ES2324957T3 - Proceso para la produccion de composicionesd de calcio en un lecho fluido continuo. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para producir un material en partículas que comprende un compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular una composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un aparato de lecho fluido continuo.
Description
Proceso para la producción de composiciones de
calcio en un lecho fluido continuo.
La presente invención se relaciona con el campo
de la ciencia de la formulación farmacéutica, en particular con
respecto a métodos para mejorar un proceso para la producción de
calcio que contiene material en partículas.
Se puede producir material en partículas o un
material granular mediante una variedad de procesos de producción
en la fabricación farmacéutica que incluye mezcla a alta velocidad,
granulación o compactación seca, extrusión y procesamiento de lecho
fluido. El método más común de granulación en la fabricación
farmacéutica que es por mezcla a alta velocidad o mezcla de alto
corte y secado posterior del granulado húmedo en un lecho fluido.
Este método produce un granulado denso que es apropiado para
elaborar comprimidos pequeños con una alta densidad. La granulación
de lecho fluido se utiliza mucho menos ya que este es un proceso más
complicado y más costoso con respecto a la inversión, validación de
procesos y costos de puesta en marcha. El proceso de granulación de
lecho fluido produce un granulado menos denso, que puede ser
indeseable cuando los comprimidos ordinarios a ser hinchados se
fabrican. El uso para productos masticables de calcio demanda
materias primas muy especializadas y lo más importante un proceso
de producción muy delicado. Se ha mostrado la importancia de
combinar características críticas de las materias primas junto con
un proceso de producción seleccionado cuidadosamente para
comprimidos masticables de calcio en la
EP-A-1 128 815 de Nycomed Pharma
AS.
Este documento describe un proceso por el cual
se reduce la masa alta indeseable de un comprimido masticable que
contiene carbonato de calcio. El tamaño de comprimido reducido se ha
logrado mediante la selección cuidadosa de las propiedades físicas
de la fuente de carbonato de calcio y la granulación de lecho fluido
y el proceso de secado. Las ventanas óptimas para el tamaño de
partícula medio y el área de superficie específica se encuentran
que son de 3 a 40 \mum y 0.1 a 1.2 m^{2}/g respectivamente para
las calidades preferidas de carbonato de calcio. La elección del
rango de tamaño de partícula es especialmente importante con el fin
de alcanzar una masticabilidad y dispersión satisfactoria en la
boca en donde el área de superficie específica es importante con el
fin de alcanzar un tiempo de procesamiento corto o eficiente durante
la granulación y fase de secado en un lecho fluido. La etapa de
granulación de lecho fluido ha resultado en una distribución muy
homogénea del ligador, que a su vez resulta en una dispersión
rápida del comprimido cuando se mastica pero también tiene muy
buenas propiedades de consolidación durante la etapa de comprimido.
Esta última propiedad es muy importante para la productividad de
máquinas de formación de comprimido de alta velocidad para asegurar
la salida máxima y una demanda mínima para limpieza y mantenimiento
de la herramienta de comprimido.
Sin embargo, el uso de la granulación de lecho
fluido y secado hace surgir algunos problemas que permanecen sin
resolver. Estos problemas se relacionan con el diseño del equipo de
lecho fluido en tanda mismo pero también con el control del proceso
de lecho fluido en tanda y la ejecución de una receta en tanda.
Los problemas experimentados con lechos fluidos
experimentados con tandas se colocan en la sección adelante:
\bullet Los problemas regulares son la
adherencia de un polvo o granulado a las partes internas del aparato
de lecho fluido, a las boquillas de rociado y los filtros de aire.
Otro problema ha sido las partículas de polvo finas que se alojan
por debajo del tamiz de producto detectado en la cámara de
sobrepresión inferior en donde la entrada de aire pasa dentro del
lecho fluido. En adición a la deposición gradual de capas de polvo
en la cámara de expansión origina una necesidad para regular la
limpieza.
\bullet Durante el curso de una receta de
tanda de granulado de calcio ha habido problemas en asegurar una
fluidización satisfactoria durante el final de la etapa de
granulación y el inicio de la etapa de secado. Especialmente
durante la estación de verano ha habido de problemas cuando la
capacidad de deshumidificación está en sus límites con secado
insuficiente y formación de grumos en el recipiente del producto.
Esto origina un problema significativo de tandas de granulado, que
no están de acuerdo con la especificación con respecto al contenido
de humedad que también es alto. Con el fin de compensar esto ha sido
necesario ajustar la concentración del ligador en el líquido de
granulación e incrementar la capacidad del aire que a su vez origina
desgaste y rasgado extra en los filtros de escape.
Así, una reproducibilidad no satisfactoria con
respecto al contenido de humedad y tamaño de partícula/distribución
del granulado se experimenta en un proceso de tanda aún durante
condiciones ambiente constantes con respecto a la humedad del aire
de entrada y humedad absoluta. Existe así la necesidad de
incrementar la robustez del proceso especialmente en el caso de
variaciones de la humedad del aire de entrada.
\bullet El procedimiento de muestreo en
proceso para un lecho fluido en tanda es un problema debido al hecho
que los granulados de calcio como salen del recipiente de producto
pueden no ser homogéneos con respecto al contenido de humedad y
distribución del tamaño de partícula. Esto es especialmente el caso
cuando ha existido un problema con condiciones muy húmedas en el
lecho fluido con un secado insuficiente resultante y formación de
grumos.
\bullet El proceso en tanda se ha encontrado
que es muy sensible con respecto al área de superficie específica,
tamaño de partícula y forma del compuesto que contiene calcio a ser
aglomerado. Un incremento en el área de superficie específica o una
forma de partícula diferente de carbonato de calcio requerirá
frecuentemente trabajo de reformulación y un nuevo conjunto de
tandas de validación y requisitos a ser producidas.
\bullet Adicionalmente, el proceso es un
proceso en tanda en donde la materia prima se puede cargar y remover
después de cada tanda, es lento retardando considerablemente la
velocidad de producción.
La granulación de lecho fluido continuo y el
secado es principalmente un proceso que se ha utilizado para
procesos de alto volumen o monoproducto en la industria química y de
alimentos. La industria farmacéutica no ha utilizado esta
tecnología en ningún gran alcance debido al hecho que la producción
farmacéutica requiere normalmente cambios de recetas y tandas
rápidas, una limpieza rigurosa entre los cambios de producto y
dificultades reguladoras en la definición del tamaño de tanda.
Se ha encontrado sorprendentemente, que el uso
de un aparato de lecho fluido continuo resuelve la mayoría de los
problemas con la adherencia del granulado a las partes internas del
aparato de lecho fluido, la formación de grumos no controlada en
humedades relativamente altas en el recipiente de producto,
reproducibilidad no satisfactoria con respecto al contenido de
humedad y tamaño de partícula/distribución y problemas relacionados
con muestras no homogéneas durante el muestreo del proceso. Esto
también reduce el proceso de carga/descarga que consume tiempo del
aparato y en particular minimiza la necesidad de limpieza.
También se ha encontrado sorprendentemente que
el tamaño de partícula medio puede variar efectivamente sobre un
amplio rango de tamaño de partícula en el proceso de lecho fluido
continuo al controlar cuidadosamente la carga de humedad, a la que
se expone mezcla en polvo.
Adicionalmente se ha encontrado
sorprendentemente que el proceso de lecho fluido continuo es mucho
menos sensible a dificultades de procesamiento y variación en el
contenido de humedad y tamaño de partícula/distribución del
granulado cuando se emplean diferentes fuentes de calcio con
diferentes características físicas similares al área de superficie
específica, tamaño de partícula/distribución y forma de la
partícula. Especialmente, se ha encontrado que es posible obtener
una distribución del tamaño de partícula mucho más angosta al
utilizar un proceso que involucra el lecho fluido continuo mediante
un proceso que utiliza el lecho fluido en tanda. Tal una
distribución del tamaño de partícula angosta es de ventaja
particular con el fin de obtener mezclas de polvo homogéneas.
Así, la presente invención se relaciona con un
proceso para producir un material en partículas que comprende un
compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular una
composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene
calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un
aparato de lecho fluido continuo.
Se ha encontrado que el método actual es un
método eficiente y efectivo en costos que, adicionalmente, tiene
las ventajas de que se prepara un material en partículas que tiene
el contenido de humedad controlable que tiene distribución del
tamaño de partícula y tamaño de partícula controlables. Más aún, el
método es un proceso robusto, significa que una vez se encuentran
los parámetros del proceso para el proceso de lecho fluido y se
inicia el proceso de lecho fluido, no se requieren ajustes o solo se
requieren menores.
El proceso de la invención comprende las etapas
de
i) cargar continuamente la composición a una
zona del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad de carga
(kg/h),
ii) transferir continuamente la composición
fluidizada a través de una o más zonas del aparato de lecho fluido
continuo con una velocidad correspondiente a la de la velocidad de
carga,
iii) humectar continuamente la composición al
rociar un líquido de granulación a la composición fluidizada con una
carga de rociado (kg disolventelh),
iv) secar continuamente la composición húmeda,
y
v) recolectar continuamente el material en
partículas así obtenido con una velocidad de salida correspondiente
a la de la velocidad de carga.
\vskip1.000000\baselineskip
El material en partículas normalmente tiene un
contenido del compuesto de calcio de por lo menos aproximadamente
40% en peso, normalmente por lo menos aproximadamente 60% p/p tal
como por lo menos aproximadamente 70% p/p, por lo menos
aproximadamente 80% p/p, por lo menos aproximadamente 90% p/p o por
lo menos aproximadamente 95% p/p.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Adicionalmente, el método puede comprender una
etapa de comprimir el material en partículas obtenido opcionalmente
junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o una
o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y/o
diagnósticamente activas para formar comprimidos.
En otro aspecto, la invención se relaciona con
un material en partículas que comprende un compuesto que contiene
calcio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en
donde el valor de intervalo está en más de aproximadamente 2.3 tal
como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de
aproximadamente 1.9. Como se ve en los ejemplos aquí, un valor de
intervalo en el rango de aproximadamente 1.7 a aproximadamente 1.9
se puede obtener por el proceso de acuerdo con la invención,
mientras el valor de intervalo obtenido se relaciona con la
preparación de un material en partículas que tiene la misma
composición pero utilizando un proceso de lecho fluido en tanda que
resulta en un valor de intervalo de aproximadamente
2.6-2.7. De acuerdo con lo anterior, el cambio de un
lecho fluido en tanda para un lecho fluido continúo reduce el valor
de intervalo aproximadamente 30%. El valor de intervalo se calcula
como [D(v, 0.9) - D(v, 0.1)]/D (v, 0.5), El análisis
de tamaño de partícula se desarrolla en un aparato de banco largo
Malvern Mastersizer S en donde D(v, 0.1), D(v, 0.5) y
D(v, 0.9) da el tamaño de partículas para las cuales 10%,
50% y 90% de las partículas por volumen tienen tamaños por debajo de
los valores dados. D(v, 0.5) es el tamaño de partícula
medio. Como se explica aquí, un proceso de lecho fluido continuo de
acuerdo con la invención resulta en el material en partículas que
tiene una distribución del tamaño de partícula muy angosto como se
evidencia por el valor de intervalo.
En un aspecto adicional, la invención se
relaciona con el uso de un material en partículas como define aquí
o se obtiene por un proceso como se define aquí para la preparación
de una forma de dosificación.
En todavía un aspecto adicional, la invención se
relaciona con un proceso para producir una forma de dosificación
sólida que comprende un compuesto que contiene calcio, dicho proceso
comprende las etapas de
i) mezclar opcionalmente un material en
partículas obtenido como define aquí con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla en polvo que
tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de por lo menos
60% en peso; y
ii) procesar el material en partículas o la
mezcla en polvo en la forma de dosificación sólida.
Como se mencionó anteriormente, existe una
necesidad para mejorar el proceso de tecnología de lecho fluido en
tanda.
Un lecho fluido en tanda se basa en el principio
de que cuatro fases de proceso unitario distintas tienen lugar en
uno y el mismo compartimiento, a saber precalentamiento/mezcla,
granulación, secado y enfriamiento. Así, en el mismo compartimiento
de procesamiento los puntos establecidos para el proceso crítico se
cambiarán frecuentemente con el fin de llevar a cabo una receta en
tanda. Todo en todo el proceso en tanda requiere control y
monitoreo del proceso asegurado que los parámetros de proceso
críticos estén dentro de la ventana de proceso validada en todos
los tiempos. Esto se debe al hecho que el proceso en tanda requiere
los ajustes en forma de etapas frecuentes de los parámetros de
proceso críticos cuando la receta de tanda se lleva a cabo. En
otras palabras, los parámetros del proceso empleado durante la etapa
de precalentamiento/mezcla son diferentes de aquellos empleados en
la etapa de granulación que de nuevo son diferentes de aquellos
empleados en la etapa de secado y en la etapa de enfriamiento.
Aunque normalmente se llevan a cabo cambios en los parámetros del
proceso automáticamente, aún cambios pequeños pueden ser
perjudiciales para el éxito del proceso.
En el proceso de lecho fluido continuo cada
etapa de proceso tiene lugar con su compartimiento propio de entrada
de aire o zonas, que pueden tener un término más propio, como las
zonas individuales que no se pueden separar estrictamente una de la
otra. Esto se visualiza en la figura 1 que muestra un aparato de
lecho fluido continuo que tiene cuatro compartimientos de salida de
aire, en este caso dos zonas de granulación y una zona de secado y
una zona de enfriamiento. La entrada de aire de cada zona se puede
controlar individualmente con respecto al volumen de aire,
contenido de humedad absoluta y temperatura, que asegura que estos
parámetros de proceso críticos no sean objeto de ningún cambio
durante el proceso completo -una y la misma zona tienen la misma
función, es decir lleva a cabo un proceso unitario particular
durante el proceso completo y de acuerdo con lo anterior, no existe
necesidad de ajustar ningún parámetro del proceso a otro proceso
unitario. De acuerdo con lo anterior, todos los parámetros de
proceso críticos permanecen sin cambio durante el proceso
continuo.
El proceso de lecho fluido continuo es un
proceso en estado constante, que significa que en cualquier punto
en el lecho fluidizado horizontal existirán condiciones
estacionarias. Esto da un mejor control del proceso que un proceso
en tanda, ya que no es necesario ajustar los parámetros de proceso
críticos en cada compartimiento. Esto resulta en pocas fluctuaciones
de los parámetros de proceso críticos y un mejor control del
proceso.
Adicionalmente, un lecho fluido continuo tiene
una altura de lecho mucho menor y una cantidad menor de producto
por m^{2} de producto tamizado comparado con un proceso en tanda.
Esto permite más aire de fluidización por kg de producto y da más
flexibilidad con respecto a ajustar la carga de humedad y las
condiciones de secado. El resultado es una fluidización más
controlada con mucho menos cambio de aglomeración no controlada y
humectación no uniforme del lecho en polvo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores han encontrado que el
uso del aparato de lecho fluido continuo resuelve la mayoría de los
problemas con la adherencia del granulado a las partes internas del
aparato de lecho fluido, formación de grumos no controlado en
humedad relativamente alta en el recipiente de producto y en
muestreo no homogéneo del material en partículas. El uso de un
aparato de lecho fluido continuo también reduce el proceso de
carga/descarga que consume tiempo y en particular minimiza la
necesidad de limpieza.
Otra ventaja de utilizar el aparato de lecho
fluido continuo es que el tamaño de partícula medio puede variar
efectivamente sobre un amplio rango de tamaño de partícula en el
proceso de lecho fluido continuo al controlar cuidadosamente la
carga de humedad a la que se expone la mezcla en polvo.
El muestreo en el proceso es bien controlado en
un proceso continuo cuando una muestra se toma de la corriente de
producto homogéneo y continuo en el lado externo.
El proceso de lecho fluido continuo así ofrece
un mejor control del proceso y un proceso más reproducible con
pocas variaciones en las características de producto similares a la
densidad de masa, tamaño de partícula/distribución y el contenido de
humedad cuando se compara con un proceso en tanda.
Así, la presente invención se relaciona con un
proceso para producir un material en partículas que comprende un
compuesto que contiene calcio, el proceso comprende granular una
composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene
calcio opcionalmente junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de fluidización en un
aparato de lecho fluido continuo.
En la Figura 1 se muestra un dibujo esquemático
de un aparato de lecho fluido continuo. Como se ve en la figura, la
composición se carga en el aparato y los procesos unitarios
individuales tienen lugar en zonas dentro del lecho fluido
continuo. De acuerdo con lo anterior, un proceso de acuerdo con la
invención comprende las etapas de
i) cargar continuamente la composición a una
zona del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad de carga
(kg/h),
ii) transferir continuamente la composición
fluidizada a través de una o más zonas del aparato de lecho fluido
continuo con una velocidad correspondiente a la de la velocidad de
carga,
iii) humectar continuamente la composición al
rociar un líquido de granulación a la composición fluidizada con una
carga de rociado (kg disolvente/h),
iv) secar continuamente la composición húmeda,
y
v) recolectar continuamente el material en
partículas así obtenido con una velocidad de salida correspondiente
a la de la velocidad de carga.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunos casos también se puede aplicar
enfriamiento a la composición seca antes que esta se recolecte.
En general, las etapas se desarrollan en dos o
más zonas del aparato de lecho fluido continuo, aunque esto puede
diferir de aparato a aparato. En aquellos casos, en donde se
utilizan dos o más zonas, las etapas i) y iv) y/o las etapas iii) y
iv) se desarrollan en diferentes zonas del aparato de lecho fluido
continuo.
Así, visto desde un aspecto, la presente
invención describe un proceso como se describió anteriormente, en
donde la adherencia del material procesado en las partes internas
del aparato de lecho fluido continuo se evita sustancialmente.
En todavía otra modalidad la presente invención
describe un proceso como se describió anteriormente en donde el
material en partículas obtenido es un material en partículas no
adherente, de flujo libre.
En una modalidad de la presente invención el
bajo contenido de humedad corresponde a un rango de de
aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% p/p tal como, por
ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.3%.
La siguiente es una descripción de los
parámetros de proceso críticos para un proceso de lecho fluido
continuo y en particular la ventana de procesamiento típica para
los parámetros de proceso críticos para la granulación de un
compuesto que contiene calcio en un rango de los modelos de lecho
fluido continuo con diferentes capacidades o salidas. La velocidad
de carga de la composición que contiene calcio aplicada al proceso
dependerá del aparato particular utilizado como se coloca en la
tabla adelante. Los valores específicos establecidos adelante se
basan en la preparación de un material específico en partículas como
se describe en los ejemplos aquí. En general, dependiendo del
aparato particular empleado, la composición del material en
partículas particular a ser preparada y el tamaño de partícula
medio deseado por ejemplo la velocidad de carga, la carga de
rociado, el flujo de aire y la carga de lecho pueden variar dentro
de ciertos límites tal como por ejemplo \pm50%, \pm40%,
\pm30%, \pm20% o \pm10%.
El equipo de producción a escala que se coloca
en la tabla anterior es de Heinen y se debe entender que las mismas
condiciones de procesamiento y relaciones aplicarán a otros tipos de
granulación de lecho fluido continuo y equipo de secado de
proveedores similares a Glatt y Niro/Aeromatic. La tabla da la
relación entre los parámetros de proceso críticos para un producto
particular en un lecho fluido continuo con las siguientes
definiciones:
Área de tamiz de producto (m^{2}): esta es el
área de lecho fluido específico (m^{2}/kg/h), que es importante
cuando se produce gradualmente hacia arriba o hacia abajo de un
lecho fluido continuo. El valor debe ser constante para cada
sección de procesamiento individual (aglomeración, secado y
enfriamiento).
Velocidad de carga (kg/hr): esto es proporcional
a la salida y denota la capacidad de producción para un equipo dado
de producción a escala.
Carga de lecho (kg): Esta denota la cantidad
actual del material dentro del equipo en cualquier momento.
Carga de rociado (g H_{2}O/min): Esta es la
cantidad de agua pura (o disolvente) rociado sobre el lecho móvil
cuando se corrige para el material seco en el ligador agregado.
Flujo de aire (m^{3}/hr): Este es el volumen
total de aire que va a través de la suma de los compartimientos de
proceso en el equipo de procesamiento.
Velocidad lineal del aire (m/s): Esta es la
velocidad del aire, que el lecho en polvo fluidizado experimenta en
el fondo del recipiente de producto cerca al tamiz del fondo.
Velocidad de carga (kg/h)/carga de rociado
(kg/h): Esto es un índice, que es constante para un compuesto de
producto particular y es independiente del equipo de producción a
escala utilizado. La carga de rociado se selecciona de tal manera
que da un granulado con características de gránulo óptimas con
respecto al tamaño de partícula/distribución, densidad de masa y el
contenido de humedad.
Tiempo de retención (hr): que se define como la
carga de lecho sobre la velocidad de carga.
Más aún, se utilizan aquí las siguientes
definiciones:
El término "proceso de lecho fluido
continuo" está destinado a significar un proceso, en donde cada
fase de proceso unitaria tiene lugar con su propio compartimiento
de entrada de aire. Esto se visualiza en la figura 1 mediante uno o
dos compartimientos de granulación, uno de secado y uno de
enfriamiento. La entrada de aire de cada compartimiento se puede
controlar individualmente con respecto al contenido de humedad
absoluta y la temperatura, que asegura que estos parámetros de
proceso críticos puedan permanecer sin cambio durante el proceso
continuo.
El término "material en partículas"
pretende ser sinónimo de material granulado o granulado simple.
El término "formulado" está destinado a
relacionarse con la selección de excipientes, portadores, vehículos,
disolventes, co-disolventes, conservantes, agentes
colorantes, agentes saborizantes y se establece en la preparación
de un medicamento utilizando dicha composición. En el presente
contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable"
está destinado a denotar cualquier material, que es inerte en el
sentido que esto sustancialmente no tiene ningún efecto terapéutico
o profiláctico per se. Se puede agregar un excipiente
farmacéuticamente aceptable a la sustancia de fármaco activa con el
propósito hacer posible obtener una formulación farmacéutica, que
tiene propiedades técnicas aceptables.
Los siguientes parámetros de procesamiento
establecidos son importantes para ajustar propiamente por ejemplo
cuando cambia la composición del material en partículas a ser
preparado o en relación con por ejemplo la escala alta o baja entre
diferentes tamaños de equipo de lecho fluido continuo:
i) velocidad del aire,
ii) entrada de temperatura de aire,
iii) humedad del aire de entrada,
iv) peso del lecho,
v) velocidad de carga (kg/h)/carga de rociado
(kg disolvente/h),
vi) atomizar la presión para las boquillas
empleadas,
vii) número de boquillas/área de detección del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores han encontrado que por
lo menos uno de estos parámetros se pueden mantener constantes
durante la escala alta y baja (en este contexto el término "escala
alta y baja" se utiliza para denotar un cambio en el tamaño del
aparato y no solo un incremento o reducción en la carga de lecho de
un aparato particular). En general, el parámetro más importante
para mantener constante es la velocidad entre la velocidad de carga
(kg/h) y la carga de rociado (kg disolvente/h). En la modalidad
adicional de la invención dos o más tal como, por ejemplo, 3 o más,
4 o más, 5 o más, 6 o más o todas las s de los parámetros de
procesamiento establecidos se mantienen constantes durante la escala
alta o baja.
Cuando se ha encontrado un conjunto óptimo de
los parámetros de proceso críticos para un tamaño de producción
entonces el aumento o reducción proporcional es directo debido al
hecho de que los parámetros de proceso anteriores se mantienen
constantes.
A pesar de la posibilidad de aumento o reducción
proporcional, el proceso de acuerdo con la invención es
relativamente robusto con respecto a los parámetros de
procesamiento de punto establecidos hacia los cambios en el tamaño
de partícula medio del compuesto que contiene calcio particular
empleado. Esto significa que en el caso que se utilice el carbonato
de calcio como el compuesto que contiene calcio entonces es posible
seleccionar diferentes calidades tal como, por ejemplo calidades
que tienen diferentes tamaños de partícula medio sin ningún cambio
significativo en los parámetros de procesamiento de punto
establecidos, si los hay. Lo mismo aplica para las calidades que
tienen diferentes densidades de masa.
En una modalidad específica se han llevado a
cabo una serie de ensayos en un modelo piloto Heinen WT 4/13 de
lecho fluido continuo. El aparato WT4/13 de lecho fluido continuo
consiste de una placa de fondo de tamiz de aproximadamente 0.52
m^{2} y con tres secciones de entrada de aire que se pueden
controlar separadamente con respecto al volumen de aire,
temperatura y humedad. El equipo tiene una capacidad en el rango de
hasta 100 kg del producto aglomerado por hora, un rendimiento de
aire de máximo de 1800 m^{3}/h y una velocidad de evaporación
máxima de 70 kg/h. Las tres boquillas de rociado se posicionan
después de cada una antes del lecho fluidizado (rociado superior)
en el centro del lecho en donde la primera boquilla se rocía en un
ángulo contra la dirección de de lecho móvil y las dos siguientes
boquillas en un ángulo con el lecho móvil. Dos boquillas se
posicionan en el primer compartimiento en donde la tercera boquilla
se posiciona en el segundo compartimiento. La Figura 2 muestra una
fotografía de WT4/13.
Los ensayos muestran un índice de velocidad de
carga/carga de rociado en un rango de 4.5 a 45, tal como, por
ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 40, de
aproximadamente 5 a aproximadamente 35, de aproximadamente 5 a
aproximadamente 30, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25, de
aproximadamente 6 a aproximadamente 20, de aproximadamente 6 a
aproximadamente 15, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 o de
aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Preferiblemente, de 6.8 a
22.5 y más preferiblemente aproximadamente 7.9.
La carga de los ingredientes en la primera zona
está normalmente en la forma de una composición que comprende uno o
más compuestos que contienen calcio. La composición se puede
componer exclusivamente de uno o más compuestos que contienen
calcio, en particular de un compuesto que contiene calcio, o este se
puede componer de una mezcla del compuesto que contiene calcio, uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables y, si es relevante,
una o más sustancias terapéuticamente, profilácticamente y
diagnósticamente activas tal como, por ejemplo, aquellas
mencionadas aquí. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son
materiales normalmente empleados tal como, por ejemplo rellenos,
diluyentes etc. Ejemplos específicos se pueden encontrar bajo el
encabezado "Excipientes farmacéuticamente aceptables" y en los
ejemplos aquí.
\newpage
En un aspecto específico, el material en
partículas obtenido mediante un método de acuerdo con la invención
comprende
i) uno o más compuestos que contienen
calcio,
ii) uno o más ligadores
iii) opcionalmente, uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables
iv) opcionalmente, uno o más agentes
endulzantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Normalmente, el uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables y/o agentes endulzantes, si están
presentes, están contenidos en la composición que contiene el
compuesto que contiene calcio que se granula en el lecho fluido
continuo. Como se discutió anteriormente, el ligador también puede
estar presente en esta composición.
Más específicamente, el material en partículas
comprende
i) de aproximadamente 40% a aproximadamente
99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio,
ii) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente
30% p/p de uno o más ligadores
iii) de aproximadamente 0.1 a aproximadamente
15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si
están presentes, y
iv) de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%
p/p de uno o más agentes endulzantes, si están presentes, dado que
la concentración total no excede 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
La velocidad de carga depende del tamaño del
área de detección del producto del aparato de lecho fluido continuo.
La velocidad de carga está normalmente en un rango de 25 a 200
kg/h, tal como por ejemplo 50 a 100 kg/h, en particular 60 a 80
kg/h y preferiblemente aproximadamente 75 kg/h para un aparato con
una carga de lecho de aproximadamente 75 kg. El tiempo de retención
es una hora con una carga de lecho resultante de 75 kg. Como
aparece en la tabla anterior, la velocidad de carga puede ser mucho
más mayor, por ejemplo de aproximadamente 500 a aproximadamente
1000 kg/h cuando se emplean los tamaños de equipo más grandes.
Como se mencionó anteriormente, la velocidad
entre la velocidad de carga (kg/h) de la composición que comprende
el compuesto que contiene calcio y la carga de rociado (kg
disolvente/h) del líquido de granulación son importantes con el fin
de obtener el producto deseado. En modalidades específicas la
velocidad está en un rango de aproximadamente 4 a aproximadamente
45 tal como, por ejemplo, en un rango de aproximadamente 6 a
aproximadamente 23, de aproximadamente 6 a aproximadamente 12, de
aproximadamente 6 a aproximadamente 10, de aproximadamente 6.5 a
aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 7 a aproximadamente 8.
La granulación tiene lugar en las dos primeras
zonas con posición de las boquillas como se describió anteriormente.
El número de boquillas puede variar, compare con lo anterior. En
una modalidad específica, se utilizan tres boquillas y ellas se
posicionan al pulsar por encima del lecho en polvo para liberar un
rociado atomizado fino con el líquido de granulación (que en una
modalidad específica contiene el ligador disuelto) con una
aglomeración resultante de partículas para formar gránulos o
aglomerados más grandes.
La granulación de la composición fluidizada se
desarrolla por medio de un líquido de granulación que se aplica a la
composición fluidizada que comprende el compuesto que contiene
calcio.
Con el fin de construir aglomerados de la mezcla
en polvo que se carga al aparato de lecho fluido continuo, se
requiere generalmente utilizar un ligador. En un aspecto, como se
ejemplifica en los ejemplos aquí, el líquido de granulación
comprende un ligador farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, la
aglomeración adecuada se puede obtener mediante la aplicación de un
líquido de granulación a una composición fluidizada que comprende
un ligador farmacéuticamente aceptable. El último aso puede ser de
interés específico cuando la composición comprende por ejemplo un
alcohol de azúcar que tiene propiedades de ligado. Dentro del
alcance de la invención es también el uso de u ligador en el líquido
de granulación así como también en la composición fluidizada.
El líquido de granulación también puede contener
uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables o
aditivos tal como, por ejemplo, endulzantes solubles o intensos.
El líquido de granulación se basa normalmente en
agua aunque se pueden agregar disolventes orgánicos similares a por
ejemplo alcohol (por ejemplo etanol, propanol o isopropanol).
En una modalidad específica el ligador se
selecciona de ligadores solubles en agua.
Ejemplos de ligadores adecuados son dextrinas,
maltodextrinas (por ejemplo Lode® 5 y Lodex® 10), dextrosa,
fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomalt, lactitol, lactosa
(por ejemplo, lactosa secada por rociado,
\alpha-lactosa, \beta-lactosa,
Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtosa o
Fast-Floc®), maltitol, maltosa, manitol, sorbitol,
sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, hidroxipropilcelulosa
sustituida inferior (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30,
LH 31, LH 32 disponible de Shin-Etsu Chemical Co.),
celulosa microcristalina (por ejemplo, varios grados de Avicel®,
tal como Avicel® PH101, Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema®
P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® y Solka-Floc®),
almidones o almidones modificados (por ejemplo almidón de papa,
almidón de maíz, almidón de arroz, almidón pregelatinizado),
povidona, povidona/copolímero vinilacetato, agar (por ejemplo
alginato de sodio), carboxialquilcelulosa, dextratos, gelatina, goma
arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
metilcelulosa, polietilenglicol, óxido de polietileno, polisacáridos
por ejemplo dextrano, polisacárido de soya.
Preferiblemente, el líquido de granulación es un
medio acuoso. En el caso en donde el ligador se incluye en el
líquido de granulación, el líquido de granulación se prepara al
disolver o dispersar el ligador en agua. Alternativamente el ligador
se puede mezclar en una forma seca con el polvo.
Los presentes inventores han encontrado que la
velocidad de rociado o más correctamente la carga de rociado del
líquido de granulación tiene un impacto mayor en el tamaño de
partícula medio, en donde la temperatura de entrada y la
concentración de ligador en el líquido de granulación tiene efecto
menor en el tamaño de partícula. El secado posterior y, si se
necesita, las etapas de enfriamiento tienen poca influencia en el
tamaño de partícula medio.
De acuerdo con lo anterior, en una modalidad
específica la invención proporciona un método para controlar el
tamaño de partícula medio del material en partículas obtenido
mediante un proceso de acuerdo con la presente invención mediante
el ajuste propio de la carga de rociado y/o el contenido de humedad
de la entrada de aire. En general, el tamaño de partícula se
incrementa cuando se reduce con la carga de rociado (si se utiliza
un medio acuoso en el líquido de granulación) o con incremento del
contenido de humedad de la entrada de aire (ver por ejemplo los
ejemplos aquí).
Normalmente, un material en partículas obtenido
por un proceso de acuerdo con la invención tiene un tamaño de
partícula medio que es adecuado para uso dentro del campo
farmacéutico especialmente en relación con procesamiento adicional
del material en partículas en una forma de dosificación sólida. Para
ser más específico, el tamaño de partícula medio del material en
partículas obtenido está normalmente en un rango de aproximadamente
100 a aproximadamente 500 \mum tal como, por ejemplo, de
aproximadamente 100 a aproximadamente 400 \mum, de aproximadamente
100 a aproximadamente 350 \mum o de aproximadamente 100 a
aproximadamente 300 \mum.
En una modalidad la presente invención se
relaciona con un proceso, en donde se obtiene una distribución de
tamaño muy angosta del material en partículas. Una distribución de
tamaño angosta es importante con el fin de asegurar una
homogeneidad aceptable cuando el material en partículas se mezcla
con otro excipiente farmacéuticamente aceptable sólido por ejemplo
para la fabricación de formas de dosificación sólidas. Una
homogeneidad adecuada asegura que la dosis correcta está contenida
en cada forma de dosificación, así, que permite el cumplimiento de
los requerimientos oficiales con respecto a por ejemplo la variación
de dosis. Más aún, un tamaño de partícula medio que coincide con el
tamaño de partícula medio y distribución del tamaño de partícula de
la vitamina D3 se ha encontrado que es importante con el fin de
asegurar una homogeneidad satisfactoria de la vitamina D3 en el
material en partículas o la mezcla final de comprimido. Una
distribución angosta para el tamaño de partícula se caracteriza por
un valor bajo para el valor de intervalo como se define
adelante.
El valor de intervalo se calcula como
[D(v, 0.9) - D(v, 0.1)]/D(v, 0.5), El análisis
de tamaño de partícula se desarrolla en un aparato Malvern
Mastersizer S long bench en donde D(v, 0.1), D(v, 0.5)
y D(v, 0.9) da el tamaño de partículas para el que 10%, 50%
y 90% de las partículas por volumen tienen tamaños entre los valores
dados. D(v, 0.5) es el tamaño de partícula medio.
En una modalidad de la presente invención, el
valor de intervalo está en más de aproximadamente 2.3 tal como, por
ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente
2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de 1.9.
Adicionalmente, una distribución del tamaño de
partícula angosta se puede obtener con respecto al tipo y tamaño
del aparato de lecho fluido continuo empleado, y/o el carbonato de
calcio empleado particular.
De acuerdo con lo anterior, el material en
partículas obtenido normalmente tiene un valor de intervalo de más
de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más de
aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1 o en más de
aproximadamente 2 con respecto al tamaño del lecho del aparato de
lecho fluido continuo empleado, dado que la composición del
material en partículas particular es la misma y la velocidad entre
la velocidad de carga (kg/h) y la carga de rociado (kg/h) se
mantiene sustancialmente constante, y/o el material en partículas
obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3
tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1 o en más de aproximadamente 2 con respecto del
tamaño de partícula del compuesto que contiene calcio particular
empleado dado que todas las otras condiciones incluyen los
parámetros de procesamiento para los puntos establecidos son
sustancialmente idénticos, y/o el material en partículas obtenido
tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3 tal como,
por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1 o en más de aproximadamente 2 con respecto a la
densidad de masa del compuesto que contiene calcio particular
empleado dado que todas las otras condiciones incluyen los
parámetros de procesamiento para los puntos establecidos que son
sustancialmente idénticos.
Como se mencionó anteriormente y como se
ejemplificó en los ejemplos, la composición granulada obtenida bajo
por un proceso de acuerdo con la invención tiene un valor de
intervalo que es más pequeño que el obtenido cuando se granula la
misma composición con el mismo líquido de granulación, pero en un
aparato de lecho fluido en tanda. En general, el valor de intervalo
obtenido es aproximadamente 10% o más tal como, por ejemplo,
aproximadamente 15% o más, aproximadamente 20% o más o
aproximadamente 30% o más pequeño que el obtenido utilizando un
aparato de lecho fluido en tanda.
Con el fin de obtener una granulación rápida y
eficiente (es decir aglomeración) de la composición que contiene
calcio los presentes inventores han encontrado que un parámetro
crítico es la carga de humedad que expone la mezcla en polvo de las
boquillas de rociado en donde el líquido de granulación
opcionalmente contiene un ligador aceptable. En los ejemplos aquí,
se ilustra un proceso de acuerdo con la invención mediante la
preparación de un material en partículas que contiene un compuesto
que contiene calcio, en donde el compuesto que contiene calcio en
mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se
granula con una solución acuosa de povidona como un ejemplo de un
ligador. En muchas situaciones, en donde se emplea una solución
acuosa del ligador, la concentración de el ligador
farmacéuticamente aceptable en la dispersión, preferiblemente una
solución que se esparce en la mezcla en polvo está en más de
aproximadamente 50% p/p tal como en más de aproximadamente 33%
p/p.
El secado tiene lugar normalmente en otra zona
que se utiliza para aplicación del líquido de granulación. Durante
el secado la humedad dentro de los gránulos se evapora mediante la
ayuda de difusión. Es favorable practicar una entrada de
temperatura alta con el fin de asegurar un proceso de secado rápido
con un contenido de mezcla resultante bajo por debajo de 0.5% en la
salida del material granular. La entrada de aire para secado está en
el rango de 45 a 100ºC y más preferiblemente 70 a 100ºC.
En un modelo piloto el lecho fluido continuo
similar a WT 4/13 no existe un compartimiento de enfriamiento
separado. Sin embargo en un modelo de producción se encontrará una
cuarta sección dedicada a enfriamiento y en donde la temperatura del
material granular se toma bajo una temperatura de producto entre 40
y 50ºC.
Los puntos establecidos más favorables para las
variables de proceso críticas que se demuestran en los ejemplos 4 y
5 son como sigue:
\bullet Entrada de volumen de aire: 1000
m^{3}/h (a aproximadamente 35ºC)
\bullet Contenido de humedad absoluta de la
entrada de aire: 4 g/kg
\bullet Concentración de PVP en líquido de
granulación: 15%
\bullet Velocidad de carga de humedad en
polvo: 75 kg/h
\bullet Tiempo de retención 1 hora
\bullet Velocidad de rociado con tres
boquillas: 187. 5 g/min
\bullet Temperatura de aire de entrada en
todos los tres compartimientos de salida de aire: 80ºC
La invención también se relaciona con un
material en partículas que comprende un compuesto que contiene
calcio y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en
donde el valor de intervalo está en más de aproximadamente 2.3 tal
como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1 o en más de aproximadamente 2. El material en
partículas se puede preparar mediante el proceso como se reivindica
aquí, preferiblemente este se prepara en esta forma.
Normalmente, el material en partículas tiene un
tamaño de partícula medio en un rango de aproximadamente 100 a
aproximadamente 500 \mum tal como, por ejemplo, de aproximadamente
100 a aproximadamente 400 \mum, de aproximadamente 100 a
aproximadamente 350 \mum o de aproximadamente 100 a
aproximadamente 300 \mum.
El material en partículas de la presente
invención comprende
i) uno o más compuestos que contienen
calcio,
ii) uno o más ligadores
iii) opcionalmente, uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables
iv) opcionalmente, uno o más agentes
endulzantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, el material en partículas
comprende
i) de aproximadamente 40% a aproximadamente
99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio,
ii) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente
30% p/p de uno o más ligadores
iii) de aproximadamente 0.1 a aproximadamente
15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si
está presente, y
iv) de aproximadamente 5% a aproximadamente 50%
p/p de uno o más agentes endulzantes, si está presente, dado que la
concentración total no excede 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Más aún, la invención se relaciona con el uso de
un material en partículas como define aquí u obtenido por un
proceso como define aquí para la preparación de una forma de
dosificación. De interés específico es el uso de un material en
partículas junto con una vitamina D que contiene la composición para
la preparación de una forma de dosificación.
En un aspecto adicional, la invención se
relaciona con un proceso para producir una forma de dosificación
sólida que comprende un compuesto que contiene calcio, dicho proceso
comprende la etapas de
i) mezclar opcionalmente un material en
partículas obtenido como define aquí con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla en polvo que
tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de por lo menos
60% en peso; y
ii) procesar el material en partículas o la
mezcla en polvo en la forma de dosificación sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, la presente invención
proporciona un proceso para producir una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable, dicho proceso comprende la etapas
de
i) mezclar opcionalmente el material en
partículas obtenido mediante el empleo del proceso de lecho fluido
continuo de acuerdo con la presente invención con uno o más
componentes adicionales, es decir una o más sustancias activas
adicionales y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
para producir un segundo material en partículas, preferiblemente
que tiene un contenido del compuesto de calcio de por lo menos 60%
en peso; y
ii) opcionalmente comprimir dicho primer y
segundo material para formar comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad de la presente invención dicho
componente adicional mezclado con el material en partículas obtenido
del proceso de lecho fluido continuo es un agente terapéuticamente,
profilácticamente y/o diagnósticamente activo.
En una modalidad preferida de la presente
invención dicho componente adicional mezclado con el material en
partículas obtenido del proceso de lecho fluido continuo es Vitamina
D.
En una modalidad particular de la presente
invención dicho componente adicional mezclado con el material en
partículas obtenido del proceso de lecho fluido continuo es Vitamina
D3 o Vitamina D2 o derivados de las mismas, o mezclas de las
mismas.
En una modalidad la presente invención describe
un proceso como se describió anteriormente, en donde la homogeneidad
del componente adicional tal como Vitamina D3 es muy alta en el
material en partículas utilizado para prensar los comprimidos (es
decir en la mezcla del material en partículas obtenido del proceso
de lecho fluido continuo y el uno o más componentes adicionales) y
los comprimidos resultantes. El material en partículas resultante
(es decir el material utilizado para la compresión) contiene una
fracción de recubrimiento mucho más pequeña comparado con
granulados de un proceso en tanda y así es más adecuado con respecto
a la eficiencia de mezcla y prevención de segregación posterior.
Una forma de dosificación sólida adecuada son
comprimidos, cápsulas o sobres que incluyen comprimidos masticables,
chupables e hinchables.
En una modalidad específica, la forma de
dosificación sólida está en la forma de comprimidos que se
proporcionan opcionalmente con un recubrimiento.
Todos los detalles y particulares mencionados
bajo el aspecto principal de la invención (proceso para preparar un
material en partículas) aplican mutatis mutandis para los otros
aspectos de la invención.
El compuesto que contiene calcio utilizado en un
proceso de acuerdo con la invención es un compuesto que contiene
calcio fisiológicamente tolerable que es terapéuticamente y/o
profilácticamente activo.
El calcio es esencial para número de funciones
clave en el cuerpo, como calcio ionizado y un complejo de calcio
(Campell AK.Clin Sci 1987; 72: 1-10). El
comportamiento celular y el crecimiento se regulan por el calcio. En
asociación con troponina, el calcio controla la contracción y
relajación muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:
259-86).
Los canales selectivos de calcio son una
característica universal de la membrana celular y la actividad
eléctrica del tejido nervioso y la descarga de gránulos
neurosecretores son una función del balance entre los niveles de
calcio intracelular y extracelular (Burgoyne RD. Biochim Biophys
Acta 1984; 779: 201-16). La secreción de hormonas y
la actividad de enzimas y proteínas claves dependen del calcio.
Finalmente el calcio como un complejo de fosfato de calcio confiere
rigidez y resistencia al esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988:
171-26). Debido a que los huesos contienen más del
99% del calcio corporal total, el calcio del esqueleto también sirve
como el reservorio de calcio de largo término principal.
Las sales de calcio tal como, por ejemplo,
carbonato de calcio se utilizan como una fuente de calcio
especialmente para pacientes que sufren de o están en riesgo de
osteoporosis. Más aún, se utiliza carbonato de calcio como un agente
neutralizante ácido en comprimidos antiácidos.
Como se mencionó anteriormente, el calcio tiene
un número de funciones importantes dentro del cuerpo del mamífero
en particular en los humanos. Adicionalmente, en muchos modelos de
animal, la ingesta de calcio baja crónica produce osteopenia. La
osteopenia afecta el hueso esponjoso más que el hueso cortical y no
se puede reversar completamente con el complemento de calcio. Si el
animal crece reducidamente la ingesta de calcio conduce al síndrome
de crecimiento reducido. Entre mayor sea la ingesta de calcio en el
neonato humano prematuro, mayor incremento de acumulación de calcio
del esqueleto que, si es lo suficientemente alto, puede igualar la
retención de calcio gestacional. Durante el crecimiento la
deficiencia de calcio crónica origina raquitismo. Los complementos
de calcio en niños saludables en las etapas de pre- y postpubertad
conducen a incrementar la masa ósea. Entre mayor sea la ingesta de
calcio en adolescentes, mayor es la retención de calcio, la más
alta retención ocurre justo después de la menarquia. Tomados juntos,
estos datos sugieren que en niños y adolescentes considerados por
estar tomando una ingestión adecuada de calcio, la masa ósea pico se
puede optimizar al complementar la dieta con calcio. Los mecanismos
involucrados en la deposición optimizada de calcio en el esqueleto
durante el crecimiento se desconocen. Ellas son probablemente
propiedades innatas del proceso de mineralización que asegura la
calcificación óptima del osteoide si los complementos de calcio son
altos. Los factores responsables del síndrome de crecimiento
reducido en los estados de deficiencia de calcio también se
desconocen pero claramente involucran factores de crecimiento que
regulan el tamaño del esqueleto.
En los adultos el complemento de calcio reduce
la velocidad de pérdida ósea relacionada con la edad
(Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991; 54:
S274-80). Los complementos de calcio son importantes
para los individuos quienes no puede o no alcanzarán las ingestas
de calcio óptimas del alimento. Adicionalmente, el complemento de
calcio es importante en la prevención y tratamiento de osteoporosis
etc.
Adicionalmente, el calcio puede tener acciones
antineoplásicas dentro del colon. Varios estudios preliminares han
mostrado que las dietas altas de calcio o la ingesta de complementos
de calcio se asocian con cáncer de colorrectal reducido. Existe
creciente evidencia que el calcio en combinación con ácido
acetilsalicílico (ASA) y otros fármacos antiinflamatorios no
esteroides (NSAIDS) reducen el riesgo de cáncer colorrectal.
Estudios de investigación recientes sugieren que
el calcio puede aliviar el síndrome premenstrual (PMS). Algunos
investigadores consideran que las interrupciones en la regulación
del calcio son un factor importante en el desarrollo de los
síntomas de PMS. En un estudio, la mitad de las mujeres de un grupo
de 466 personas de mujeres pre-menopáusicas a lo
largo de los Estados Unidos fueron seguidas por tres ciclos
menstruales y se les da 1200 mg de complementos de calcio
diariamente a lo largo del ciclo. Los resultados finales muestran
que el 48% de las mujeres que tomaron el placebo tienen síntomas
relacionados con PMS. Solo el 30% de aquellos que reciben
comprimidos de calcio los tuvieron.
Las sales de calcio por ejemplo carbonato de
calcio se utilizan en comprimidos y debido a su alta dosis de
calcio requerida, tales comprimidos están frecuentemente en la forma
de comprimidos masticables. Es un reto para formular por ejemplo
comprimidos masticables que contengan una sal de calcio, cuyos
comprimidos tengan un sabor agradable y un gusto en la boca
aceptable sin el sabor dominante característico o sensación de
tiza.
Un compuesto que contiene calcio para uso de
acuerdo con la invención puede ser por ejemplo calcio bisglicino,
acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato
de calcio, malato citrato de calcio, cornato de calcio, fluoruro de
calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato de
calcio, hidrogenfosfato de calcio, hidroxiapatita de calcio,
lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de calcio,
fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio y
trifosfato de calcio. Otras fuentes de calcio pueden ser sales de
calcio solubles en agua, o complejos similares por ejemplo alginato
de calcio, EDTA de calcio y similares o compuestos orgánicos que
contienen calcio similar a por ejemplo organofosfatos de calcio. Se
desaconseja el uso de harina de hueso, dolomita y otras fuentes de
calcio no refinadas debido a que estas fuentes pueden contener
contaminantes de plomo y otros contaminantes tóxicos. Sin embargo,
tales fuentes pueden ser relevantes si ellas se purifican en un
grado deseado.
El compuesto que contiene calcio se puede
utilizar solo o en combinación con otros compuestos que contienen
calcio.
De interés específico es el calcio bisglicino,
acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato
de calcio, malato citrato de calcio, comato de calcio, fluoruro de
calcio, glubionato de calcio, gluconato de calcio, glicerofosfato
de calcio, hidrogenfosfato de calcio, hidroxiapatita de calcio,
lactato de calcio, lactobionato de calcio, lactogluconato de
calcio, fosfato de calcio, pidolato de calcio, estearato de calcio
y trifosfato de calcio. También se pueden utilizar mezclas de
diferentes compuestos que contienen calcio. Como aparece en los
ejemplos aquí, el carbonato de calcio es especialmente adecuado para
uso como un compuesto que contiene calcio y carbonato de calcio que
tiene un alto contenido de calcio.
Es de particular interés carbonato de
calcio.
Normalmente, una forma de dosificación hecha de
acuerdo con la invención contiene una cantidad del compuesto que
contiene calcio que corresponde a de aproximadamente 100 a
aproximadamente 1000 mg Ca tal como, por ejemplo, de
aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 200
a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente
600 mg o de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg Ca.
El carbonato de calcio puede estar en tres
diferentes estructuras de cristal: calcita, aragonita y vaterita.
Mineralógicamente, estas son fases de mineral específicas, que se
relacionan con el arreglo distinto del calcio, átomos de carbono y
oxígeno en la estructura de cristal. Estas fases distintas
influencian la forma y simetría de las formas de cristal. Por
ejemplo, la calcita está disponible en cuatro formas diferentes:
escalenohédrica, prismática, esférica y rombohédrica, y los
cristales aragonita se pueden obtener como por ejemplo formas
similares a aguja discretas o agrupadas. Otras formas están también
disponibles tal como, por ejemplo, formas cúbicas (Scoralite 1A + B
de Scora).
Una calidad adecuada de carbonato de calcio es
carbonato de calcio que tiene un tamaño de partícula medio de 60
\mum o menos de tal como, por ejemplo, 50 \mum o menos o 40
\mum o menos.
Adicionalmente, una calidad de interés de
carbonato de calcio tiene una densidad de masa por debajo de 2
g/mL.
El carbonato de calcio 2064 Merck (disponible de
Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño de partícula medio
de 10-30 \mum, una densidad de masa evidente de
0.4 a 0.7 g/mL, y un área de superficie específica de 0.3
m^{2}/g;
El carbonato de calcio 2069 Merck (disponible de
Merck, Darmstadt, Alemania) que tiene un tamaño de partícula medio
de aproximadamente 3.9 \mum, y una densidad de masa evidente de
0.4 a 0.7 g/mL;
Scoralite 1A (disponible de Scora Watrigant SA,
Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 20 \mum, una
densidad de masa evidente de 0.7 a 1.0 g/mL, y un área de superficie
específica de 0.6 m^{2}/g;
Scoralite 1 B (disponible de Scora Watrigant SA,
Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 10-25
\mum, una densidad de masa evidente de 0.9 a 1.2 g/mL, y un área
de superficie específica de 0.4 a 0.6 m^{2}/g;
Scoralite 1A + B (disponible de Scora Watrigant
SA, Francia) tiene un tamaño de partícula medio de
7-25 \mum, una densidad de masa evidente de 0.7 a
1.2 g/mL, y un área de superficie específica de 0.35 a 0.8
m^{2}/g;
Pharmacarb LL (disponible de Chr. Hansen,
Mahawah New Jersey) L tiene un tamaño de partícula medio de
12-16 \mum, una densidad de masa evidente de 1.0 a
1.5 g/mL, y un área de superficie específica de 0.7 m^{2}/g;
Sturcal L, Sturcal H, Sturcal F y Sturcal M
(disponible de Specialty Minerals, Bethlehem, Pensilvania); Sturcal
L tiene un tamaño de partícula medio de aproximadamente 7 \mum,
una densidad de masa evidente de 0.78 a 0.96 g/mL, Sturcal L
consiste De cristales con forma escalenohédrica;
Sturcal H tiene un tamaño de partícula medio de
aproximadamente 4 \mum, una densidad de masa evidente de 0.48 a
0.61 g/mL;
Sturcal F tiene un tamaño de partícula medio de
aproximadamente 2.5 \mum, una densidad de masa evidente de 0.32 a
0.43 g/mL;
Sturcal M tiene un tamaño de partícula medio de
7 \mum, una densidad de masa evidente de 0.7 a 1.0 g/mL, y un área
de superficie específica de 1.0 m^{2}/g;
Mikhart 10, SPL, 15, 40 y 65 (disponible de
Provencale, Provencale, Francia); Mikhart 10 tiene un tamaño de
partícula medio de 10 \mum,
Mikhart SPL tiene un tamaño de partícula medio
de 20 \mum,
Mikhart 15 tiene un tamaño de partícula medio de
17 \mum,
Mikhart 40 tiene un tamaño de partícula medio de
30 \mum, una densidad de masa evidente de 1.1 a 1.5 g/mL;
Mikhart 65 tiene un tamaño de partícula medio de
60 \mum, una densidad de masa evidente de 1.25 a 1.7 g/mL;
Omyapure 35, (disponible de Omya S.A.S, Paris,
Francia) tiene un tamaño de partícula medio de 5-30
\mum, y un área de superficie específica de 2.9 m^{2}/g;
Socal P2PHV (disponible de Solvay, Brussels,
Bélgica) tiene un tamaño de partícula medio de 1.5 \mum, una
densidad de masa evidente de 0.28 g/mL, y un área de superficie
específica de 7.0 m^{2}/g;
Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy
y Calci Pure GCC HD 212 con un tamaño de partícula medio de
10-30 \mum, una densidad de masa evidente de
0.9-1.2 \mu/ml, y un área de superficie específica
de 0.7 m^{2}/g (disponible de Particle Dynamic Inc., St. Louis
Montana).
El contenido del compuesto que contiene calcio
en un comprimido hecho de acuerdo con la presente invención está en
un rango de aproximadamente 40% a aproximadamente 100% p/p tal como,
por ejemplo, de aproximadamente 45% a aproximadamente 98% p/p, de
aproximadamente 50% a aproximadamente 95% p/p, de aproximadamente
55% a aproximadamente 90% p/p o por lo menos aproximadamente 60%
p/p, por lo menos aproximadamente 65% p/p, por lo menos
aproximadamente 70% p/p o por lo menos aproximadamente 75% p/p.
Normalmente, la dosis de calcio para los
propósitos terapéuticos o profilácticos es de aproximadamente 350
mg (por ejemplo recién nacidos) a aproximadamente 1200 mg (mujeres
lactando) diariamente. La cantidad del compuesto que contiene
calcio en los comprimidos se puede ajustar a cuyos comprimidos son
adecuados para administración 1-4 veces
diariamente, preferiblemente una vez o dos veces diariamente.
En una modalidad específica el compuesto que
contiene calcio utilizado en un proceso de la invención es carbonato
de calcio tal como el carbonato de calcio mencionado
anteriormente.
Un granulado o comprimido hecho de acuerdo con
la invención puede comprender una sustancia terapéuticamente o
profilácticamente activa adicional, o esta puede contener uno o más
nutrientes tal como, por ejemplo uno o más vitaminas o minerales.
Son de interés específico por ejemplo vitamina B, vitamina C,
vitamina D y/o vitamina K y minerales similares a por ejemplo zinc,
magnesio, selenio etc.
Son de interés particular uno o más Compuestos
de vitamina D tal como, por ejemplo, Vitamina D2 (ergocalciferol) y
Vitamina D3 (colecalciferol) que incluye vitamina D3 seca, 100 CWS
disponible de Roche y vitamina D3 seca 100 GFP disponible de
BASF.
En adición a su acción en la homeostasis del
calcio y el esqueleto, la vitamina D se involucra en la regulación
de varios sistemas principales en el cuerpo. Las acciones de la
vitamina D se medican en el genoma mediante un complejo formado por
1,25-(OH)_{2} vitamina D principalmente producida en el
riñón, con el receptor de vitamina D (VDR). El último se distribuye
ampliamente en muchos tipos celulares. El complejo
1,25-(OH)_{2} de vitamina D/VDR tiene papeles reguladores
importantes en la diferenciación celular y en el sistema inmune.
Algunas de estas acciones son probablemente dependientes de la
capacidad de ciertos tejidos diferentes al riñón para producir
1,25-(OH)_{2} de vitamina D localmente y actúa como un
paracrino (Adams JS et al. Endocrinology 1996; 137:
4514-7).
En los humanos, la deficiencia de vitamina D
resulta en raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos.
La anormalidad básica es un retraso en la velocidad de
mineralización osteoide cuando se coloca por el osteoblasto
(Peacock M. London Livingstone, 1993: 83-118). No es
claro si esto retrasa debido a la falla de un mecanismo
1,25-(OH)_{2} dependiente de vitamina D en el osteoblasto o
reduce el suministro de calcio y fosfato secundario a la mala
absorción o una combinación de ambas. Acompañando el retraso de
mineralización, hay suministro reducido de calcio y fosfato,
hiperparatiroidismo secundario severo con hipocalcemia e
hipofosfatomia e incrementa recambio óseo.
La insuficiencia de vitamina D, la fase
preclínica de la deficiencia de vitamina D, también origina un
suministro de calcio reducido e hiperparatiroidismo secundario, no
obstante en un grado más suave que se encuentra con deficiencia. Si
este estado permanece crónico, resulta en osteopenia. El proceso
bioquímico resalta su estado de insuficiencia de calcio que es
probablemente el nivel apropiado de 1,25-(OH)_{2} de
vitamina D debido a una reducción en su sustrato
25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest
1983; 13: 391-6). El estado de la insuficiencia de
vitamina D se encuentra más comúnmente en los ancianos. Con la edad
existe una reducción en el suero 25- OH de vitamina D debido a la
reducida exposición a la luz solar y posible reducción de la
síntesis de la piel. Adicionalmente, en los ancianos la afección se
exacerba mediante una reducción en la ingesta de calcio y una
reducción paradoxical en la absorción del calcio. La reducción en la
función renal con la edad eleva la función renal reducida
1,25-(OH)_{2} de producción de vitamina D que puede ser un
factor de contribución. Existen un número de estudios de los
efectos del complemento de vitamina D en pérdida ósea en los
ancianos. Algunos son sin complemento de calcio y otros son con
complemento de calcio. Aparece de los estudios que aunque el
complemento de vitamina D es necesario para reversar la deficiencia
y la insuficiencia, es aún más importante en lo que se relaciona
con el esqueleto proporcionar el complemento de calcio ya que el
defecto principal del esqueleto es la deficiencia de calcio. En la
literatura basada en ensayos clínicos, los hallazgos recientes
sugieren tendencias hacia la necesidad de dosis mayores de vitamina
D para los pacientes ancianos (Compston JE. BMJ 1998; 317:
1466-67). Un estudio abierto casi aleatorizado de
inyecciones anuales de 150.000-300.000 IU de
vitamina D (que corresponde a aproximadamente
400-800 IU/día) muestra una reducción significativa
en el índice de fractura general pero no en el índice de fractura de
cadera en los pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al.
Calcif Tissue Int 1992; 51: 105-110).
Como aparece anteriormente, es de interés una
combinación de calcio y vitamina D. La asignación recomendada
diariamente (RDA) de calcio y vitamina D3 son como sigue (European
Commission. Report on osteoporosis in the European Community.
Action for prevention. Office for official Publications of the
European Communities, Luxembourg 1998):
La vitamina D es muy sensible a la humedad y se
somete a degradación. Por lo tanto, la vitamina D se administra
frecuentemente en una matriz protectora. De acuerdo con lo anterior,
cuando se preparan comprimidos que contienen una vitamina D es de
suma importancia que las fuerzas de compresión aplicadas durante la
etapa de prensado no reduzcan el efecto protector de la matriz y
deterioren por lo tanto la estabilidad de la vitamina D. Para este
fin, la combinación de los varios ingredientes en un granulado o
comprimido hecho de acuerdo con la invención ha probado ser muy
adecuado en aquellos cados en donde vitamina D también se incorpora
en la composición cuando es posible emplear una fuerza de
compresión relativamente baja durante comprimido y aún alcanzar un
comprimido con resistencia mecánica adecuada (resistencia a la
trituración, friabilidad etc.).
Ejemplos incluyen isoflavonas, vitamina K,
vitamina C, vitamina B6 y oligosacáridos tal como inulina y
oligofructosa. Las isoflavonas exhiben un efecto oestrogénico débil
y pueden así incrementar la densidad ósea en las mujeres
post-menopáusicas. Las isoflavonas están disponibles
bajo el nombre comercial Novasoy 400 de ADM Nutraceutical,
Illinois, USA. El Novasoy 400 contiene 40% de isoflavonas y se
utilizará típicamente en una cantidad suficiente para proporcionar
25 a 100 mg de isoflavona/dosificación. Las isoflavonas se pueden
incluir en el segundo granulado; sin embargo como el Novasoy 400 es
un polvo relativamente cohesivo se prefiere que se incluya en el
primer granulado con el fin de asegurar que este se distribuya
uniformemente. La vitamina K (más especialmente vitamina K1) puede
mejorar los marcadores bioquímicos de la formación ósea y la
densidad ósea y bajas concentraciones de vitamina K, se han
asociado con densidad mineral ósea baja y fracturas óseas. La
vitamina K, está disponible de Roche como Vitamina K Seca, 5% SD,
una sustancia seca que contiene 5% de vitamina K1. Típicamente la
vitamina K, se utilizará en una cantidad suficiente para
proporcionar 0.05 a 5 mg de vitamina K1/dosificación. La vitamina C
y vitamina B6 (disponible de Roche, Takeda y BASF entre otras)
funciona como cofactores en la formación de colágeno, el componente
principal de la matriz orgánica del hueso. La vitamina C y vitamina
B6 se utilizarán típicamente en cantidades suficientes para
proporcionar 60 a 200 mg de vitamina C/dosificación y 1.6 a 4.8 mg
de vitamina B6/dosificación respectivamente.
Los oligosacáridos se han mostrado por facilitar
e incrementar la absorción del calcio y se pueden utilizar
típicamente en cantidades suficientes para proporcionar 0.3 a 5 g de
oligosacárido/dosificación. En general es deseable que un total de
por lo menos 5g de oligosacárido se administre diariamente para
facilitar la ingesta de calcio y para obtener un efecto
pre-biótico.
En donde se utiliza un componente activo que
forma una parte del granulado general, por ejemplo vitamina D, se
prefiere generalmente para producir una premezcla de tal un
componente y el primer granulado antes de mezclar la premezcla y la
cantidad requerida restante del primer granulado. Esto asegura la
distribución uniforme del componente menor en el segundo granulado.
En una modalidad específica, la invención proporciona un comprimido
que comprende
i) un compuesto que contiene calcio como una
sustancia activa,
ii) una vitamina D, y
iii) opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Más específicamente, el comprimido puede
comprender
i) por lo menos 200 mg del compuesto que
contiene calcio (rango normal 200-1500 mg),
ii) por lo menos 5 \mug de la vitamina D
(rango normal 5-100 \mug 1 \mug = 40 IU), y
iii) opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una modalidad específica, la invención
proporciona un comprimido que comprende
i) de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%
p/p del compuesto que contiene calcio,
ii) de aproximadamente 0.00029% o
aproximadamente 0.0122 p/p de una vitamina D, y
iii) opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables con la condición que la cantidad total
de ingredientes corresponde a aproximadamente 100% p/p.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el comprimido puede
comprender
i) de aproximadamente 50% a aproximadamente 90%
p/p del compuesto que contiene calcio,
ii) de aproximadamente 5 a aproximadamente 30%
p/p de un agente endulzante,
iii) de aproximadamente 0.12% a aproximadamente
4.9% p/p de una vitamina D que incluye una matriz protectora, como
se suministra por el proveedor.
iv) opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables con la condición que la cantidad total
de ingredientes corresponde a aproximadamente 100% p/p.
El proceso de acuerdo con la invención también
puede comprender compresión de un material en partículas obtenido
como se describió aquí opcionalmente en mezcla con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
En general, se pueden preparar comprimidos
mediante cualquier proceso adecuado conocido por una persona experta
en la técnica. Una persona experta en la técnica conocerá como
emplear diferentes técnicas opcionalmente con la guía de Remington's
The Science and Practice of Pharmacy (2003).
Normalmente, la cantidad del compuesto que
contiene calcio en un comprimido corresponde de aproximadamente 100
a aproximadamente 1000 mg Ca tal como, por ejemplo, de
aproximadamente 150 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente
200 a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 a
aproximadamente 600 mg o de aproximadamente 200 a aproximadamente
500 mg Ca.
En el presente contexto, el término
"excipiente farmacéuticamente aceptable" está destinado a
denotar cualquier material, que es inerte en el sentido que no
tiene sustancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico
per se. Se puede agregar un excipiente farmacéuticamente
aceptable a la sustancia de fármaco activa con el propósito de
elaborar lo posible para obtener una composición farmacéutica, que
tiene propiedades técnicas aceptables.
El compuesto que contiene calcio se mezcla
normalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
antes de compresión en los comprimidos. Tales excipientes incluyen
aquellos utilizados normalmente en la formulación de formas de
dosificación sólidas tal como, por ejemplo rellenos, ligadores,
desintegrantes, lubricantes, agentes saborizantes, agentes
colorantes, que incluye endulzantes, agentes que ajustan el pH,
agentes amortiguantes, agentes estabilizantes, etc. En los
siguientes se dan ejemplos de excipientes adecuados para uso en un
comprimido preparado de acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de endulzantes adecuados incluyen
dextrosa, eritritol, fructosa, glicerina, glucosa, inositol,
isomalt, lactitol, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol,
sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol, etc. Los sorbitoles por
ejemplo Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 y Sorbogem Fines Crystalline
Sorbitol disponible de Roquette Freres, Cerestar y SPI Poliols Inc.
respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponible de Roquette
Freres, Xilitol CM50, Fructofin CM (fructosa) y Lactitol CM50
disponible de Endulzantes Danisco, Isomalt ST-PF,
Gaio Tagatose y Manitol disponible de Palatinit, Arla Foods y
Roquette, Freres respectivamente. El sorbitol tiene un efecto
endulzante (comparado con sacarosa) de 0.55; maltitol que tiene un
efecto endulzante de \leq1; xilitol que tiene un efecto
endulzante de 1, isomalt que tiene un efecto endulzante de <0.5,
etc. El efecto endulzante puede ser de un valor en relación con la
elección de los agentes endulzantes individuales. Así, si se desea
un peso y volumen de comprimido reducido, es adecuado la elección de
un agente endulzante que tiene un efecto endulzante alto.
El Potasio acesulfam, alitame, aspartame, ácido
ciclámico, sal de ciclamato (por ejemplo ciclamato de calcio,
ciclamato de sodio), dihidrocalcone neohesperidina, clorhidrato de
neohesperidina, sacarina, sal de sacarina (por ejemplo sacarina de
amonio, sacarina de calcio, sacarina de potasio, sacarina de sodio),
sucralosa, taumatina y mezclas de estos.
Albaricoque, Limón, Limón/Lima, Lima, Naranja,
Mandarina, tal como Apricot 501.110 AP0551, Limón 501.051 TP0551,
Limón 501.162 AP0551, Limón/Lima 501.053 TP0551, Lima 501.054
TP0551, Naranja 501.071 AP0551, Naranja TP0551, Naranja 501.434
P0551, Mandarina 501.AP0551, Limón Durarome 501.282 TDI1091
disponible de Firmenich, Kerpen, Alemania o Sabor de Jugo de Limón
T3602 disponible de TasteTech, Bristol, Inglaterra o Sabor de lima
limón Permseal 11029-31, Sabor de Limón Permaseal
12028-31, Sabor de limón Ultradseal
96918-71 Disponible de Givaudan Schweiz AG,
Kemptthal, Schweiz o Sabor de limón Powder 605786, Sabor de limón
Powder 605897 disponible de Frey + Lau Gmbh,
Henstedt-Ulzburg, Alemania
Ácido algínico-alginatos,
carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio,
crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), derivados de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa
sustituida inferior (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30,
LH 31, LH 32 disponible de Shin-Etsu Chemical Co.) y
celulosa microcristalina, polacrilin potasio o sodio, ácido
poliacrílico, policarbofil, polietilenglicol, polivinilacetato,
povidona (por ejemplo Polividon® CL, Polividon®
CL-M, Kollidon® CL, Poliplasdone® XL, Poliplasdone®
XL-10); almidón carboximetil de sodio (por ejemplo
Primogel® y Explotab®), croscarmelosa de sodio (es decir sal de
sodio carboximetilcelulosa reticulada; por ejemplo
Ac-Di-Sol®), glicolato de almidón de
sodio, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz,
almidón de arroz), almidón pregelatinizado.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que
es deseable para los comprimidos compresibles desintegrarse dentro
de 30 minutos, más deseable dentro de 15min, más deseable dentro de
5 min; por lo tanto, el desintegrante utilizado preferiblemente
resulta en la desintegración del comprimido dentro de 30 minutos,
más preferible dentro de 15 min, más preferible dentro de 5 min.
Sin embargo, solo para los comprimidos masticables se les permite un
tiempo de desintegración mayor.
El agente efervescente (por ejemplo mezcla de
hidrogen carbonato de sodio (carbonatos, metales alcalinos y
alcalinotérreos) y ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico
etc.)).
Los aglutinantes y lubricantes se pueden
incorporar tal como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco,
ceras y glicéridos con altas temperaturas de ebullición, aceites
vegetales hidrogenados, sílice coloidal, estearil fumarato de sodio,
polietilenglicoles y sulfatos alquilo.
Los lubricantes adecuados incluyen talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites
vegetales hidrogenados y similares. Preferiblemente, se utiliza
estearato de magnesio.
Las dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo
Lodex® 5 y Lodex® 10), dextrosa, fructosa, glucosa, inositol,
eritritol, isomalt, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada
por rociado, \alpha-lactosa,
\beta-lactosa, Tabletose®, varios grados de
Pharmatose®, Microtose o Fast-Floc®), maltitol,
maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa, trehalosa, xilitol,
hidroxipropilcelulosa sustituida inferior (por ejemplo LH 11, LH 20,
LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponible de
Shin-Etsu Chemical Co.), celulosa microcristalina
(por ejemplo, varios grados de Avicel®, tal como Avicel® PH101,
Avicel® PH102 o Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®,
Ming Tai® y Solka-Floc®), almidones o almidones
modificados (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz, almidón
de arroz, almidón pregelatinizado), povidona, povidona/copolímero
vinilacetato, agar (por ejemplo alginato de sodio), hidrogenfosfato
de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico,
hidrogenfosfato de calcio), sulfato de calcio,
carboxialquilcelulosa, dextratos, fosfato de calcio dibásico,
gelatina, goma arábiga, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio, cloruro de
magnesio, metilcelulosa, polietilenglicol, óxido de polietileno,
polisacáridos por ejemplo dextrano, polisacárido de soya, carbonato
de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio.
Se pueden emplear tensoactivos tal como
tensoactivos no iónicos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato
21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65,
polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120,
monoisostearato sorbitán, monolaurato sorbitán, monopalmitato
sorbitán, monostearato sorbitán, monooleato sorbitán, sesquioleato
sorbitán, trioleato sorbitán, gliceril monooleate y
polivinilalcohol), aniónicos (por ejemplo, docusato sodio y laurel
sulfato de sodio) catiónicos (por ejemplo, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio y cetrimida).
Los ácidos grasos, alcoholes grasos y ésteres
grasosos, por ejemplo: oleato de etilo, oleato de sodio, ácido
laurico, laurato de metilo, ácido oleico, caparato de sodio.
Dioctil sulfosuccinato de calcio, dioctil
sulfosuccinato de potasio, bromuro de dodeciltrimetilamonio, bromuro
de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de trimetiltetradecilamonio,
éteres polioxietileno
(polioxietileno-9-lauril éter),
dodecil sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, laurato
de sodio, 5-metoxisalicilato de sodio, salicilato
de sodio; sales de bilis, por ejemplo: deoxicolato de sodio, ácido
desoxicólio, colato de sodio, ácido cólico, glicocolato de sodio,
glicodeoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodeoxicolato
de sodio; citoadhesivos, por ejemplo: lectinas (por ejemplo
Lycopersicon Esculentum Agglutinin, Wheat Germ Agglutinin, Urtica
Dioica Agglutinin).
Aminoácidos N-acilados
(especialmente ácido
N-[8-(2-hidroxi-4-metoxi)benzoil]
aminocaprílico (4-MOAC), ácido
4-[4-(2-hidroxibenzoil) amino] butírico,
N-[8-(2-hidroxibenzoil)
amino]-caprilate) de sodio; fosfolípidos, por
ejemplo: hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,
lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol,
1,2-di(2,4-octadecadie-
noil)-sn-glicerol-3-fosforilcolina y fosfatidilcolinas (por ejemplo didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina), lisofosfatidilcolina es de interés particular; cyclodextrinas, por ejemplo: \beta-ciclodextrina, dimetil-\beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, hidroxipropil \beta-ciclodextrina, metil ciclodextrin; especialmente dimetil-\beta-ciclodextrina es de interés particular; derivados de ácido fusídico, por ejemplo: taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio, fosfato-dihidrofusidato de sodio; especialmente taurodihidrofusidato de sodio es de interés particular; otros: sales de sodio de por ejemplo ácido glicirrízico, ácido cáprico, alcanos (por ejemplo azacicloalcanos), aminas y amidas (por ejemplo N-metilpirrolidona, AzonA), aminoácidos y compuestos de aminoácidos modificados (por ejemplo acetil-L-cisteína), polioles (por ejemplo propilenglicol, hidrogeles), sulfóxidos (por ejemplo dimetilsulfóxido), terpenos (por ejemplo carvona), glicirrizinato de amonio, ácido hialurónico, miristato isopropilo, n-lauril-beta-D-maltopiranosida, saponinas, cloruro de DL-octanonilcamitina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, cloruro de DL-estearoilcarnitina, acilcarnitinas, cloruro de etilenodiaminadihidro, fosfato-dihidrofusidato, sodio CAP); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosida es de interés particular, péptido alfa 1000, péptido MW<1000 que comprende por lo menos 6 mol% de ácido aspártico y glutámico, jalea real descompuesta, prebiótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidroxi-vitamina D3, 1.25-dihidroxi-vitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolisato de soya, lisina, ácido láctico, di-fructosa-anhídrido, vilitol Ca-(lactato), hidrolisato de caseína en particular un caseinoglicomacropéptido, ionización negativa de CaCO_{3}, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.
noil)-sn-glicerol-3-fosforilcolina y fosfatidilcolinas (por ejemplo didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina), lisofosfatidilcolina es de interés particular; cyclodextrinas, por ejemplo: \beta-ciclodextrina, dimetil-\beta-ciclodextrina, \gamma-ciclodextrina, hidroxipropil \beta-ciclodextrina, metil ciclodextrin; especialmente dimetil-\beta-ciclodextrina es de interés particular; derivados de ácido fusídico, por ejemplo: taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusidato de sodio, fosfato-dihidrofusidato de sodio; especialmente taurodihidrofusidato de sodio es de interés particular; otros: sales de sodio de por ejemplo ácido glicirrízico, ácido cáprico, alcanos (por ejemplo azacicloalcanos), aminas y amidas (por ejemplo N-metilpirrolidona, AzonA), aminoácidos y compuestos de aminoácidos modificados (por ejemplo acetil-L-cisteína), polioles (por ejemplo propilenglicol, hidrogeles), sulfóxidos (por ejemplo dimetilsulfóxido), terpenos (por ejemplo carvona), glicirrizinato de amonio, ácido hialurónico, miristato isopropilo, n-lauril-beta-D-maltopiranosida, saponinas, cloruro de DL-octanonilcamitina, cloruro de palmitoil-DL-carnitina, cloruro de DL-estearoilcarnitina, acilcarnitinas, cloruro de etilenodiaminadihidro, fosfato-dihidrofusidato, sodio CAP); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosida es de interés particular, péptido alfa 1000, péptido MW<1000 que comprende por lo menos 6 mol% de ácido aspártico y glutámico, jalea real descompuesta, prebiótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidroxi-vitamina D3, 1.25-dihidroxi-vitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolisato de soya, lisina, ácido láctico, di-fructosa-anhídrido, vilitol Ca-(lactato), hidrolisato de caseína en particular un caseinoglicomacropéptido, ionización negativa de CaCO_{3}, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.
La forma de dosificación se puede proporcionar
con un recubrimiento. Formadores de película hidrófila tal como
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo HPMC E5, HPMC E15),
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polidextrosa y
maltodextrina, Sepifilm^{TM} y Sepifilm^{TM} LP disponible de
Seppic S.A., Pharmacoat® disponible de Shin-Etsu
Chemical Co, Opadry® y Opagloss® disponible de Colorcon y Kolicoat®
disponible de BASF AG.
Monoglicérido acetilado, acetiltributil,
acetiltributil citrato, acetiltrietil citrato, bencil benzoato,
estearato de calcio, aceite de ricino, cetanol, clorebutanol,
dióxido de sílice coloidal, dibutil eftalato, dibutil sebacato,
dietil oxalato, dietil malato, dietil maleato, dietil malonato,
dietil fumarato, dietil eftalato, dietil sebacato, dietil
succinato, dimetileftalato, dioctil eftalato, glicerina,
gliceroltributirato, gliceroltriacetato, gliceril behanato,
gliceril monostearato, aceite vegetal hidrogenado, lecitina,
leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio,
polietilenglicol, propilen, glicol, polisorbato, silicona, ácido
esteárico, talco, dióxido de titanio, triacetina, tributil citrato,
trietil citrato, estearato de zinc, cera.
Los siguientes ejemplos no limitantes son
significados para ilustrar la presente invención.
Los ensayos descritos en los ejemplos de la
invención se llevan a cabo en un modelo piloto del lecho fluido
continuo WT4/13 en el Heinen Technology Centre en Varel, Alemania y
en un modelo piloto de lecho fluido continuo GF 20 en el Glatt test
facility en Weimar, Alemania durante cinco periodos de ensayo
separados en 2003 y 2004.
Una mezcla premezclada de carbonato de calcio y
sorbitol que contiene 74.5% carbonato de calcio y 23.3% sorbitol se
utilizan para todos los ensayos descritos en los ejemplos adelante.
La composición que incluye la cantidad de povidona (PVP) se
mantiene constante a través de los ensayos excepto para unos pocos
ejemplos en la primera serie de tandas. La cantidad nominal o
correcta de PVP en el granulado que contiene calcio es 2.2% y la
ayuda se mantiene menos constante debido a las dificultades
reguladoras, que sigue un cambio de la compuesto de producto.
Se utiliza agua libre desionizada de bacterias
con el fin de preparar el líquido de granulación. Se utilizan
líquidos de granulación que contienen 10, 15, 20, 26 y 33% povidona
(PVP) para los ensayos.
Ejemplo 1 (tanda
1-15)
Los ensayos tienen los siguientes objetivos:
\bullet Investigar si es posible producir
granulados de un compuesto que contiene calcio que tiene
esencialmente las mismas características de producto como un
material en partículas, que se produce en un lecho fluido en
tanda.
\bullet Investigar la ventana de procesamiento
para los parámetros de proceso críticos en el lecho fluido continuo
WT 4/13.
Un diseño factorial 23 con dos puntos centrales
(H2901-1 y -2) se utiliza de acuerdo con la tabla
adelante en donde los diez ensayos individuales en el diseño
factorial se muestran como el área sombreada en la tabla. Tres
valores de establecimiento adicional también se incluyen dentro del
modelo (H2801-1, -2 y -3):
*) Los tres puntos establecidos para la
temperatura de aire de entrada y las temperaturas de producto
observadas se dan en las tres zonas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los tres parámetros de procesamiento que pueden
variar con un valor alto y bajo de acuerdo con el diseño con la
concentración de PVP, temperatura de granulación (es decir la
temperatura en los primeros dos compartimientos de salida de aire) y
la velocidad de rociado.
La ventana de procesamiento relativamente amplia
se selecciona con el fin de alcanzar diferencias detectables para
las variables de respuesta. Las variables de respuesta son el
contenido de humedad, tamaño de partícula/distribución y densidad de
masa. Estas son las características de gránulo importantes para la
mezcla posterior y las propiedades de comprimido.
La ayuda se obtiene de un material en partículas
con los siguientes límites:
- Distribución del tamaño de partícula:
- >420 \mum; max 30%
- \quad
- <125 \mum; max 50%
- Densidad de masa:
- 0.6-1.0 g/ml
- Pérdida en el secado:
- max 0.5%
\vskip1.000000\baselineskip
El requerimiento en el proceso para el contenido
de humedad se establece en un máximo de 0.35% debido a los
problemas, que se eleva ocasionalmente debido la humectación local
en el lecho fluido. Este problema es probablemente debido a la pobre
fluidización en el lecho fluido en tanda con espesor resultante del
granulado en las paredes del recipiente de producto.
\newpage
Generalmente los ensayos son buenos a pesar de
la ventana de procesamiento amplia, que se ha seleccionado para los
parámetros de proceso críticos. Una fluidización satisfactoria se ve
cerca de todos los ensayos, que indica un proceso muy robusto.
El tamaño de partícula/distribución, densidad de
masa y el contenido de humedad se miden después de cada ensayo.
Generalmente se produce un granulado más fino con una superficie en
forma de frambuesa opuesta a los gránulos con forma más redonda de
un lecho de fluido vertical. Los gránulos del lecho de fluido
horizontal así crean un lecho más expandido con una reducción
resultante en la densidad de masa.
Una experiencia recurrente también con un mayor
granulado y la formación de grumos húmedos se ve cuando la
velocidad de rociado se incrementa o cuando el volumen de
fluidización del aire se reduce para las tandas
1-15 en el ejemplo 1. Esta observación se considera
que se debe a una distribución del líquido de granulación
insuficiente que de nuevo incrementa la humectación local del
granulado.
La inspección visual dentro de la cepa de
procesamiento del lecho de fluido horizontal no revela cualesquier
depósitos en las paredes, fondo del tamiz o en las boquillas. Cuando
se detecta el fondo articulado abierto no existe acumulación
inusual de polvo por debajo del tamiz. Así el problema presente con
el espesor y aglutinamiento del granulado dentro del lecho fluido
en tanda vertical existente y la carga del granulado por debajo del
producto tamizado parecen ser mucho menos pronunciados en un lecho
fluido continuo horizontal.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recolectan muestras de 5 a 6 kg de granulados
de los ensayos anteriores y los granulados se tamizan en un tamiz de
2 mm y se anota el peso. El contenido de humedad de la fracción
sobredimensionado se mide así como también el contenido de humedad
en la fracción tamizada por debajo de 2 mm. La densidad de masa de
la fracción tamizada se mide y el tamaño de partícula/distribución
mediante análisis por tamiz se repite. El tamaño de partícula y
distribución se miden adicionalmente mediante el análisis
Malvern.
Los resultados se dan en la tabla adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los resultados para el contenido de humedad
muestra valores bien adelante en el requerimiento de proceso de
máximo 0.35%. Solo un granulado se sobre humecta
(H3001-2) y la razón para hacer esto es que esta
tanda recibe la carga de rociado mayor en la temperatura menor con
una concentración PVP de 33% en el líquido de granulación.
Densidad de masa: El valor medio para la
densidad de masa es 0.71 g/ml. Esto es aproximadamente 15% menos
que el obtenido de un lecho fluido en tanda con la misma composición
para el granulado empleado en los dos casos. La razón es que el
granulado del lecho fluido continuo se ha sometido menos a fuerzas
friccionales y así muestran una estructura más expandida con un
valor bajo resultante para la densidad de masa.
Tamaño de partícula/distribución: Los resultados
del análisis de tamiza muestran granulados que son generalmente muy
finos en donde 8 de las tandas están fuera de la especificación con
respecto a la fracción de tamaño fino por encima de 125 \mum. Los
resultados Malvern también confirman esto en donde el tamaño de
partícula medio para los 15 granulados es 136 \mum. Esto es algo
menor cuando se compara con el tamaño de partícula medio de un lecho
fluido en tanda, que está en el rango de 200-250
\mum.
Fotografías SEM: los dibujos de microscopio de
electrón de barrido se muestran en las Figuras 3-6
para la tanda Heinen H2901-2 y para un granulado de
lecho fluido con base en un lecho fluido en tanda.
Los gránulos del proceso de lecho fluido
continuo son característicamente más irregulares en forma cuando
estos no se han expuesto a la misma fricción y las fuerzas
gravitacionales que están presentes en un proceso de tanda. Los dos
dibujos con la magnificación más grande muestran que el mecanismo de
ligado es el mismo entre las dos tecnologías. Aquí las hebras finas
de PVP se pueden ver por unir los cristales con forma cúbica de
carbonato de calcio junto en una malla de interaseguramiento. Esta
distribución homogénea del ligador también explica las excelentes
propiedades de consolidación del granulado durante la compresión de
la tableta.
El análisis estadístico y la significancia de la
velocidad de rociado y la concentración de PVP se describe en la
figura 7, que muestra los efectos principales en el tamaño de
partícula medio. Las tres variables investigadas en el diseño
factorial son la concentración de PVP, temperatura de aire de
entrada y velocidad de rociado. Esto parece luego el parámetro más
importante con respecto al tamaño de partícula que es la velocidad
de rociado. La concentración de PVP tiene un efecto positivo en el
tamaño de partícula pero es menos pronunciado que el efecto de la
velocidad de rociado. La temperatura no afecta el tamaño de
partícula.
La última observación es sorprendente, como uno
podría esperar un incremento de la temperatura de entrada para
originar un incremento en la velocidad de evaporación que resulta en
una capacidad de aglomeración reducida. Esto significa que la
temperatura de entrada se puede establecer en un nivel alto con el
fin de optimizar la capacidad de secado del proceso continuo.
Así, cuando se consideran las tandas que tienen
una cantidad de 2.2% de PVP parece que esta es la concentración de
PVP de 20% que da el tamaño de partícula medio más favorable. De los
resultados se concluye que una concentración de PVP más diluida o
una carga de rociado mayor con la cantidad correcta de 2.2% PVP
conduciría probablemente a un incremento adicional del tamaño de
partícula medio y posiblemente se puede utilizar una temperatura de
entrada de granulación mayor. Esto se investiga durante los ensayos
en el ejemplo 3 en el siguiente texto.
El efecto principal visto en los ensayos en el
ejemplo 1 es la importancia de la carga de rociado en donde un
incremento en la carga de rociado resulta en un incremento del
tamaño de partícula medio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se lleva a cabo una evaluación sensorial
mediante un panel de 7 personas calificadas. La tanda PU30305 con
una baja densidad de masa y PU30306 con una alta densidad de masa
del granulado de calcio Heinen constituyente se prueban contra una
referencia con base en la tanda de lecho fluido del granulado de
calcio (PU30307). Las dos tandas que se basan en los granulados
Heinen se prueban contra la referencia mediante un par de pruebas
con respecto al sabor de naranja y la dureza.
El panel sensorial no detecta cualquier
diferencia significativa en el nivel de 5% entre las muestras en
cada caso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (tanda
16-21)
Los ensayos se llevan a cabo en el Glatt
facility en Dresden que tienen los siguientes objetivos:
\bullet Investigar la aglomeración y secado en
el lecho fluido continuo Glatt GF 20 con rociado de fondo.
\newpage
Las muestras y métodos de análisis se llevan a
cabo en la misma forma como el ejemplo 1.
Los resultados para los granulados producidos se
dan en la tabla adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido de humedad y densidad de masa: Los
resultados para el contenido de humedad y la densidad de masa
muestran una muy buena reproducibilidad con valores bien
especificados en los requerimientos. Los valores para las
densidades de masa son mayores que los resultados de los ensayos
Heinen. Esto se debe más probablemente a que el tamaño de partícula
de los granulados de los ensayos Glatt son más finos con una
tendencia de empaque densa resultante para los granulados.
Tamaño de partícula/distribución: Existe una
buena correlación entre los resultados Malvern y el análisis de
tamiz. El valor para el tamaño de partícula medio varía muy poco
excepto para la última tanda en donde el valor medio se incrementa
de aproximadamente 125 \mum a 143 \mum. El tamaño de la fracción
entre 450 y 125 \mum es también pequeño y el tamaño de la
fracción por encima de 125 \mum es también grande. La razón para
el valor relativamente pequeño para el tamaño de partícula medio es
que el proceso se lleva a cabo con las condiciones de
procesamiento, que favorecen las "condiciones secas". La
optimización adicional que incluye incremento de la carga de
rociado podría ser necesaria con el fin de incrementar el valor para
el tamaño de partícula medio.
Rociado del fondo: Los ensayos muestran que el
rociado del fondo puede ser efectivamente utilizado para producir
granulados, que son el objetivo para este conjunto de ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (tanda
22-27)
Estos ensayos tienen los siguientes
objetivos:
\bullet Concentración de PVP en el líquido
rociado (15 y 20%) con un ajuste de la velocidad de rociado.
\bullet Número y tipo de boquillas: cambio dos
de tres boquillas. Las tres boquillas se posicionan después cada
una en la mitad del lecho en donde la primera boquilla se rocía en
un ángulo contra la dirección del lecho móvil y las dos siguientes
boquillas en un ángulo con el lecho móvil. Se posicionan dos
boquillas en la primera zona en donde la tercera boquilla se
posiciona en la segunda zona.
\bullet Temperatura de aire de entrada
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos se llevan a cabo con una humedad del
aire de entrada de 8 g de aire H_{2}O/kg según se opone a la
humedad del aire de entrada para las tandas en el ejemplo 1, que es
4 g de aire H_{2}O/kg. Esta diferencia origina un incremento en
la humedad relativa dentro de los compartimientos de proceso de
granulación, que de nuevo incrementan la capacidad de aglomeración
cuando se compara con las condiciones durante los ensayos reportados
en el Ejemplo 1.
Todas las cinco tandas se secan durante 10 min
adicionales a 80ºC en un lecho fluido en tanda de laboratorio
(mobatch) para compensar durante una zona de secado muy corta en la
WT 4/13. Los dos primeros ensayos con 20% de PVP y con una
temperatura de granulación de entrada de 60ºC resultan en un
contenido de humedad muy alto. La temperatura de entrada así se
incrementa a 80ºC para los ensayos posteriores con 15% PVP.
\vskip1.000000\baselineskip
Los granulados se analizan de acuerdo con el
mismo procedimiento como para los ensayos llevados a cabo en la
semana 5. Los resultados se dan en la tabla adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Contenido de humedad y densidad de masa: Los
resultados para las mediciones de humedad y densidad de masa están
todos entre los requerimientos y son muy similares para los
resultados alcanzados de los ensayos en el ejemplo 1.
Tamaño de partícula/distribución: Se producen
las tandas 1A y 2A con los mismos puntos establecidos para los
parámetros de proceso como H2901-1 y
H2901-2 (tabla 1 y 2), todavía existe una diferencia
significativa en el tamaño de partícula entre los dos pares de
tandas. El tamaño de partícula dado como D10, D50 y D90 are 26,
130, 312 \mum para la tanda
H2901-1/H2901-2 y 44, 180, 417
\mum para la tanda 1A/2A. En adición a un incremento en el tamaño
de partícula para las tandas producidas en el ejemplo 3, existe
también un cambio en la distribución del tamaño de partícula en
donde la distribución llega a ser más angosta para las tandas
producidas en el ejemplo 3.
La gran diferencia en la entrada de aire el
contenido de humedad explica la diferencia en el tamaño de partícula
entre los granulados producidos durante los dos periodos de
prueba.
Las temperaturas del producto para las series de
tandas en 60/60/80ºC en el ejemplo 1 y en el presente ejemplo son
45.8 y 40.8ºC, respectivamente, que son equivalentes con relación al
contenido de humedad en la cámara de proceso de 16 y 29%.
Así existe cercanamente un incremento de dos
veces en la humedad relativa, que ha influenciado obviamente la
capacidad de aglomeración.
Una comparación entre el proceso de lecho fluido
en tanda y el proceso de lecho fluido continuo se lleva a cabo con
respecto a la distribución del tamaño de partícula.
Los resultados del análisis Malvern se dan en la
tabla adelante.
Se producen los granulados Heinen CFB en tres
ocasiones diferentes y con las mismas condiciones de procesamiento
establecidas como se especifica bajo los ejemplos respectivos. De la
tabla se puede ver que la distribución del tamaño de partícula es
más angosta para los granulados CFB cuando se compara con los
resultados del lecho fluido en tandas. La distribución del tamaño
de partícula angosta para el granulado CFB se muestra por el bajo
resultados para el valor de intervalo. Una distribución de tamaño
más angosta para las tandas CFB también se ejemplifica por el valor
inferior para D90 con una reducción en el curso de la fracción
aproximadamente 20-25% cuando se comparan series de
tanda con aproximadamente el mismo tamaño de partícula medio.
\vskip1.000000\baselineskip
La carga de humedad se define aquí como el
efecto de mezcla combinada de la humedad del aire de entrada y la
carga de rociado (velocidad de rociado en una cierta concentración
de PVP). La concentración PVP se han graficado contra el tamaño de
partícula medio del análisis Malvern en la figura 9. Los resultados
graficados dentro de los dos espirales todos contienen la cantidad
nominal o correcta de 2.2% PVP mientras que las concentraciones de
PVP para las otras tandas son mayores o menores que este valor. Los
experimentos se han llevado a cabo en dos diferentes veces en la
semana 5/2003 y 32/2003 en donde el contenido de humedad absoluta en
la entrada de aire es 2.9 y 7.5 g/m^{3} respectivamente.
Partiendo de 10% de las tandas PVP con una
velocidad de rociado de 83 g/min (H2901-3 y -5) uno
puede ver que existe la pequeña diferencia entre las temperaturas
de granulación de 45 y 75ºC. Cuando la velocidad de rociado se
incrementa a 205 g/min (H2901-4 y -6) existe una
diferencia amplia entre las dos temperaturas de entrada de
granulación en donde la temperatura de entrada mayor produce el
valor más alto para el tamaño de partícula medio.
Se han producido tres tandas en la semana 32 con
un contenido de PVP de 15% y con contenido de humedad del aire de
entrada de 7.5 g/m^{3}. Estas tres tandas tienen un tamaño de
partícula medio de 227 \mum y así constituyen la población con el
tamaño de partícula medio mayor entre las tandas descritas en la
figura 8. Esto se debe al hecho que estas tres tandas han
experimentado la mayor carga de humedad.
Se han producido cinco tandas en la semana 5 con
20% de concentración de PVP en el líquido de granulación y con un
contenido de humedad del aire de entrada de 2.9 g/m^{3}
(H2801-1,-2,-3 y H2901-1 y -2). Las
tandas se producen con una velocidad de rociado de 136 g/min y no
solo difieren por 5ºC con respecto a la fase de temperatura de aire
de entrada durante la granulación. Como se ve en la gráfica el
tamaño de partícula medio para las cinco tandas se reúnen bien en
un rango de tamaño de 130 a 155 \mum, que indica una
reproducibilidad satisfactoria.
Las dos tandas se producen en la semana 32 con
una composición idéntica del líquido de granulación pero con un
contenido de humedad de la entrada de aire de 7.5 g/m^{3}. De la
tabla 2 y 5 se puede ver que el tamaño de partícula medio tiene
incremento de 140 \mum a 180 \mum para tandas que contienen 20%
PVP y se producen en la semana 5 y 32 respectivamente. La razón
para el tamaño de partícula medio para las dos tandas en la semana
32 es la carga de humedad incrementada que han expuesto estas dos
tandas.
Se producen dos tandas (H3001-5
y -6) con 26% de concentración de PVP en el líquido de granulación y
con una velocidad de rociado de 106 g/min en donde la entrada de
temperatura de granulación difiere por 10ºC entre las dos tandas.
Aquí el tamaño de partícula medio se ha reducido a aproximadamente
120 \mum.
Una reducción adicional en el tamaño de
partícula medio debido a una reducción de la carga de rociado se ve
cuando la concentración de PVP se incrementa a 33% y el contenido de
PVP se mantiene en el valor teórico de 2.2%
(H3001-1 y -3). La carga de rociado se define aquí
como la cantidad de humedad en la velocidad de rociado. Una
velocidad de rociado de 83 g/min y un contenido de PVP 33% dan así
la carga de rociado más baja entre los ensayos en el diseño
experimental. En esta concentración de PVP y velocidad de rociado
parece que la carga de rociado es insuficiente con el fin de lograr
una aglomeración satisfactoria.
El tamaño de partícula medio se ve para la
velocidad de rociado mayor de 205 g/min pero esto también contiene
tanto como 5.5% de PVP en el granulado. En esta velocidad de rociado
la carga de rociado es suficiente y en combinación con un contenido
de PVP incrementado esto asegura una capacidad de aglomeración
incrementada.
Los resultados descritos en la figura 9 muestran
que esto es el efecto combinado de la contenido de humedad del aire
de entrada y la carga de rociado, que determina el tamaño de
partícula medio del granulado de calcio resultante. De la gráfica se
puede ver que el tamaño de partícula medio puede variar en una forma
controlada entre 87 y 227 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 (tanda
28-30)
Un ensayo de largo término con los puntos
establecidos más favorables para las variables de proceso críticas
se lleva a cabo con el fin de investigar la estabilidad del proceso
y al mismo tiempo para producir suficiente granulado para un ensayo
de escala en una escala industrial.
El punto establecido para las variables de
proceso críticas son como sigue:
\bullet Entrada de volumen de aire: 1000
m^{3}/h (a aproximadamente 35ºC)
\bullet Contenido de humedad absoluta de la
entrada de aire: 4 g/kg
\bullet Concentración de PVP en líquido de
granulación: 15%
\bullet Velocidad de carga de humedad en
polvo: 75 kg/h
\bullet Tiempo de retención: 1 hora
\bullet Velocidad de rociado con tres
boquillas: 187.5 g/min
\bullet Temperatura de aire de entrada en
todos los tres compartimientos: 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Se dan adelante los resultados de la
distribución del tamaño de partícula, densidad de masa y pérdida en
el secado de tanda 10206383 (el lecho fluido continuo granulado)
antes y después de mezcla (tanda 10206906).
\vskip1.000000\baselineskip
Densidad de masa y contenido de humedad: Las
densidades de masa para las muestras tomadas de las bolsas grandes
durante el proceso de granulación continuo son típicamente bajas en
valor. Durante el proceso de mezcla la densidad de masa se
incrementa a un nivel que es comparable con la densidad de masa para
un granulado con base en un proceso en tanda. Los resultados para
el contenido de humedad son bajos y buenos dentro del requerimiento
del proceso de 0.35%.
Tamaño de partícula/distribución: La principal
proporción de los granulados están dentro del tamaño de la fracción
de 425 a 125 \mum en donde solo una fracción de tamaño pequeño
está por encima 125 \mum. El tamaño de partícula medio solo se
reduce de 246 a 234 \mum después de la complexión del proceso de
mezcla que muestra que la mezcla de granulado pueden soportar el
proceso de mezcla en una forma satisfactoria. La reproducibilidad
del tamaño de partícula y distribución para las seis muestras de
granulado del proceso de granulación continuo se describe en la
figura 7 que muestra el análisis Malvern para las muestras.
Ensayo a escala: 1288 kg de la mezcla de
comprimido final se produce en un mezclador sinfín cónico Vrieco y
16 mm de comprimidos biconvexos se producen en una máquina de
comprimido Fette 3090 con una velocidad de comprimido de 6000
comprimidos por min de acuerdo con la siguiente Fórmula de
tanda:
- Granulado de calcio del lecho fluido Heinen continuo:
- 1242 kg
- Granulado sabor limón:
- 37.5 kg
- Colecalciferol 100 CES-tamiz 250 \mug
- 3.26 kg
- Aspartame:
- 0.741kg
- Estearato de magnesio:
- 4.45 kg
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se transfieren automáticamente a
una máquina de empaque y se empaca en contendedores de comprimidos
de 275. El proceso de comprimido en la velocidad de comprimido
específica a 6000 comprimidos per min se lleva a cabo en una forma
satisfactoria sin ningún problema. De forma similar la transferencia
automática de los comprimidos a la máquina de empaque y el proceso
de empaque en sí miso procede en una forma normal sin ningún
rompimiento de los comprimidos.
Ejemplo 5 (tanda
31-42)
El conjunto de ensayos tiene los siguientes
objetivos:
\bullet Mostrar resultados reproducible con
respecto a las características de granulado en un periodo de ensayo
de largo término.
\bullet Mostrar la robustez del proceso con
respecto a un cambio en la calidad para el carbonato de calcio con
diferentes características físicas.
\bullet Mostrar el control del tamaño de
partícula medio al variar la granulación carga de rociado.
\bullet Mostrar la reproducibilidad
satisfactoria para la homogeneidad de la vitamina D3 en comprimidos
de calcio masticables.
El mismo conjunto de parámetros de proceso para
el proceso de granulación continuo se utiliza como se describe en el
ejemplo 4. El proceso de granulación corre durante 13 horas con el
fin de producir una cantidad suficiente de granulado de calcio para
los ensayos de mezcla y mostrar reproducibilidad como se da en la
tabla adelante.
Reproducibilidad: Las características de
granulado con respecto a la densidad de masa y tamaño de partícula y
distribución muestras valores constantes y muy reproducibles. Una
distribución del tamaño de partícula angosto se ejemplifica de nuevo
mediante una porción más grande de granulado entre
425-125 \mum del análisis de tamiz y del resultado
bajo para el valor de intervalo del análisis Malvern.
El control del tamaño de partícula puede variar
la carga de rociado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cuatro tandas se producen con una velocidad
de rociado de granulación 187.5 g/min y dos ensayos con una carga
de rociado alta y baja respectivamente se llevan a cabo en dos
temperaturas de entrada de granulación como se mostró
anteriormente. Los cuatro ensayos proceden satisfactoriamente dando
surgimiento a granulados de calcio con características como se
muestra adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados anteriores se puede ver que el
tamaño de partícula se puede controlar mediante la carga de rociado
y que este control se ejecuta más efectivamente en una temperatura
de granulación de entrada de 80ºC. Los resultados muestran un
control del tamaño de partícula medio en un rango de 100 a 300
\mum.
Robustez: se lleva a cabo un ensayo con el fin
de mostrar robustez con respecto a la procesabilidad una calidad de
carbonato de calcio con diferentes características físicas. Todos
los ensayos de las series de ejemplo se han llevado a cabo con
Scoralite 1A+1B que consiste de cristales de tamaño mono,
seudocúbicos o cúbicos con superficies regulares y lisas. Los
cristales tienen un tamaño de partícula medio de aproximadamente 10
a 20 \mum, un área de superficie específica en el rango de 0.3 a
0.6 m^{2}/gram y una densidad de masa en el rango de 0.9 a 1.2
g/ml.
Una nueva calidad para carbonato de calcio
denota: "Carbonato de calcio precipitado, extra puro, 102064 de
Merck" tiene un tamaño de partícula en el rango de 10 a 16
\mum, un área de superficie específica de 0.3 a 0.6 m^{2}/gramo
y una densidad de masa en el rango de 0.4 a 0.7 g/ml. Los dibujos de
microscopio de electrón de barrido han revelado que la superficie
de los cristales es irregular en donde una partícula consiste de
tres o cuatro cristales que se "pegan" juntos. Los ensayos de
producción en 250 kg de un lecho fluido en tanda han demostrado que
el conjunto existen de puntos establecidos para los parámetros de
proceso para un lecho fluido en tanda no se puede utilizar para
esta calidad. Un estudio laborioso a gran escala se ha iniciado con
una definición de un nuevo conjunto de puntos establecidos para los
parámetros de proceso críticos para esta calidad. Esto se describe
en el ejemplo de referencia adelante.
Así la ayuda con esta nueva calidad de carbonato
de calcio en el lecho fluido continuo Heinen WF 4/13 muestra que el
mismo conjunto de puntos establecidos para los parámetros de proceso
se pueden utilizar cuando cambia Scoralite 1A+1B existente a la
nueva calidad Merck sin ninguna dificultad relacionada con
procesabilidad o características de granulado insatisfactorias.
El cambio de las calidades de las materias
primas se lleva a cabo sin interrumpir la entrada o los parámetros
de proceso para los puntos establecidos. Se nota una pequeña
reducción en la velocidad de carga debido a la densidad de masa
reducida de la calidad Merck, que afecta la dosificación volumétrica
de la materia prima premezclada.
El ensayo con Merck corre durante cuatro horas y
media sin cambiar ninguno de los parámetros del proceso.
Las características de granulado están todas
dentro de los requerimientos como se muestra en la tabla
adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
El hecho que el proceso corre sin cambio
cualquiera de los parámetros del proceso y con características de
granulado bien dentro de los requerimientos muestran que el proceso
de lecho fluido continuo es un proceso robusto capaz de tolerar
cambios en las características físicas de la materia prima en una
forma satisfactoria. Esto es en contraste con un proceso de lecho
fluido en tanda en donde un conjunto de calidad extensiva de los
ensayos es necesario con el fin de implementar la nueva cualidad de
carbonato de calcio como se describe en el ejemplo de
referencia.
Homogeneidad de la vitamina D3: El granulado de
calcio se utiliza con el fin de producir tres tandas de mezcla cada
una contiene 230 kg de granulado. El tamaño de partícula medios
antes de mezcla para las tres tandas es 217, 203 y 252 \mum
respectivamente.
Tres tandas de comprimidos de calcio masticable
que contiene 10 \mug (400 I.U.) de vitamina D3 y con sabor de
limón se producen con la misma composición como el ejemplo 4.
El mezclador Ruberg 400 es un mezclador de bajo
corte vertical de dos ejes con convección de fuerza y con un
volumen de mezcla efectivo de 320 litros (80%). El tamaño de tanda
para las tres tandas es 238.52 kg. Todos los ingredientes excepto
para estearato de magnesio se cargan en el mezclador y se mezcla
durante 4 min a 50 RPM, se agrega estearato de magnesio y se mezcla
durante 1 min adicional. Tres muestras de 3 kg se toman como
muestras durante la descarga del mezclador: al inicio de la
descarga, la mitad y el final de la descarga. Las muestras tres
separadas para cada tanda se hacen en comprimidos de forma convexa
normales de 16 mm y una muestra representativa de 10 comprimidos se
hace para los tres lotes de comprimidos a ser analizados con
respecto al contenido de vitamina D3. Los resultados para la
uniformidad del contenido con respecto una vitamina D3 como IU
(unidades internacionales) para las tres tandas de comprimidos de
calcio masticable se muestra en la tabla adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran una homogeneidad
excelente de vitamina D3 en los comprimidos en donde todos los
valores están bien dentro de los requerimientos de 155% del
contenido promedio de vitamina D3. Esto se describe en la figura 11
en donde el contenido de colecalciferol se gráfica para las tres
tandas. La buena homogeneidad también se caracteriza por los valores
bajos para la desviación estándar relativa en el rango de
3.1-3.4%.
Las dos consideraciones más importantes que se
relacionan con el tamaño de partícula y distribución del granulado
de calcio se relacionan con la homogeneidad de la distribución de
vitamina D3 y las propiedades de compresión de la mezcla de
comprimido final.
Actualmente el tamaño de partícula medio de la
vitamina D3 tamizada está en la región de 180-200
\mum y la ayuda para obtener el tamaño de partícula medio se
reduce a aproximadamente 150-180 \mum con el fin
de mejorar la homogeneidad de la vitamina D3 aún adicionalmente. La
reducción en el tamaño de partícula para la vitamina D3 es benéfica
debido al incremento resultante en el número de partículas de
vitamina D3 por unidad de dosificación, que asegura más aún la
distribución de vitamina D3.
A este respecto los granulados Heinen son bien
adecuados por coincidir el tamaño de partícula y distribución de la
vitamina D3.
\newpage
Los problemas de segregación en la mezcla final
de formación de comprimido pueden ocurrir cuando se incrementa la
fracción de tamaño áspera en la mezcla de formación de comprimido.
Esto puede ocurrir como una función de vibración durante
manipulación o flujo no uniforme en los recipientes IBC durante la
etapa de comprimido. A este respecto sería deseable reducir la
fracción áspera en el granulado en forma de tanda FB.
Los granulados Heinen contienen una fracción
áspera mucho menor comparada con granulados de un proceso en tanda y
así son más adecuados con respecto a la eficiencia de mezcla y
prevención de segregación posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
La misma composición de la premezcla de
carbonato de calcio y sorbitol como se describe bajo "materiales y
métodos" se utiliza en los siguientes ensayos de calidad con
carbonato de calcio, Merck 102064. Los ensayos de calidad corren en
un lecho fluido en tanda Aeromatic tamaño 6 con un tamaño de tanda
de 250 kg.
Los parámetros de proceso más importantes que
controlan el proceso de aglomeración en un lecho fluido en tanda
son la temperatura de aire de entrada velocidad de rociado y humedad
del aire de entrada. Los puntos establecidos existentes que se
basan en la granulación de Scoralite 1A+1B son 50ºC y 720 g/ml para
la temperatura de granulación de entrada de aire y velocidad de
rociado respectivamente. La humedad del aire de entrada es ambiente
de acuerdo con las condiciones climáticas del aire externo. Se
compensan las variaciones en la humedad del aire de entrada al
ajustar la concentración de PVP y así mantener la carga de humedad
constante durante los ensayos.
Se da cuenta rápidamente que los puntos
establecidos de los conjuntos existentes para la temperatura de aire
de entrada y la velocidad de rociado no produce un granulado de
calcio con características de granulado satisfactorias. El
granulado resultante tiene una proporción mucho mayor de las
partículas finas que excede 50% más 125 \mum. Incrementar la
velocidad de rociado y así la carga de humedad con el fin de
incrementar el tamaño de partícula medio resulta en una proporción
mayor de las partículas grandes sin reducir la cantidad de finura
significativamente. Esto indica una distribución del líquido de
granulación no uniforme en estas condiciones de proceso.
En conjunto 24 tandas corren con el fin de
definir un nuevo conjunto de condiciones de proceso en donde se
encuentra necesario reducir la temperatura de granulación de entrada
de aire de 50ºC a 38ºC. Esto resulta en una reducción en la
temperatura del producto durante granulación de
24-26ºC a 20-24ºC. La humedad
relativa dentro del recipiente de producto durante la etapa de
granulación se incrementa cuando la temperatura del producto se
reduce cuando mantiene la carga de humedad constante. Esto resulta
en un granulado más pegajoso y un peligro de sobrehumectación y
formación de grumos en el recipiente de producto. Esto también
destaca la importancia de ser muy cuidadoso con el monitoreo de la
humedad absoluta en la entrada del aire de proceso y la necesidad
de ajustes frecuentes de la concentración PVP en el líquido de
granulación para compensar estas variaciones.
Todo en todo el carbonato de calcio, Merck
102064 es una calidad difícil de correr en un lecho fluido en tanda.
Las dificultades del proceso se pueden relacionar con las
propiedades físicas de las partículas de carbonato de calcio en
donde la forma y superficies de las partículas primarias requiere un
conjunto diferente de puntos establecidos para los parámetros de
proceso críticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetros del proceso: Los puntos establecidos
más favorables para las variables de proceso críticas en WT 4/13 de
planta de lecho fluidizado continuo Heinen son como sigue:
\bullet Entrada de volumen de aire: 1000
m^{3}/h (a aproximadamente 35 ºC)
\bullet Contenido de humedad absoluta de la
entrada de aire: 4 g/kg
\bullet Concentración de PVP en líquido de
granulación: 15%
\bullet Velocidad de carga de humedad en
polvo: 75 kg/h
\bullet Tiempo de retención 1 hora
\bullet Velocidad de rociado con tres
boquillas: 187. 5 g/min
\bullet Temperatura de aire de entrada en
todos los tres compartimientos de salida de aire: 80ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Control del tamaño y distribución de partícula
medio: Los ensayos han mostrado que el tamaño de partícula medio se
puede controlar efectivamente en una ventana de tamaño de partícula
que varía de 100 a 300 \mum y con una distribución de tamaño
angosta documentado por los valores de intervalo pequeños. Este
control sobre el tamaño de partícula medio y el mismo tiempo
mantiene una distribución de tamaño angosta que facilita un ajuste
perfecto del granulado de calcio con el tamaño y distribución de
partícula medio para una baja cantidad de vitamina D3 en el
granulado secundario. El ajuste perfecto de los dos componentes
durante la etapa de mezcla se documenta mediante la buena
homogeneidad de la vitamina D3 en los comprimidos de calcio
masticables resultantes.
Robustez: El proceso de lecho fluido continuo se
ha mostrado por ser mucho más robusto en varios aspectos conectados
con la granulación y secado de un granulado de calcio cuando se
opone al proceso en tanda.
El proceso de lecho fluido continuo es más
robusto con respecto a las dificultades de proceso como
aglutinamiento del polvo en el tamiz del recipiente del producto,
las paredes en el recipiente de producto y la cámara de expansión
y, aglutinamiento en los filtros de aire de escape. El proceso
continuo no es sensible en las variaciones de tanda a tanda debido
a cambios frecuentes en los puntos establecidos para los parámetros
de proceso críticos y también es menos susceptible a cambios de la
humedad de aire de entrada comparado con un proceso en tanda.
Finalmente se ha mostrado que el proceso continuo es mucho más
robusto a cambios en las características físicas del compuesto que
contiene calcio.
Claims (42)
1. Un proceso para producir un material en
partículas que comprende un compuesto que contiene calcio, el
proceso comprende granular una composición fluidizada que comprende
el compuesto que contiene calcio opcionalmente junto con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables bajo condiciones de
fluidización en un aparato de lecho fluido continuo.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en donde la granulación se desarrolla por medio de un líquido de
granulación que se aplica a la composición fluidizada que comprende
el compuesto que contiene calcio.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en donde el líquido de granulación comprende un ligador
farmacéuticamente aceptable.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
2, en donde la composición que comprende el compuesto que contiene
calcio comprende un ligador farmacéuticamente aceptable.
5. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 2-4, en donde el líquido de
granulación comprende un disolvente farmacéuticamente aceptable.
6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
5, en donde el disolvente es agua.
7. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes que comprende las etapas de
- i)
- cargar continuamente la composición a una zona del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad de carga (kg/h),
- ii)
- transferir continuamente la composición fluidizada a través de una o más zonas del aparato de lecho fluido continuo con una velocidad correspondiente a la de la velocidad de carga,
- iii)
- humectar continuamente la composición al rociar un líquido de granulación a la composición fluidizada con una carga de rociado (kg disolvente/h),
- iv)
- secar continuamente la composición húmeda, y
- v)
- recolectar continuamente el material en partículas así obtenido con una velocidad de salida correspondiente a la de la velocidad de carga.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
7, en donde las etapas se desarrollan en dos o más zonas del aparato
de lecho fluido continúo.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7
o 8, en donde la etapa i) y iv) se desarrolla en diferentes zonas
del aparato de lecho fluido continuo.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 7-9, en donde las etapas iii) y iv)
se desarrollan en diferentes zonas del aparato de lecho fluido
continuo.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas
obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3
tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de
aproximadamente 1.9.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el proceso es relativamente
robusto con respecto a parámetros de procesamiento establecidos
hacia los cambios en el tamaño de partícula medio del compuesto que
contiene calcio particular empleado.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el proceso es relativamente
robusto con respecto a parámetros de procesamiento establecidos
hacia los cambios en la densidad de masa del compuesto que contiene
calcio particular empleado.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas
obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3
tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1 o en más de aproximadamente 2 con respecto del
tamaño de lecho del aparato de lecho fluido continuo empleado, dado
que la composición del material en partículas particular es la misma
y la velocidad entre la velocidad de carga (kg/h) y la carga de
rociado (kg/h) se mantiene sustancialmente constante.
\newpage
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la escala alta o baja entre
diferentes tamaños de equipo de lecho fluido continúo se lleva a
cabo al mantener uno o más de los siguientes parámetros de
procesamiento establecidos constantes
- i)
- velocidad del aire,
- ii)
- entrada de temperatura de aire,
- iii)
- humedad del aire de entrada,
- iv)
- peso del lecho,
- v)
- velocidad de carga (kg/h)/carga de rociado (kg disolvente/h),
- vi)
- atomizar la presión para las boquillas empleadas,
- vii)
- número de boquillas/área de detección del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
15, en donde dos o más de los parámetros de procesamiento de punto
establecidos se mantienen constante durante la escala alta o
baja.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
16, en donde 3 o más tal como, por ejemplo, 4 o más, 5 o más, 6 o
más o todos los parámetros de procesamiento de punto establecidos se
mantienen constantes durante la escala alta o baja.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en donde todos los parámetros de procesamiento establecidos se
mantienen constantes durante la escala alta o baja.
19. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas
obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3
tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de
aproximadamente 1.9 con respecto del tamaño de partícula del
compuesto que contiene calcio particular empleado dado que todas las
otras condiciones incluyen los parámetros de procesamiento para los
puntos establecidos son sustancialmente idénticos.
20. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el material en partículas
obtenido tiene un valor de intervalo de más de aproximadamente 2.3
tal como, por ejemplo, en más de aproximadamente 2.25, en más de
aproximadamente 2.1, en más de aproximadamente 2 o en más de
aproximadamente 1.9 con respecto de la densidad de masa del
compuesto que contiene calcio particular empleado dado que todas las
otras condiciones incluyen los parámetros de procesamiento para los
puntos establecidos que son sustancialmente idénticos.
21. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la composición granulada
obtenida bajo las condiciones de estado constante tiene un valor de
intervalo que es más pequeño que el obtenido cuando se granula la
misma composición con el mismo líquido de granulación, pero en un
aparato de lecho fluido en tanda.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
21, en donde el valor de intervalo obtenido es aproximadamente 10% o
más pequeño que el obtenido utilizando un aparato de lecho fluido en
tanda.
23. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto que contiene
calcio es carbonato de calcio.
24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la densidad de masa del
compuesto que contiene calcio es menos de aproximadamente 1.5
g/ml.
25. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio
del compuesto que contiene calcio empleado es menos de
aproximadamente 60 \mum.
26. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la velocidad entre la
velocidad de carga (kg/h) de la composición que comprende el
compuesto que contiene calcio y la carga de rociado (kg
disolvente/h) del líquido de granulación está en un rango de
aproximadamente 4.5 a aproximadamente 45 tal como, por ejemplo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 30, de aproximadamente 5 a
aproximadamente 20, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15, de
aproximadamente 6 a aproximadamente 14, de aproximadamente 6 a
aproximadamente 12, de aproximadamente 6 a aproximadamente 10, de
aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5 o de aproximadamente 7 a
aproximadamente 8.
\newpage
27. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio
del material en partículas obtenido se controla mediante la carga de
rociado y/o el contenido de humedad de la entrada de aire.
28. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-26, en donde el tamaño de
partícula medio del material en partículas obtenido se controla
mediante la carga de rociado y el contenido de humedad de la entrada
de aire es constante.
29. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
27 o 28, en donde el tamaño de partícula medio del material en
partículas obtenido incrementa al incrementar carga de rociado.
30. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde el tamaño de partícula medio
del material en partículas obtenido está en un rango de
aproximadamente 100 a aproximadamente 500 \mum tal como, por
ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 \mum, de
aproximadamente 100 a aproximadamente 350 \mum o de
aproximadamente 100 a aproximadamente 300 \mum.
31. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 3-30, en donde el material en
partículas comprende
- i)
- uno o más compuestos que contienen calcio,
- ii)
- uno o más ligadores
- iii)
- opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
- iv)
- opcionalmente, uno o más agentes endulzantes.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
31, en donde el material en partículas comprende
- i)
- de aproximadamente 40% a aproximadamente 99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio,
- ii)
- de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% p/p de uno o más ligadores
- iii)
- de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si está presente, y
- iv)
- de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes endulzantes, si están presentes, dado que la concentración total no excede 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un material en partículas que comprende un
compuesto que contiene calcio y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, en donde el valor de intervalo es en
más de aproximadamente 2.3 tal como, por ejemplo, en más de
aproximadamente 2.25, en más de aproximadamente 2.1 o en más de
aproximadamente 2.
34. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 33, en donde el material en partículas tiene un
tamaño de partícula medio en un rango de aproximadamente 100 a
aproximadamente 500 \mum tal como, por ejemplo, de aproximadamente
100 a aproximadamente 400 \mum, de aproximadamente 100 a
aproximadamente 350 \mum o de aproximadamente 100 a
aproximadamente 300 \mum.
35. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 33 o 34 que comprende
- i)
- uno o más compuestos que contienen calcio,
- ii)
- uno o más ligadores
- iii)
- opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
- iv)
- opcionalmente, uno o más agentes endulzantes.
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un material en partículas de acuerdo con la
reivindicación 35, el cual comprende
- i)
- de aproximadamente 40% a aproximadamente 99.9% p/p de uno o más compuestos que contienen calcio,
- ii)
- de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 30% p/p de uno o más ligadores
- iii)
- de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15% p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, si está presente, y
- iv)
- de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de uno o más agentes endulzantes, si están presentes, dado que la concentración total no excede 100%.
\vskip1.000000\baselineskip
37. Uso de un material en partículas como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 33-36 u
obtenido por un proceso como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1-32 para la preparación de una
forma de dosificación.
38. Uso de un material en partículas como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 33-36 u
obtenido por un proceso como se define en cualquiera de las
reivindicaciones 1-32 junto con una vitamina D que
contiene la composición para la preparación de una forma de
dosificación.
39. Un proceso para producir una forma de
dosificación sólida que comprende un compuesto que contiene calcio,
dicho proceso comprende las etapas de
- i)
- mezclar opcionalmente un material en partículas obtenido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 33-36 con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para producir una mezcla en polvo que tiene un contenido del compuesto que contiene calcio de por lo menos 60% en peso; y
- ii)
- procesar el material en partículas o la mezcla en polvo en la forma de dosificación sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
39, en donde la forma de dosificación sólida es comprimidos,
cápsulas o sobres.
41. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
40, en donde la forma de dosificación sólida está en la forma de
comprimidos que se proporcionan opcionalmente con un
recubrimiento.
42. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
41, en donde los comprimidos son comprimidos masticables.
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