 0,71 г/мл. Это примерно на 15% меньше, чем величина, полученная из периодического псевдоожиженного слоя с тем же составом гранулированного

- 20 011379 материала, который использовался в этих двух случаях. Причина заключается в том, что гранулированный материал из непрерывного псевдоожиженного слоя меньше подвергался воздействиям сил трения и, таким образом, проявляет более увеличенную в объеме структуру с итоговой низкой величиной объемной плотности.

Распределение частиц по размерам.

Результаты анализа с использованием сетчатого фильтра показывают гранулированные материалы, которые в целом являются слишком мелкими, 8 партий, из которых не соответствуют спецификации в отношении фракции мелкого размера менее 125 мкм. Результаты анализа Макет также подтверждают это, при котором средний размер 15 гранулированных материалов составляет 136 мкм. Это несколько ниже, по сравнению со средним размером частиц из периодического псевдоожиженного слоя, который находится в диапазоне от 200 до 250 мкм.

Фотографии, полученные 8ЕМ.

Фотографии, полученные сканирующей электронной микроскопией, показаны на фиг. 3-6 для партии Нешеп Н2901-2 и для гранулированного материала псевдоожиженного слоя на основе периодического псевдоожиженного слоя.

Гранулы, полученные способом с использованием непрерывного псевдоожиженного слоя, характерно более неправильные по форме, чем гранулы, которые не были подвергнуты таким же силам трения и тяжести, которые присутствуют в периодическом способе. Эти 2 фотографии с самым большим увеличением показывают, что в этих обеих технологиях механизмы связывания одинаковы. Здесь видно, что тонкие нити РУР связывают вместе кристаллы карбоната кальция кубической формы в блокирующую сеть. Это однородное распределение связующего также объясняет превосходные свойства консолидации гранулированного материала во время прессовки таблеток.

Статистический анализ и значимость различий скорости распыления и концентрации РУР изображен на фиг. 7, которая показывает основные воздействия на средний размер частиц. 3 переменные величины, исследованные в факториальной схеме, представляли собой концентрацию РУР, температуру впускаемого воздуха и скорость распыления. Видно, что наиболее важным параметром в отношении размера частиц является скорость распыления. Концентрация РУР оказывает положительный эффект на размер частиц, но он гораздо менее выражен, чем эффект скорости распыления. Температура не оказывает эффекта на размер частиц.

Последнее наблюдение удивительно, поскольку следовало бы ожидать, что увеличение температуры на впуске вызовет увеличение скорости испарения, приводя к сниженной агломерационной способности. Это означает, что величину температуры на впуске можно задать на высоком уровне для оптимизации сушащей способности непрерывного способа.

Таким образом, при рассмотрении партий, которые имеют количество 2,2% РУР, видно, что именно концентрация РУР 20% дает наиболее благоприятный средний размер частиц. На основании этих результатов был сделан вывод, что более разбавленная концентрация РУР или более высокая аэрозольная нагрузка правильным количеством 2,2% РУР, вероятно, привели бы к дальнейшему увеличению размера частиц и, возможно, что можно было использовать более высокую температуру на впуске при гранулировании. Это было исследовано во время испытаний в примере 3, описанном ниже.

Основной эффект, наблюдавшийся в испытаниях в примере 1, было значение аэрозольной нагрузки, причем увеличение аэрозольной нагрузки приводит к увеличенному среднему размеру частиц.

Сенсорная оценка

Сенсорная оценка проводилась комиссией из 7 квалифицированных лиц. Партия РИ30305 с низкой объемной плотностью и РИ30306 с высокой объемной плотностью из составного кальциевого гранулированного материала Нешеп тестировали в сравнении с эталоном, основанным на кальциевом гранулированном материале, полученным в периодическом псевдоожиженном слое (РИ30307). Эти 2 партии, основанные на гранулированном материале Нешеп, тестировали в сравнении с эталоном парным тестом в отношении апельсинового аромата и твердости.

Сенсорная комиссия не выявила никакого значимого различия на 5% уровне между образцами в каждом случае.

Пример 2 (партия 16-21).

Испытания, проведенные в лаборатории С1аИ в Дрездене, имели следующие цели:

исследовать агломерацию и сушку в непрерывном псевдоожиженном слое С1а11 СР 20 с донным распылителем.

Результаты

Взятие проб и методы анализа проводили таким же образом, как для примера 1.

Результаты по полученным гранулярным материалам представлены ниже в таблице:

- 21 011379

Таблица 3. Характеристики гранулированного материала, полученного С1а11 СЕ 20

№ партии	Влага	Объемная плот- ность	Анализ с использованием сетчатого фильтра*σ/ыр	Анализ Ма1уегп	(мкм)
>450 мкм	450-125 мкм	<125 мкм	Πιο		Оэо	Разброс значений
Тест Я’ 2, гранулированный материал Ν* 2	0,2	0,80	0,9	30,2	68,9	22,7	126,2	288,0	2,10
Тест № 3, гранулированный материал № 3	0,2	0,80	1/8	33	65,7	22,5	127,5	285,5	2,18
Тест № 3/ гранулированный материал № 7	0,2	0,77	1,8	33	65,7	22,2	127,7	279,4	2,01
Тест Ν’ 3, гранулированный материал №10	0,2	0,85	2,1	32,6	65,8	17,8	123,1	280,7	2,14
Тест № 4, гранулированный материал № 7	0,2	0,78	3/1	38,5	58,9	22,7	142,9	329,6	2,15

Содержание влаги и объемная плотность.

Результаты определения и содержания влаги, и объемной плотности показывают очень хорошую воспроизводимость при величинах вполне в пределах определенных требований. Величины объемной плотности выше, чем результаты испытаний Нетеп. Это наиболее вероятно связано с тем, что размер частиц из испытаний С1а11 мельче с итоговой тенденцией к более плотной упаковке для гранулированных материалов.

Распределение размера частиц.

Имеется хорошая корреляция между результатами теста Макегп и анализом с использованием сетевого фильтра. Величина среднего размера частиц варьируется очень немного, за исключением последней партии, где средняя величина увеличивается приблизительно со 125 до 143 мкм. Фракция размера от 450 до 125 мкм слишком мала, а фракция размера менее 125 мкм слишком велика. Причиной относительно небольшой величины среднего размера частиц было то, что способ проводился в условиях обработки, которая способствовала «сухим условиям». Для увеличения величины среднего размера частиц была бы необходима дальнейшая оптимизация, включающая увеличение аэрозольной нагрузки.

Придонное распыление.

Испытания показали, что придонное распыление можно было эффективно использовать для получения гранулированных материалов, что было целью этой партии испытаний.

Пример 3 (партии 22-27).

Эти испытания имели следующие цели.

Концентрация РУР в распыляемой жидкости (15 и 20%) с регулировкой скорости распыления.

Количество и тип сопел: переход с двух на три сопла.

сопла располагались друг за другом в середине слоя, где первое сопло распыляло под углом к направлению движения слоя, а 2 следующих сопла - под углом к движущемуся слою. 2 сопла располагались в первой зоне, тогда как третье сопло располагалось во второй зоне.

Температура впускаемого воздуха

- 22 011379

Таблица 4. Концентрация РУР в грануляционной жидкости и имеющие решающее значение переменные величины для испытаний, проведенных на Нешеп ^УТ4/13

№ партии	Концентрация ρνρ в жидкости (%}	Заданная величина температуры грануляционного материала на впуске на &люда ема я т емл ература продукта (°С)	Скорость распыления (г/мин)	Объем впускаемого воздуха (мэ/ч)
1А 12:15	20	60/60/30-45,3/45,7/46,9	141	юоо
2А 12:40	20	60/60/80-45,2/45,9/46,9	141	1000
4А 15:10	15	80/80/80-51,7/51,7/53,0	187,5	1000
5А 15:50	15	80/80/80-51,7/51,7/53,0	187,5	1000
6А 16:30	15	80/80/80-51,7/51,7/53,0	187,5	1000

Испытания проводили при влажности впускаемого воздуха 8 г Н₂О/кг, в отличие от влажности впускаемого воздуха для партий примера 1, которая составляла 4 г Н₂О/кг воздуха. Это различие вызвало увеличение относительной влажности внутри отсеков грануляционной обработки, что снова увеличивало агломерационную способность по сравнению с условиями во время испытаний, представленных в примере 1.

Все 5 партий сушили в течение дополнительных 10 мин при 80°С в лабораторном периодическом псевдоожиженном слое (объединенная серия) для компенсации слишком короткой зоны сушки в \УТ 4/13. Первые 2 испытания с 20% РУР и при температуре грануляционной жидкости на впуске 60°С привели к слишком высокому содержанию влаги. Таким образом, для последующих испытаний с 15% РУР температура на впуске была увеличена до 80°С.

Результаты

Гранулированные материалы анализировали в соответствии с той же процедурой, как для испытаний, проводившихся через 5 недель. Результаты представлены ниже в таблице.

Таблица 5. Характеристики гранулированного материала для испытаний из примера 3

№ партии	Влага	Объемная плотность	Анализ с использованием сетчатого фильтра	Анализ МаЗрегп (мкм)
>2 мм	?425 МКМ	425- 125 мкм	<125 МКМ	1^10		Оао	Разброс значений
1А 12 :15	0,28	0,69	1,4	9,2	67,7	22,9	52	185	424	2,01
2А 12:40	0,25	0,74	0,9	6,2	59,7	34,1	36	174	409	2,14
4А 15:10	,29	0,72	1, 9	8,2	72,1	19, 9	79	232	476	1,71
5А 15:50	0,31	0,72	1, 3	8,5	71, 5	20,1	60	225	449	1,72
6А 16:30	0,29	0, 73	0,7	7,3	72,3	20,6	58	224	446	1,73

Содержание влаги и объемная плотность.

Все результаты измерений содержания влаги и объемной плотности были вполне в пределах требований и очень похожи на результаты, достигнутые в испытаниях в примере 1.

Распределение размера частиц.

Партии 1А и 2А получают при тех же заданных величинах параметров обработки, что и для Н-29011 и Н-2901-2 (табл. 1 и 2), но все же имеется значимая разница размера частиц между двумя парами партий. Размер частиц, представленный как И₁₀, И₅₀ и И₉₀, представляют собой 26, 130 и 312 мкм для партии Н2901-1 - Н-2901-2 и 44, 180 и 417 мкм для партии 1А/2А. В дополнение к увеличению размера частиц для партий, полученных в примере 3, имеется также изменение распределения размера частиц, причем распределение стало более узким для партий, полученных в примере 3.

Большое различие содержание влаги во впускаемом воздухе объясняет различие размера частиц между гранулированными материалами, полученными в течение двух периодов испытаний.

Температуры продукта для партий, получаемых при 60/60/80°С в примере 1 и в настоящем примере составляют соответственно 45,8 и 40,8°С, которые эквиваленты величинам относительного содержания влаги в камере обработки 16 и 29%.

Таким образом, имеется почти двукратное увеличение относительной влажности, которое, очевидно, повлияло на агломерационную способность.

Сравнение способа в периодическом псевдоожиженном слое и способа в непрерывном псевдоожиженном слое проводили в отношении распределения размера частиц.

- 23 011379

Результаты анализа Макет представлены ниже в таблице.

Таблица 6. Средний размер частиц, его распределение и разброс значений для гранулированных материалов из периодического псевдоожиженного слоя, по сравнению с теми же характеристиками из ряда партий Нешеп

Партии псевдоожиженного слоя {ПВ>	Анализ Ма1уегп
Οι о	О50	Одо	Разброс значений
10 партий ГВ (АеготаПс 56, размер партии: 250 кг	61	183	530	2, 56
10 партий РВ (С5РСС 300, размер партии: 7 50 кг)	42	225	637	2,67
Пример 3: партии СРВ Нетпеп: 4А 15:10, 5А 15:50 и 6А 16:30 - (15%)	66	227	457	1, 72
Пример 4: партия СЕВ Нехпеп № 10206383	60	246	516	1,85
Пример 5: партия СРВ Нетпеп № 31-37	82	272	604	1, 92

(непрерывный псевдоожиженный слои обозначен как СРВ, тогда как периодический псевдоожиженный слой обозначен как РВ).

Гранулированные материалы СРВ Нешеп получали в трех различных случаях и с одинаковым набором условий обработки, как определено в соответствующих примерах. Из таблицы видно, что распределение размера частиц более узкое для гранулированных материалов СРВ, по сравнению с результатами из периодических псевдоожиженных слоев. Узкое распределение размера частиц для гранулированных материалов СРВ показано низким результатом по разбросу значений. Более узкое распределение размера частиц для партий СРВ также иллюстрируется более низкой величиной для И₉₀ с уменьшением крупнозернистой фракции приблизительно на 20-25% при сравнении ряда партий приблизительно с одинаковым средним размером частиц.

Регулирование среднего размера частиц путем оптимизации влажной нагрузки

Влажная нагрузка определяется здесь как комбинированное воздействие влаги влажности впускаемого воздуха и аэрозольной нагрузки (скорости распыления при определенной концентрации РУР). Концентрацию РУР наносили на график зависимости от нее среднего размера частиц по анализу Макет на фиг. 9. Все нанесенные на график результаты внутри двух петель содержат номинальное или правильное количество 2,2% РУР, тогда как величины концентрации РУР для других партий или выше, или ниже, чем эта величина. Эксперименты проводили в 2 различных отрезка времени на 5-й неделе 2003 г и на 32-й неделе 2003 г, когда величины абсолютного содержания влаги во впускаемом воздухе составляли соответственно 2,9 и 7,5 г/м³.

Начиная с партий 10% РУР при скорости распыления 83 г/мин (Н2901-3 и -5), видно, что имеется небольшое различие между температурами грануляции 45 и 75°С. Когда скорость распыления увеличивается до 205 г/мин (Н2901-4 и -6), имеется более широкое отличие между двумя температурами грануляции, причем самая высокая температура на впуске дает самую высокую величину среднего размера частиц.

Три партии с содержанием РУР 15% и с содержанием влаги во впускаемом воздухе 7,5 г/м³ были получены на 32-й неделе. Эти 3 партии имеют средний размер частиц 227 мкм и, таким образом, составляют долю с самым большим размером частиц среди партий, изображенных на фиг. 8. Это связано с тем, что эти 3 партии были подвергнуты самой большой влажной нагрузке.

Пять партий с содержанием РУР 20% в грануляционной жидкости и с содержанием влаги во впускаемом воздухе 2,9 г/м³ (Н2801-1Б -2Б -3 и Н2091-1 и -2) были получены на 5-й неделе. Партии получали при скорости распыления 136 г/мин, и они отличались лишь на 5°С в отношении температуры впускаемого воздуха во время фазы гранулирования. Как видно из графика, средний размер частиц для пяти партий близко расположен в диапазоне размера от 130 до 155 мкм, что указывает на удовлетворительную воспроизводимость.

Две партии с идентичным составом грануляционной жидкости, но с содержанием влаги во впускаемом воздухе 7,5 г/м³, были получены на 32-й неделе. Из табл. 2 и 5 видно, что средний размер частиц увеличился со 140 до 180 мкм для партий, содержащих 20% РУР, и полученных соответственно на 5-й и 32-й неделях. Причиной увеличенного среднего размера частиц в двух партиях, полученных на 32-й неделе, является увеличенная влажная нагрузка, которая воздействовала на эти 2 партии.

Две партии (Н3001-5 и -6) получали при концентрации РУР в грануляционной жидкости 26% и при скорости распыления 106 г/мин, причем температура на впуске при гранулировании между двумя партиями отличается на 10°С. В этом случае средний размер частиц был уменьшен приблизительно до 120 мкм.

Дальнейшее уменьшение среднего размера частиц ввиду сниженной аэрозольной нагрузки наблю

- 24 011379 дается, когда концентрация РУР увеличивается до 33%, и содержание РУР поддерживается на уровне теоретической величины 2,2% (Н3001-1 и -3). Аэрозольная нагрузка определяется здесь как количество влаги при скорости распыления. Таким образом, скорость распыления 83 г/мин и содержание РУР 33% дают самую низкую аэрозольную нагрузку среди испытаний по экспериментальной схеме. При этой концентрации РУР и скорости распыления, представляется, что аэрозольная нагрузка недостаточна для достижения удовлетворительной агломерации.

Самый большой размер частиц наблюдается при самой высокой скорости распыления 205 г/мин, но при этом содержание РУР в гранулированном материале достигает 5,5%. При этой скорости распыления аэрозольная нагрузка достаточна, и, в комбинации с увеличенным содержанием РУР, это обеспечивает увеличенную агломерационную способность.

Результаты, изображенные на фиг. 9, показывают, что именно комбинированный эффект содержания влаги во впускаемом воздухе и аэрозольной нагрузки определяет средний размер частиц итогового кальциевого гранулированного материала. Из графика видно, что средний размер частиц может варьироваться регулируемым образом от 87 до 227 мкм.

Пример 4 (партии 28-30).

Длительное испытание с наиболее благоприятными заданными переменными величинами, имеющими решающее значение, проводили для исследования устойчивости способа и, в то же самое время, для получения достаточного количества гранулированного материала для испытания наращивания производства в промышленном масштабе.

Заданные переменные величины, имеющие решающее значение, были следующие:

- Объем впускаемого воздуха: 1000 м³/ч (приблизительно при 35°С

- Абсолютное содержание влаги во

впускаемом воздухе:

4 г/кг

- Концентрация РУР в грануляционной

жидкости:	15%
- Скорость подачи порошковой смеси:	75 кг/ч
- Время удерживания:	1 ч

- Скорость распыления тремя

соплами:

187,5 г/мин

- Температура впускаемого воздуха во всех трех отсеках: 80°С

Результаты измерения распределения размера частиц, объемной плотности и потери после сушки из партии 10206383 (гранулированный материал непрерывного псевдоожиженного слоя) перед и после смешивания (партия 10206906) представлены ниже.

Таблица 7. Распределение размера частиц, объемная плотность и содержание влаги для 6 образцов кальциевого гранулированного материала из непрерывного псевдоожиженного слоя

Стадия способа	Результаты по партии В’ 10206383
Перед смешива- нием	Сетчатый фильтр (%)	Ма1\’егп (мкм)	Объем- ная плот- ность (г/м3)	Потеря после сушки (%)
>425 мкм	<425 >125 МКМ	<125 МКМ	0(0,5}	ά(0,1)	ά(0,9)	Разброс значений
1	12,6	70,8	16,8	231	55,4	471	1,79	0,68	0,22
2	13,6	68,4	13,1	235	51, 8	494	1, 88	0,68	0,20
3	14,8	67,8	17,5	244	56,5	511	1,86	0,68	0,24
4	16,6	69,9	13,6	251	59,2	540	1,92	0,66	0,24
5	18,6	68,3	13,1	262	69, 3	539	1, 79	0,65	0,25
6	21,2	66,3	12,7	255	67,3	538	1,84	0,64	0,22
После смешиваНИЯ	Результаты по партии № 10206906 из мешалки \/г1есо 3
1	12,9	61,1	26,2	234	39,5	539		0,81	-

Объемная плотность и содержание влаги.

Величины объемной плотности для образцов, взятых из больших мешков во время непрерывного процесса гранулирования, обычно низкие. Во время процесса смешивания, объемная плотность увеличивается до уровня, который сравним с объемной плотностью гранулированного материала на основе пе

- 25 011379 риодического способа.

Результаты измерения содержания влаги низкие и вполне укладываются в требования способа, равные 0,35%.

Распределение частиц по размерам.

Основная доля гранулированных материалов находится в пределах фракции размера от 425 до 125 мкм, тогда как лишь небольшая фракция имеет размер менее 125 мкм. Средний размер частиц уменьшается лишь с 246 до 234 мкм после завершения процесса смешивания, что показывает способность гранулированного материала удовлетворительным образом переносить процесс смешивания. Воспроизводимость размера частиц и его распределения для шести образцов гранулированного материала, полученного в результате использования способа непрерывного гранулирования, изображена на фиг. 7, которая показывает результаты анализа МаЬеги образцов.

Испытания по наращиванию производства: 1288 кг таблеточной конечной смеси получали на конической винтовой мешалке Упесо, и двояковыпуклые таблетки диаметром 16 мм получали на таблетировочной машине Еейе 3090 при скорости таблетирования 6000 таблеток в 1 мин, в соответствии со следующим составом партии:

Глюконат кальция из непрерывного псевдоожиженного слоя Неопеп: 1242 кг

Гранулированный материал лимонной отдушки: 37,5 кг

Холекальциферол 100 СИЗ - просеянный через сито

250 мкм:	3,26 кг
Аспартам:	0,741 кг
Стеарат магния:	4,45 кг

Таблетки автоматически переносились в упаковочную машину и упаковывались в таблеточные контейнеры емкостью 275 мл.

Процесс таблетирования при определенной скорости таблетирования 6000 таблеток/мин проводился удовлетворительно без каких-либо проблем. Аналогично сами процессы автоматического переноса в упаковочную машину и упаковки проходили нормально без какой-либо ломки таблеток.

Пример 5 (партии 31-42).

Набор испытаний имел следующие цели.

Показать воспроизводимые результаты в отношении характеристик гранулированного материала при длительном периоде испытания.

Показать пригодность способа в отношении изменения качества карбоната кальция с различными физическими характеристиками.

Показать возможность регулирования среднего размера частиц варьированием грануляционной аэрозольной нагрузки.

Показать удовлетворительную воспроизводимость однородного содержания витамина И₃ в жевательных кальциевых таблетках.

Использовали такой же набор параметров обработки для непрерывного процесса гранулирования, как описано в примере 4.

Процесс гранулирования длился 13 ч для получения достаточного количества кальциевого гранулированного материала для испытаний смешивания и для демонстрации воспроизводимости, как представлено ниже в таблице.

- 26 011379

Результаты

Таблица 8. Распределение размера частиц и объемная плотность для 7 образцов кальциевого гранулированного материала из непрерывного псевдоожиженного слоя

№ партии	Объемная плотность	Анализ с использованием сетчатого фильтра (доля в %)	Анализ (<а1хегп (мкм)
>425 МКМ	425-125 мкм	<125 мкм	Сю			Разброс значений
6/5 13:00	0,69	15,2	64,7	20,2	67,6	255	553	1, 90
6/5 13:30	0,70	15,5	63,6	21, 0	57,2	251	565	2,02
6/5 14:40	0,67	16,1	65,7	13,2	76,9	259	562	1,87
7/5 09:55	0,78	13,5	60,2	26,5	64,5	260	568	1,93
7/5 10:20	0,67	20,3	67,0	12,7	107	311	770	2,13
7/5 11:00	0, 65	17,5	67,3	15,3	85	268	576	1,83
7/5 11:40	0,64	19,4	67,1	13,5	112	300	640	1,76
Средняя величина	0,69	16,9	65,1	18,2	81,5	272	604	1, 92
Стандартное отклонение	0,05	Ξ , 4	2,5	4,9	21,2	23,7	78,3	0,12

Воспроизводимость.

Характеристики гранулированного материала в отношении объемной плотности и размера частиц и их распределения показывают очень воспроизводимые и постоянные величины. Узкое распределение размера частиц снова иллюстрируется большой долей гранулированного материала размером от 425 до 125 мкм по данным анализа с использованием сетчатого фильтра и по результатам определения разброса значений анализом Макет.

Регулирование размера частиц варьированием аэрозольной нагрузки

Таблица 9. Высокая и низкая аэрозольная нагрузка при двух различных величинах температуры грануляционного воздуха

№ партии	Концентрация РУР в жидкости (%)	ί Заданные величины температуры впускаемого воздуха (аС)	Аэрозольная нагрузка (г Н2О/мин)	Комментарий
1а	33	55/55/70	125, 6	Условия низкой температуры и сухости
1Ь	20	55/55/70	150,0	Условия низкой температуры и высокой влажности
1е	25	80/80/80	140,6	Условия высокой температуры и сухости
1£	15	80/80/80	15 9,4	Условия высокой температуры и высокой влажности

Четыре партии были получены при грануляционной скорости распыления 187,5 г/мин, а 2 испытания соответственно при высокой и низкой аэрозольной нагрузке были проведены при двух величинах температуры на впуске при гранулировании, как показано выше. Эти 4 испытания прошли успешно с получением кальциевого грануляционного материала с показанными ниже характеристиками.

- 27 011379

Таблица 10. Распределение размера частиц и объемная плотность гранулированных материалов при низкой и высокой аэрозольной нагрузке

Ν' партии	Объемная плотность	Анализ с использованием сетчатого фильтра (доля в %)	Анализ ΜβΙνβΓπ (мкм)
>425 мкм	425-125 мкм	<125 мкм	Ою	Обо	О90
1а	0,36	0,5	30,0	69, 6	16, 7	95,3	258
1Ь	0,67	2,5	48,1	49,6	28,7	130	301
1е	0,69	1,2	38,1	60,8	20	106	277
1£	0, 70	24,9	55,3	19, 9	58,6	295	642

Из представленных выше результатов видно, что размер частиц можно регулировать аэрозольной нагрузкой, и что регулирование наиболее эффективно осуществляется при величине температуры на впуске при гранулировании 80°С. Эти результаты показывают регулирование среднего размера частиц в диапазоне продвижения от 100 до 300 мкм.

Устойчивость.

Было проведено испытание для демонстрации устойчивости способа в отношении возможности получения качественного карбоната кальция с различными физическими характеристиками. Все испытания из иллюстративных партий проводили с 8сота1йе 1А+1В, который состоит из кубических или псевдокубических кристаллов одного размера с гладкими и правильными поверхностями. Эти кристаллы имеют средний размер частиц приблизительно от 10 до 20 мкм, удельную площадь поверхности в диапазоне от 0,3 до 0,6 м²/г и объемную плотность в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/мл.

Карбонат кальция с новыми характеристиками, отмеченный как: «Осажденный карбонат кальция, сверх чистый, 102064 от компании Мегск», имеет размер частиц в диапазоне от 10 до 16 мкм, удельную площадь поверхности от 0,3 до 0,6 м²/г и объемную плотность в диапазоне от 0,4 до 0,7 г/мл. Фотографии, сделанные сканирующим электронным микроскопом, выявили, что поверхность кристаллов была неправильной, причем одна частица состояла из трех или четырех кристаллов, которые были «склеены» вместе. Производственные испытания на периодическом псевдоожиженном слое 250 кг продемонстрировали, что существующий набор заданных величин параметров обработки для периодического псевдоожиженного слоя нельзя использовать для получения этих характеристик. Необходимо было начать трудоемкое исследование наращивания масштаба производства с определением нового набора заданных величин для параметров, имеющих решающее значение для получения этих характеристик. Это описано ниже в эталонном примере.

Таким образом, целью исследования при этих новых характеристиках карбоната кальция в непрерывном псевдоожиженном слое Нешеи \УР 4/13 была демонстрация того, что можно использовать такой же набор заданных величин параметров обработки при переходе от существующего набора характеристик 8сога1йе 1А+1В к новому набору характеристик Мегск без каких-либо трудностей, связанных с возможностью обработки или неудовлетворительными характеристиками гранулированного материала.

Изменение качеств сырья проводили без прерывания подачи или заданных величин параметров способа. Небольшое снижение скорости подачи было отмечено вследствие сниженной объемной плотности при характеристиках Мегск, что воздействовало на отмеривание порций предварительной смеси сырья.

Испытание с использованием характеристик Мегск проводили в течение 4,5 ч без изменения какихлибо параметров способа.

Характеристики гранулированного материала находились вполне в пределах требований, как показано ниже в таблице:

Таблица 11. Характеристики гранулированного материала для кальциевого гранулированного материала с характеристиками Мегск 102064

Ν' партии	Объемная ПЛОТНОСТЬ	Анализ с использованием сетчатого фильтра (доля в %}	Анализ Μάΐνβτη (мкм)
>425 мкм	425-125 мкм	<125 мкм	Πιο			Разброс значений (8ΡΆΝ)
6/5 18:30	.0,63	4,8	58,5	36,9	36	172	407	2,15

Тот факт, что способ проводился без изменения каких-либо параметров процесса и при характеристиках грануляционного материала вполне в пределах требований, показывает, что способ в непрерывном псевдоожиженном слое представляет собой устойчивый способ, способный удовлетворительным образом переносить изменения физических характеристик сырья. Это отличает его от способа в периодическом псевдоожиженном слое, при котором потребовался обширный набор квалификационных испытаний для получения новых качественных характеристик карбоната кальция, как описано в эталонном

- 28 011379 примере.

Однородность витамина Ό₃.

Кальциевый гранулированный материал использовали для получения трех смешанных партий, причем каждая содержала 230 кг гранулированного материала. Средний размер частиц перед смешиванием для каждой из трех партий был соответственно 217, 203 и 252 мкм.

Три партии кальциевых жевательных таблеток, содержащих 10 мкг (400 МЕ) витамина Ό₃ с лимонной отдушкой получали с такой же композицией, как в примере 4.

Мешалка ВиЬегд 400 представляет собой вертикальную мешалку с двухваловым ротором с форсированной конвекцией и с эффективным объемом смешивания 320 л (80%). Размер партии для трех партий был 238,52 кг. Все ингредиенты, кроме стеарата магния, загружали в мешалку и смешивали в течение 4 мин при 50 об./мин, добавляли стеарат магния и дополнительно смешивали в течение 1 мин. Образцы по 3 кг брали в качестве проб во время разгрузки мешалки. В начале разгрузки, в середине и в конце разгрузки. Из 3 отдельных образцов для каждой партии изготавливали обычные двояковыпуклые таблетки выпуклой формы, и репрезентативный образец из 10 таблеток брали для трех лотов таблеток, подлежащих анализу в отношении содержания витамина Ό₃. Результаты определения однородности содержания витамина Ό₃ в виде МЕ (международных единиц) по трем партиям кальциевых жевательных таблеток показаны ниже в таблице.

Таблица 12. Однородность содержания витамина Ό₃ по трем партиям кальциевых жевательных таблеток с 20 мкг витамина Ό₃

Таблетка	РЦ40101	Ри40102	РЦ40103
МЕ	%	МЕ	%	МЕ	%
1	486	103,2	486	101, 9	482	98,7
2	468	99,3	474	99,3	488	100,0
3	463	98,3	470	98,6	485	99,2
4	469	99,4	476	99, 7	469	96,0
5	487	103,3	484	101,4	506	103,6
6	468	99,4	497	104,2	507	104,7
7	502	106,4	446	93,4	512	104,7
8	447	94,9	479	100,4	496	101,4
9	468	99,3	492	103,2	467	95,6
10	455	96,5	467	98,0	474	97,1
Средняя величина	471		477		488
Стандартное отклонение	16,1		14,6		16,1
Относительное стандартное отклонение	3,4		3,1		з,з

Эти результаты показывают превосходную однородность в таблетках, причем все величины вполне укладываются в требования ±15% среднего содержания витамина Ό₃. Это изображено на фиг. 11, где на график нанесено содержание холекальциферола для трех партий. Хорошая однородность также характеризуется низкими величинами относительного, стандартного отклонения в диапазоне от 3,1 до 3,4%.

Два самых важных учитываемых фактора, касающихся размера частиц и распределения кальциевого гранулированного материала, связаны с однородностью распределения витамина Ό₃ и свойств таблетирования конечной смеси для таблетирования.

В настоящее время, средний размер частиц, просеянного через сетчатый фильтр витамина Ό₃ находится в области 180-200 мкм, и целью является получение среднего размера частиц, уменьшенного приблизительно до 150-180 мкм для дальнейшего улучшения однородности распределения витамина Ό₃. Уменьшение размера частиц витамина Ό₃ благоприятно ввиду итогового увеличения количества частиц витамина Ό₃ на единицу дозировки, что обеспечивает более равномерное распределение витамина Ό₃.

В этом отношении, гранулированные материалы Нешеп хорошо подходят для соответствия размеру частиц и распределения витамина Ό₃.

Проблемы сегрегации в конечной смеси для таблетирования могут возникнуть, когда в смеси для таблетирования увеличивается размер крупнозернистой фракции. Это может произойти в результате вибрации во время манипулирования или неравномерному потоку в контейнерах 1ВС во время стадии таблетирования. В связи с этим, было бы желательно уменьшить крупнозернистую фракцию в гранулирован

- 29 011379 ном материале периодического псевдоожиженного слоя.

Гранулированные материалы

Нешеп содержат гораздо меньшую крупнозернистую фракцию, по сравнению с гранулированными материалами периодического способа, и, таким образом, больше подходят с точки зрения эффективности смешивания и предотвращения последующей сегрегации.

Сравнительный пример 1.

Такую же композицию предварительной смеси карбоната кальция и сорбита, как описано под заголовком «Материалы и методы», использовали в следующих квалификационных испытаниях с карбонатом кальция, Мегск 102064.

Квалификационные испытания проводились в периодическом псевдоожиженном слое Аеготайс размера 6 при размере партии 250 кг.

Самые важные параметры способа, регулирующие процесс агломерация в периодическом псевдоожиженном слое, являются температура впускаемого воздуха, скорость распыления и влажность впускаемого воздуха. Существующие заданные величины параметров, основанные на гранулировании 8согай1е 1А+1В, составляли 50°С и 720 г/мл соответственно для грануляционной температуры впускаемого воздуха и скорости распыления. Влажность впускаемого воздуха была окружающей, в соответствии с погодными условиями и параметрами внешнего воздуха. Изменения влажности впускаемого воздуха компенсировались регулировкой концентрации РУР и, таким образом, удерживания влажной нагрузки на постоянном уровне во время испытаний.

Стало быстро понятно, что существующий набор заданных величин параметров температуры впускаемого воздуха и скорости распыления не давали кальциевого гранулированного материала с удовлетворительными характеристиками гранулированного материала. Итоговый гранулированный материал имел слишком высокое относительное содержание мелких частиц менее 125 мкм, превышающую 50%. Увеличение скорости распыления и, таким образом, влажной нагрузки, для увеличения среднего размера частиц привело к слишком большому относительному содержанию крупных частиц, значимо не уменьшая количество мелких частиц. Это указывает на неравномерное распределение грануляционной жидкости при этих условиях обработки.

Всего было получено 24 партии для определения нового набора условий обработки, в которых была обнаружен необходимость в снижении грануляционной температуры впускаемого воздуха с 50 до 38°С. Это приводит к снижению температуры продукта во время гранулирования с 24-26°С до 20-24°С. Относительная влажность внутри контейнера продукта во время стадии гранулирования увеличивается, когда уменьшается температура продукта при поддержании влажной нагрузки на постоянном уровне. Это приводит к получению более липкого гранулированного материала и опасности излишнего увлажнения и образования комков в контейнере продукта. Это также подчеркивает важность быть очень внимательным при мониторинге абсолютной влажности впускаемого обрабатывающего воздуха и необходимость частых регулировок концентрации РУР в грануляционной жидкости для компенсации этих изменений.

В целом, характеристики карбоната кальция Мегск 102064 затрудняют проведение его гранулирование в периодическом псевдоожиженном слое. Сложности обработки должно быть связаны с физическими свойствами частиц карбоната кальция, где форма и поверхности первичных частиц требуют другой набор заданных величин параметров клинической обработки.

Заключение на основании испытаний, относящихся к способу в соответствии с изобретением Параметры обработки.

Самые благоприятные заданные параметры для имеющих решающее значение переменных величин способа на установке с непрерывным псевдоожиженным слоем Нешеп УТ 4/13 были следующие:

- Объем поступающего воздуха: 1000 м³/ч (приблизительно при 35°С

- Абсолютное содержание влаги в поступающем воздухе: 4 г/кг

- Концентрация РУР в грануляционной жидкости: 15%

- Скорость подачи порошковой смеси: 75 кг/ч

- Время удерживания: 1 ч

- Скорость распыления тремя соплами: 187,5 г/мин

- Температура поступающего воздуха во всех трех отсеках впуска воздуха: 80°С

- 30 011379

Регулирование среднего размера частиц и их распределения.

Испытания показали, что средний размер частиц можно эффективно регулировать в диапазоне размера частиц от 100 до 300 мкм и при низком распределении размера, документированном низкими разбросов значений. Этот контроль за средним размером частиц и в то же самое время удержание узкого распределения размера содействует идеальному соответствию кальциевого гранулированного материала среднему размеру частиц и его распределению для небольшого количества витамина Ό₃ во вторичном гранулированном материале. Превосходное соответствие этих двух компонентов во время стадии смешивания документируется хорошей однородностью витамина Ό₃ в полученных жевательных кальциевых таблетках.

Устойчивость.

Было показано, что способ в непрерывном псевдоожиженном слое гораздо более устойчивый в нескольких аспектах, связанных с гранулированием и сушкой кальциевого гранулированного материала, в отличие от периодического способа.

Способ в непрерывном псевдоожиженном слое более надежен в отношении проблем обработки, подобных засорению порошком сетчатого фильтра контейнера продукта, стенок в контейнере продукта и в расширительной камере и засорению выхлопных воздушных фильтров.

Непрерывный способ не чувствителен к изменениям от партии к партии вследствие частых изменений заданных величин имеющих решающее значение параметров обработки, а также менее восприимчив к изменениям содержания влаги во впускаемом воздухе, по сравнению с периодическим способом. Наконец, было показано, что непрерывный способ гораздо более устойчив к изменениям физических характеристик содержащего кальций соединения.

Claims (40)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения материала в форме частиц, включающего содержащее кальций соединение, причем способ включает гранулирование псевдоожиженной композиции, включающей содержащее кальций соединение, необязательно вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами в условиях псевдоожижения в аппарате с непрерывным псевдоожиженным слоем.
2. 2. Способ по п.1, где гранулирование осуществляют посредством грануляционной жидкости, которую наносят на псевдоожиженную композицию, включающую содержащее кальций соединение.
3. 3. Способ по п.2, где грануляционная жидкость содержит фармацевтически приемлемое связующее.
4. 4. Способ по п.2, где композиция, включающая содержащее кальций соединение, включает фармацевтически приемлемое связующее.
5. 5. Способ по любому из пп.2-4, где грануляционная жидкость включает фармацевтически приемлемый растворитель.
6. 6. Способ по п.5, где растворитель представляет собой воду.
7. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий стадии:

   ί) непрерывной подачи композиции в зону аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем, ίί) непрерывного переноса псевдоожиженной композиции через одну или более зон аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем со скоростью, соответствующей скорости подачи, ϊϊΐ) непрерывного увлажнения композиции распылением грануляционной жидкости на псевдоожиженную композицию при аэрозольной нагрузке, ίν) непрерывной сушки увлажненной композиции и

   ν) непрерывного сбора полученного таким образом материала в виде частиц при скорости получения, соответствующей скорости подачи.
8. 8. Способ по п.7, где стадии выполняют в двух или более зонах аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем.
9. 9. Способ по п.7 или 8, где стадии 1) и ίν) выполняют в различных зонах аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем.
10. 10. Способ по любому из пп.7-9, где стадии ίίί) и ίν) выполняют в различных зонах аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем.
11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный материал в виде частиц имеет разброс значений размера частиц (δΡΑΝ) не более примерно 2,3, например не более примерно 2,25, не более примерно 2,1, не более примерно 2 или не более примерно 1,9, где значение δΡΑΝ определяется как [Ό(ν1 0,9)-Ό(ν1 0,1)]/Ό(ν1 0,5), где Ό(νι 0,1), Ό(νι 0,5) и Ό(νι 0,9) обозначают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему имеют размеры меньше данных величин.
12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный материал в виде частиц имеет значение δΡΑΝ не более 2,3, не более 2,25, не более 2,1, не более 2, независимо от размера слоя используемого аппарата с непрерывным псевдоожиженным слоем, при условии, что состав конкретного материала в виде частиц одинаков, и соотношение между скоростью подачи (кг/ч) и аэрозольной нагрузкой (кг/ч) поддерживается, по существу, на постоянном уровне.

    - 31 011379
13. 13. Способ по любому из предыдущих пунктов, где наращивание или уменьшение масштаба производства при переходе на оборудование с непрерывным псевдоожиженным слоем других размеров проводится поддержанием на постоянном уровне одного или более из следующих заданных параметров обработки:

    ί) скорость воздуха, ίί) температура впускаемого воздуха, ϊϊΐ) влажность впускаемого воздуха, ίν) высота слоя,

    ν) скорость подачи (кг/ч)/аэрозольная нагрузка (кг растворителя/ч), νί) распыляющее давление для используемого сопла (сопел), νίί) количество сопел/площадь сетчатого фильтра продукта.
14. 14. Способ по п.13, где два или более из заданных величин параметров обработки поддерживают на постоянном уровне во время увеличения или уменьшения масштаба производства.
15. 15. Способ по п.14, где три или более, например четыре или более, пять или более, шесть или более, из всех заданных величин параметров обработки поддерживают на постоянном уровне во время увеличения или уменьшения масштаба производства.
16. 16. Способ по п.15, где все заданные величины параметров обработки поддерживают на постоянном уровне во время увеличения или уменьшения масштаба производства.
17. 17. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный материал в виде частиц имеет значение 8ΡΑΝ не более 2,3, например не более 2,25, не более 2,1, не более 2 или не более 1,9, независимо от размера частиц конкретного используемого содержащего кальций соединения, при условии, что другие условия, включая заданные величины параметров обработки, по существу, идентичны.
18. 18. Способ по любому из предыдущих пунктов, где полученный материал в виде частиц имеет значение 8ΡΑΝ не более 2,3, например не более 2,25, не более 2,1, не более примерно 2 или не более 1,9, независимо от объемной плотности конкретного используемого содержащего кальций соединения, при условии, что другие условия, включая заданные величины параметров обработки, по существу, идентичны.
19. 19. Способ по любому из предыдущих пунктов, где гранулированная композиция, полученная в стационарных условиях, имеет значение 8ΡΑΝ, которое меньше, чем значение 8ΡΑΝ, полученное при гранулировании той же композиции той же грануляционной жидкостью, но в аппарате с периодическим псевдоожиженным слоем.
20. 20. Способ по п.19, где полученное значение 8ΡΑΝ составляет примерно на 10% или более меньше, чем значение 8ΡΑΝ, полученное в аппарате с периодическим псевдоожиженным слоем.
21. 21. Способ по любому из предыдущих пунктов, где содержащее кальций соединение представляет собой карбонат кальция.
22. 22. Способ по любому из предыдущих пунктов, где объемная плотность содержащего кальций соединения составляет менее чем примерно 1,5 г/мл.
23. 23. Способ по любому из предыдущих пунктов, где средний размер частиц используемого содержащего кальций соединения составляет менее чем примерно 60 мкм.
24. 24. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соотношение между скоростью подачи (кг/ч) композиции, включающей содержащее кальций соединение, и аэрозольной нагрузкой (кг растворителя/ч) грануляционной жидкости находится в диапазоне от примерно 4,5 до примерно 45, таком как, например, от примерно 5 до примерно 30, от примерно 5 до примерно 20, от примерно 5 до примерно 15, от примерно 6 до примерно 14, от примерно 6 до примерно 12, от примерно 6 до примерно 10, от примерно 6,5 до примерно 8,5 или от примерно 7 до примерно 8.
25. 25. Способ по любому из предыдущих пунктов, где средний размер частиц полученного материала в виде частиц регулируется аэрозольной нагрузкой и/или содержанием влаги в поступающем воздухе.
26. 26. Способ по любому из предыдущих пп.1-24, где средний размер частиц полученного материала регулируется аэрозольной нагрузкой, а содержание влаги в поступающем воздухе является постоянным.
27. 27. Способ по п.25 или 26, где средний размер частиц полученного материала увеличивается с увеличением аэрозольной нагрузки.
28. 28. Способ по любому из предыдущих пунктов, где средний размер частиц полученного материала в виде частиц находится в диапазоне от примерно 100 до примерно 500 мкм, преимущественно от примерно 100 до примерно 400 мкм, от примерно 100 до примерно 350 мкм или от примерно 100 до примерно 300 мкм.
29. 29. Способ по любому из пп.3-28, где материал в виде частиц включает:

    ί) одно или более содержащих кальций соединений, ίί) одно или более связующих, ϊϊΐ) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ίν) необязательно, один или более подслащивающих агентов.
30. 30. Способ по п.29, где материал в виде частиц включает:

    ί) от примерно 40 до примерно 99,9% мас./мас. одного или более содержащих кальций соединений,

    - 32 011379 ίί) от примерно 0,1 до примерно 30% мас./мас. одного или более связующих, ϊϊΐ) от примерно 0,1 до примерно 15% мас./мас. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, если они присутствуют, и ίν) от примерно 5 до примерно 50% мас./мас. одного или более подслащивающих агентов, если они присутствуют, при условии, что общая концентрация не превышает 100%.
31. 31. Материал в виде частиц, включающий содержащее кальций соединение и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, где разброс значений размера частиц (8РАЫ) составляет не более примерно 2,3, например не более примерно 2,25, не более примерно 2,1 или не более примерно 2.
32. 32. Материал в виде частиц по п.31, причем материал в виде частиц имеет средний размер частиц в диапазоне от примерно 100 до примерно 500 мкм, например от примерно 100 до примерно 400 мкм, от примерно 100 до примерно 350 мкм или от примерно 100 до примерно 300 мкм.
33. 33. Материал в виде частиц по п.31 или 32, включающий:

    ί) одно или более содержащих кальций соединений, ίί) одно или более связующих, ϊϊΐ) необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ίν) необязательно, один или более подслащивающих агентов.
34. 34. Материал в виде частиц по п.33, который включает:

    ί) от примерно 40 до примерно 99,9% мас./мас. одного или более содержащих кальций соединений, ίί) от примерно 0,1 до примерно 30% мас./мас. одного или более связующих, ϊϊΐ) от примерно 0,1 до примерно 15% мас./мас. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, если они присутствуют, и ίν) от примерно 5 до примерно 50% мас./мас. одного или более подслащивающих агентов, если они присутствуют, при условии, что общая концентрация не превышает 100%.
35. 35. Применение материала по пп.31-34 или полученного способом по пп.1-30, для получения лекарственной формы.
36. 36. Применение материала по пп.31-34 или полученного способом по пп.1-30 вместе с композицией, содержащей витамин Ό, для получения лекарственной формы.
37. 37. Способ получения твердой лекарственной формы, включающей содержащее кальций соединение, причем указанный способ включает стадии:

    ί) необязательного смешивания материала в виде частиц по пп.31-34 с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения порошковой смеси, которая имеет содержание содержащего кальций соединения по меньшей мере 60% мас./мас.; и ίί) переработку материала по пп.31-34 в виде частиц или порошковой смеси в твердую лекарственную форму.
38. 38. Способ по п.37, где твердая лекарственная форма представляет собой таблетки, капсулы или саше.
39. 39. Способ по п.38, где твердая лекарственная форма представлена в виде таблеток, которые необязательно имеют покрытие.
40. 40. Способ по п.39, где таблетки представляют собой жевательные таблетки.