BRPI0607693B1

BRPI0607693B1 - Processo para produção de um material particulado contendo carbonato de cálcio e opcionalmente vitamina D.

Info

Publication number: BRPI0607693B1
Application number: BRPI0607693-9A
Authority: BR
Inventors: Jan Yngvar Piene; Kjell Tomas Lunde
Original assignee: Takeda As
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2019-04-16
Also published as: DK1861073T3; BRPI0607693A2; UA93502C2; IL185325A; BRPI0607693B8; JP5190273B2; EP1861073A2; EP1861073B8; NZ560534A; PL1861073T3; US20110142928A1; DK1861073T4; ATE430559T1; EA011379B1; PT1861073E; PL1861073T5; JP2008531678A; CA2599312A1; WO2006092727A2; CA2599312C

Abstract

processo para produção de um material particulado contendo um composto de cálcio, material particulado, uso de um material particulado, e, processo para produção de uma forma de dosagem sólida contendo um composto de cálcio. a presente invenção divulga um processo para produção de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio, o processo compreendendo granular e/ou revestir uma mistura em pó, que consiste de um composto contendo cálcio junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um aparelho de leito fluidizado contínuo.

Description

“PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM MATERIAL PARTICULADO CONTENDO CARBONATO DE CÁLCIO E OPCIONALMENTE VITAMINA D”

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se ao campo da ciência de formulação farmacêutica, em particular a métodos para melhorar um processo para produção de material particulado contendo cálcio.

FUNDAMENTOS [0002] Matéria particulada ou material granulado podem ser produzidos por vários processos de produção em fabricação farmacêutica incluindo mistura em alta velocidade, granulação a seco ou compactação, extrusão e processamento em leito fluidizado. O método mais comum de granulação em fabricação farmacêutica é por mistura em alta velocidade ou mistura de alto cisalhamento e subsequente secagem do granulado úmido em um leito fluidizado. Este método produz um granulado denso que é apropriado para fabricação de pequenos comprimidos com alta densidade. Granulação em leito fluidizado é muito menos usado já que este é um processo mais complicado e mais custoso com relação a investimento, validação de processo e custo de operação. O processo de granulação em leito fluidizado produz um granulado menos denso, que pode ser indesejável quando comprimidos quando se devem fabricar comprimidos comuns destinados a ser engolidos. O uso de produtos de cálcio mastigáveis requer matérias-primas muito especializadas, e, mais importante, um processo de produção muito delicado. A importância de combinar características críticas das matérias-primas junto com um processo de produção cuidadosamente selecionado foi mostrada para comprimidos de cálcio mastigáveis na EP-A-1 128 815 de Nycomed Pharma AS.

[0003] Este documento descreve um processo pelo qual o indesejável alto volume de um comprimido mastigável contendo carbonato de cálcio, é reduzido. O tamanho reduzido do comprimido foi obtido por seleção cuidadosa das propriedades físicas da fonte de carbonato de cálcio e um processo de granulação em leito fluidizado e processo de secagem. Foi verificado que as janelas ótimas para o tamanho médio de partícula e área superficial específica eram 3 a 40 pm e 0,1 a 1,2

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2/64 m²/g respectivamente para as qualidades preferidas do carbonato de cálcio. A escolha da faixa de tamanho de partícula foi especialmente importante para obter uma mastigabilidade e dispersão na boca satisfatórias sendo a área superficial específica importante para obtenção de um tempo de processamento eficiente ou curto durante a fase de granulação e secagem em um leito fluidizado. A etapa de granulação em leito fluidizado resultou em uma distribuição muito homogênea do ligante, o que por sua vez resulta em uma rápida dispersão do comprimido quando mastigado, mas também propriedades de consolidação muito boas durante a etapa de fabricação dos comprimidos. Esta última propriedade é muito importante para a produtividade de máquinas de fabricação de comprimidos de alta velocidade para assegurar produção máxima e demanda mínima de limpeza e manutenção do ferramental de fabricação dos comprimidos.

[0004] Entretanto, o uso de granulação e secagem em leito fluidizado levantam alguns problemas que permanecem sem solução. Estes problemas são relacionados ao projeto do equipamento de leito fluidizado em batelada, em si, mas também ao controle do processo de leito fluidizado e da execução de uma receita de batelada. [0005] Os problemas de batelada relacionados ao leito fluidizado são mostrados na seção abaixo:

• Problemas comuns são a aderência de um pó ou granulado nas partes internas do equipamento de leito fluidizado, nos bicos de pulverização e nos filtros de ar. Outro problema tem sido o alojamento de partículas de pó fino embaixo da tela de produto no plenum inferior, onde o ar de entrada passa para o interior do leito fluidizado. Além da deposição gradual de camadas de pó na câmara de expansão, isto faz com que seja necessária uma limpeza regular.

• Na execução de uma receita de batelada de granulado de cálcio tem havido problemas de se assegurar uma fluidização satisfatória no final da etapa de granulação e no início da etapa de secagem. Especialmente no verão, quando a capacidade de desumidificação está em seu limite tem havido problemas com secagem insuficiente e

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3/64 formação de grumos no recipiente do produto. Isto causa um problema significativo de bateladas de granulado, que não estão de acordo com a especificação com relação ao teor de umidade, que é alto demais. Para compensar isso, foi necessário ajustar a concentração do ligante no líquido de granulação e aumentar a capacidade de ar, o que, por sua vez, causa desgaste extra e rasgamento nos filtros de exaustão. Assim, uma reprodutibilidade insatisfatória com relação ao teor de umidade e tamanho / distribuição de partícula do granulado é experimentada em um processo de batelada mesmo durante condições de ambiente constantes com relação a umidade do ar de entrada e umidade absoluta. Há, portanto, uma necessidade de aumentar a robustez do processo, especialmente no caso de variações da umidade do ar de entrada.

• O procedimento de amostragem dentro do processo para um leito fluidizado em batelada é um problema devido ao fato de que os granulados de cálcio como eles saem do recipiente de produto podem não ser homogêneos em relação ao teor de umidade e distribuição de tamanho de partícula. Este é especialmente o caso quando há um problema de condições de muita umidade no leito fluidizado com resultante secagem insuficiente e formação de grumos.

• Verificou-se que o processo de batelada é muito sensível com relação à área superficial específica, tamanho de partícula e formato do composto contendo cálcio a ser aglomerado. Um aumento na área superficial específica ou formato de partícula diferente do carbonato de cálcio frequentemente exigirão trabalho de reformulação e produção de um novo conjunto de bateladas de qualificação e validação.

• Além disso, o processo é um processo em batelada onde a matériaprima deve ser carregada e removida após cada batelada, tornando consideravelmente lenta a produção.

[0006] Granulação e secagem em leito fluidizado contínuo é principalmente um

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4/64 processo que tem sido utilizado para processos de alto volume ou mono-produto na indústria química e alimentícia. A indústria farmacêutica não tem utilizado esta tecnologia em grande extensão devido ao fato da produção farmacêutica normalmente exigir batelada rápida e trocas de receita, limpeza rigorosa entre as trocas de produto e dificuldades de regulagem na definição do tamanho da batelada. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0007] Foi surpreendentemente verificado, que o uso de um equipamento de leito fluidizado contínuo resolve a maior parte dos problemas de aderência do granulado a partes internas do equipamento de leito fluidizado, formação descontrolada de grumo em altas umidades relativas no recipiente de produto, reprodutibilidade insatisfatória com relação ao teor de umidade e tamanho / distribuição de partícula e problemas relacionados a amostras não homogêneas durante amostragem de processo. Isto também reduz o processo de carga / descarga do equipamento, que consome bastante tempo, e, em particular, minimiza a necessidade de limpeza. [0008] Foi, também, surpreendentemente verificado que o tamanho médio de partícula pode ser efetivamente variado em uma larga faixa de tamanho de partícula no processo de leito fluidizado contínuo por controle cuidadoso da carga de umidade, à qual a mistura em pó é exposta.

[0009] Além disso, foi surpreendentemente verificado que o processo de leito fluidizado contínuo é muito menos sensível a dificuldades de processamento e variação no teor de umidade e tamanho / distribuição de partícula do granulado, quando diferentes fontes de cálcio são empregadas com diferentes características físicas, como área superficial específica, tamanho / distribuição de partícula e formato de partícula. Especialmente, foi verificado que é possível obter uma distribuição de tamanho de partícula muito mais estreita pelo uso de um processo envolvendo leito fluidizado contínuo do que por um processo usando leito fluidizado em batelada. Esta distribuição estreita de tamanho de partícula é particularmente vantajosa para obtenção de misturas em pó homogêneas.

[0010] Assim, a presente invenção refere-se a um processo para produção de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio, o processo

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5/64 consistindo na granulação de uma composição fluidizada incluindo um composto contendo cálcio opcionalmente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em condições de fluidização em um equipamento de leito fluidizado continuo.

[0011] O presente método foi considerado um método eficiente e econômico que, além do mais, possui as vantagens do material particulado ser preparado com um teor de umidade controlável e tamanho e partícula e distribuição de tamanho de partícula controláveis. Além do mais, o método é um processo robusto, o que significa que uma vez que os parâmetros para o processo de leito fluidizado são encontrados e o processo de leito fluidizado é iniciado, nenhum ajuste ou somente ajustes muito pequenos são necessários.

[0012] O processo da invenção inclui as etapas de

i) alimentar continuamente a composição a uma zona do equipamento de leito fluidizado contínuo com uma taxa de alimentação (kg/h), ii) transferir continuamente a composição fluidizada através de uma ou mais zonas do equipamento de leito fluidizado contínuo com uma vazão correspondente à taxa de alimentação, iii) umedecer continuamente a composição por pulverização de um líquido de granulação na composição fluidizada com uma carga de pulverização (kg solvente/h), iv) secar continuamente a composição umedecida, e

v) coletar continuamente o material particulado assim obtido com uma vazão de saída correspondente àquela da taxa de alimentação. O material particulado normalmente possui um teor de composto de cálcio de pelo menos cerca de 40 % em peso, normalmente de pelo menos cerca de 60% em peso, como de pelo menos cerca de 70% em peso, pelo menos cerca de 80% em peso, pelo menos cerca de 90% em peso ou pelo menos cerca de 95% em peso.

[0013] Além disso, o método pode incluir uma etapa de comprimir o material particulado obtido, opcionalmente junto com um ou mais excipientes

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6/64 farmaceuticamente aceitáveis e uma ou mais substâncias terapeuticamente, profilaticamente e/ou diagnosticamente ativas para formar comprimidos.

[0014] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um material particulado incluindo um composto contendo cálcio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o valor SPAN (SPAN) é no máximo de cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo de cerca de 2,25, no máximo de cerca de 2,1, no máximo de cerca de 2 ou no máximo de cerca de 1,9. Como visto pelos exemplos, um valor SPAN na faixa de cerca de 1,7 a cerca de 1,9 é obtenível pelo material de processo de acordo com a invenção, enquanto o valor SPAN obtido com relação à preparação de um material particulado tendo a mesma composição mas usando um processo de leito fluidizado em batelada resulta em cerca de 2,6 - 2,7. Assim, a troca de um leito fluidizado em batelada por um leito fluidizado contínuo reduz o valor SPAN em cerca de 30%. O valor SPAN é calculado como[D(v, 0,9) - D(v, 0,1)]/D(v, 0,5). A análise de tamanho de partícula é realizada em um equipamento Mastersizer S long bench da Malvern, onde D(v, 0,1), D(v, 0,5) e D(v, 0,9) fornecem os tamanhos de partícula em que 10%, 50% e 90% das partículas, por volume, possuem tamanhos abaixo dos valores fornecidos. D(v, 0,5) é o tamanho médio de partícula. Como explicado aqui, um processo contínuo de leito fluidizado, de acordo com a invenção resulta em material particulado que possui uma distribuição de tamanho de partícula muito estreita como evidenciado pelo valor SPAN.

[0015] Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um material particulado como definido neste contexto ou obtido por um processo definido neste contexto para preparação de uma forma de dosagem.

[0016] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para produção de uma forma de dosagem sólida incluindo um composto contendo cálcio, o referido processo incluindo as etapas de

i) opcionalmente misturar um material particulado obtido como definido neste contexto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma mistura em pó que possui um teor do composto contendo cálcio de pelo menos 60 % em peso; e

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7/64 ii) processar o material particulado ou a mistura em pó na forma de dosagem sólida.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0017] Como mencionado acima, há necessidade de melhorar o processo da tecnologia de leito fluidizado em batelada.

[0018] Um leito fluidizado em batelada é baseado no princípio de que quatro fases distintas do processo unitário, a saber, preaquecimento / mistura, granulação, secagem e resfriamento, ocorrem num único e mesmo compartimento. Assim, no mesmo compartimento de processo os parâmetros críticos de processamento dos pontos de ajuste terão que ser alterados frequentemente para realizar uma receita de batelada. Tudo em todos os processos em batelada exige controle rigoroso e monitoração do processo para assegurar que parâmetros críticos do processo fiquem sempre dentro das janelas de processo validadas. Isto se deve ao fato de que o processo em batelada exige constantes parâmetros de processamento de pontos de ajuste críticos à medida que a receita da batelada é realizada. Em outras palavras, os parâmetros de processamento empregados durante a etapa de preaquecimento / mistura são diferentes daqueles empregados na etapa de granulação, que são novamente diferentes dos empregados na etapa de secagem e na etapa de resfriamento. Embora alterações nos parâmetros de processamento normalmente sejam realizados automaticamente, mesmo pequenas alterações podem ser prejudiciais ao sucesso do processo.

[0019] No processo de leito fluidizado contínuo, cada etapa do processo é realizada com seu próprio compartimento de entrada de ar ou zonas, que pode ser um termo mais apropriado, já que as zonas individuais podem não ser estritamente separadas umas das outras. Isto é visualizado na figura 1 que mostra um equipamento de leito fluidizado contínuo tendo quatro compartimentos de entrada de ar, sendo neste caso duas zonas de granulação, uma zona de secagem e uma zona de resfriamento. A entrada de ar de cada zona pode ser individualmente controlada com relação ao volume de ar, teor de umidade absoluta e temperatura, o que assegura que estes parâmetros críticos de processo não sejam sujeitos a quaisquer

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8/64 alterações durante todo o processo - a única e mesma zona possui a mesma função, i.e. realiza um processo unitário particular durante todo o processo e, assim, não há necessidade de se ajustar qualquer parâmetro de processo a outro processo unitário. Portanto, todos os parâmetros críticos de processo permanecem inalterados durante o processo contínuo.

[0020] O processo de leito fluidizado contínuo é um processo de regime permanente, o que significa que em qualquer ponto do leito fluidizado horizontal as condições serão estacionárias. Isto fornece um controle de processo muito melhor do que num processo em batelada, já que não é necessário os parâmetros críticos de processamento de ponto de ajuste em cada compartimento. Isto resulta em menores flutuações dos parâmetros críticos de processamento e melhor controle de processo.

[0021] Além disso, um leito fluidizado contínuo possui tanto uma altura menor de leito quanto um montante menor de produto por m² de tela comparado com um processo de batelada. Isto permite mais ar de fluidização por kg de produto e proporciona maior flexibilidade com relação ao ajuste da carga de umidade e condições de secagem. O resultado é uma fluidização mais controlada com menos chance de aglomeração descontrolada e umidificação não homogênea do leito de pó.

[0022] Os presentes inventores verificaram que o uso de equipamento de leito fluidizado contínuo resolve a maior parte dos problemas com aderência do granulado às partes internas do aparelho de leito fluidizado, formação descontrolada de grumos em umidade relativamente alta no recipiente de produto e amostragem não homogênea de material particulado. O uso de um equipamento de leito fluidizado contínuo também reduz o processo de carga / descarga do equipamento, que consome bastante tempo, e, em particular, minimiza a necessidade de limpeza. [0023] Outra vantagem de se utilizar um equipamento de leito fluidizado contínuo é que o tamanho médio de partícula pode ser efetivamente variado numa larga faixa de tamanho de partícula no processo de leito fluidizado contínuo por controle cuidadoso da carga de umidade à qual a mistura em pó está exposta.

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9/64 [0024] A amostragem no processo é bem controlada em um processo contínuo já que a amostra é retirada da corrente de produto contínua e homogênea no lado da saída.

[0025] O processo de leito fluidizado contínuo oferece, assim, um melhor controle de processo e um processo mais reproduzível com menores variações nas características do produto, como densidade em massa, tamanho / distribuição de partícula e teor de umidade, quando comparado a um processo de batelada.

[0026] Assim, a presente invenção refere-se a um processo para produção de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio, o processo compreendendo granular uma composição fluidizada incluindo o composto contendo cálcio opcionalmente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em condições de fluidização em um equipamento de leito fluidizado contínuo.

[0027] Na Figura 1 é mostrado um desenho esquemático de um equipamento de leito fluidizado contínuo. Como visto na figura, a composição é alimentada no equipamento e os processos unitários individuais ocorrem em zonas no interior do leito fluidizado contínuo. Assim, um processo de acordo com a invenção inclui as etapas de:

v) coletar continuamente o material particulado assim obtido com uma vazão de saída correspondente àquela da taxa de alimentação.

[0028] Em alguns casos resfriamento pode também ser aplicado à composição

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10/64 seca antes de sua coleta.

[0029] Em geral, as etapas são realizadas em duas ou mais zonas do equipamento de leito fluidizado contínuo, embora isso possa diferir de equipamento para equipamento. Nesses casos, onde são usadas duas ou mais zonas, as etapas

i) e iv) e/ou etapas iii) e iv) são realizadas em diferentes zonas do equipamento de leito fluidizado contínuo.

[0030] Assim, visto por um aspecto, a presente invenção divulga um processo como descrito acima, onde aderência do material processado a partes internas do equipamento de leito fluidizado contínuo é substancialmente evitada.

[0031] Em ainda outro modo de realização a presente invenção divulga um processo como descrito acima em que o material particulado obtido é um material particulado de escoamento livre, não aderente.

[0032] Em um modo de realização da presente invenção o baixo teor de umidade corresponde a uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5% em peso, como, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%.

[0033] É descrito a seguir os parâmetros críticos de processamento para um processo de leito fluidizado contínuo e, em particular, as janelas de processamento típicas para os parâmetros críticos de processamento para a granulação de um composto contendo cálcio em uma faixa de modelos de leito fluidizado contínuo com diferentes capacidades ou produções. A vazão da composição contendo cálcio aplicada ao processo dependerá do equipamento particular usado como mostrado na tabela abaixo. Os valores específicos indicados abaixo são baseados na preparação de um material particulado específico como descrito nos exemplos. Em geral, dependendo do equipamento particular empregado, da composição do material particulado particular a ser preparado e do tamanho médio de partícula desejado, por exemplo, a taxa de alimentação, a carga de pulverização, o fluxo de ar e a carga do leito podem ser variados dentro de certos limites, como, por exemplo ± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 20% ou ± 10%.

Modelo de

Área da tela

T axa de alimentação

Carga do

Carga de pulverização

Fluxo de ar

Velocidade linear de

T axa de alimentação /

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produção	de produto (m²)	(kg/h)	leito (kg)	(g H2O/min)	(m³/h)	ar (m/s)	carga de pulverização
Heinen WT 4/13	0,52	75 (50 - 100)	75	159	1000	0,53	7,85
Heinen WT 5/58	2,9	500 (250 500)	500	1060	5000	0,54	7,85
Heinen WT 10/58	5,8	500 - 1000	1000	2120	10800	0,52	7,85

[0034] O equipamento em escala de produção mostrado é da Heinen e deve ser entendido que as mesmas condições de processamento e relações se aplicarão a outros tipos de equipamentos de granulação de leito fluidizado contínuo e secagem de fornecedores como Glatt e Niro/Aeromatic. A tabela fornece a relação entre os parâmetros críticos de processo para um produto particular em um leito fluidizado contínuo com as seguintes definições:

[0035] Área de tela de produto (m²): É a área específica de leito fluidizado (m²/kg/h), que é importante na mudança de escala para cima ou para baixo de um leito fluidizado contínuo. O valor deve ser constante para cada seção de processamento individual (aglomeração, secagem e resfriamento).

[0036] Taxa de alimentação (kg/h): Esta é proporcional à descarga e indica a capacidade de produção para u, dado equipamento em escala de produção.

[0037] Carga do leito (kg): Indica o montante real de material no interior do equipamento a qualquer momento.

[0038] Carga de pulverização (g H₂O/min): É o montante de água pura (ou solvente) pulverizada(o) no leito em movimento quando corrigido para o material seco no ligante adicionado.

[0039] Fluxo de ar (m³/h): É o volume total de ar que passa pela soma dos compartimentos de processo no equipamento de processo.

[0040] Velocidade linear do ar (m/s): É a velocidade do ar, que o leito de pó fluidizado experimenta no fundo do recipiente de produto próximo à tela de fundo. [0041] Taxa de alimentação (kg/h)/vazão de pulverização (kg/h): É um índice,

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12/64 que é constante para uma composição particular de produto e independente do equipamento em escala de produção usado. A carga de pulverização é escolhida de forma a fornecer um granulado com características ótimas de grânulos, com relação a tamanho / distribuição de partículas, densidade em massa e teor de umidade. [0042] Tempo de retenção (h): É definido como carga de leito sobre taxa de alimentação.

[0043] Além disso, as seguintes definições são usadas neste relatório:

[0044] O termo processo de leito fluidizado contínuo pretende significar um processo em que cada fase de processo unitário ocorre em seu próprio compartimento de entrada de ar. Isto é visualizado na figura 1 por um ou dois compartimentos de granulação, um de secagem e um de resfriamento. A entrada de ar de cada compartimento pode ser individualmente controlada com relação ao teor de umidade absoluta e temperatura, o que assegura que estes parâmetros críticos de processo possam permanecer inalterados durante o processo contínuo.

[0045] O termo material particulado pretende ser sinônimo de material granulado ou simplesmente granulado.

[0046] O termo formulado pretende se referir à seleção de excipientes, carreadores, veículos, solventes, co-solventes, conservantes, colorantes, flavorizantes, etc., na preparação de um medicamente utilizando a referida composição.

[0047] No presente contexto, o termo excipiente farmaceuticamente aceitável pretende indicar qualquer material, que seja inerte no sentido em que não tenha substancialmente qualquer efeito terapêutico e/ou profilático em si. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado ao fármaco ativo com a finalidade de tornar possível a obtenção de uma formulação farmacêutica, que tenha propriedades técnicas aceitáveis.

[0048] Os seguintes parâmetros de processamento de ponto de ajuste são importantes para ajustar apropriadamente, por exemplo, quando se altera a composição do material particulado a ser preparado ou quando há mudança de escala para cima ou para baixo entre diferentes tamanhos de equipamento de leito

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13/64 fluidizado contínuo:

i) velocidade do ar, ii) temperatura do ar de entrada, iii) umidade do ar de entrada, iv) altura do leito,

v) taxa de alimentação (kg/h)/carga de pulverização (kg solvente/h), vi) pressão de atomização para o(s) bocal(is) empregado(s), vii) número de bicos/área da tela de produto.

[0049] Os presentes inventores verificaram que pelo menos um destes parâmetros deve ser mantido constante durante a mudança de escala para cima ou para baixo (neste contexto o termo mudança de escala para cima ou para baixo é usado para indicar uma mudança no tamanho do aparelho e não só um aumento ou redução na carga do leito de um aparelho particular). Em geral, o parâmetro mais importante para ser mantido constante é a razão entre a taxa de alimentação (kg/h) e a carga de pulverização (kg solvente/h). Em outro modo de realização da invenção 2 ou mais, como, por exemplo, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais ou todos os parâmetros de processamento de ponto de ajuste são mantidos constantes durante a mudança de escala para cima ou para baixo.

[0050] Quando um conjunto ótimo de parâmetros críticos de processo foi encontrado para um tamanho de produção a mudança de escala para cima ou para baixo é simples devido ao fato de que os parâmetros de processamento acima são mantidos constantes.

[0051] Além da possibilidade de mudança de escala para cima ou para baixo, o processo de acordo com a invenção é relativamente robusto com relação a parâmetros de processamento de ponto de ajuste em relação a alterações no tamanho médio de partícula do composto particular contendo cálcio empregado. Isto significa que no caso do carbonato de cálcio ser empregado como composto contendo cálcio é possível selecionar diferentes qualidades como, por exemplo, qualidades tendo diferentes tamanhos médios de partícula sem qualquer mudança significativa no ajuste dos parâmetros de processamento, se houver. O mesmo se

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14/64 aplica a qualidades tendo diferentes densidades aparentes.

[0052] Em um modo de realização específico, uma série de testes foi realizada em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo Heinen WT 4/13. Equipamento de leito fluidizado contínuo WT4/13 consiste em uma chapa perfurada de fundo de cerca de 0,52 m² e com três seções de entrada de ar que podem ser controladas separadamente com relação a volume de ar, temperatura e umidade. O equipamento tem uma capacidade na faixa de até 100 kg de produto aglomerado por hora, uma produtividade de ar de no máximo 1800 m³/h e uma taxa de evaporação de água de no máximo 70 kg/h. Os três bicos de pulverização foram posicionados um atrás do outro acima do leito fluidizado (pulverização de topo) no centro do leito onde o primeiro bico pulverizava em um ângulo contra a direção do leito móvel e os dois próximos bicos em um ângulo com o leito móvel. Dois bicos foram posicionados no primeiro compartimento enquanto que o terceiro bico foi posicionado no segundo compartimento. A Figura 2 mostra uma fotografia de WT4/13.

[0053] Os testes mostraram um índice de taxa de alimentação / carga de pulverização em uma faixa de 4,5 a 45, como, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 35, de cerca de 5 a cerca de 30, de cerca de 5 a cerca de 25, de cerca de 6 a cerca de 20, de cerca de 6 a cerca de 15, de cerca de 6 a cerca de 10 ou de cerca de 7 a cerca de 8. Preferivelmente, de 6,8 a 22,5 e no máximo da preferência cerca de 7,9.

[0054] Etapa de granulação [0055] Os ingredientes alimentados à primeira zona estão normalmente na forma de uma composição incluindo um ou mais compostos contendo cálcio. A composição pode ser exclusivamente composta de um ou mais compostos contendo cálcio, em particular de um composto contendo cálcio, ou pode ser composto de uma mistura do(s) composto(s) contendo cálcio, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, se relevante, uma ou mais substâncias terapeuticamente, profilaticamente ou diagnosticamente ativas como, por exemplo, aquelas aqui mencionadas. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são materiais

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15/64 normalmente empregados como, por exemplo, cargas, diluentes etc. Exemplos específicos podem ser encontrados sob o título Excipientes farmaceuticamente aceitáveis e nos exemplos aqui presentes.

[0056] Em um aspecto específico, o material particulado obtido por um método de acordo com a invenção inclui i) um ou mais compostos contendo cálcio, ii) um ou mais ligantes iii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis iv) opcionalmente, um ou mais adoçantes.

[0057] Normalmente, os um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e/ou adoçantes, se presentes, estão incluídos em uma composição que contém o composto contendo cálcio que é granulado no leito fluidizado contínuo. Como discutido acima, o ligante pode também estar presente nesta composição.

[0058] Mais especificamente, o material particulado inclui:

i) de cerca de 40% a cerca de 99,9% em peso de um ou mais compostos contendo cálcio, ii) de cerca de 0,1 % a cerca de 30% em peso de um ou mais ligantes iii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, e iv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou mais adoçantes, se presentes, desde que a concentração total não exceda 100%.

[0059] A taxa de alimentação depende do tamanho da área de tela de produto do equipamento de leito fluidizado contínuo. A vazão fica normalmente na faixa de 25 a 200 kg/h, como, por exemplo, 50 a 100 kg/h, em particular 60 a 80 kg/h e preferivelmente cerca de 75 kg/h para um equipamento com uma carga de leito de cerca de 75 kg. O tempo de retenção é de uma hora com uma carga de leito resultante de 75 kg. Como aparece na tabela acima, a taxa de alimentação pode ser muito mais alta, por exemplo, de cerca de 500 a cerca de 1000 kg/h quando tamanhos maiores de equipamentos são empregados.

[0060] Como mencionado acima, a razão entre a vazão (kg/h) de uma composição incluindo o composto contendo cálcio e a carga de pulverização (kg solvente/h) do líquido de granulação é importante para obter o produto desejado. Em

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16/64 modos de realização específicos a razão fica em uma faixa de cerca de 4 a cerca de 45 como, por exemplo, numa faixa de cerca de 6 a cerca de 23, de cerca de 6 a cerca de 12, de cerca de 6 a cerca de 10, de cerca de 6,5 a cerca de 8,5 ou de cerca de 7 a cerca de 8.

[0061] A granulação ocorre nas primeiras duas zonas com posição dos bicos como descrito acima. O número de bicos pode variar, ver acima. Em um modo de realização específico, três bicos são usados e são posicionados acima do leito de pó pulsante para fornecer um pulverizado fino com o líquido de granulação (que em um modo de realização específico contém o ligante dissolvido) resultando em uma aglomeração de partículas para formar grânulos maiores ou aglomerados.

[0062] Líquido de granulação [0063] A granulação da composição fluidizada é realizada por meio de um líquido de granulação que é aplicado à composição fluidizada contendo o composto que contém cálcio.

[0064] Para formar aglomerados da mistura em pó que é alimentada ao equipamento de leito fluidizado contínuo, é, geralmente, necessário usar um ligante. Em um aspecto - exemplificado nos exemplos deste relatório - o líquido de granulação inclui um ligante farmaceuticamente aceitável. Entretanto, aglomeração adequada pode também ser obtida aplicando o líquido de granulação a uma composição fluidizada que inclui um ligante farmaceuticamente aceitável. O último caso pode ser de interesse específico quando uma composição inclui, por exemplo, um álcool de açúcar que tem propriedades ligantes. Pertence também ao escopo da invenção o uso de um ligante no líquido de granulação, bem como na composição fluidizada.

[0065] O líquido de granulação pode também conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais ou aditivos como, por exemplo, adoçantes solúveis ou intensos.

[0066] O líquido de granulação é normalmente baseado em água embora solventes orgânicos como, por exemplo álcool (por exemplo etanol, propanol ou isopropanol) possam ser adicionados.

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17/64 [0067] Em um modo específico de realização o ligante é selecionado entre ligantes solúveis em água.

[0068] Exemplos de ligantes adequados são dextrinas, maltodextrinas (por exemplo, Lodex(R) 5 e Lodex(R) 10), dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol, lactose (por exemplo, lactose seca por pulverização, α-lactose, βlactose, Comprimidoose®, vários tipos de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®), maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose com pouca substituição (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponível de Shin-Etsu Chemical Co.), celulose microcristalina (por exemplo, vários tipos de Avicel(R), como Avicel® PH101, Avicel® PH102 ou Avicel® PH 105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® e Solka-Floc®), amidos ou amidos modificados (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar (por exemplo, alginato de sódio), carboxialquilcelulose, dextratos, gelatina, goma arábica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polietileno glicol, óxido de polietileno, polissacarídeos, por exemplo dextrana, polissacarídeo de soja.

[0069] Preferivelmente, o líquido de granulação é um meio aquoso. No caso em que o ligante é incluído no líquido de granulação, o líquido de granulação é preparado por dissolução ou dispersão do ligante em água. Alternativamente o ligante pode ser misturado ao pó em forma seca.

[0070] Os presentes inventores verificaram que a taxa de pulverização ou mais corretamente a carga de pulverização do líquido de granulação tem um grande impacto no tamanho médio de partícula, enquanto que a temperatura de entrada e a concentração de ligante no líquido de granulação possuem efeito menor no tamanho de partícula. As subsequentes etapas de secagem e, se necessário, resfriamento, possuem pouca influência no tamanho médio de partícula.

[0071] Assim, em um modo específico de realização, a invenção fornece um método para controle do tamanho médio de partícula do material particulado obtido

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18/64 por um processo de acordo com a presente invenção por ajuste apropriado da carga de pulverização e/ou do teor de umidade do ar de entrada. Em geral, o tamanho de partícula aumenta com uma carga de pulverização crescente (se um meio aquoso é usado no líquido de granulação) ou com teor de umidade crescente do ar de entrada (ver, por exemplo, os exemplos aqui descritos).

[0072] Normalmente, um material particulado obtido por um processo de acordo com a invenção tem um tamanho médio de partícula que é adequado para uso no campo farmacêutico, especialmente com relação ao processamento adicional do material particulado em uma forma de dosagem sólida. Para ser mais específico, o tamanho médio de partícula do material particulado obtido fica normalmente na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 pm como, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 400 pm, de cerca de 100 a cerca de 350 pm ou de cerca de 100 a cerca de 300 pm. [0073] Em um modo de realização, a presente invenção refere-se a um processo, em que é obtida uma distribuição de tamanho muito estreita do material particulado. Uma distribuição de tamanho estreita é importante para assegurar uma homogeneidade aceitável quando o material particulado é misturado com outro excipiente sólido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para fabricação de formas de dosagem sólidas. Uma homogeneidade adequada assegura que a dose correta esteja contida em cada forma de dosagem, permitindo assim, que se preencha as exigências oficiais com relação, por exemplo, à variação de dose. Além disso, um tamanho médio de partícula que coincida com o tamanho médio de partícula e distribuição de tamanho de partícula de Vitamina D3 foi considerado importante para assegurar uma homogeneidade satisfatória da vitamina D3 no material particulado ou na mistura final de fabricação de comprimidos. Uma distribuição estreita para o tamanho de partícula é caracterizada por um valor baixo para o valor SPAN definido abaixo.

[0074] O valor SPAN (SPAN) é calculado como [D(v, 0,9) - D(v, 0,1)]/D(v, 0,5), A análise de tamanho de partícula é realizada em um equipamento Mastersizer S long bench da Malvern onde D(v, 0,1), D(v, 0,5) e D(v, 0,9) fornecem os tamanhos de partícula para os quais 10%, 50% e 90% das partículas em volume possuem

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19/64 tamanhos abaixo dos valores dados. D(v, 0,5) é o tamanho médio de partícula.

[0075] Em um modo de realização da presente invenção, o valor SPAN é no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1, no máximo cerca de 2 ou no máximo 1,9.

[0076] Além disso, uma distribuição de tamanho de partícula estreita pode ser obtida independente do tipo e tamanho do equipamento de leito fluidizado contínuo empregado, e/ou do carbonato de cálcio particular empregado.

[0077] Assim, o material particulado obtido normalmente tem um valor SPAN de no máximo cerca de 2,3, como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2, independente do tamanho do leito do equipamento de leito fluidizado contínuo empregado, desde que a composição do material particulado particular seja a mesma e a razão entre a taxa de alimentação (kg/h) e a carga de pulverização (kg/h) seja mantida substancialmente constante, e/ou o material particulado obtido tem um valor SPAN de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2 independente do tamanho de partícula do composto contendo cálcio particular empregado desde que todas as outras condições incluindo os parâmetros de processamento de ponto de ajuste seja substancialmente idênticas, e/ou o material particulado obtido tenha um valor SPAN de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2 independente da densidade em massa do composto contendo cálcio particular empregado desde que todas as outras condições incluindo os parâmetros de processamento de ponto de ajuste sejam substancialmente idênticas. [0078] Como mencionado acima e como exemplificado nos exemplos, a composição granulada obtida abaixo por um processo de acordo com a invenção tem um valor SPAN que é menor que o obtido quando se granula a mesma composição com o mesmo líquido de granulação, mas em um equipamento de leito fluidizado em batelada. Em geral, o valor SPAN obtido é cerca de 10% ou mais como, por exemplo, cerca de 15% ou mais, cerca de 20% ou mais ou cerca de 30% ou mais inferior ao obtido usando um equipamento de leito fluidizado em batelada.

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20/64 [0079] Para obter uma granulação (isto é, aglomeração) eficiente e rápida da composição contendo cálcio, os presentes inventores verificaram que um parâmetro crítico é a carga de umidade à qual a mistura em pó é exposta, a partir dos bicos de pulverização do líquido de granulação opcionalmente contendo um ligante aceitável. Nos exemplos deste relatório, é ilustrado um processo de acordo com a invenção para preparação de um material particulado que contém um composto contendo cálcio, em que o composto contendo cálcio em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis é granulado com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona como um exemplo de ligante. Em tais situações, quando uma solução aquosa do ligante é empregada, a concentração do ligante farmaceuticamente aceitável na dispersão, preferivelmente uma solução que é pulverizada na mistura em pó, é no máximo de cerca de 50% em peso, como no máximo de cerca de 33% em peso.

[0080] Etapa de secagem e resfriamento [0081] A secagem ocorre normalmente em outra zona que não a usada para aplicação do líquido de granulação. Durante a secagem, a umidade no interior dos grânulos é evaporada com o auxílio de difusão. É favorável se ter uma alta temperatura de entrada para assegurar um rápido processo de secagem com um resultante baixo teor de umidade, abaixo de 0,5 % no material granulado de saída. O ar de entrada da secagem fica na faixa de 45 a 100°C e mais preferivelmente de 70 a 100°C.

[0082] Em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo como WT 4/13 não há um compartimento de resfriamento separado. No entanto, em um modelo de produção haverá uma quarta seção dedicada a resfriamento e onde a temperatura do material granulado será reduzida para uma temperatura de produto entre 40 e 50°C.

[0083] Os pontos de ajuste mais favoráveis para as variáveis críticas de processo demonstradas nos exemplos 4 e 5 foram os seguintes:

• Volume de ar de entrada: 1000 m³/h (em aproximadamente 35°C)

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21/64 • Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg • Concentração de PVP no líquido de granulação: 15% - Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h • Tempo de retenção 1 hora • Taxa de pulverização com três bicos: 187,5 g/min • Temperatura do ar de entrada em todos os três compartimentos de ar de entrada: 80°C [0084] Outros aspectos da invenção [0085] A invenção também se refere a um material particulado incluindo um composto contendo cálcio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o valor SPAN é no máximo de cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2. O material particulado pode ser preparado pelo processo aqui reivindicado e preferivelmente é preparado desta maneira.

[0086] Normalmente, o material particulado tem um tamanho médio de partícula numa faixa de cerca de 100 a cerca de 500 ,um como, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 400 pm, de cerca de 100 a cerca de 350 ,um ou de cerca de 100 a cerca de 300 ,um.

[0087] O material particulado da presente invenção consiste de:

i) um ou mais compostos contendo cálcio, ii) um ou mais ligantes iii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis iv) opcionalmente, um ou mais adoçantes.

[0088] Mais especificamente, o material particulado consiste de:

i) de cerca de 40% a cerca de 99,9% em peso de um ou mais compostos contendo cálcio, ii) de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de um ou mais ligantes iii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, e

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22/64 iv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou mais adoçantes, se presentes, desde que a concentração total não exceda 100%.

[0089] Além disso, a invenção refere-se ao uso de um material particulado como aqui definido ou obtido por um processo como aqui definido para preparação de uma forma de dosagem. Tem um interesse específico o uso de um material particulado junto com uma composição contendo vitamina D para preparação de uma forma de dosagem.

[0090] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para produção de uma forma de dosagem sólida incluindo um composto contendo cálcio, o referido processo consistindo nas etapas de:

i) opcionalmente misturar um material particulado obtido como aqui definido com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma mistura em pó que tem um teor do composto contendo cálcio de pelo menos 60 % em peso; e ii) processar o material particulado ou a mistura em pó na forma de dosagem sólida. Mais especificamente, a presente invenção fornece um processo para produção de uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, o referido processo consistindo nas etapas de: i) opcionalmente misturar o material particulado obtido pelo emprego do processo de leito fluidizado contínuo de acordo com a presente invenção com um ou mais componentes adicionais, i.e. uma ou mais substâncias ativas adicionais e/ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir um segundo material particulado, preferivelmente tendo um teor de composto de cálcio de pelo menos 60 % em peso; e ii) opcionalmente prensar o referido primeiro ou segundo material particulado para formar comprimidos.

[0091] Em um modo de realização da presente invenção o referido componente adicional misturado com o material particulado obtido a partir do processo de leito fluidizado contínuo é um agente terapeuticamente, profilaticamente e/ou diagnosticamente ativo.

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23/64 [0092] Em um modo de realização preferido da presente invenção o referido componente adicional misturado com o material particulado obtido a partir do processo de leito fluidizado contínuo é Vitamina D.

[0093] Em um modo de realização particular da presente invenção o referido componente adicional misturado com o material particulado obtido a partir do processo de leito fluidizado contínuo é Vitamina D3 ou Vitamina D2 ou derivados das mesmas, ou misturas das mesmas.

[0094] Em um modo de realização, a presente invenção divulga um processo descrito acima, em que a homogeneidade do componente adicional, como Vitamina D3, é muito alta tanto no material particulado usado para prensar os comprimidos (i.e. na mistura do material particulado obtido a partir do processo de leito fluidizado contínuo com um ou mais componentes adicionais) como nos comprimidos resultantes. O material particulado (i.e. o material usado para a prensagem) contém uma fração grosseira muito menor comparada com granulados de um processo de batelada e, portanto, melhor ajustada, com relação a eficiência de misturação e prevenção de subsequente segregação.

[0095] Uma forma de dosagem sólida adequada são comprimidos, cápsulas ou sachês incluindo comprimidos mastigáveis, sugáveis e engolíveis.

[0096] Em um modo de realização específico, a forma de dosagem sólida está na forma de comprimidos que opcionalmente são fornecidos com revestimento. [0097] Todos os detalhes e particularidades mencionados no aspecto principal da invenção (processo para preparação de um material particulado) se aplicam mutatis mutandis aos outros aspectos da invenção.

[0098] Composto contendo cálcio [0099] O composto contendo cálcio usado em um processo de acordo com a invenção é um composto fisiologicamente tolerável contendo cálcio que é terapeuticamente e/ou profilaticamente ativo.

[0100] Cálcio é essencial para várias funções chave no corpo, tanto como cálcio ionizado como na forma de um complexo de cálcio (Campell AK. Clin Sci 1987; 72:110). O comportamento e crescimento celular são regulados por cálcio. Em

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24/64 associação com troponina, o cálcio controla a contração e relaxamento muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86).

[0101] Canais seletivos de cálcio são uma característica universal da membrana celular e a atividade elétrica do tecido nervoso e a descarga de grânulos neurosecretórios são uma função do equilíbrio entre níveis intracelulares e extracelulares de cálcio (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16). A secreção de hormônios e a atividade de enzimas e proteínas chave dependem de cálcio. Finalmente, cálcio como um complexo de fosfato de cálcio confere rigidez e resistência ao esqueleto (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Pelo fato do osso conter mais de 99 % do cálcio total do corpo, o cálcio do esqueleto também serve como o maior reservatório a longo prazo de cálcio.

[0102] Sais de cálcio, como, por exemplo, carbonato de cálcio, são usados como fonte de cálcio, especialmente para pacientes que sofrem ou têm risco de sofrer de osteoporose. Além disso, carbonato de cálcio é usado como um agente neutralizador de ácido em comprimidos antiácidos.

[0103] Como mencionado acima, cálcio tem várias funções importantes no corpo de mamíferos, em particular em humanos. Além disso, em muitos modelos animais, pouca ingestão de cálcio crônica produz osteopenia. A osteopenia afeta o osso esponjoso mais do que osso cortical e pode não ser completamente reversível com suplementação de cálcio. Se o animal está em crescimento, a ingestão reduzida de cálcio leva a interrupção do crescimento. No recém-nascido prematuro humano quanto maior a ingestão de cálcio, maior o aumento na acreção de cálcio no esqueleto que, se alta o bastante, pode igualar a retenção gestacional do cálcio. Durante o crescimento, deficiência crônica de cálcio causa raquitismo. Suplemento de cálcio tanto em crianças saudáveis na fase pré- e pós-puberdade leva a massa óssea aumentada. Em adolescentes quanto maior a ingestão de cálcio, maior a retenção de cálcio, com a mais alta retenção ocorrendo logo após a menarca. Tomados juntos, estes dados sugerem que em crianças e adolescentes em que se considera que a ingestão de cálcio é adequada, massa óssea de pico pode ser otimizada por suplementação da dieta com cálcio. Os mecanismos envolvidos na

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25/64 deposição otimizada de cálcio no esqueleto durante o crescimento são desconhecidos. São provavelmente propriedades inatas do processo de mineralização que assegura calcificação ótima do osteóide se os suprimentos de cálcio são altos. Os fatores responsáveis pela interrupção do crescimento em estados de deficiência de cálcio são também desconhecidos, mas claramente envolvem fatores de crescimento reguladores do tamanho do esqueleto.

[0104] Em adultos a suplementação de cálcio reduz a taxa de perda de osso relacionada à idade (Dawson- Hughes B. Am J Clin Nut 1991;54:S274-80). Suplementos de cálcio são importantes para indivíduos que não podem ou não obtêm ingestão de cálcio ótima do alimento. Além disso, suplemento de cálcio é importante na prevenção e tratamento da osteoporose, etc.

[0105] Além disso, cálcio pode ter ação anti-câncer no cólon. Vários estudos preliminares mostraram que várias dietas ricas em cálcio ou ingestão de suplementação de cálcio são associadas com redução de câncer retal de cólon. Há uma evidência crescente de que cálcio em combinação com ácido acetilsalicílico (ASA) e outros fármacos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDS) reduzem o risco de câncer colorretal.

[0106] Pesquisas recentes sugerem que o cálcio pode aliviar a síndrome prémenstrual (tensão pré-menstrual (TPM)). Alguns pesquisadores acreditam que alterações no controle do cálcio são um fator preponderante no desenvolvimento de sintomas de TPM. Em um estudo, metade das mulheres de um grupo de 466 mulheres num período pré-menopausa de todos os Estados Unidos foram acompanhadas em três ciclos menstruais sendo administrados a elas 1200 mg de suplemento de cálcio, diariamente por todo o ciclo. Os resultados finais mostraram que 48% das mulheres que tomaram placebo tiveram sintomas relacionados à TPM. Somente 30% das que receberam cálcio tiveram esses sintomas.

[0107] Sais de cálcio como, por exemplo, carbonato de cálcio é usado em comprimidos e devido a alta dose de cálcio necessária, tais comprimidos estão frequentemente na forma de comprimidos mastigáveis. É um desafio formular, por exemplo comprimidos mastigáveis contendo um sal de cálcio que tenham um gosto

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26/64 agradável e uma sensação bucal agradável sem a característica dominante de gosto ou sensação bucal de giz. Um composto contendo cálcio para uso de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogluconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato tricálcico. Outras fontes de cálcio podem ser sais de cálcio solúveis em água, ou complexos como, por exemplo, alginato de cálcio, cálcio-EDTA e similares ou compostos orgânicos contendo cálcio como organofosfatos de cálcio. Uso de farinha de ossos, dolomita e outras fontes não refinadas de cálcio é desencorajado porque estas fontes podem conter chumbo e outros contaminantes tóxicos. Entretanto, essas fontes podem ser relevantes se elas forem purificadas a um grau desejado.

[0108] O composto contendo cálcio pode ser usado sozinho ou em combinação com outros compostos contendo cálcio.

[0109] São compostos de interesse específico bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio, lactogluconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato de cálcio e fosfato tricálcico. Misturas de diferentes compostos contendo cálcio podem também ser usadas. Pelos exemplos deste relatório parece que carbonato de cálcio é especialmente adequado para uso como composto contendo cálcio, possuindo um alto teor de cálcio.

[0110] Carbonato de cálcio é um composto de interesse particular.

[0111] Normalmente, uma forma de dosagem preparada de acordo com a invenção contém um montante do composto contendo cálcio correspondente a cerca de 100 a cerca de 1000 mg Ca como, por exemplo, de cerca de 150 a cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg ou de

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27/64 cerca de 200 a cerca de 500 mg Ca.

[0112] Carbonato de cálcio [0113] Carbonato de cálcio pode se apresentar em três diferentes estruturas cristalinas: calcita, aragonita e vaterita. Mineralogicamente, estas são fases minerais específicas relacionadas a arranjos distintos de átomos de cálcio, carbono e oxigênio na estrutura cristalina. Estas fases distintas influenciam o formato e simetria das formas cristalinas. Por exemplo, calcita é disponível em quatro diferentes formas: escalenoédrica, prismática, esférica e romboédrica, e cristais de aragonita podem ser obtidos, por exemplo, em forma de agulhas discretas ou em cachos. Outras formas são também disponíveis como, por exemplo, formas cúbicas (Scoralite 1A + B de Scora).

[0114] Uma qualidade adequada de carbonato de cálcio é carbonato de cálcio tendo um tamanho médio de partícula de 60 pm ou menos, como, por exemplo, 50 pm ou menos ou 40 pm ou menos.

[0115] Além disso, uma qualidade interessante de carbonato de cálcio tem uma densidade em massa inferior a 2 g/mL.

[0116] Carbonato de cálcio 2064 Merck (disponível da Merck, Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de 10 - 30 pm, uma densidade em massa de 0,4 to 0,7 g/mL, e uma área superficial específica de 0,3 m²/g;

[0117] Carbonato de cálcio 2069 Merck (disponível da Merck, Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de aprox. 3,9 pm, e uma densidade em massa de 0,4 a 0,7 g/mL;

[0118] Scoralite 1A (disponível de Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 a 20 pm, uma densidade em massa de 0,7 a 1,0 g/mL, e uma área superficial específica de 0,6 m²/g;

[0119] Scoralite 1 B (disponível de Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 10 -25 pm, uma densidade em massa de 0,9 a 1,2 g/mL, e uma área superficial específica de 0,4 a 0,6 m²/g;

[0120] Scoralite 1A + B (disponível de Scora Watrigant SA, França) tem um

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28/64 tamanho médio de partícula de 7 - 25 gm, uma densidade em massa de 0,7 a 1,2 g/mL, e uma área superficial específica de 0,35 a 0,8 m²/g;

[0121] Pharmacarb LL (disponível de Chr. Hansen, Mahawah New Jersey) L tem um tamanho médio de partícula de 12 - 16 gm, uma densidade em massa de 1,0 a 1,5 g/mL, e a área superficial específica de 0,7 m²/g;

[0122] Sturcal L, Sturcal H, Sturcal F e Sturcal M (disponível de Specialty Minerals, Bethlehem, Penssilvânia); Sturcal L tem um tamanho médio de partícula de aprox. 7 gm, uma densidade em massa de 0,78 a 0,96 g/mL, Sturcal L consiste de cristais de forma escalenoédrica;

[0123] Sturcal H tem um tamanho médio de partícula de aprox. 4 gm, uma densidade em massa de 0,48 a 0,61 g/mL;

[0124] Sturcal F tem um tamanho médio de partícula de aprox. 2,5 gm, uma densidade em massa de 0,32 a 0,43 g/mL;

[0125] Sturcal M tem um tamanho médio de partícula de 7 gm, uma densidade em massa de 0,7 a 1,0 g/ mL, e uma área superficial específica de 1,0 m²/g;

[0126] Mikhart 10, SPL, 15, 40 e 65 (disponível de Provencale, Provencale, França);

[0127] Mikhart 10 tem um tamanho médio de partícula de 10 gm, [0128] Mikhart SPL tem um tamanho médio de partícula de 20 gm, [0129] Mikhart 15 tem um tamanho médio de partícula de17 gm, [0130] Mikhart 40 tem um tamanho médio de partícula de 30 gm, uma densidade em massa de 1,1 a 1,5 g/mL;

[0131] Mikhart 65 tem um tamanho médio de partícula de 60 gm, uma densidade em massa de1,25 a 1,7 g/mL;

[0132] Omyapure 35, (disponível da Omya S.A.S, Paris, França) tem um tamanho médio de partícula de 5 - 30 gm, e uma área superficial específica de 2,9 m²/g;

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29/64 [0133] Socal P2PHV (disponível da Solvay, Bruxelas, Bélgica) tem um tamanho médio de partícula de1,5 pm, uma densidade em massa de 0,28 g/mL, e uma área superficial específica de 7,0 m²/g;

[0134] Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy e Calci Pure GCC HD 212 com um tamanho médio de partícula de 10-30 pm, uma densidade em massa de 0,9 - 1,2 g/ml, e uma área superficial específica de 0,7 m²/g (disponível da Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana).

[0135] O teor do composto contendo cálcio em um comprimido feito de acordo com a presente invenção fica na faixa de cerca de 40% a cerca de 100% em peso como, por exemplo, de cerca de 45% a cerca de 98% em peso, de cerca de 50% a cerca de 95% em peso, de cerca de 55% a cerca de 90% em peso ou pelo menos cerca de 60% em peso, pelo menos cerca de 65% em peso, pelo menos cerca de 70% em peso ou pelo menos cerca de 75% em peso.

[0136] Normalmente, a dose de cálcio para fins terapêuticos ou profiláticos é de cerca de 350 mg (por exemplo recém-nascidos) a cerca de 1200 mg (mulheres amamentando) diariamente. O montante do composto contendo cálcio nos comprimidos pode ser ajustado para um montante tal que os comprimidos sejam adequados para administração 1 - 4 vezes ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia.

[0137] Em um modo específico de realização o composto contendo cálcio usado em um processo da invenção é carbonato de cálcio como carbonato de cálcio mencionado acima.

[0138] Vitamina D ou outras substâncias ativas [0139] Um granulado ou comprimido feitos de acordo com a invenção podem conter uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativa adicional, ou podem conter um ou mais nutrientes como, por exemplo, uma ou mais vitaminas ou minerais. São de interesse específico, por exemplo, vitamina B, vitamina C, vitamina D e/ou vitamina K e minerais como, por exemplo, zinco, magnésio, selênio etc.

[0140] São de particular interesse um ou mais compostos D-vitamínicos, como, por exemplo, Vitamina D2 (ergocalciferol) e Vitamina D3 (colecalciferol) incluindo

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30/64 vitamina D3 seca, 100 CWS disponível da Roche e vitamina D3 seca 100 GFP disponível da BASF.

[0141] Além de sua ação na homeostase de cálcio e do esqueletos, vitamina D está envolvida na regulação de vários sistemas importantes do corpo. As ações da vitamina D são mediadas no genoma por um complexo formado por 1,25-(OH)₂vitamina D produzido principalmente no rim, com o receptor de vitamina D (VDR). O último é largamente distribuído em muitos tipos de células. O complexo 1,25-(OH)2 vitamina D/VDR tem papéis regulatórios importantes na diferenciação da célula e no sistema imune. Algumas destas ações dependem provavelmente da capacidade de certos tecidos diferentes do rim de produzir 1,25-(OH) 2 vitamina D localmente e agir como um parácrino (Adams JS et al. Endocrinology (Endocrinologia)1996; 137:45147).

[0142] Em humanos, deficiência de vitamina D resulta em raquitismo em crianças e osteomalacia em adultos. A anormalidade básica é um atraso na velocidade de mineralização do osteóide à medida que este é produzido pelo osteoblasto (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Não é claro se este atraso é devido a uma falha de mecanismo dependente de 1,25-(OH)2 vitamina D no osteoblasto ou a suprimentos reduzidos de cálcio e fosfato resultante de má absorção ou uma combinação dos dois. Junto com o atraso na mineralização, há reduzido suprimento de cálcio e fosfato, grave hiperparatiroidismo secundário com hipocalcemia e hipofosfatemia e turnover ósseo (renovação óssea) aumentado. [0143] Insuficiência de vitamina D, a fase pré-clínica de deficiência de vitamina D, também causa um suprimento reduzido de cálcio e hiperparatiroidismo secundário, embora de um grau mais brando que o encontrado na deficiência. Se este estado permanece crônico, resulta a osteopenia. O processo bioquímico subjacente a este estado de insuficiência de cálcio é provavelmente um nível não adequado de 1,25-(OH)2 vitamina D devido a uma redução em seu substrato 25OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). O estado de insuficiência de vitamina D é mais comumente encontrado nos idosos. Com a idade há uma redução na 25-OH vitamina D do soro (serum) devido a exposição reduzida ao sol e

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31/64 possivelmente a síntese reduzida de pele. Além disso, nos idosos a condição é exacerbada por uma redução na ingestão de cálcio e uma redução paradoxal na absorção de cálcio. A redução da função renal com a idade dando lugar a produção renal reduzida de 1,25-(OH)2 vitamina pode ser um fator contribuinte. Existem vários estudos dos efeitos de suplementação de vitamina D na perda óssea nos idosos. Alguns sem suplementação de cálcio e outros com suplementação de cálcio. Parece, pelos estudos, que embora suplementação de vitamina D seja necessária para reverter a deficiência e insuficiência esta é ainda mais importante já que o esqueleto está preocupado em prover suplemento de cálcio já que o maior defeito do esqueleto é deficiência de cálcio. Na literatura baseada em testes clínicos, descobertas recentes sugerem tendências de necessidade de dosagens mais altas de vitamina D para os pacientes idosos (Compston JE. BMJ 1998;317: 1466-67). Um estudo aberto quase aleatório de injeções anuais de 150.000-300.000 IU de vitamina D (correspondente a aprox. 400-800 IU/dia) mostrou uma redução significativa na taxa total de fraturas, mas não na taxa de fratura de bacia em pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue lnt 1992; 51:105-110).

[0144] Como parece pelo exposto acima, uma combinação de cálcio com vitamina D é interessante. Os valores de ingestão diária recomendada (recommended Daily Allowance (RDA)) de cálcio e vitamina D3 são os seguintes (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998 (Comissão Européia. Relatório de osteosporose na Comunidade Européia. Ação para prevenção. Órgão para Publicações oficiais das Comunidades Européias, Luxemburgo 1998)):

Grupo	Idade (anos) 0 - 0,5	Cálcio (mg)* 400	Vitamina D₃ (gg) 10-25
Recém-nascidos	0,5 - 1,0	360 - 400	10-25
	1,0 - 3,0	400 - 600	10
Crianças	4,0 - 7,0	450 - 600	0 - 10
	8,0 - 10	550 - 700	0 - 10

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	11 - 17	900 - 1000	0 -	10
	18 - 24	900 - 1000	0 -	15
Homens	25 - 65	700 - 800	0 -	10
	65+	700 - 800	10
	11 - 17	900 - 1000	0 -	15
	18 - 24	900 - 1000	0 -	10
Mulheres	25 - 50	700 - 800	0 -	10
	51 - 65	800	0 -	10
	65+	700 - 800	10
Grávidas		700 - 900	10
Mulheres amamentando		1200	10

* RDA de cálcio varia de país para país e está sendo reavaliado em muitos países.

[0145] Vitamina D é muito sensível à umidade e está sujeita a degradação. Por isso, vitamina D é frequentemente administrada em uma matriz protetora. Assim, quando são preparados comprimidos contendo vitamina D é de suma importância que as forças de compressão aplicadas durante a etapa de fabricação de comprimidos não reduzam o efeito protetor da matriz, impedindo assim a estabilidade da vitamina D. Para isto, a combinação de vários ingredientes em um granulado ou comprimido feitos de acordo com a invenção provou ser adequada nos casos onde vitamina D também é incorporada na composição já que é possível empregar uma força de compressão relativamente baixa durante a fabricação de comprimidos e ainda assim obter um comprimido com resistência mecânica adequada (resistência ao esmagamento, friabilidade, etc).

[0146] Outros ingredientes ativos [0147] Exemplos incluem isoflavonas, vitamina K, vitamina C, vitamina B6 e oligossacarídeos como inulina e oligofrutose. Isoflavonas apresentam um fraco efeito estrogênico e podem, assim, aumentar a densidade óssea em mulheres pósmenopausa. Isoflavonas se acham disponíveis com o nome comercial Novasoy 400 de ADM Nutraceutical, Illinois, USA. Novasoy 400 contém 40% de isoflavonas e será tipicamente usado num montante suficiente para fornecer 25 a 100 mg isoflavona/dosagem. Isoflavonas podem ser incluídas no segundo granulado, embora como Novasoy 400 é um pó relativamente coeso seja preferível que este

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33/64 seja incluído no primeiro granulado para assegurar que seja uniformemente distribuído. Vitamina K (mais especialmente vitamina K₁) pode melhorar marcadores bioquímicos de formação de osso e densidade óssea e baixas concentrações de vitamina K, têm sido associadas com baixa densidade mineral dos ossos e fraturas ósseas. Vitamina K, é disponível na Roche como Dry Vitamin K, 5% SD, uma substância seca contendo 5% de vitamina K₁. Tipicamente vitamina K, será utilizada em uma quantidade suficiente para fornecer 0,05 a 5 mg vitamina K1/dosagem. Vitamina C e vitamina B6 (disponível na Roche, Takeda e BASF entre outras) funcionam como co-fatores na formação de colágeno, o componente principal da matriz orgânica do osso. Vitamina C e vitamina B6 serão tipicamente usadas em quantidades suficientes para fornecer 60 a 200 mg vitamina C/dosagem e 1,6 a 4,8 mg de vitamina B6/dosagem, respectivamente.

[0148] Oligossacarídeos mostraram facilitar e aumentar a absorção de cálcio e podem tipicamente ser usados em quantidades suficientes para prover 0,3 a 5 g de oligossacarídeos /dosagem. Em geral, é desejável que um total de pelo menos 5g de oligossacarídeos seja administrado diariamente para facilitar a absorção de cálcio e para obter um efeito pré-biótico.

[0149] Onde é utilizado um componente ativo que forma uma parte menor do granulado total, por exemplo, vitamina D, é, em geral, preferível produzir uma prémistura de tal componente com o primeiro granulado antes de misturar a pré-mistura com a quantidade restante requerida do primeiro granulado. Isto assegura distribuição uniforme do componente menor no segundo granulado.

[0150] Em um modo específico de realização, a invenção provê um comprimido contendo:

i) um composto contendo cálcio como substância ativa, ii) uma vitamina D, e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [0151] Mais especificamente, o comprimido pode conter

i) pelo menos 200 mg do composto contendo cálcio (faixa normal 2001500 mg),

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34/64 ii) pelo menos 5 pg de vitamina D (faixa normal 5-100 pg - 1 pg = 40 IU), e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. [0152] Em um modo específico de realização, a invenção provê um comprimido contendo i) de cerca de 50% a cerca de 90% em peso do composto contendo cálcio, ii) de cerca de 0,00029% a cerca de 0,0122 p/p em peso de uma vitamina

D, e iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis com a ressalva de que o montante total de ingredientes corresponda a cerca de 100% em peso.

[0153] Em particular, o comprimido pode conter

i) de cerca de 50% a cerca de 90% em peso do composto contendo cálcio, ii) de cerca de 5 a cerca de 30% em peso de um adoçante, iii) de cerca de 0,12% a cerca de 4,9 % em peso de uma vitamina D incluindo uma matriz protetora, como entregue pelo fornecedor.

iv) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis com a ressalva que o montante total de ingredientes corresponda a cerca de 100% em peso.

[0154] Preparação de um comprimido de acordo com a invenção [0155] O processo de acordo com a invenção pode também incluir prensagem de um material particulado obtido como aqui descrito opcionalmente em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0156] Em geral, comprimidos podem ser preparados por qualquer processo adequado conhecido de uma pessoa com habilidade na arte. Uma pessoa com habilidade na arte saberá como empregar as diferentes técnicas opcionalmente com orientação de Remington's The Science e Practice of Pharmacy (2003) (Ciência e prática da Farmácia de Remington).

[0157] Normalmente, o montante do composto contendo cálcio em um comprimido corresponde a cerca de 100 a cerca de 1000 mg Ca como, por exemplo,

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35/64 de cerca de 150 to cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700 mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg ou de cerca de 200 a cerca de 500 mg Ca.

[0158] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis [0159] No presente contexto, o termo excipiente farmaceuticamente aceitável pretende indicar qualquer material, que seja inerte no sentido de que substancialmente não tem qualquer efeito terapêutico ou profilático em si. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado ao fármaco ativo com a finalidade de tornar possível a obtenção de uma composição farmacêutica que tenha propriedades técnicas aceitáveis.

[0160] O composto contendo cálcio é normalmente misturado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis antes da prensagem em comprimidos. Tais excipientes incluem aqueles normalmente utilizados na formulação de formas de dosagem sólidas como, por exemplo, cargas, ligantes, desintegrantes, lubrificantes, flavorizantes, colorantes, incluindo adoçantes, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, estabilizantes, etc. A seguir são fornecidos exemplos de excipientes adequados para uso em um comprimido preparado de acordo com a presente invenção.

Excipiente	Concentração [% da formulação]
Adoçantes	5 - 30, se presentes
Adoçantes artificiais	0,05 - 0,3, se presentes
Flavorizantes	0,1 - 3, se presentes
Desintegrantes	0,5 - 5, se presentes
Agentes de deslizamento e lubrificantes	0,1 - 5, se presentes
Cargas / diluentes / ligantes	0,1 - 30, se presentes
Agentes formadores de filme	0,1 - 5, se presentes
Aditivos de filme	0,05 - 5, se presentes

[0161] Adoçantes [0162] Exemplos de adoçantes adequados incluem dextrose, eritritol, frutose, glicerina, glicose, inositol, isomalte, lactitol, lactose, maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, etc.. Sorbitóis, por exemplo, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 e Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol disponíveis na Roquette Freres, Cerestar e SPI Polyols Inc.,respectivamente. Maltisorb P90

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36/64 (maltitol) disponível na Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (frutose) e Lactitol CM50 disponíveis na Danisco Sweeteners, Isomalt ST-PF, Gaio Tagatose e Manitol disponíveis na Palatinit, Arla Foods e Roquette Freres, respectivamente. Sorbitol que tem um efeito adoçante (comparado à sacarose) de 0,55; maltitol que tem um efeito adoçante de <1; xilitol que tem um efeito adoçante de 1, isomalte que tem um efeito adoçante de <0,5, etc. O efeito adoçante pode ter valor na escolha dos adoçantes individuais. Assim, se são desejados peso e volume baixos para o comprimido, é adequado escolher um adoçante tendo alto efeito adoçante.

[0163] Adoçantes Artificiais [0164] Acesulfam potássico, alitame, aspartame, ácido ciclâmico, sal ciclamato (por exemplo ciclamato de cálcio, ciclamato de sódio), neoesperidina diidrocalcona, cloridrato de neoesperidina, sacarina, sal de sacarina (por exemplo, sacarina de amônio, sacarina de cálcio, sacarina de potássio, sacarina de sódio), sucralose, taumatina e suas misturas.

[0165] Flavorizantes [0166] Damasco, Limão, Limão/Lima, Lima, Laranja, Tangerina, como Apricot (damasco) 501.110 AP0551, Lemon (limão) 501.051 TP0551, Lemon 501.162 AP0551, Lemon/Lime (limão/lima) 501.053 TP0551, Lime 501.054 TP0551, Orange (laranja) 501.071 AP0551, Orange TP0551, Orange 501.434 P0551, Mandarine (tangerina) 501.AP0551, Lemon Durarome 501.282 TDI1091 disponíveis na Firmenich, Kerpen, Alemanha ou Juicy Lemon Flavouring T3602 disponível na TasteTech, Bristol, Inglaterra ou Lemon Lime Flavour Permseal 11029-31, Lemon Flavour Permaseal 12028-31, Lemon Flavour Ultradseal 96918-71 disponíveis de Givaudan Schweiz AG, Kemptthal, Suíça ou Lemon Flavour Powder 605786, Lemon Flavour Powder 605897 disponíveis na Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Alemanha.

[0167] Desintegrantes [0168] Ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), derivados de celulose como hidroxipropilcelulose

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37/64 com pouca substituição (por exemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponíveis na Shin-Etsu Chemical Co.) e celulose microcristalina, polacrilina potássica ou sódica, ácido poliacrílico, policarbofil, polietileno glicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona (por exemplo, Polyvidon(R) CL, Polyvidon(R) CL-M, Kollidon(R) CL, Polyplasdone(R) XL, Polyplasdone(R) XL-10); carboximetil amido sódico (por exemplo, Primogel(R) e Explotab(R)), croscarmelose sódica (i.e. sal de sódio de carboximetilcelulose reticulado; por exemplo, Ac-Di-Sol®), glicolato amido sódico, amidos (por exemplo amido de batata, amido de milho, amido de arroz), amido prégelatinizado.

[0169] Os especialistas na arte apreciarão que é desejável para comprimidos prensáveis desintegrarem em 30 minutos, mais desejavelmente em 15 min, mais desejavelmente ainda em 5 min; portanto, o desintegrante usado preferivelmente resulta na desintegração do comprimido em 30 minutos com maior preferência em 15 min, no máximo da preferência em 5 min. No entanto, para comprimidos considerados somente para mastigação, um tempo de desintegração um pouco mais longo é permitido.

[0170] Agente efervescente (por exemplo, mistura de hidrogenocarbonato de sódio (carbonatos, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos) e ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico, etc.)).

[0171] Agentes de deslizamento e lubrificantes [0172] Agentes de deslizamento e lubrificantes podem ser incorporados como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras e glicerídeos com altas temperaturas de fusão, óleos vegetais hidrogenados, sílica coloidal, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicóis e sulfatos de alquila.

[0173] Lubrificantes adequados incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e similares. Preferivelmente, estearato de magnésio é usado.

[0174] Cargas / diluentes / ligantes [0175] Dextrinas, maltodextrinas (por exemplo, Lodex® 5 e Lodex®10), dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol, lactose (por exemplo,

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38/64 lactose seca por pulverização, α-lactose, β- lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®, maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose com pouca substituição (por exemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponíveis de Shin-Etsu Chemical Co.), celulose microcristalina (por exemplo, vários graus de Avicel®, como Avicel® PH101, Avicel® PH102 ou Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®,

Vivacel®, Ming Tai® e Solka-Floc®), amidos ou amidos modificados (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar (por exemplo, alginato de sódio), hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálcio básico, hidrogenofosfato de cálcio), sulfato de cálcio, carboxialquilcelulose, dextratos, fosfato dibásico de cálcio, gelatina, goma arábica, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, metilcelulose, polietileno glicol, óxido de polietileno, polissacarídeos, por exemplo, dextrana, polissacarídeo de soja, carbonato de sódio, cloreto de sódio, fosfato de sódio.

[0176] T ensoativos / promotores [0177] Podem ser empregados tensoativos como:

[0178] Não iônicos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 21, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65, polissorbato 80, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120, monoisoestearato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, gliceril monooleato e polivinilálcool), [0179] aniônicos (por exemplo, docusato sódico e lauril sulfato de sódio) [0180] catiônicos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cetrimida).

[0181] Ácidos graxos, alcoóis graxos e ésteres graxos, por exemplo:

[0182] oleato de etila, oleato de sódio, ácido láurico, laurato de metila, ácido

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39/64 oléico, caprato de sódio.

[0183] Dioctil cálcio sulfosuccinato, dioctil potássio sulfosuccinato, brometo de dodeciltrimetilamônio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, brometo de trimetiltetradecilamônio, polioxietileno éteres (polioxietileno-9- lauril éter), dodecil sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, laurato de sódio, 5-metoxisalicilato de sódio, salicilato de sódio;

[0184] sais biliares, por exemplo:

[0185] desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, colato de sódio, ácido cólico, glicocolato de sódio, glicodeoxicolato de sódio, taurocolato de sódio, taurodeoxicolato de sódio;

[0186] citoadesivos, por exemplo:

[0187] lectinas (por exemplo, aglutinina de Lycopersicon Esculentum, aglutinina de germe de trigo, aglutinina de Urtica Dioica).

[0188] Aminoácidos N-acilados (especialmente ácido N-[8-(2-hidróxi-4metóxi)benzoil]amino caprílico (4-MOAC), ácido 4-[4-(2-hidroxibenzoil)amino]butírico, N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino]-caprilato de sódio);

[0189] fosfolipídios, por exemplo:

[0190] hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol, lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, 1,2-di(2,4-octadecadienoil)-sn-glicerol-3-fosforilcolina e fosfatidilcolinas (por exemplo, didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, diestearoilfosfatidilcolina); lisofosfatidilcolina é de particular interesse;

[0191] ciclodextrinas, por exemplo:

[0192] β-ciclodextrina, dimetil-3-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxipropil βciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente dimetil-e-ciclodextrina é de particular interesse;

[0193] derivados de ácido fusídico, por exemplo:

[0194] taurodiidrofusidato de sódio, glicodiidrofusidato de sódio, fosfatodiidrofusidato de sódio; especialmente taurodiidrofusidato de sódio é de particular interesse;

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40/64 [0195] outros:

[0196] sais de sódio de, por exemplo, ácido glicirrízico, ácido cáprico, alcanos (por exemplo, azacicloalcanos), aminas e amidas (por exemplo, N-metil-pirrolidona, Azona), aminoácidos e aminoácidos modificados (por exemplo, acetil-L-cisteína), polióis (por exemplo, propilenoglicol, hidrogéis), sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), terpenos (por exemplo, carvona), glicirrizinato de amônio, ácido hilurônico, miristato de isopropila, n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo, saponinas, cloreto de DL-octanonilcarnitina, cloreto de palmitoil-DL-carnitina, cloreto de DLestearoilcarnitina, acilcarnitinas, dicloridrato de etilenodiamina, fosfato-diidrofusidato, CAP sódico); especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo é de particular interesse, alfa 1000 peptídeo, peptídeo MW<1000 contendo pelo menos 6 mol% de ácido aspártico e glutâmico, geléia real decomposta, prebiótica, butirato, ácido butírico, vitamina D2, vitamina D3, hidróxi-vitamina D3, 1,25-diidróxi-vitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolisado de soja, lisina, ácido láctico, anidrido de difrutose, vilitol Ca- (lactato), hidrolisado de caseína em particular um caseinoglicomacropeptídeo, ionização negativa de CaCO3, ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.

[0197] Agentes formadores de filme [0198] A forma de dosagem pode ser fornecida com um revestimento. Formadores de filme hidrofílicos como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (por exemplo, HPMC E5, HPMC E15), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polidextrose e maltodextrina, Sepifilm^TM e Sepifilm^TM LP disponível de Seppic S.A., Pharmacoat® disponível de Shin-Etsu Chemical Co, Opadry® e Opagloss® disponível de Colorcon e Kolicoat® disponível de BASF AG.

[0199] Aditivos de filme [0200] Monoglicerídeo acetilado, acetiltributila, citrato de acetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, estearato de cálcio, óleo de rícino, cetanol, clorobutanol, dióxido de sílica coloidal, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, oxalato de dietila, malato de dietila, maleato de dietila, malonato de dietila, fumarato de dietila, ftalato de dietila, sebacato de dietila, succinato de dietila, dimetilftalato,

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41/64 dioctil ftalato, glicerina, gliceroltributirato, gliceroltriacetato, behanato de glicerila, monoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnésio, estearato de magnésio, polietileno glicol, propileno, glicol, polissorbato, silicone, ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, triacetina, citrato de tributila, citrato de trietila, estearato de zinco, cera.

[0201] Os seguintes exemplos não limitativos pretendem ilustrar a presente invenção.

EXEMPLOS [0202] Os testes descritos nos exemplos da invenção foram realizados em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo WT4/13 no Heinen Technology Centre em Varel, Alemanha e em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo GF 20 na planta teste de Glatt em Weimar, Alemanha durante cinco períodos de teste separados em 2003 e 2004.

MATERIAIS E MÉTODOS [0203] Uma mistura pré-misturada de carbonato de cálcio e sorbitol contendo 74,5% de carbonato de cálcio e 23,3% de sorbitol foi usada para todos os testes descritos nos exemplos abaixo. A composição incluindo o montante de polivinilpirrolidona (PVP) foi mantida constante através dos estes com exceção para uns poucos exemplos na primeira série de bateladas. O montante nominal ou correto de PVP no granulado contendo cálcio foi de 2,2% e o objetivo foi manter este valor constante devido a dificuldades de controle que seguem uma alteração da composição do produto.

[0204] Água deionizada livre de bactérias foi usada para preparar o líquido de granulação. Líquidos de granulação contendo 10, 15, 20, 26 e 33% de polivinilpirrolidona (PVP) foi usado para os testes.

EXEMPLO 1 (BATELADAS 1-15) [0205] Os testes tiveram os seguintes objetivos:

• Investigar se é possível produzir granulados de um composto contendo cálcio que possuem essencialmente as mesmas características de produto de um material particulado, que é produzido

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42/64 em um leito fluidizado em batelada.

• Investigar as janelas de processamento para os parâmetros críticos de processo no leito fluidizado contínuo WT 4/13.

[0206] Um projeto 2³ fatorial com dois pontos centrais (H2901-1 e -2) foi usado de acordo com a tabela abaixo onde os dez testes individuais do projeto fatorial são mostrados como a área sombreada da tabela. Três conjuntos adicionais de valores foram também incluídos no modelo (H2801-1, -2 e -3):

Batelada no.	Concentração de PVP no granulado	Concentração de PVP no líquido	Ponto de ajuste da temperatura de entrada do granulado temperatura observada (°C) *)	T axa de pulverização	Volume de entrada de ar
H2801-1	2,2	20	55/55/75 40,3/39,1/42,3	-	136	1000
H2801-2	2,2	20	55/60/80 42,5/41/44,9	-	136	1000
H2801-3	2,2	20	55/60/80 43,1/42/44,9	-	136	1000
H2901-1	2,2	20	60/60/80 44,6/43,2/46,5	-	136	1000
H2901-2	2,2	20	60/60/80 39,7/38,7/41,1	-	136	750
H2901-3	0,7	10	45/45/80 40,3/38,9/42,9	-	83	1000
H2901-4	1,6	10	45/45/80 29/27/31,6	-	205	1000
H2901-5	0,7	10	75/75/80 58,1/56,9/58,9	-	83	1000
H2901-6	1,6	10	75/75/80 46,4/45,1/48,3	-	205	1000
H3001-1	2,2	33	45/45/80 42/40,2/44,3	-	83	1000
H3001-2	5,5	33	45/45/80 31,5/30,4/33,4	-	205	750
H3001-3	2,2	33	75/75/80 59,7/58,8/60,8	-	83	1000
H3001-4	5,5	33	75/75/80 49,6/48,8/50,6	-	205	1000
H3001-5	2,2	26	55/55/80 46,3/44,8/48,7	-	106	1000

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43/64

H3001-6

2,2

26

45/45/80 - 31,3/30,7/32,7

106

500

*) São fornecidos os três pontos de ajuste para temperaturas do ar de entrada e as temperaturas de produto observadas nas três zonas.

Tabela 1: Concentração de PVP no granulado, volume do ar de entrada e pontos de ajuste para as variáveis críticas no projeto fatorial.

[0207] Os três parâmetros de processamento a serem variados com valor alto e baixo de acordo com o projeto foram a concentração de PVP, temperatura de granulação (i e. a temperatura nos primeiros compartimentos de entrada de ar) e a taxa de pulverização. Janelas de processo relativamente largas foram escolhidas para se obter diferenças detectáveis para as variáveis de resposta. As variáveis de resposta foram o teor de umidade, tamanho / distribuição de partícula e densidade em massa. Estas são importantes características de grânulo para subsequente propriedades de misturação e de fabricação de comprimidos.

[0208] O objetivo foi obter um material particulado com os seguintes limites: [0209] Distribuição de tamanho de partícula: > 420 pm: máx 30% < 125 pm: máx 50% [0210] Densidade em massa: 0,6 - 1,0 g/ml [0211] Perda na secagem: máx 0,5% [0212] A exigência dentro do processo para teor de umidade é fixada a um máximo de 0,35% devido a problemas, que surgem ocasionalmente devido a super umidificação local no leito fluido. Este problema é, provavelmente, devido a uma fluidização deficiente no leito fluidizado em batelada com resultante aderência do granulado às paredes do recipiente de produto.

[0213] Geralmente os testes foram muito bem a despeito das largas janelas de processo que foram escolhidas para os parâmetros críticos de processo. Uma fluidização satisfatória foi observada em quase todos os testes, o que indica um processo muito robusto.

[0214] Os tamanho / distribuição de partícula, densidade em massa e teor de umidade foram medidos após cada teste. Geralmente um granulado mais fino foi

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44/64 produzido com uma superfície em forma de framboesa em oposição aos grânulos de formato mais redondo de um leito fluidizado vertical. Os grânulos do leito fluidizado horizontal criam assim um leito mais expandido com uma resultante redução na densidade em massa.

[0215] Uma experiência recorrente com um granulado úmido demais e a formação de grumos úmidos foi observada quando a taxa de pulverização foi aumentada ou quando o volume de ar de fluidização foi reduzido para as bateladas 1-15 no exemplo 1.

[0216] Pensou-se que esta observação era devida a uma distribuição insuficiente do líquido de granulação que novamente aumentou a super umidificação local do granulado.

[0217] Inspeção visual do interior do trem de processamento do leito fluidizado horizontal não revelou quaisquer depósitos nas paredes, tela de fundo ou nos bicos. Quando da abertura da tela de fundo dotada de dobradiças não foi observado nenhum acúmulo não usual de pó abaixo da tela. Assim, o presente problema com aderência ou entupimento do granulado no interior do leito fluidizado vertical em batelada existente e o alojamento de granulado abaixo da tela de produto pareceu ser muito menos pronunciado em um leito fluidizado horizontal contínuo. RESULTADOS [0218] Amostras de 5 a 6 kg de granulados dos testes acima foram coletadas e os granulados foram peneirados em uma peneira de 2 mm tendo seu peso anotado. O teor de umidade da fração com tamanho superior foi medido, bem como o teor de umidade da fração peneirada abaixo de 2 mm. A densidade em massa da fração peneirada foi medida e o tamanho / distribuição de partícula por análise de peneira foi repetido. Tamanho e distribuição de partícula foram adicionalmente medidos por análise de Malvern.

Os resultados são fornecidos na tabela abaixo.

Batelada no.	Umidade (%)	Umidade > 2mm (%)	Densidade em massa (g/ml)	Análise de peneira (%)	Análise de Malvern (pm)
				> 2 mm	> 425	425	< 125	D10	D50	D90

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45/64

					gm	125 gm	gm
H2801-1	0,10	0,20	0,65	1,7	1,8	55,9	42,3	30,0	150,0	335,2
H2801-2	0,30	0,30	0,70	1,7	1,8	50,9	47,3	24,3	133,6	318,7
H2801-3	0,30	0,30	0,71	2,0	2,0	49,2	49,1	29,5	155,3	367,2
H2901-1	0,20	0,20	0,68	3,0	2,3	45,3	53,0	25,9	127,8	305,5
H2901-2	0,30	0,30	0,67	3,6	2,3	46,9	51,7	26,3	132,4	319,0
H2901-3	0,20	0,20	0,73	0,5	1,3	28,6	70,7	19,8	113,8	336,8
H2901-4	0,30	0,20	0,62	0,4	5,0	47,9	48,2	25,7	128,4	364,2
H2901-5	0,10	0,20	0,78	1,0	1,7	30,1	68,3	18,5	120,3	340,5
H2901-6	0,20	0,20	0,71	6,3	5,3	59,4	35,9	29,3	154,5	396,0
H3001-1	0,30	0,40	0,78	0	1,0	21,5	78,0	16,7	87,0	336,6
H3001-2	0,40	0,50	0,64	4,9	5,8	60,0	34,8	47,6	219,3	536,9
H3001-3	0,20	0,20	0,82	0,3	1,3	30,2	68,9	18,9	102,0	305,7
H3001-4	0,30	0,30	0,69	3,9	5,3	60,6	34,9	38,1	182,6	429,8
H3001-5	0,20	0,30	0,78	0,2	1,7	33,5	66,0	22,2	120,0	326,7
H3001-6	0,30	0,30	0,66	0,9	0,9	39,1	61,2	22,7	116,4	289,1

Tabela 2: Características do granulado do exemplo 1 e bateladas 1 a 15 [0219] Teor de umidade: Os resultados para o teor de umidade mostram valores bem abaixo das exigências do processo de no máximo 0,35%. Somente um granulado é super umedecido (H3001-2) a razão sendo que esta batelada recebeu a maior carga de pulverização na menor temperatura com uma concentração de PVP de 33% no líquido de granulação.

[0220] Densidade em massa: O valor médio para densidade em massa foi de 0,71 g/ml. Isto é cerca de 15% menos do que o obtido de um leito fluidizado de batelada com a mesma composição para o granulado empregado nos dois casos. A razão é que o granulado do leito fluidizado contínuo foi menos submetido a forças friccionais e assim apresenta uma estrutura mais expandida com um valor resultante baixo para a densidade em massa.

[0221] Tamanho / distribuição de partícula: Os resultados da análise de peneira mostram granulados que são, geralmente, finos demais onde 8 das bateladas estão fora da especificação com relação à fração de tamanho fino abaixo de 125 gm. Os resultados de Malvern também confirmam isso, onde o tamanho médio de partícula para os 15 granulados é de 136 gm. Isto é um pouco menor do que o tamanho médio de partícula de um leito fluidizado de batelada, que fica na faixa de 200 - 250

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46/64 qm.

[0222] Fotografias SEM: Fotografias de microscópio eletrônico de varredura são mostradas nas Figuras 3-6 para a batelada Heinen H2901-2 e para um granulado de leito fluidizado baseado em um leito fluidizado de batelada.

[0223] Os grânulos do processo de leito fluidizado contínuo são caracteristicamente de formato mais irregular já que não foram expostos às mesmas forças de atrito e gravitacionais que estão presentes em um processo em batelada. As duas fotografias com a ampliação maior mostram que o mecanismo de ligação é o mesmo nas duas tecnologias. Aqui, os finos cordões de PVP podem ser vistos se ligando aos cristais de forma cúbica de carbonato de cálcio em uma malha entrelaçada. Esta distribuição homogênea do ligante também explica as excelentes propriedades de consolidação do granulado durante a prensagem do comprimido. [0224] Análise estatística e a importância da taxa de pulverização e concentração de PVP é mostrada na figura 7, que mostra os efeitos principais do tamanho médio de partícula. As três variáveis investigadas no projeto fatorial foram concentração de PVP, temperatura de ar de entrada e taxa de pulverização. É visto que o parâmetro mais importante com relação ao tamanho de partícula é a taxa de pulverização. A concentração de PVP tem um efeito positivo no tamanho de partícula, mas é muito menos pronunciado que o efeito da taxa de pulverização. A temperatura não tem efeito no tamanho de partícula.

[0225] A última observação é surpreendente, já que seria esperado que um aumento na temperatura de entrada causasse um aumento na taxa de evaporação resultando em uma capacidade de aglomeração reduzida. Isto significa que a temperatura de entrada pode ser fixada em um nível mais alto para otimizar a capacidade de secagem do processo contínuo.

[0226] Assim, quando se consideram as bateladas que possuem um montante de 2,2% PVP pode ser visto que é a concentração de PVP de 20% que fornece o tamanho médio de partícula mais favorável. Dos resultados chegou-se a conclusão que uma concentração mais diluída de PVP ou uma carga de pulverização maior com o montante correto de 2,2% PVP provavelmente levaria a um aumento adicional

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47/64 do tamanho médio de partícula e possivelmente que uma maior temperatura de entrada na granulação poderia ser usada. Isto foi investigado durante os testes do exemplo 3 no texto a seguir. O principal efeito observado nos testes do exemplo 1 foi a importância da carga de pulverização, onde o aumento da carga de pulverização resulta em um tamanho médio de partícula aumentado.

AVALIAÇÃO SENSORIAL [0227] Uma avaliação sensorial foi realizada por um painel de 7 pessoas qualificadas. A batelada PU30305 com uma baixa densidade em massa e PU30306 com alta densidade em massa do granulado de cálcio de Heinen foram testadas contra uma referência baseada em granulado de cálcio de leito fluidizado de batelada (PU30307). As duas bateladas com base em granulados de Heinen foram testadas contra a referência por um teste duplo com relação a sabor laranja e dureza.

[0228] O painel sensorial não detectou qualquer diferença significativa em um nível de 5 % entre as amostras de cada caso.

EXEMPLO 2 (BATELADAS 16-21) [0229] Os testes realizados na planta de Glatt em Dresden tiveram os seguintes objetivos:

• Investigar a aglomeração e secagem no leito fluidizado contínuo de Glatt GF 20 com pulverização inferior.

RESULTADOS [0230] A amostragem e métodos de análise foram realizados da mesma maneira que no exemplo 1. Os resultados para o granulado produzido são fornecidos na Tabela abaixo:

Batelada no	Umidade	Densidade em massa	Análise de peneira* - G/NP	Análise de Malvern (p,m)
> 450 \|j,m	450125 ^m	< 125^m	^D10	D50	D90	valor SPAN
Teste Gr.2	2,	0,2	0,80	0,9	30,2	68,9	22,7	126,2	288,0	2,10
Teste Gr.3	3,	0,2	0,80	1,8	33	65,7	22,5	127,5	285,5	2,16
Teste Gr.7	3,	0,2	0,77	1,8	33	65,7	22,2	127,7	279,4	2,01
Teste Gr.10	3,	0,2	0,85	2,1	32,6	65,8	17,8	123,1	280,7	2,14

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48/64

Teste	4,	0,2	0,78	3,1	38,5	58,9	22,7	142,9	329,6	2,15
Gr.7

Tabela 3: Características de granu ado para granulados produzidos com Glatt GF 20 [0231] Teor de umidade e densidade em massa: Os resultados para teor de umidade e densidade em massa mostram uma reprodutibilidade muito boa com valores bem dentro das exigências especificadas. Os valores para densidades aparentes são superiores aos resultados dos testes de Heinen. Isto é o resultado esperado porque o tamanho de partícula dos granulados dos testes de Glatt é mais fino, disto resultando uma tendência a compactação mais densa para os granulados. [0232] Tamanho / distribuição de partícula: Há uma boa correlação entre os resultados de Malvern e a análise de peneira. O valor para o tamanho médio de partícula varia muito pouco exceto no que se refere à última batelada onde o valor médio aumenta de aproximadamente 125 itm para 143 itm. A fração de tamanho entre 450 e 125 itm é pequena demais e a fração de tamanho abaixo de 125 itm é grande demais. A razão para o valor relativamente pequeno para o tamanho médio de partícula foi que o processo foi realizado com condições de processamento que favoreceram condições secas. Otimização adicional incluindo aumento da carga de pulverização seria necessária para aumentar o valor do tamanho médio de partícula. [0233] Pulverização pela base do leito: Os testes mostraram que a pulverização pela base do leito pôde ser efetivamente usada para produzir granulados, sendo este o objetivo deste conjunto de testes.

EXEMPLO 3 (BATELADAS 22-27) [0234] Estes testes tiveram os seguintes objetivos:

• Concentração de PVP no líquido de pulverização (15 e 20%) com um ajuste na taxa de pulverização.

• Número e tipo de bicos: alterado de dois para três bicos. Os três bicos foram posicionados sequencialmente no meio do leito pulverizando o primeiro

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49/64 bico em ângulo de sentido contrário ao do leito móvel e os dois próximos bicos em ângulo na direção do leito móvel. Dois bicos foram posicionados na primeira zona e o terceiro bico foi posicionado na segunda zona.

• Temperatura de ar de entrada

Batelada no	Conc. de PVP no líquido (%)	Ponto de ajuste da temperatura de entrada do granulado - temperaturas observadas do produto (°C)	T axa de pulverização (g/min)	Volume de ar de entrada (m³/h)
1A 12:15	20	60/60/80 - 45,3/45,7/46,9	141	1000
2A 12:40	20	60/60/80 - 45,2/45,9/46,9	141	1000
4A 15:10	15	80/80/80 - 51,7/51,7/53,0	187,5	1000
5A 15:50	15	80/80/80 - 51,7/51,7/53,0	187,5	1000
4A 16:30	15	80/80/80 - 51,7/51,7/53,0	187,5	1000

Tabela 4: Concentração de PVP no líquido de granu ação e variáveis críticas de processo para os testes efetuados em um Heinen WT4/13 [0235] Os testes foram efetuados com uma umidade de ar de entrada de 8 g H₂O/kg de ar ao contrário da umidade de ar de entrada para as bateladas do exemplo 1, que era de 4 g H₂O/kg de ar. Esta diferença causou um aumento na umidade relativa dentro dos compartimentos de processamento de granulação, resultando no aumento da capacidade de aglomeração quando comparada com as condições durante os testes relatados no Exemplo 1.

[0236] Todas as cinco bateladas foram secas durante 10 min adicionais a 80°C em um leito fluidizado em batelada de laboratório (mobatch) para compensar a zona de secagem demasiadamente curta do WT 4/13. Os dois primeiros testes com 20% PVP e com uma temperatura de entrada de granulação de 60°C resultaram em um teor de umidade excessivo. A temperatura de entrada foi assim aumentada para 80°C para os testes subsequentes com 15% PVP.

RESULTADOS [0237] Os granulados foram analisados de acordo com o mesmo procedimento usado para os testes efetuados na semana 5. Os resultados são apresentados na tabela abaixo:

Batelada

Umidad

Densida

Análise de peneira

Análise de Malvern ^m)

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50/64

no	e	de em massa	> 2 mm	> 425μ m	425- 125μ m	< 125μ m	^D10	^D50	^D90	valor SPAN
1A 12:15	0,28	0,69	1,4	9,2	67,7	22,9	52	185	424	2,01
2A 12:40	0,25	0,74	0,9	6,2	59,7	34,1	36	174	409	2,14
4A 15:10	0,29	0,72	1,9	8,2	72,1	19,9	79	232	476	1,71
5A 15:50	0,31	0,72	1,3	8,5	71,5	20,1	60	225	449	1,72
6A 16:30	0,29	0,73	0,7	7,3	72,3	20,6	58	224	446	1,73

Tabela 5: Características de granulado para testes do exemplo 3 [0238] Teor de umidade e densidade em massa: Os resultados das medições de umidade e densidade em massa atenderam as exigências e eram muito similares aos resultados obtidos nos testes do exemplo 1.

[0239] Tamanho / distribuição de partícula: Bateladas 1 A e 2A são produzidas com os mesmos pontos de ajuste para os parâmetros de processamento como H2901-1 e H2901-2 (tabelas 1 e 2), Entretanto existe uma significativa diferença em tamanho de partícula entre os dois pares de bateladas. Os tamanhos de partícula apresentados como D₁₀, D₅₀ e D₉₀ são 26, 130, 312 pm para bateladas H29011/H2901-2 e 44, 180, 417pm para bateladas 1 A/2A. Além do aumento no tamanho de partícula para as bateladas produzidas no Exemplo 3, existe também uma mudança na distribuição de tamanho de partícula, que é mais estreita para as bateladas produzidas no exemplo 3.

[0240] A grande diferença no teor de umidade do ar de entrada explica a diferença no tamanho de partícula entre os granulados produzidos durante os dois períodos de teste.

[0241] As temperaturas de produto para as bateladas são de 60/60/80°C no exemplo 1 e no exemplo atual são de 45,8 e 40,8°C respectivamente, que são equivalentes a teores de umidades relativa na câmara de processamento de 16 e 29 %.

[0242] Há assim aproximadamente uma duplicação da umidade relativa, o que obviamente influenciou a capacidade de aglomeração [0243] Uma comparação entre o processo de leito fluidizado em batelada e o processo de leito fluidizado contínuo foi efetuada em relação à distribuição de

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51/64 tamanho de partícula.

Os resultados da análise Malvern são apresentados na tabela abaixo:

Bateladas de leito fluidizado	Análise de Malvern (gm)
	D10	D50	D90	valor SPAN
10 bateladas FB (Aeromatic S6, tamanho da batelada: 250 kg)	61	183	530	2,56
10 bateladas FB (GPCG 300, tamanho da batelada: 750 kg	42	225	637	2,67
Exemplo 3; Bateladas CFB Heinen: 4A 15:10, 5A 15:50 e 6A 16:30 - (15 %)	66	227	457	1,72
Exemplo 4: Batelada CFB Heinen no 10206383	60	246	516	1,85
Exemplo 5: Batelada CFB Heinen no. 31-37	82	272	604	1,92

(leito fluidizado contínuo é designado por CFB, e leito fluidizado em batelada por FB)

Tabela 6: Tamanho médio de partícula, distribuição e valor SPAN para granulados de leito fluidizado em batelada comparados com as mesmas características das três séries de bateladas Heinen [0244] Os granulados de CFB Heinen foram produzidos em três ocasiões diferentes e com o mesmo conjunto de condições de processamento como especificado nos exemplos respectivos. Da tabela pode ser visto que a distribuição de tamanho de partícula é mais estreita para os granulados CFB quando comparada com a correspondente a resultados de leitos fluidizados em bateladas. A estreita distribuição de tamanho de partícula para os granulados CFB é mostrada pelo baixo valor SPAN. Uma distribuição de tamanho de partícula mais estreita para as bateladas CFB é também exemplificada pelo valor mais baixo de D₉₀ com uma redução na fração grossa de aproximadamente 20-25% na comparação de séries de bateladas com aproximadamente o mesmo tamanho médio de partícula.

[0245] Controle de tamanho médio de partícula por otimização da carga de umidade.

[0246] A carga de umidade é aqui definida como o efeito de umidade combinado da umidade do ar de entrada e da carga de pulverização (taxa de pulverização com

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52/64 uma certa concentração de PVP). A concentração de PVP foi mostrada em gráfico contra o tamanho médio de partícula da análise Malvern na figura 9. Os resultados mostrados dentro dos dois laços correspondem ao montante nominal ou correto de 2,2% PVP ao passo que as concentrações de PVPs para as outras bateladas são ou mais altas ou mais baixas que este valor. Os experimentos foram realizados em duas ocasiões diferentes nas semanas 5/2003 e 32/2003 nas quais os teores de umidade absoluta no ar de entrada eram 2,9 e 7,5 g/m³ respectivamente.

[0247] Começando com as bateladas de 10% PVP com uma taxa de pulverização de 83 g/min (H2901-3 e -5) pode ser visto que há pouca diferença entre as temperaturas de granulação de 45 e 75 ⁰C. Quando a taxa de pulverização é aumentada para 205 g/min (H2901-4 e -6) existe uma maior diferença entre as duas temperaturas de entrada da granulação e a temperatura de entrada mais alta produzo maior valor para o tamanho médio de partícula.

[0248] Três bateladas foram produzidas na semana 32 com um teor de PVP de 15% e teor de umidade do ar de entrada de 7,5 g/m³. Estas três bateladas têm um tamanho médio de partícula de 227 gm e assim constituem a população com o maior tamanho médio de partícula entre as bateladas mostradas na figura 8. Isto é devido ao fato que estas três bateladas receberam a maior carga de umidade.

[0249] Cinco bateladas foram produzidas na semana 5 com uma concentração de PVP de 20% no líquido de granulação e com um teor de umidade no ar de entrada de 2,9 g/m³ (1-12801-1,-2,-3 e H2901-1 e -2). As bateladas foram produzidas com uma taxa de pulverização de 136 g/min e só diferiram em 5 ^oC na temperatura de ar de entrada durante a fase de granulação. Como visto no gráfico o tamanho médio de partícula para as cinco bateladas está situado em uma faixa de 130 a 155 gm, indicando uma reprodutibilidade satisfatória.

[0250] Duas bateladas foram produzidas na semana 32 com uma composição idêntica do líquido de granulação, mas com um teor de umidade do ar de entrada de 7,5 g/m³. Nas tabelas 2 e 5 pode ser visto que o tamanho médio de partícula aumentou de 140 gm para 180 gm para bateladas contendo 20% de PVP e produzidas nas semanas 5 e 32 respectivamente. A razão para o tamanho médio de

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53/64 partícula aumentado das duas bateladas da semana 32 é a maior carga de umidade a que estas duas bateladas foram expostas.

[0251] Duas bateladas (H3001-5 e -6) são produzidas com 26% de concentração de PVP no líquido de granulação e com uma taxa de pulverização de 106 g/min, sendo de 10 ^oC a diferença entre as temperaturas de entrada da granulação das duas bateladas. Aqui o tamanho médio de partícula foi reduzido para aproximadamente 120 pm.

[0252] Uma redução adicional no tamanho médio de partícula devido a uma menor carga de pulverização é observada quando a concentração de PVP é aumentada para 33% e o montante de PVP é mantido no valor teórico de 2,2% (H3001-1 e -3). Carga de pulverização é aqui definida como o montante de umidade na taxa de pulverização. A taxa de pulverização de 83 g/min e um teor de PVP de 33% correspondem à menor carga de pulverização entre os testes no projeto experimental. Com esta concentração de PVP e taxa de pulverização parece que a carga de pulverização é insuficiente para realizar uma aglomeração satisfatória. [0253] O tamanho máximo de partícula corresponde à taxa de pulverização mais alta de 205 g/min, mas também ao teor de 5,5% de PVP no granulado. Com esta taxa de pulverização a carga de pulverização é suficiente e em combinação com um teor aumentado de PVP assegura uma capacidade de aglomeração aumentada. [0254] Os resultados mostrados na figura 9 evidenciam que é o efeito combinado dos teores de umidade do ar de entrada e da carga de pulverização, que determina o tamanho médio de partícula do granulado de cálcio resultante.O gráfico mostra que o tamanho médio de partícula pode ser variado de maneira controlada entre 87 e 227 pm.

EXEMPLO 4 (BATELADAS 28-30) [0255] Foi feito um teste de longa duração com os pontos de ajuste para as variáveis críticas de processo a fim de investigar a estabilidade do processo e ao mesmo tempo produzir granulado suficiente para um teste em escala industrial. [0256] Os pontos de ajuste para as variáveis críticas de processo foram:

• Vazão do ar de entrada: 1000 m³/h (a aproximadamente 35 ^oC)

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54/64 • Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg • Concentração de PVP no líquido de granulação: 15% • Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h • Tempo de retenção: 1 hora • Taxa de pulverização com três bicos: 187, 5 g/min • Temperatura do ar de entrada em todos os três compartimentos: 80 ^oC [0257] Resultados de distribuição de tamanho de partícula, densidade em massa e perda na secagem da batelada 10206383 (granulado de leito fluidizado contínuo) antes e depois da mistura (batelada 10206906) são apresentados abaixo.

Estágio de processo	Resultados da Batelada no. 10206383
Antes da	Peneira (%)	Malvern (gm)			Densidade	Perda na
mistura	> 425 gm	< 425 >125 gm	< 125 gm	d(0,5)	d(0,1)	d(0,9)	Valor SPAN	em massa (g/cm³)	secagem (%)
1.	12,6	70,8	16,8	231	55,4	471	1,79	0,68	0,22
2.	13,6	68,4	18,1	235	51,8	494	1,88	0,68	0,20
3.	14,8	67,8	17,5	244	56,5	511	1,86	0,68	0,24
4.	16,6	69,9	13,6	251	59,2	540	1,92	0,66	0,24
5.	18,6	68,3	13,1	262	69,3	539	1,79	0,65	0,25
6.	21,2	66,3	12,7	255	67,3	538	1,84	0,64	0,22
Após mistura	Resultados da Batelada no. 10	20690	5 do misturador Vrieco 3
1	12,9	61,1	26,2	234	39,5	539		0,81	-

Tabela 7: Distribuição de tamanho de partícula, densidade em massa e teor de umidade para 6 amostras de granulado de cálcio de leito fluidizado contínuo [0258] Densidade em massa e teor de umidade: As densidades aparentes para as amostras tiradas dos sacos grandes durante o processo de granulação contínua são tipicamente de valor baixo. Durante o processo de mistura a densidade em massa é aumentada até um nível que é comparável à densidade em massa de um granulado baseado em um processo de batelada.

[0259] Os resultados para o teor de umidade são baixos e bem dentro da exigência do processo de 0,35%.

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55/64 [0260] Tamanho / distribuição de partícula: A maior parte dos granulados tem tamanho de partícula na faixa de 425 a 125 μπι com fração pequena de tamanho inferior a 125 μm. O tamanho médio de partícula é apenas reduzido de 246 para 234 μm após ser completado o processo de mistura o que mostra que o granulado suporta de maneira satisfatória o processo de mistura. A reprodutibilidade do tamanho e distribuição de partículas para as seis amostras de granulado do processo de granulação contínua é apresentado na figura 7 que mostra a análise Malvern para as amostras.

[0261] Teste de aumento de escala: 1288 kg de mistura final para comprimidos foi produzida em um misturador de rosca cônico Vrieco e comprimidos biconvexos de 16 mm foram produzidos em uma máquina para produção de comprimidos Fette 3090 com capacidade de 6000 comprimidos por minuto de acordo com a seguinte formula de batelada:

[0262] Granulado de cálcio de leito fluidizado continuo Heinen: 1242 kg [0263] Flavorizante granulado limão 37,5 kg [0264] Colecalciferol 100 CWS - peneirado a 250 μm: 3,26 kg [0265] Aspartame: 0,741 kg Estearato de magnésio: 4,45 kg [0266] Os comprimidos foram automaticamente transferidos a uma máquina de embalagem e empacotados em recipientes de 275 ml.

[0267] O processo de fabricação de comprimidos na velocidade especificada de 6000 comprimidos por min foi realizado de modo satisfatório sem quaisquer problemas. Do mesmo modo a transferência automática de comprimidos para a máquina de embalagem e o processo de empacotamento foram efetuados de maneira normal sem qualquer quebra de comprimidos.

EXEMPLO 5 (BATELADA 31-42) [0268] O conjunto de testes teve os seguintes objetivos:

• Mostrar os resultados reproduzíveis com respeito a características do granulado em um período de testes a longo prazo.

• Mostrar a robustez do processo com relação a uma alteração na qualidade de carbonato de cálcio com diferentes características físicas.

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56/64 • Mostrar controle do tamanho médio de partícula por variação da carga de pulverização na granulação.

• Mostrar reprodutibilidade satisfatória para a homogeneidade de vitamina D3 em comprimidos de cálcio mastigáveis.

[0269] Foi usado o mesmo conjunto de parâmetros de processamento para o processo de granulação contínuo descrito para o exemplo 4. O processo de granulação foi executado por 13 horas para produzir um montante suficiente de granulado de cálcio para os testes de mistura e para mostrar reprodutibilidade como fornecido na tabela abaixo:

RESULTADOS

Batelada no.	Densidade em massa	Análise de peneira (%)	Análise de Malvern (pm)
> 425 pm	425 125 pm	<125 pm	D10	D50	D90	Valor SPAN
6/5 13:00	0,69	15,2	64,7	20,2	67,6	255	553	1,90
6/5 13:30	0,70	15,5	63,6	21,0	57,2	251	565	2,02
6/5 14:40	0,67	16,1	65,7	18,2	76,9	259	562	1.87
7/5 09:55	0,78	13,5	60,2	26,5	64,5	260	568	1,93
7/5 10:20	0,67	20,3	67,0	12,7	107	311	770	2,13
7/5 11:00	0,65	17,5	67,3	15,3	85	268	576	1,83
7/5 11:40	0,64	19,4	67,1	13,5	112	300	640	1,76
Média	0,69	16,9	65,1	18,2	81,5	272	604	1,92
Desvio Padrão	0,05	2,4	2,5	4,9	21,2	23,7	78,3	0,12

Tabela 8: Distribuição de tamanho de partícula e densidade em massa para 7 amostras de granulado de cálcio de fluidizado contínuo [0270] Reprodutibilidade: As características do granulado com relação a densidade em massa e tamanho e distribuição de partícula mostram valores muito constantes e reproduzíveis. Uma distribuição de tamanho de partícula estreita é novamente exemplificada pela larga proporção de granulado entre 425-125 pm da análise de peneira e no resultado baixo para o valor SPAN da análise de Malvern.

[0271] Controle do tamanho de partícula por variação da carga de pulverização

Batelada	Conc.	de	Pontos de ajuste	Carga de	Comentário
no	PVP no líquido (%)	do ar de entrada	pulverização (g H2O/min)

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57/64

		(°C *)
1a	33	55/55/70	125,6	Baixa temp. cond. secas
1b	20	55/55/70	150,0	Baixa temp. cond. úmidas
1e	25	80/80/80	140,6	Alta temp. cond. secas
1f	15	80/80/80	159,4	Alta temp. cond. úmidas
Tabela 9: Carga alta e	caixa de pulverização em duas temperaturas diferentes de

entrada de ar para granulação [0272] As quatro bateladas foram produzidas com uma taxa de pulverização para granulação de 187,5 g/min e dois testes com uma alta e uma baixa carga de pulverização, respectivamente foram realizados em duas temperaturas de entrada da granulação como mostrado acima. Os quatro testes foram realizados satisfatoriamente dando lugar a granulados de cálcio com as características mostradas abaixo.

Batelada no.	Densidade em massa		Análise de Malvern (gm)
> 425 pm	425 - 125 pm	< 125 pm	D10	D50	D90
1a	0,86	0,5	30,0	69,6	16,7	95,3	258
1b	0,67	2,5	48,1	49,6	28,7	130	301
1e	0,69	1,2	38,1	60,8	20	106	277
1f	0,70	24,9	55,3	19,9	58,6	295	642

Tabela 10: Distribuição de tamanho de partícula e densidade em massa para granulados com uma carga baixa e alta de pulverização [0273] Dos resultados acima pode ser visto que o tamanho de partícula pode ser controlado pela carga de pulverização e que este controle é mais efetivamente executado em uma temperatura de entrada na granulação de 80°C. Os resultados mostram um controle do tamanho médio de partícula numa faixa que vai de 100 a 300 pm.

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58/64 [0274] Robustez: Foi realizado um teste para mostrar robustez com relação a processabilidade de uma qualidade de carbonato de cálcio com diferentes características físicas. Todos os testes da série de exemplo foram realizados com Scoralite 1A+1B que consiste de cristais de tamanho único cúbicos ou pseudocúbicos com superfícies macias e regulares. Os cristais possuem tamanho de partícula de aproximadamente 10 a 20 pm, uma área superficial específica na faixa de 0,3 a 0,6 m²/grama e a densidade em massa na faixa de 0,9 a 1,2 g/ml.

[0275] Uma nova qualidade de carbonato de cálcio denominada: Carbonato de cálcio precipitado, extra puro, 102064 da Merck tem um tamanho de partícula na faixa de 10 a 16 pm, a área superficial específica de 0,3 a 0,6 m²/grama e a densidade em massa na faixa de 0,4 a 0,7 g/ml. Fotografias de microscópio eletrônico de varredura tinham revelado que a superfície dos cristais eram irregulares onde uma partícula consistia de três ou quatro cristais que estavam colados juntos. Testes de produção em um leito fluidizado em batelada de 250 kg demonstraram que o conjunto existente de pontos de ajuste para os parâmetros de processamento para um leito fluidizado de batelada não poderia ser usado para esta qualidade. Um estudo laborioso de aumento de escala teve de ser iniciado com uma definição de um novo conjunto de pontos de ajuste para os parâmetros críticos de processo para esta qualidade. Isto é descrito no exemplo de referência abaixo.

[0276] Assim, o objetivo do estudo com esta nova qualidade de carbonato de cálcio no leito fluidizado contínuo WF 4/13 de Heinen foi mostrar que o mesmo conjunto de pontos de ajuste para os parâmetro de processo poderiam ser usados quando se mudasse Scoralite 1A+1 B existente para a nova qualidade da Merck sem quaisquer dificuldades relacionadas à processabilidade ou a características insatisfatórias do granulado.

[0277] A troca de tipos de matéria-prima foi realizada sem interromper a alimentação ou os pontos de ajuste para os parâmetros de processamento. Uma pequena redução da taxa de alimentação foi notada devido à reduzida densidade em massa do tipo Merck, o que afetou a dosagem volumétrica da pré-mistura de matéria prima.

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59/64 [0278] O teste com Merck foi feito por quatro horas e meia sem alteração de quaisquer dos parâmetros de processamento.

[0279] As características do granulado ficaram bem dentro das exigências mostradas na tabela abaixo:

Batelada no.	Densidade em massa	Análise de peneira	Aná	ise de Malvern (pm)
> 425 pm	425 - 125 pm	< 125 pm	D10	D50	D90	Valor SPAN
6/5 18:30	0,63	4,8	58,5	36,9	36	172	407	2,15

Tabela 11: Características de granulado para granulado de cálcio com Merck 102064 [0280] O fato de que o processo foi operado sem alteração de quaisquer parâmetros de processamento e com características de granulado bem dentro das exigências mostram que o processo de leito fluidizado contínuo é um processo robusto capaz de tolerar alterações nas características físicas da matéria prima em uma maneira satisfatória. Isto está em contraste com um processo de leito fluidizado em batelada onde um conjunto extenso de qualificação de teste foi necessário para implementar uma nova qualidade de carbonato de cálcio como descrito no exemplo de referência.

[0281] Homogeneidade da vitamina D₃: O granulado de cálcio foi usado para produzir três bateladas de mistura cada uma das quais contendo 230 kg de granulado. O tamanho médio de partículas antes da mistura para as três bateladas foi de 217, 203 e 252 pm respectivamente.

[0282] Três bateladas de comprimidos mastigáveis de cálcio contendo 10 μg (400 I. U.) de vitamina D3 e com sabor limão foram produzidas com a mesma composição do exemplo 4.

[0283] O misturador Ruberg 400 é um misturador de baixo cisalhamento, vertical de duplo eixo com convecção forçada e com um volume de mistura efetivo de 320 litros (80%). O tamanho da batelada para as três bateladas foi de 238,52 kg. Todos os ingredientes, exceto o estearato de magnésio foram carregados no misturador e misturados por 4 min a 50 RPM; estearato de magnésio foi adicionado e misturado

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60/64 por mais 1 min. Três amostras de 3 kg foram retiradas durante a descarga do misturador: no início da descarga, no meio e no final da descarga. As três amostras separadas para cada batelada foram transformadas em comprimidos de formato convexo de 16 mm e uma amostra representativa de 10 comprimidos retirada dos três lotes de comprimidos a serem analisados com respeito ao teor de vitamina D3. Os resultados para a uniformidade de conteúdo com relação à vitamina D3 em IU (unidades internacionais) para as três bateladas de comprimidos mastigáveis de cálcio são mostrados na tabela abaixo:

Comprimido	PU40101	PU40102	PU40103
IU	%	IU	%	IU	%
1	486	103,2	486	101,9	482	98,7
2	468	99,3	474	99,3	488	100,0
3	463	98,3	470	98,6	485	99,2
4	469	99,4	476	99,7	469	96,0
5	487	103,3	484	101,4	506	103,6
6	468	99,4	497	104,2	507	104,7
7	502	106,4	446	93,4	512	104,7
8	447	94,9	479	100,4	496	101,4
9	468	99,3	492	103,2	467	95,6
10	455	96,5	467	98,0	474	97,1
Média	471		477		488
Desvio padrão(SD)	16,1		14,6		16,1

Desvio padrão relativo (RSD)	3,4		3,1		3,3

Tabela 12: Uniformidade de conteúdo para vitamina D3 para três bateladas de comprimidos mastigáveis de cálcio com 20 gg de vitamina D3 [0284] Os resultados mostram uma homogeneidade excelente de vitamina D₃nos comprimidos onde todos os valores estão bem dentro das exigências de ±15% do teor médio de vitamina D3. Isto é indicado na figura 11 onde o teor de colecalciferol é plotado para as três bateladas. A boa homogeneidade é também caracterizada pelos baixos valores para o desvio padrão relativo na faixa de 3,1 Petição 870180130279, de 14/09/2018, pág. 69/78

61/64

3.4%.

[0285] As duas mais importantes considerações concernentes ao tamanho e distribuição de partícula do granulado de cálcio estão relacionadas à homogeneidade da distribuição da vitamina D3 e às propriedades de fabricação de comprimidos da mistura final para fabricação de comprimidos.

[0286] Atualmente o tamanho médio de partícula da vitamina fica na região de 180-200 pm e o objetivo é reduzir o tamanho médio de partícula para aproximadamente 150-180 pm para melhorar a homogeneidade da vitamina D3 ainda mais. A redução no tamanho de partícula para vitamina D3 é benéfica por causa do aumento resultante no número de partículas de vitamina D3 por unidade de dosagem, o que assegura uma distribuição ainda mais homogênea de vitamina D3. [0287] Neste aspecto os granulados de Heinen são bem adequados para igualar o tamanho e distribuição de partícula da vitamina D3.

[0288] Problemas de segregação na mistura final de fabricação de comprimidos pode ocorrer quando a fração grosseira da mistura de fabricação de comprimidos aumenta. Isto pode ocorrer em função da vibração durante manuseio ou fluxo não homogêneo nos recipientes de IBC durante a etapa de fabricação de comprimidos. Neste aspecto seria desejável reduzir a fração grosseira no granulado de FB em batelada.

[0289] Os granulados de Heinen contêm uma fração grosseira muito menor comparada com granulados de um processo em batelada e são assim melhor ajustados com relação à eficiência de misturação e prevenção de segregação subsequente.

Exemplo de referência 1 [0290] A mesma composição da pré-mistura de carbonato de cálcio com sorbitol como descrito no item materiais e métodos foi usada nos seguintes testes de qualificação com carbonato de cálcio, Merck 102064.

[0291] Os testes de qualificação foram executados em um leito fluidizado em batelada Aeromatic size 6 com um tamanho de batelada de 250 kg.

[0292] Os parâmetros de processamento mais importantes que controlam o

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62/64 processo de aglomeração em um leito fluidizado em batelada são a temperatura de ar de entrada, taxa de pulverização rate e umidade de ar de entrada. Os pontos de ajuste existentes baseados em uma granulação de Scoralite 1A+1 B foram 50°C e 720 g/ml para a temperatura de entrada de ar de granulação e taxa de pulverização respectivamente. A umidade de ar de entrada era ambiente de acordo com as condições do tempo do ar externo. Variações na umidade do ar de entrada foram compensadas pelo ajuste da concentração PVP, mantendo assim a carga de umidade constante durante os testes.

[0293] Foi rapidamente percebido que o conjunto existente de pontos de ajuste para a temperatura do ar de entrada e taxa de pulverização não produziram um granulado de cálcio com características de granulado satisfatórias. O granulado resultante tinha uma proporção muito alta de partículas finas, excedendo 50% abaixo de 125 pm. O aumento da taxa de pulverização, e portanto, da carga de umidade para aumentar o tamanho médio de partícula resultou em uma proporção grande demais de partículas grandes sem reduzir significativamente o montante de finos. Isto indicou uma distribuição irregular do líquido de granulação nestas condições de processo.

[0294] Ao todo 24 bateladas foram efetuadas para definir um novo conjunto de condições de processo, verificando-se a necessidade de reduzir a temperatura de entrada de ar de granulação de 50°C para 38°C. Isto resulta em uma redução da temperatura do produto durante a granulação de 24-26°C para 20-24°C. A umidade relativa no interior do recipiente de produto durante a etapa de granulação aumenta quando a temperatura de produto diminui enquanto se mantém a carga de umidade constante. Isto resulta em um granulado mais pegajoso e um perigo de super umedecimento e formação de grumos no recipiente de produto. Também reforça a importância de se ter muito cuidado com a monitoração da umidade absoluta no ar de processo de entrada e a necessidade de ajustes frequentes da concentração de PVP no líquido de granulação para compensar estas variações.

[0295] No todo, o carbonato de cálcio, Merck 102064 é uma qualidade difícil de

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63/64 se operar em um leito fluidizado em batelada. As dificuldades de processamento devem ser relacionadas às propriedades físicas das partículas de carbonato de cálcio onde o formato e superfícies das partículas primárias exigem um diferente conjunto de pontos de ajuste para os parâmetro críticos de processamento.

[0296] Conclusão dos testes relacionados com o processo de acordo com a invenção [0297] Parâmetros de processamento: Os pontos de ajuste mais favoráveis para as variáveis críticas de processo na planta de leito fluidizado contínuo de Heinen WT 4/13 foram os seguintes:

• Volume de ar de entrada: 1000 m³/h (a aprox. 35°C) • Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg • Concentração de PVP no líquido de granulação: 15% • Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h • Tempo de retenção:

hora • Taxa de pulverização com três bicos: 187,5 g/min • Temperatura do ar de entrada em todos os compartimento de entrada de ar: 80°C [0298] Controle do tamanho médio e distribuição de partícula: Os testes demonstraram que o tamanho médio de partícula pode ser efetivamente controlado em uma janela de tamanho de partícula na faixa de 100 a 300 ,um e com uma distribuição de tamanho estreita documentada por um baixo valor SPAN. Este controle do tamanho médio de partícula, mantendo, ao mesmo tempo, uma distribuição de tamanho estreita facilita uma adequação perfeita do granulado de cálcio ao tamanho médio e distribuição de partícula para uma pequena quantidade de vitamina D3 no granulado secundário. A perfeita adequação dos dois componentes durante a etapa de misturação é documentada pela boa homogeneidade da vitamina D3 nos comprimidos de cálcio mastigáveis resultantes. [0299] Robustez: O processo de leito fluidizado contínuo se mostrou muito mais

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64/64 robusto em vários aspectos ligados à granulação e secagem do granulado de cálcio em oposição ao processo em batelada. O processo de leito fluidizado contínuo é mais robusto com relação a dificuldades de processamento como acúmulo de pó na tela do recipiente de produto, nas paredes do recipiente de produto e na câmara de expansão, e entupimento dos filtros de exaustão. O processo contínuo não é sensível a variações de batelada para batelada devido a frequentes alterações nos pontos de ajuste para parâmetros críticos de processo e também menos susceptível a alterações na umidade do ar de entrada em comparação com o processo de batelada. Finalmente foi mostrado que o processo contínuo é muito mais robusto com relação a alterações nas características físicas do composto contendo cálcio.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para produção de um material particulado contendo um carbonato de cálcio e opcionalmente vitamina D, caracterizado pelo fato que o processo compreende o granular uma composição fluidizada contendo carbonato de cálcio opcionalmente junto com vitamina D e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo consistindo de: cargas, ligantes, diluentes, desintegrantes, agentes de deslizamento, lubrificantes, agentes flavorizantes, agentes colorantes, agentes adoçantes, adoçantes artificiais, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, agentes formadores de filme, aditivos de filme e agentes estabilizantes, sob condições de fluidização em um aparelho de leito fluidizado contínuo;

em que as cargas, diluentes e ligantes são selecionados do grupo consistindo de: dextrinas, maltodextrinas, dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol, lactose, vários tipos de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®, maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose com pouca substituição, celulose microcristalina, amidos ou amidos modificados, polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar, hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carboxialquilcelulose, dextratos, fosfato dibásico de cálcio, gelatina, goma arábica, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbonato de magnésio, cloreto de magnésio, metilcelulose, polietileno glicol, óxido de polietileno e polissacarídeos, em que o processo compreende as etapas de:

i) alimentar continuamente a composição a uma zona do equipamento de leito fluidizado contínuo com uma taxa de alimentação (kg/h), ii) transferir continuamente a composição fluidizada através de duas ou mais zonas do equipamento de leito fluidizado contínuo com uma vazão correspondente à taxa de alimentação, iii) umedecer continuamente a composição por pulverização de um líquido de granulação, compreendendo 15 a 20% de polivinilpirrolidona (PVP) e água, na composição fluidizada com uma carga de pulverização (kg

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2/3 solvente/h), iv) secar continuamente a composição umedecida, e

v) coletar continuamente o material particulado assim obtido com uma vazão de saída correspondente àquela da taxa de alimentação;

em que a relação entre a taxa de alimentação (kg/h) da composição compreendendo carbonato de cálcio e a carga de pulverização (kg solvente/h) do líquido de granulação está na faixa de 6 a 10;

em que o tamanho médio de partícula do material particulado obtido está na faixa de 100 a 500pm; e em que o material particulado obtido possui valor SPAN de no máximo 2,3 independentemente do tamanho de leito do aparelho de leito fluidizado contínuo empregado, desde que a composição do material particulado particular seja a mesma e a relação entre a taxa de alimentação (kg/h) e a carga de pulverização (kg/h) seja conservada substancialmente constante.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que as etapas i) e iv) são realizadas em zonas diferentes do aparelho de leito fluidizado contínuo.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato que as etapas iii) e iv) são realizadas em zonas diferentes do aparelho de leito fluidizado contínuo.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que a densidade em massa do carbonato de cálcio é menor que 1,5 g/ml.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula do carbonato de cálcio empregado é menor que 60 pm.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que a relação entre a taxa de alimentação (kg/h) de uma composição contendo o carbonato de cálcio e a carga de pulverização (kg solvente/h) do líquido de granulação está em uma faixa de 6,5 a 8,5 ou de 7 a 8.

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7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula do material particulado obtido está em uma faixa de 100 a 400 pm, de 100 a 350 pm ou de 100 a 300 pm.