BRPI0607693A2

BRPI0607693A2 - processo para produção de um material particulado contendo um composto de cálcio, material particulado, uso de um material particulado, e, processo para produção de uma forma de dosagem sólida contendo um composto de cálcio

Info

Publication number: BRPI0607693A2
Application number: BRPI0607693-9A
Authority: BR
Inventors: Jan Yngvar Piene; Kjell Tomas Lunde
Original assignee: Nycomed Danmark Aps; Nycomed Pharma As
Priority date: 2005-03-04
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2010-03-16
Also published as: DK1861073T4; IL185325A; EP1861073B1; DK1861073T3; CA2599312A1; US20110142928A1; PL1861073T3; NZ560534A; EP1861073A2; BRPI0607693B1; EA200701886A1; EA011379B1; PL1861073T5; BRPI0607693B8; JP2013082688A; AU2006219583B2; DE602006006658D1; CN101132774A; WO2006092727A9; JP2008531678A

Abstract

PROCESSO PARA PRODUçãO DE UM MATERIAL PARTICULADO CONTENDO UM COMPOSTO DE CáLCIO, MATERIAL PARTICULADO, USO DE UM MATERIAL PARTICULADO, E, PROCESSO PARA PRODUçãO DE UMA FORMA DE DOSAGEM SóLIDA CONTENDO UM COMPOSTO DE CáLCIO. A presente invenção divulga um processo para produção de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio, o processo compreendendo granular e/ou revestir uma mistura em pó, que consiste de um composto contendo cálcio junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em um aparelho de leito fluidizado contínuo.

Description

"PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UM MATERIAL PARTICULADOCONTENDO UM COMPOSTO DE CÁLCIO, MATERIALP ARTICULADO, USO DE UM MATERIAL P ARTICULADO, E,PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE UMA FORMA DE DOSAGEMSÓLIDA CONTENDO UM COMPOSTO DE CÁLCIO"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se ao campo da ciência deformulação farmacêutica, em particular a métodos para melhorar um processopara produção de material particulado contendo cálcio.

Fundamentos

Matéria particulada ou material granulado podem serproduzidos por vários processos de produção em fabricação farmacêuticaincluindo mistura em alta velocidade, granulação a seco ou compactação,extrusão e processamento em leito fluidizado. O método mais comum degranulação em fabricação farmacêutica é por mistura em alta velocidade oumistura de alto cisalhamento e subseqüente secagem do granulado úmido emum leito fluidizado. Este método produz um granulado denso que éapropriado para fabricação de pequenos comprimidos com alta densidade.Granulação em leito fluidizado é muito menos usado já que este é umprocesso mais complicado e mais custoso com relação a investimento,validação de processo e custo de operação. O processo de granulação em leitofluidizado produz um granulado menos denso, que pode ser indesejávelquando comprimidos quando se devem fabricar comprimidos comunsdestinados a ser engolidos. O uso de produtos de cálcio mastigáveis requermatérias-primas muito especializadas, e, mais importante, um processo deprodução muito delicado. A importância de combinar características críticasdas matérias-primas junto com um processo de produção cuidadosamenteselecionado foi mostrada para comprimidos de cálcio mastigáveis na EP-A-1128 815 de Nycomed Pharma AS.Este documento descreve um processo pelo qual o indesejávelalto volume de um comprimido mastigável contendo carbonato de cálcio, éreduzido. O tamanho reduzido do comprimido foi obtido por seleçãocuidadosa das propriedades físicas da fonte de carbonato de cálcio e umprocesso de granulação em leito fluidizado e processo de secagem. Foiverificado que as janelas ótimas para o tamanho médio de partícula e áreasuperficial específica eram 3 a 40 um e 0,1 a 1,2 m2/g respectivamente para asqualidades preferidas do carbonato de cálcio. A escolha da faixa de tamanhode partícula foi especialmente importante para obter uma mastigabilidade edispersão na boca satisfatórias sendo a área superficial específica importantepara obtenção de um tempo de processamento eficiente ou curto durante afase de granulação e secagem em um leito fluidizado. A etapa de granulaçãoem leito fluidizado resultou em uma distribuição muito homogênea do ligante,o que por sua vez resulta em uma rápida dispersão do comprimido quando mastigado, mas também propriedades de consolidação muito boas durante aetapa de fabricação dos comprimidos. Esta última propriedade é muitoimportante para a produtividade de máquinas de fabricação de comprimidosde alta velocidade para assegurar produção máxima e demanda mínima delimpeza e manutenção do ferramental de fabricação dos comprimidos.

Entretanto, o uso de granulação e secagem em leito fluidizadolevantam alguns problemas que permanecem sem solução. Estes problemassão relacionados ao projeto do equipamento de leito fluidizado em batelada,em si, mas também ao controle do processo de leito fluidizado e da execuçãode uma receita de batelada.

Os problemas de batelada relacionados ao leito fluidizado sãomostrados na seção abaixo:

• Problemas comuns são a aderência de um pó ou granuladonas partes internas do equipamento de leito fluidizado, nos bicos depulverização e nos filtros de ar. Outro problema tem sido o alojamento departículas de pó fino embaixo da tela de produto no plenum inferior, onde o arde entrada passa para o interior do leito fluidizado. Além da deposiçãogradual de camadas de pó na câmara de expansão, isto faz com que sejanecessária uma limpeza regular.

«Na execução de uma receita de batelada de granulado decálcio tem havido problemas de se assegurar uma fluidização satisfatória nofinal da etapa de granulação e no início da etapa de secagem. Especialmenteno verão, quando a capacidade de desumidificação está em seu limite temhavido problemas com secagem insuficiente e formação de grumos norecipiente do produto. Isto causa um problema significativo de bateladas degranulado, que não estão de acordo com a especificação com relação ao teorde umidade, que é alto demais. Para compensar isso, foi necessário ajustar aconcentração do ligante no líquido de granulação e aumentar a capacidade dear, o que, por sua vez, causa desgaste extra e rasgamento nos filtros deexaustão. Assim, uma reprodutibilidade insatisfatória com relação ao teor deumidade e tamanho / distribuição de partícula do granulado é experimentadaem um processo de batelada mesmo durante condições de ambienteconstantes com relação a umidade do ar de entrada e umidade absoluta. Há,portanto, uma necessidade de aumentar a robustez do processo, especialmenteno caso de variações da umidade do ar de entrada.

• O procedimento de amostragem dentro do processo para umleito fluidizado em batelada é um problema devido ao fato de que osgranulados de cálcio como eles saem do recipiente de produto podem não serhomogêneos em relação ao teor de umidade e distribuição de tamanho departícula. Este é especialmente o caso quando há um problema de condiçõesde muita umidade no leito fluidizado com resultante secagem insuficiente eformação de grumos.

• Verificou-se que o processo de batelada é muito sensívelcom relação à área superficial específica, tamanho de partícula e formato docomposto contendo cálcio a ser aglomerado. Um aumento na área superficialespecífica ou formato de partícula diferente do carbonato de cálciofreqüentemente exigirão trabalho de reformulação e produção de um novoconjunto de bateladas de qualificação e validação.

• Além disso, o processo é um processo em batelada onde amatéria-prima deve ser carregada e removida após cada batelada, tornandoconsideravelmente lenta a produção.

Granulação e secagem em leito fluidizado contínuo éprincipalmente um processo que tem sido utilizado para processos de alto volume ou mono-produto na indústria química e alimentícia. A indústriafarmacêutica não tem utilizado esta tecnologia em grande extensão devido aofato da produção farmacêutica normalmente exigir batelada rápida e trocas dereceita, limpeza rigorosa entre as trocas de produto e dificuldades deregulagem na definição do tamanho da batelada.

Sumário da invenção

Foi surpreendentemente verificado, que o uso de umequipamento de leito fluidizado contínuo resolve a maior parte dos problemasde aderência do granulado a partes internas do equipamento de leitofluidizado, formação descontrolada de grumo em altas umidades relativas no recipiente de produto, reprodutibilidade insatisfatória com relação ao teor deumidade e tamanho / distribuição de partícula e problemas relacionados aamostras não homogêneas durante amostragem de processo. Isto tambémreduz o processo de carga / descarga do equipamento, que consome bastantetempo, e, em particular, minimiza a necessidade de limpeza.

Foi, também, surpreendentemente verificado que o tamanhomédio de partícula pode ser efetivamente variado em uma larga faixa detamanho de partícula no processo de leito fluidizado contínuo por controlecuidadoso da carga de umidade, à qual a mistura em pó é exposta.

Além disso, foi surpreendentemente verificado que o processode leito fluidizado contínuo é muito menos sensível a dificuldades deprocessamento e variação no teor de umidade e tamanho / distribuição departícula do granulado, quando diferentes fontes de cálcio são empregadascom diferentes características físicas, como área superficial específica,tamanho / distribuição de partícula e formato de partícula. Especialmente, foiverificado que é possível obter uma distribuição de tamanho de partículamuito mais estreita pelo uso de um processo envolvendo leito fluidizadocontínuo do que por um processo usando leito fluidizado em batelada. Estadistribuição estreita de tamanho de partícula é particularmente vantajosa paraobtenção de misturas em pó homogêneas.

Assim, a presente invenção refere-se a um processo paraprodução de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio,o processo consistindo na granulação de uma composição fluidizada incluindoum composto contendo cálcio opcionalmente junto com um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis em condições de fluidização em umequipamento de leito fluidizado continuo.

O presente método foi considerado um método eficiente eeconômico que, além do mais, possui as vantagens do material particulado serpreparado com um teor de umidade controlável e tamanho e partícula edistribuição de tamanho de partícula controláveis. Além do mais, o método éum processo robusto, o que significa que uma vez que os parâmetros para oprocesso de leito fluidizado são encontrados e o processo de leito fluidizado éiniciado, nenhum ajuste ou somente ajustes muito pequenos são necessários.O processo da invenção inclui as etapas de

i) alimentar continuamente a composição a uma zona doequipamento de leito fluidizado contínuo com uma taxa de alimentação(kg/h),

ii) transferir continuamente a composição fluidizada através deuma ou mais zonas do equipamento de leito fluidizado contínuo com umavazão correspondente à taxa de alimentação,

iii) umedecer continuamente a composição por pulverização deum líquido de granulação na composição fluidizada com uma carga depulverização (kg solvente/h),

iv) secar continuamente a composição umedecida, e

v) coletar continuamente o material particulado assim obtidocom uma vazão de saída correspondente àquela da taxa de alimentação. Omaterial particulado normalmente possui um teor de composto de cálcio depelo menos cerca de 40 %> em peso, normalmente de pelo menos cerca de 60% em peso, como de pelo menos cerca de 70% em peso, pelo menos cercade 80%> em peso, pelo menos cerca de 90%> em peso ou pelo menos cerca de95%> em peso.

Além disso, o método pode incluir uma etapa de comprimir omaterial particulado obtido, opcionalmente junto com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis e uma ou mais substâncias terapeuticamente,profilaticamente e/ou diagnosticamente ativas para formar comprimidos.

Em outro aspecto, a invenção refere-se a um materialparticulado incluindo um composto contendo cálcio e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, em que o valor SPAN (SPAN) é no máximo de cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo de cerca de 2,25, no máximo decerca de 2,1, no máximo de cerca de 2 ou no máximo de cerca de 1,9. Comovisto pelos exemplos, um valor SPAN na faixa de cerca de 1,7 a cerca de 1,9é obtenível pelo material de processo de acordo com a invenção, enquanto ovalor SPAN obtido com relação à preparação de um material particuladotendo a mesma composição mas usando um processo de leito fluidizado embatelada resulta em cerca de 2,6 - 2,7. Assim, a troca de um leito fluidizadoem batelada por um leito fluidizado contínuo reduz o valor SPAN em cerca de30%. O valor SPAN é calculado como[D(v, 0,9) - D(v, 0,1)]/D(v, 0,5). Aanálise de tamanho de partícula é realizada em um equipamento Mastersizer Slong bench da Malvern, onde D(v, 0,1), D(v, 0,5) e D(v, 0,9) fornecem ostamanhos de partícula em que 10%, 50% e 90% das partículas, por volume,possuem tamanhos abaixo dos valores fornecidos. D(v, 0,5) é o tamanhomédio de partícula. Como explicado aqui, um processo contínuo de leitofluidizado, de acordo com a invenção resulta em material particulado quepossui uma distribuição de tamanho de partícula muito estreita comoevidenciado pelo valor SPAN.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de ummaterial particulado como definido neste contexto ou obtido por um processodefinido neste contexto para preparação de uma forma de dosagem.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um processopara produção de uma forma de dosagem sólida incluindo um compostocontendo cálcio, o referido processo incluindo as etapas de

i) opcionalmente misturar um material particulado obtidocomo definido neste contexto com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis para produzir uma mistura em pó que possui um teor do compostocontendo cálcio de pelo menos 60 % em peso; e

ii) processar o material particulado ou a mistura em pó naforma de dosagem sólida.

Descrição detalhada da invenção

Como mencionado acima, há necessidade de melhorar oprocesso da tecnologia de leito fluidizado em batelada.

Um leito fluidizado em batelada é baseado no princípio de quequatro fases distintas do processo unitário, a saber, preaquecimento / mistura,granulação, secagem e resfriamento, ocorrem num único e mesmocompartimento. Assim, no mesmo compartimento de processo os parâmetroscríticos de processamento dos pontos de ajuste terão que ser alteradosfreqüentemente para realizar uma receita de batelada. Tudo em todos osprocessos em batelada exige controle rigoroso e monitoração do processo paraassegurar que parâmetros críticos do processo fiquem sempre dentro dasjanelas de processo validadas. Isto se deve ao fato de que o processo embatelada exige constantes parâmetros de processamento de pontos de ajustecríticos à medida que a receita da batelada é realizada. Em outras palavras, osparâmetros de processamento empregados durante a etapa de preaquecimentomistura são diferentes daqueles empregados na etapa de granulação, que sãonovamente diferentes dos empregados na etapa de secagem e na etapa deresfriamento. Embora alterações nos parâmetros de processamentonormalmente sejam realizados automaticamente, mesmo pequenas alteraçõespodem ser prejudiciais ao sucesso do processo.

No processo de leito fluidizado contínuo, cada etapa doprocesso é realizada com seu próprio compartimento de entrada de ar ouzonas, que pode ser um termo mais apropriado, já que as zonas individuaispodem não ser estritamente separadas umas das outras. Isto é visualizado nafigura 1 que mostra um equipamento de leito fluidizado contínuo tendo quatrocompartimentos de entrada de ar, sendo neste caso duas zonas de granulação,uma zona de secagem e uma zona de resfriamento. A entrada de ar de cadazona pode ser individualmente controlada com relação ao volume de ar, teorde umidade absoluta e temperatura, o que assegura que estes parâmetroscríticos de processo não sejam sujeitos a quaisquer alterações durante todo oprocesso - a única e mesma zona possui a mesma função, i.e. realiza umprocesso unitário particular durante todo o processo e, assim, não hánecessidade de se ajustar qualquer parâmetro de processo a outro processounitário. Portanto, todos os parâmetros críticos de processo permaneceminalterados durante o processo contínuo.

O processo de leito fluidizado contínuo é um processo deregime permanente, o que significa que em qualquer ponto do leito fluidizadohorizontal as condições serão estacionárias. Isto fornece um controle deprocesso muito melhor do que num processo em batelada, já que não énecessário os parâmetros críticos de processamento de ponto de ajuste emcada compartimento. Isto resulta em menores flutuações dos parâmetroscríticos de processamento e melhor controle de processo.

Além disso, um leito fluidizado contínuo possui tanto umaaltura menor de leito quanto um montante menor de produto por m2 de telacomparado com um processo de batelada. Isto permite mais ar de fluidizaçãopor kg de produto e proporciona maior flexibilidade com relação ao ajuste dacarga de umidade e condições de secagem. O resultado é uma fluidizaçãomais controlada com menos chance de aglomeração descontrolada e umidificação não homogênea do leito de pó.

Os presentes inventores verificaram que o uso de equipamentode leito fluidizado contínuo resolve a maior parte dos problemas comaderência do granulado às partes internas do aparelho de leito fluidizado,formação descontrolada de grumos em umidade relativamente alta norecipiente de produto e amostragem não homogênea de material particulado.O uso de um equipamento de leito fluidizado contínuo também reduz oprocesso de carga / descarga do equipamento, que consome bastante tempo, e,em particular, minimiza a necessidade de limpeza.

Outra vantagem de se utilizar um equipamento de leitofluidizado contínuo é que o tamanho médio de partícula pode ser efetivamentevariado numa larga faixa de tamanho de partícula no processo de leitofluidizado contínuo por controle cuidadoso da carga de umidade à qual amistura em pó está exposta.

A amostragem no processo é bem controlada em um processocontínuo já que a amostra é retirada da corrente de produto contínua ehomogênea no lado da saída.

O processo de leito fluidizado contínuo oferece, assim, ummelhor controle de processo e um processo mais reproduzível com menoresvariações nas características do produto, como densidade em massa, tamanho/ distribuição de partícula e teor de umidade, quando comparado a umprocesso de batelada.

Assim, a presente invenção refere-se a um processo paraprodução de um material particulado incluindo um composto contendo cálcio,o processo compreendendo granular uma composição fluidizada incluindo ocomposto contendo cálcio opcionalmente junto com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis em condições de fluidização em umequipamento de leito fluidizado contínuo.

Na Figura 1 é mostrado um desenho esquemático de umequipamento de leito fluidizado contínuo. Como visto na figura, a composiçãoé alimentada no equipamento e os processos unitários individuais ocorrem emzonas no interior do leito fluidizado contínuo. Assim, um processo de acordocom a invenção inclui as etapas de:

iv) secar continuamente a composição umedecida, e

v) coletar continuamente o material particulado assim obtidocom uma vazão de saída correspondente àquela da taxa de alimentação.

Em alguns casos resfriamento pode também ser aplicado àcomposição seca antes de sua coleta.

Em geral, as etapas são realizadas em duas ou mais zonas doequipamento de leito fluidizado contínuo, embora isso possa diferir deequipamento para equipamento. Nesses casos, onde são usadas duas ou maiszonas, as etapas i) e iv) e/ou etapas iii) e iv) são realizadas em diferenteszonas do equipamento de leito fluidizado contínuo.

Assim, visto por um aspecto, a presente invenção divulga um processo como descrito acima, onde aderência do material processado a partesinternas do equipamento de leito fluidizado contínuo é substancialmenteevitada.

Em ainda outro modo de realização a presente invençãodivulga um processo como descrito acima em que o material particuladoobtido é um material particulado de escoamento livre, não aderente.

Em um modo de realização da presente invenção o baixo teorde umidade corresponde a uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5% empeso, como, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%».

É descrito a seguir os parâmetros críticos de processamento para um processo de leito fluidizado contínuo e, em particular, as janelas deprocessamento típicas para os parâmetros críticos de processamento para agranulação de um composto contendo cálcio em uma faixa de modelos deleito fluidizado contínuo com diferentes capacidades ou produções. A vazãoda composição contendo cálcio aplicada ao processo dependerá doequipamento particular usado como mostrado na tabela abaixo. Os valoresespecíficos indicados abaixo são baseados na preparação de um materialparticulado específico como descrito nos exemplos. Em geral, dependendo doequipamento particular empregado, da composição do material particuladoparticular a ser preparado e do tamanho médio de partícula desejado, porexemplo, a taxa de alimentação, a carga de pulverização, o fluxo de ar e acarga do leito podem ser variados dentro de certos limites, como, por exemplo± 50%, ± 40%, ± 30%, ± 20% ou ± 10%.<table>table see original document page 13</column></row><table>

O equipamento em escala de produção mostrado é da Heinen edeve ser entendido que as mesmas condições de processamento e relações seaplicarão a outros tipos de equipamentos de granulação de leito fluidizadocontínuo e secagem de fornecedores como Glatt e Niro/Aeromatic. A tabelafornece a relação entre os parâmetros críticos de processo para um produtoparticular em um leito fluidizado contínuo com as seguintes definições:

Área de tela de produto (m2): É a área específica de leitofluidizado (m2/kg/h), que é importante na mudança de escala para cima oupara baixo de um leito fluidizado contínuo. O valor deve ser constante paracada seção de processamento individual (aglomeração, secagem eresfriamento).

Taxa de alimentação (kg/h): Esta é proporcional à descarga eindica a capacidade de produção para u, dado equipamento em escala deprodução.

Carga do leito (kg): Indica o montante real de material nointerior do equipamento a qualquer momento.

Carga de pulverização (g H20/min): É o montante de águapura (ou solvente) pulverizada(o) no leito em movimento quando corrigidopara o material seco no ligante adicionado.

Fluxo de ar (m3/h): É o volume total de ar que passa pela somados compartimentos de processo no equipamento de processo.

Velocidade linear do ar (m/s): É a velocidade do ar, que o leitode pó fluidizado experimenta no fundo do recipiente de produto próximo àtela de fundo.

Taxa de alimentação (kg/h)/vazão de pulverização (kg/h): Éum índice, que é constante para uma composição particular de produto eindependente do equipamento em escala de produção usado. A carga depulverização é escolhida de forma a fornecer um granulado comcaracterísticas ótimas de grânulos, com relação a tamanho / distribuição de partículas, densidade em massa e teor de umidade.

Tempo de retenção (h): É definido como carga de leito sobretaxa de alimentação.

Além disso, as seguintes definições são usadas neste relatório:

O termo "processo de leito fluidizado contínuo" pretendesignificar um processo em que cada fase de processo unitário ocorre em seupróprio compartimento de entrada de ar. Isto é visualizado na figura 1 por umou dois compartimentos de granulação, um de secagem e um de resfriamento.A entrada de ar de cada compartimento pode ser individualmente controladacom relação ao teor de umidade absoluta e temperatura, o que assegura que estes parâmetros críticos de processo possam permanecer inalterados duranteo processo contínuo.

O termo "material particulado" pretende ser sinônimo dematerial granulado ou simplesmente granulado.

O termo "formulado" pretende se referir à seleção deexcipientes, carreadores, veículos, solventes, co-solventes, conservantes,colorantes, flavorizantes, etc, na preparação de um medicamente utilizando areferida composição.

No presente contexto, o termo "excipiente farmaceuticamenteaceitável" pretende indicar qualquer material, que seja inerte no sentido emque não tenha substancialmente qualquer efeito terapêutico e/ou profiláticoem si. Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado aofármaco ativo com a finalidade de tornar possível a obtenção de umaformulação farmacêutica, que tenha propriedades técnicas aceitáveis.

Os seguintes parâmetros de processamento de ponto de ajustesão importantes para ajustar apropriadamente, por exemplo, quando se altera acomposição do material particulado a ser preparado ou quando há mudança deescala para cima ou para baixo entre diferentes tamanhos de equipamento deleito fluidizado contínuo:

i) velocidade do ar,ii) temperatura do ar de entrada,iii) umidade do ar de entrada,iv) altura do leito,v) taxa de alimentação (kg/h)/carga de pulverização (kg solvente/h),vi) pressão de atomização para o(s) bocal(is) empregado(s),vii) número de bicos/área da tela de produto.

Os presentes inventores verificaram que pelo menos um destesparâmetros deve ser mantido constante durante a mudança de escala paracima ou para baixo (neste contexto o termo "mudança de escala para cima oupara baixo" é usado para indicar uma mudança no tamanho do aparelho e nãosó um aumento ou redução na carga do leito de um aparelho particular). Emgeral, o parâmetro mais importante para ser mantido constante é a razão entrea taxa de alimentação (kg/h) e a carga de pulverização (kg solvente/h). Emoutro modo de realização da invenção 2 ou mais, como, por exemplo, 3 oumais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais ou todos os parâmetros deprocessamento de ponto de ajuste são mantidos constantes durante a mudançade escala para cima ou para baixo.

Quando um conjunto ótimo de parâmetros críticos de processofoi encontrado para um tamanho de produção a mudança de escala para cimaou para baixo é simples devido ao fato de que os parâmetros deprocessamento acima são mantidos constantes.

Além da possibilidade de mudança de escala para cima ou parabaixo, o processo de acordo com a invenção é relativamente robusto comrelação a parâmetros de processamento de ponto de ajuste em relação aalterações no tamanho médio de partícula do composto particular contendocálcio empregado. Isto significa que no caso do carbonato de cálcio serempregado como composto contendo cálcio é possível selecionar diferentesqualidades como, por exemplo, qualidades tendo diferentes tamanhos médiosde partícula sem qualquer mudança significativa no ajuste dos parâmetros deprocessamento, se houver. O mesmo se aplica a qualidades tendo diferentesdensidades aparentes.

Em um modo de realização específico, uma série de testes foirealizada em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo Heinen WT 4/13.Equipamento de leito fluidizado contínuo WT4/13 consiste em uma chapaperfurada de fundo de cerca de 0,52 m2 e com três seções de entrada de ar quepodem ser controladas separadamente com relação a volume de ar,temperatura e umidade. O equipamento tem uma capacidade na faixa de até100 kg de produto aglomerado por hora, uma produtividade de ar de nomáximo 1800 m3/h e uma taxa de evaporação de água de no máximo 70 kg/h.Os três bicos de pulverização foram posicionados um atrás do outro acima doleito fluidizado (pulverização de topo) no centro do leito onde o primeiro bicopulverizava em um ângulo contra a direção do leito móvel e os dois próximosbicos em um ângulo com o leito móvel. Dois bicos foram posicionados noprimeiro compartimento enquanto que o terceiro bico foi posicionado nosegundo compartimento. A Figura 2 mostra uma fotografia de WT4/13.

Os testes mostraram um índice de taxa de alimentação / cargade pulverização em uma faixa de 4,5 a 45, como, por exemplo, de cerca de 5 acerca de 40, de cerca de 5 a cerca de 35, de cerca de 5 a cerca de 30, de cercade 5 a cerca de 25, de cerca de 6 a cerca de 20, de cerca de 6 a cerca de 15, decerca de 6 a cerca de 10 ou de cerca de 7 a cerca de 8. Preferivelmente, de 6,8a 22,5 e no máximo da preferência cerca de 7,9.Etapa de granulaçãoOs ingredientes alimentados à primeira zona estãonormalmente na forma de uma composição incluindo um ou mais compostoscontendo cálcio. A composição pode ser exclusivamente composta de um oumais compostos contendo cálcio, em particular de um composto contendocálcio, ou pode ser composto de uma mistura do(s) composto(s) contendocálcio, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, se relevante,uma ou mais substâncias terapeuticamente, profilaticamente oudiagnosticamente ativas como, por exemplo, aquelas aqui mencionadas. Osexcipientes farmaceuticamente aceitáveis são materiais normalmenteempregados como, por exemplo, cargas, diluentes etc. Exemplos específicospodem ser encontrados sob o título "Excipientes farmaceuticamenteaceitáveis" e nos exemplos aqui presentes.

Em um aspecto específico, o material particulado obtido por contendo cálcio, ii) um ou mais ligantes iii) opcionalmente, um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis iv) opcionalmente, um ou maisadoçantes.

Normalmente, os um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis e/ou adoçantes, se presentes, estão incluídos em uma composição que contém o composto contendo cálcio que é granulado no leito fluidizadocontínuo. Como discutido acima, o ligante pode também estar presente nestacomposição.

Mais especificamente, o material particulado inclui:

i) de cerca de 40% a cerca de 99,9% em peso de um ou maiscompostos contendo cálcio,

ii) de cerca de 0,1 % a cerca de 30% em peso de um ou maisligantes

iii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, eiv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou maisadoçantes, se presentes, desde que a concentração total não exceda 100%.

A taxa de alimentação depende do tamanho da área de tela deproduto do equipamento de leito fluidizado contínuo. A vazão ficanormalmente na faixa de 25 a 200 kg/h, como, por exemplo, 50 a 100 kg/h,em particular 60 a 80 kg/h e preferivelmente cerca de 75 kg/h para umequipamento com uma carga de leito de cerca de 75 kg. O tempo de retençãoé de uma hora com uma carga de leito resultante de 75 kg. Como aparece natabela acima, a taxa de alimentação pode ser muito mais alta, por exemplo, decerca de 500 a cerca de 1000 kg/h quando tamanhos maiores de equipamentossão empregados.

Como mencionado acima, a razão entre a vazão (kg/h) de umacomposição incluindo o composto contendo cálcio e a carga de pulverização(kg solvente/h) do líquido de granulação é importante para obter o produtodesejado. Em modos de realização específicos a razão fica em uma faixa decerca de 4 a cerca de 45 como, por exemplo, numa faixa de cerca de 6 a cercade 23, de cerca de 6 a cerca de 12, de cerca de 6 a cerca de 10, de cerca de 6,5a cerca de 8,5 ou de cerca de 7 a cerca de 8.

A granulação ocorre nas primeiras duas zonas com posição dosbicos como descrito acima. O número de bicos pode variar, ver acima. Em ummodo de realização específico, três bicos são usados e são posicionados acimado leito de pó pulsante para fornecer um pulverizado fino com o líquido degranulação (que em um modo de realização específico contém o ligantedissolvido) resultando em uma aglomeração de partículas para formargrânulos maiores ou aglomerados.

Líquido de granulação

A granulação da composição fluidizada é realizada por meiode um líquido de granulação que é aplicado à composição fluidizada contendoo composto que contém cálcio.Para formar aglomerados da mistura em pó que é alimentadaao equipamento de leito fluidizado contínuo, é, geralmente, necessário usarum ligante. Em um aspecto - exemplificado nos exemplos deste relatório - olíquido de granulação inclui um ligante farmaceuticamente aceitável.

Entretanto, aglomeração adequada pode também ser obtida aplicando olíquido de granulação a uma composição fluidizada que inclui um ligantefarmaceuticamente aceitável. O último caso pode ser de interesse específicoquando uma composição inclui, por exemplo, um álcool de açúcar que tempropriedades ligantes. Pertence também ao escopo da invenção o uso de umligante no líquido de granulação, bem como na composição fluidizada.

O líquido de granulação pode também conter um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais ou aditivos como, porexemplo, adoçantes solúveis ou intensos.

O líquido de granulação é normalmente baseado em água embora solventes orgânicos como, por exemplo álcool (por exemplo etanol,propanol ou isopropanol) possam ser adicionados.

Em um modo específico de realização o ligante é selecionadoentre ligantes solúveis em água.

Exemplos de ligantes adequados são dextrinas, maltodextrinas(por exemplo, Lodex(R) 5 e Lodex(R) 10), dextrose, frutose, glicose, inositol,eritritol, isomalte, lactitol, lactose (por exemplo, lactose seca porpulverização, a-lactose, pMactose, Comprimidoose®, vários tipos dePharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®), maltitol, maltose, manitol, sorbitol,sacarose, tagatose, trealose, xilitol, hidroxipropilcelulose com pouca substituição (por exemplo, LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH32 disponível de Shin-Etsu Chemical Co.), celulose microcristalina (porexemplo, vários tipos de Avicel(R), como Avicel® PH101, Avicel® PH102ou Avicel® PH 105, Elcema® PI00, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® eSolka-Floc®), amidos ou amidos modificados (por exemplo, amido de batata,amido de milho, amido de arroz, amido pré-gelatinizado),polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar(por exemplo, alginato de sódio), carboxialquilcelulose, dextratos, gelatina,goma arábica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,metilcelulose, polietileno glicol, oxido de polietileno, polissacarídeos, porexemplo dextrana, polissacarídeo de soja.

Preferivelmente, o líquido de granulação é um meio aquoso.No caso em que o ligante é incluído no líquido de granulação, o líquido degranulação é preparado por dissolução ou dispersão do ligante em água.

Alternativamente o ligante pode ser misturado ao pó em forma seca.

Os presentes inventores verificaram que a taxa de pulverizaçãoou mais corretamente a carga de pulverização do líquido de granulação temum grande impacto no tamanho médio de partícula, enquanto que atemperatura de entrada e a concentração de ligante no líquido de granulaçãopossuem efeito menor no tamanho de partícula. As subseqüentes etapas desecagem e, se necessário, resfriamento, possuem pouca influência no tamanhomédio de partícula.

Assim, em um modo específico de realização, a invençãofornece um método para controle do tamanho médio de partícula do materialparticulado obtido por um processo de acordo com a presente invenção porajuste apropriado da carga de pulverização e/ou do teor de umidade do ar deentrada. Em geral, o tamanho de partícula aumenta com uma carga depulverização crescente (se um meio aquoso é usado no líquido de granulação)ou com teor de umidade crescente do ar de entrada (ver, por exemplo, osexemplos aqui descritos).

Normalmente, um material particulado obtido por um processode acordo com a invenção tem um tamanho médio de partícula que éadequado para uso no campo farmacêutico, especialmente com relação aoprocessamento adicional do material particulado em uma forma de dosagemsólida. Para ser mais específico, o tamanho médio de partícula do materialparticulado obtido fica normalmente na faixa de cerca de 100 a cerca de 500um como, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 400 um, de cerca de 100 acerca de 350 um ou de cerca de 100 a cerca de 300 um.

Em um modo de realização, a presente invenção refere-se a umprocesso, em que é obtida uma distribuição de tamanho muito estreita domaterial particulado. Uma distribuição de tamanho estreita é importante paraassegurar uma homogeneidade aceitável quando o material particulado émisturado com outro excipiente sólido farmaceuticamente aceitável, porexemplo, para fabricação de formas de dosagem sólidas. Uma homogeneidadeadequada assegura que a dose correta esteja contida em cada forma dedosagem, permitindo assim, que se preencha as exigências oficiais comrelação, por exemplo, à variação de dose. Além disso, um tamanho médio departícula que coincida com o tamanho médio de partícula e distribuição de tamanho de partícula de Vitamina D3 foi considerado importante paraassegurar uma homogeneidade satisfatória da vitamina D3 no materialparticulado ou na mistura final de fabricação de comprimidos. Umadistribuição estreita para o tamanho de partícula é caracterizada por um valorbaixo para o valor SPAN definido abaixo.

O valor SPAN (SPAN) é calculado como [D(v, 0,9) - D(v,0,1)]/D(v, 0,5), A análise de tamanho de partícula é realizada em umequipamento Mastersizer S long bench da Malvern onde D(v, 0,1), D(v, 0,5) eD(v, 0,9) fornecem os tamanhos de partícula para os quais 10%, 50% e 90%das partículas em volume possuem tamanhos abaixo dos valores dados. D(v, 0,5) é o tamanho médio de partícula.

Em um modo de realização da presente invenção, o valorSPAN é no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de2,25, no máximo cerca de 2,1, no máximo cerca de 2 ou no máximo 1,9.

Além disso, uma distribuição de tamanho de partícula estreitapode ser obtida independente do tipo e tamanho do equipamento de leitofluidizado contínuo empregado, e/ou do carbonato de cálcio particularempregado.

Assim, o material particulado obtido normalmente tem umvalor SPAN de no máximo cerca de 2,3, como, por exemplo, no máximocerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2,independente do tamanho do leito do equipamento de leito fluidizadocontínuo empregado, desde que a composição do material particuladoparticular seja a mesma e a razão entre a taxa de alimentação (kg/h) e a cargade pulverização (kg/h) seja mantida substancialmente constante, e/ou omaterial particulado obtido tem um valor SPAN de no máximo cerca de 2,3como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou nomáximo cerca de 2 independente do tamanho de partícula do compostocontendo cálcio particular empregado desde que todas as outras condiçõesincluindo os parâmetros de processamento de ponto de ajuste sejasubstancialmente idênticas, e/ou o material particulado obtido tenha um valorSPAN de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2 independente dadensidade em massa do composto contendo cálcio particular empregadodesde que todas as outras condições incluindo os parâmetros deprocessamento de ponto de ajuste sejam substancialmente idênticas.

Como mencionado acima e como exemplificado nosexemplos, a composição granulada obtida abaixo por um processo de acordocom a invenção tem um valor SPAN que é menor que o obtido quando segranula a mesma composição com o mesmo líquido de granulação, mas emum equipamento de leito fluidizado em batelada. Em geral, o valor SPANobtido é cerca de 10% ou mais como, por exemplo, cerca de 15% ou mais,cerca de 20% ou mais ou cerca de 30% ou mais inferior ao obtido usando umequipamento de leito fluidizado em batelada.Para obter uma granulação (isto é, aglomeração) eficiente erápida da composição contendo cálcio, os presentes inventores verificaramque um parâmetro crítico é a carga de umidade à qual a mistura em pó éexposta, a partir dos bicos de pulverização do líquido de granulaçãoopcionalmente contendo um ligante aceitável. Nos exemplos deste relatório, éilustrado um processo de acordo com a invenção para preparação de ummaterial particulado que contém um composto contendo cálcio, em que ocomposto contendo cálcio em mistura com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis é granulado com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona como um exemplo de ligante. Em tais situações, quandouma solução aquosa do ligante é empregada, a concentração do ligantefarmaceuticamente aceitável na dispersão, preferivelmente uma solução que épulverizada na mistura em pó, é no máximo de cerca de 50% em peso, comono máximo de cerca de 33% em peso.

Etapa de secagem e resfriamento

A secagem ocorre normalmente em outra zona que não a usadapara aplicação do líquido de granulação. Durante a secagem, a umidade nointerior dos grânulos é evaporada com o auxílio de difusão. É favorável se teruma alta temperatura de entrada para assegurar um rápido processo desecagem com um resultante baixo teor de umidade, abaixo de 0,5 % nomaterial granulado de saída. O ar de entrada da secagem fica na faixa de 45 a100°C e mais preferivelmente de 70 a 100°C.

Em um modelo piloto de leito fluidizado contínuo como WT4/13 não há um compartimento de resfriamento separado. No entanto, em um modelo de produção haverá uma quarta seção dedicada a resfriamento e ondea temperatura do material granulado será reduzida para uma temperatura deproduto entre 40 e 50°C.

Os pontos de ajuste mais favoráveis para as variáveis críticasde processo demonstradas nos exemplos 4 e 5 foram os seguintes:• Volume de ar de entrada: 1000 m3/h (emaproximadamente 35°C)

• Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg

• Concentração de PVP no líquido de granulação: 15% -Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h

• Tempo de retenção 1 hora

• Taxa de pulverização com três bicos: 187,5 g/min

• Temperatura do ar de entrada em todos os trêscompartimentos de ar de entrada: 80 °C

Outros aspectos da invenção

A invenção também se refere a um material particuladoincluindo um composto contendo cálcio e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, em que o valor SPAN é no máximo de cerca de2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ouno máximo cerca de 2. O material particulado pode ser preparado peloprocesso aqui reivindicado e preferivelmente é preparado desta maneira.

Normalmente, o material particulado tem um tamanho médiode partícula numa faixa de cerca de 100 a cerca de 500 um como, porexemplo, de cerca de 100 a cerca de 400 um, de cerca de 100 a cerca de 350um ou de cerca de 100 a cerca de 300 fim.

O material particulado da presente invenção consiste de:

i) um ou mais compostos contendo cálcio,

ii) um ou mais ligantes

iii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis iv) opcionalmente, um ou mais adoçantes.

Mais especificamente, o material particulado consiste de:

ii) de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de um ou maisligantes

iii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, e

iv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou maisadoçantes, se presentes, desde que a concentração total não exceda 100%.

Além disso, a invenção refere-se ao uso de um materialparticulado como aqui definido ou obtido por um processo como aquidefinido para preparação de uma forma de dosagem. Tem um interesseespecífico o uso de um material particulado junto com uma composiçãocontendo vitamina D para preparação de uma forma de dosagem.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo paraprodução de uma forma de dosagem sólida incluindo um composto contendo cálcio, o referido processo consistindo nas etapas de:

i) opcionalmente misturar um material particulado obtidocomo aqui definido com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis para produzir uma mistura em pó que tem um teor do compostocontendo cálcio de pelo menos 60 % em peso; e

ii) processar o material particulado ou a mistura em pó naforma de dosagem sólida. Mais especificamente, a presente invenção forneceum processo para produção de uma forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável, o referido processo consistindo nas etapas de: i) opcionalmentemisturar o material particulado obtido pelo emprego do processo de leitofluidizado contínuo de acordo com a presente invenção com um ou maiscomponentes adicionais, i.e. uma ou mais substâncias ativas adicionais e/ouum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir umsegundo material particulado, preferivelmente tendo um teor de composto decálcio de pelo menos 60 % em peso; e ii) opcionalmente prensar o referidoprimeiro ou segundo material particulado para formar comprimidos.

Em um modo de realização da presente invenção o referidocomponente adicional misturado com o material particulado obtido a partir doprocesso de leito fluidizado contínuo é um agente terapeuticamente,profilaticamente e/ou diagnosticamente ativo.

Em um modo de realização preferido da presente invenção oreferido componente adicional misturado com o material particulado obtido apartir do processo de leito fluidizado contínuo é Vitamina D.

Em um modo de realização particular da presente invenção oreferido componente adicional misturado com o material particulado obtido apartir do processo de leito fluidizado contínuo é Vitamina D3 ou Vitamina D2ou derivados das mesmas, ou misturas das mesmas.

Em um modo de realização, a presente invenção divulga umprocesso descrito acima, em que a homogeneidade do componente adicional,como Vitamina D3, é muito alta tanto no material particulado usado paraprensar os comprimidos (i.e. na mistura do material particulado obtido a partirdo processo de leito fluidizado contínuo com um ou mais componentesadicionais) como nos comprimidos resultantes. O material particulado (i.e. omaterial usado para a prensagem) contém uma fração grosseira muito menorcomparada com granulados de um processo de batelada e, portanto, melhorajustada, com relação a eficiência de misturação e prevenção de subseqüentesegregação.

Uma forma de dosagem sólida adequada são comprimidos,cápsulas ou sachês incluindo comprimidos mastigáveis, sugáveis e engoliveis.

Em um modo de realização específico, a forma de dosagemsólida está na forma de comprimidos que opcionalmente são fornecidos comrevestimento.

Todos os detalhes e particularidades mencionados no aspectoprincipal da invenção (processo para preparação de um material particulado)se aplicam mutatis mutandis aos outros aspectos da invenção.Composto contendo cálcio

O composto contendo cálcio usado em um processo de acordocom a invenção é um composto fisiologicamente tolerável contendo cálcioque é terapeuticamente e/ou profilaticamente ativo.

Cálcio é essencial para várias funções chave no corpo, tantocomo cálcio ionizado como na forma de um complexo de cálcio (CampellAK. Clin Sei 1987; 72:1-10). O comportamento e crescimento celular sãoregulados por cálcio. Em associação com troponina, o cálcio controla a contração e relaxamento muscular (Ebashi S. Proc R Soe Lond 1980;207:259-86).

Canais seletivos de cálcio são uma característica universal damembrana celular e a atividade elétrica do tecido nervoso e a descarga degrânulos neurosecretórios são uma função do equilíbrio entre níveis intracelulares e extracelulares de cálcio (Burgoyne RD. Biochim BiophysActa 1984;779:201-16). A secreção de hormônios e a atividade de enzimas eproteínas chave dependem de cálcio. Finalmente, cálcio como um complexode fosfato de cálcio confere rigidez e resistência ao esqueleto (Boskey AL.Springer, 1988:171-26). Pelo fato do osso conter mais de 99 % do cálcio totaldo corpo, o cálcio do esqueleto também serve como o maior reservatório alongo prazo de cálcio.

Sais de cálcio, como, por exemplo, carbonato de cálcio, sãousados como fonte de cálcio, especialmente para pacientes que sofrem ou têmrisco de sofrer de osteoporose. Além disso, carbonato de cálcio é usado como um agente neutralizador de ácido em comprimidos antiácidos.

Como mencionado acima, cálcio tem várias funçõesimportantes no corpo de mamíferos, em particular em humanos. Além disso,em muitos modelos animais, pouca ingestão de cálcio crônica produzosteopenia. A osteopenia afeta o osso esponjoso mais do que osso cortical epode não ser completamente reversível com suplementação de cálcio. Se oanimal está em crescimento, a ingestão reduzida de cálcio leva a interrupçãodo crescimento. No recém-nascido prematuro humano quanto maior aingestão de cálcio, maior o aumento na acreção de cálcio no esqueleto que, sealta o bastante, pode igualar a retenção gestacional do cálcio. Durante ocrescimento, deficiência crônica de cálcio causa raquitismo. Suplemento decálcio tanto em crianças saudáveis na fase pré- e pós-puberdade leva a massaóssea aumentada. Em adolescentes quanto maior a ingestão de cálcio, maior aretenção de cálcio, com a mais alta retenção ocorrendo logo após a menarca.

Tomados juntos, estes dados sugerem que em crianças e adolescentes em quese considera que a ingestão de cálcio é adequada, massa óssea de pico podeser otimizada por suplementação da dieta com cálcio. Os mecanismosenvolvidos na deposição otimizada de cálcio no esqueleto durante ocrescimento são desconhecidos. São provavelmente propriedades inatas doprocesso de mineralização que assegura calcificação ótima do osteóide se ossuprimentos de cálcio são altos. Os fatores responsáveis pela interrupção docrescimento em estados de deficiência de cálcio são também desconhecidos,mas claramente envolvem fatores de crescimento reguladores do tamanho doesqueleto.

Em adultos a suplementação de cálcio reduz a taxa de perda deosso relacionada à idade (Dawson- Hughes B. Am J Clin Nut 1991;54:S274-80). Suplementos de cálcio são importantes para indivíduos que não podemou não obtêm ingestão de cálcio ótima do alimento. Além disso, suplementode cálcio é importante na prevenção e tratamento da osteoporose, etc.

Além disso, cálcio pode ter ação anti-câncer no cólon. Váriosestudos preliminares mostraram que várias dietas ricas em cálcio ou ingestãode suplementação de cálcio são associadas com redução de câncer retal decólon. Há uma evidência crescente de que cálcio em combinação com ácidoacetilsalicílico (ASA) e outros fármacos antiinflamatórios não esteroidais(NSATDS) reduzem o risco de câncer colorretal.

Pesquisas recentes sugerem que o cálcio pode aliviar asíndrome pré-menstrual (tensão pré-menstrual (TPM)). Alguns pesquisadoresacreditam que alterações no controle do cálcio são um fator preponderante nodesenvolvimento de sintomas de TPM. Em um estudo, metade das mulheresde um grupo de 466 mulheres num período pré-menopausa de todos osEstados Unidos foram acompanhadas em três ciclos menstruais sendoadministrados a elas 1200 mg de suplemento de cálcio, diariamente por todo ociclo. Os resultados finais mostraram que 48% das mulheres que tomaram placebo tiveram sintomas relacionados à TPM. Somente 30% das quereceberam cálcio tiveram esses sintomas.

Sais de cálcio como, por exemplo, carbonato de cálcio é usadoem comprimidos e devido a alta dose de cálcio necessária, tais comprimidosestão freqüentemente na forma de comprimidos mastigáveis. É um desafioformular, por exemplo comprimidos mastigáveis contendo um sal de cálcioque tenham um gosto agradável e uma sensação bucal agradável sem acaracterística dominante de gosto ou sensação bucal de giz. Um compostocontendo cálcio para uso de acordo com a invenção pode ser, por exemplo,bisglicino cálcio, acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio,glubionato de cálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio,hidrogenofosfato de cálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio,lactobionato de cálcio, lactogluconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato decálcio, estearato de cálcio e fosfato tricálcico. Outras fontes de cálcio podemser sais de cálcio solúveis em água, ou complexos como, por exemplo,alginato de cálcio, cálcio-EDTA e similares ou compostos orgânicos contendocálcio como organofosfatos de cálcio. Uso de farinha de ossos, dolomita eoutras fontes não refinadas de cálcio é desencorajado porque estas fontespodem conter chumbo e outros contaminantes tóxicos. Entretanto, essasfontes podem ser relevantes se elas forem purificadas a um grau desejado.

O composto contendo cálcio pode ser usado sozinho ou emcombinação com outros compostos contendo cálcio.

São compostos de interesse específico bisglicino cálcio,acetato de cálcio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio,citrato malato de cálcio, cornato de cálcio, fluoreto de cálcio, glubionato decálcio, gliconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, hidrogenofosfato decálcio, hidroxiapatita de cálcio, lactato de cálcio, lactobionato de cálcio,lactogluconato de cálcio, fosfato de cálcio, pidolato de cálcio, estearato decálcio e fosfato tricálcico. Misturas de diferentes compostos contendo cálciopodem também ser usadas. Pelos exemplos deste relatório parece quecarbonato de cálcio é especialmente adequado para uso como compostocontendo cálcio, possuindo um alto teor de cálcio.

Carbonato de cálcio é um composto de interesse particular.

Normalmente, uma forma de dosagem preparada de acordocom a invenção contém um montante do composto contendo cálciocorrespondente a cerca de 100 a cerca de 1000 mg Ca como, por exemplo, decerca de 150 a cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700 mg, de cercade 200 a cerca de 600 mg ou de cerca de 200 a cerca de 500 mg Ca.

Carbonato de cálcio

Carbonato de cálcio pode se apresentar em três diferentesestruturas cristalinas: calcita, aragonita e vaterita. Mineralogicamente, estassão fases minerais específicas relacionadas a arranjos distintos de átomos decálcio, carbono e oxigênio na estrutura cristalina. Estas fases distintasinfluenciam o formato e simetria das formas cristalinas. Por exemplo, calcitaé disponível em quatro diferentes formas: escalenoédrica, prismática, esféricae romboédrica, e cristais de aragonita podem ser obtidos, por exemplo, emforma de agulhas discretas ou em cachos. Outras formas são tambémdisponíveis como, por exemplo, formas cúbicas (Scoralite 1A + B de Scora).Uma qualidade adequada de carbonato de cálcio é carbonatode cálcio tendo um tamanho médio de partícula de 60 um ou menos, como,por exemplo, 50 um ou menos ou 40 um ou menos.

Além disso, uma qualidade interessante de carbonato de cálciotem uma densidade em massa inferior a 2 g/mL.

Carbonato de cálcio 2064 Merck (disponível da Merck,Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de 10 - 30fim, uma densidade em massa de 0,4 to 0,7 g/mL, e uma área superficialespecífica de 0,3 m2/g;

Carbonato de cálcio 2069 Merck (disponível da Merck,Darmstadt, Alemanha) que tem um tamanho médio de partícula de aprox. 3,9um, e uma densidade em massa de 0,4 a 0,7 g/mL;Scoralite IA (disponível de Scora Watrigant SA, França) temum tamanho médio de partícula de 5 a 20 um, uma densidade em massa de 0,7 a 1,0 g/mL, e uma área superficial específica de 0,6 m2/g;

Scoralite 1 B (disponível de Scora Watrigant SA, França) temum tamanho médio de partícula de 10 -25 um, uma densidade em massa de0,9 a 1,2 g/mL, e uma área superficial específica de 0,4 a 0,6 m2/g;Scoralite IA + B (disponível de Scora Watrigant SA, França) tem um tamanho médio de partícula de 7 - 25 fim, uma densidade em massade 0,7 a 1,2 g/mL, e uma área superficial específica de 0,35 a 0,8 m2/g;Pharmacarb LL (disponível de Chr. Hansen, Mahawah NewJersey) L tem um tamanho médio de partícula de 12 - 16 um, uma densidadeem massa de 1,0 a 1,5 g/mL, e a área superficial específica de 0,7 m2/g;Sturcal L, Sturcal H, Sturcal F e Sturcal M (disponível de

Specialty Minerais, Bethlehem, Penssilvânia); Sturcal L tem um tamanhomédio de partícula de aprox. 7 um, uma densidade em massa de 0,78 a 0,96g/mL, Sturcal L consiste de cristais de forma escalenoédrica;Sturcal H tem um tamanho médio de partícula de aprox. 4 um,uma densidade em massa de 0,48 a 0,61 g/mL;

Sturcal F tem um tamanho médio de partícula de aprox. 2,5um, uma densidade em massa de 0,32 a 0,43 g/mL;

Sturcal M tem um tamanho médio de partícula de 7 um, umadensidade em massa de 0,7 a 1,0 g/ mL, e uma área superficial específica de 1,0 m2/g;

Mikhart 10, SPL, 15, 40 e 65 (disponível de Provencale,Provencale, França);

Mikhart 10 tem um tamanho médio de partícula de 10 fim,

Mikhart SPL tem um tamanho médio de partícula de 20 um,

Mikhart 15 tem um tamanho médio de partícula de 17 um,

Mikhart 40 tem um tamanho médio de partícula de 30 um,uma densidade em massa de 1,1 a 1,5 g/mL;

Mikhart 65 tem um tamanho médio de partícula de 60 um,uma densidade em massa de 1,25 a 1,7 g/mL;

Omyapure 35, (disponível da Omya S.A.S, Paris, França) temum tamanho médio de partícula de 5 - 30 um, e uma área superficialespecífica de 2,9 m2/g;

Socai P2PFÍV (disponível da Solvay, Bruxelas, Bélgica) temum tamanho médio de partícula de 1,5 um, uma densidade em massa de 0,28g/mL, e uma área superficial específica de 7,0 m2/g;

Calei Pure 250 Heavy, Calei Pure 250 Extra Heavy e CaleiPure GCC HD 212 com um tamanho médio de partícula de 10-30 um, umadensidade em massa de 0,9 - 1,2 g/ml, e uma área superficial específica de 0,7m2/g (disponível da Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana).

O teor do composto contendo cálcio em um comprimido feitode acordo com a presente invenção fica na faixa de cerca de 40% a cerca de100%) em peso como, por exemplo, de cerca de 45%> a cerca de 98% em peso,de cerca de 50% a cerca de 95% em peso, de cerca de 55%> a cerca de 90% empeso ou pelo menos cerca de 60% em peso, pelo menos cerca de 65% empeso, pelo menos cerca de 70% em peso ou pelo menos cerca de 75% empeso.

Normalmente, a dose de cálcio para fins terapêuticos ouprofiláticos é de cerca de 350 mg (por exemplo recém-nascidos) a cerca de1200 mg (mulheres amamentando) diariamente. O montante do compostocontendo cálcio nos comprimidos pode ser ajustado para um montante tal queos comprimidos sejam adequados para administração 1 - 4 vezes ao dia,preferivelmente uma ou duas vezes ao dia.

Em um modo específico de realização o composto contendocálcio usado em um processo da invenção é carbonato de cálcio comocarbonato de cálcio mencionado acima.

Vitamina D ou outras substâncias ativas

Um granulado ou comprimido feitos de acordo com a invençãopodem conter uma substância terapêutica e/ou profilaticamente ativaadicional, ou podem conter um ou mais nutrientes como, por exemplo, umaou mais vitaminas ou minerais. São de interesse específico, por exemplo,vitamina B, vitamina C, vitamina D e/ou vitamina K e minerais como, porexemplo, zinco, magnésio, selênio etc.

São de particular interesse um ou mais compostos D-vitamínicos, como, por exemplo, Vitamina D2 (ergocalciferol) e Vitamina D3(colecalciferol) incluindo vitamina D3 seca, 100 CWS disponível da Roche evitamina D3 seca 100 GFP disponível da BASF.

Além de sua ação na homeostase de cálcio e do esqueletos,vitamina D está envolvida na regulação de vários sistemas importantes docorpo. As ações da vitamina D são mediadas no genoma por um complexoformado por l,25-(OH)2 vitamina D produzido principalmente no rim, com oreceptor de vitamina D (VDR). O último é largamente distribuído em muitostipos de células. O complexo l,25-(OH)2 vitamina D/VDR tem papéisregulatórios importantes na diferenciação da célula e no sistema imune.Algumas destas ações dependem provavelmente da capacidade de certostecidos diferentes do rim de produzir l,25-(OH) 2 vitamina D localmente eagir como um parácrino (Adams JS et al. Endocrinology(Endocrinologia)1996; 137:4514-7).

Em humanos, deficiência de vitamina D resulta em raquitismoem crianças e osteomalacia em adultos. A anormalidade básica é um atraso navelocidade de mineralização do osteóide à medida que este é produzido peloosteoblasto (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Não é claro seeste atraso é devido a uma falha de mecanismo dependente de l,25-(OH)2vitamina D no osteoblasto ou a suprimentos reduzidos de cálcio e fosfatoresultante de má absorção ou uma combinação dos dois. Junto com o atrasona mineralização, há reduzido suprimento de cálcio e fosfato, gravehiperparatiroidismo secundário com hipocalcemia e hipofosfatemia e turnoverósseo (renovação óssea) aumentado.

Insuficiência de vitamina D, a fase pré-clínica de deficiênciade vitamina D, também causa um suprimento reduzido de cálcio ehiperparatiroidismo secundário, embora de um grau mais brando que oencontrado na deficiência. Se este estado permanece crônico, resulta aosteopenia. O processo bioquímico subjacente a este estado de insuficiênciade cálcio é provavelmente um nível não adequado de l,25-(OH)2 vitamina Ddevido a uma redução em seu substrato 25-OHD (Francis RM et al. Eur J ClinInvest 1983; 13:391-6). O estado de insuficiência de vitamina D é maiscomumente encontrado nos idosos. Com a idade há uma redução na 25-OHvitamina D do soro (serum) devido a exposição reduzida ao sol epossivelmente a síntese reduzida de pele. Além disso, nos idosos a condição éexacerbada por uma redução na ingestão de cálcio e uma redução paradoxalna absorção de cálcio. A redução da função renal com a idade dando lugar aprodução renal reduzida de l,25-(OH)2 vitamina pode ser um fatorcontribuinte. Existem vários estudos dos efeitos de suplementação devitamina D na perda óssea nos idosos. Alguns sem suplementação de cálcio eoutros com suplementação de cálcio. Parece, pelos estudos, que emborasuplementação de vitamina D seja necessária para reverter a deficiência einsuficiência esta é ainda mais importante já que o esqueleto está preocupadoem prover suplemento de cálcio já que o maior defeito do esqueleto édeficiência de cálcio. Na literatura baseada em testes clínicos, descobertasrecentes sugerem tendências de necessidade de dosagens mais altas devitamina D para os pacientes idosos (Compston JE. BMJ 1998;317: 1466-67).Um estudo aberto quase aleatório de injeções anuais de 150.000-300.000 IUde vitamina D (correspondente a aprox. 400-800 IU/dia) mostrou umaredução significativa na taxa total de fraturas, mas não na taxa de fratura debacia em pacientes tratados (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue lnt 1992;51:105-110).

Como parece pelo exposto acima, uma combinação de cálciocom vitamina D é interessante. Os valores de ingestão diária recomendada(recommended Daily Allowance (RDA)) de cálcio e vitamina D3 são osseguintes (European Commission. Report on osteoporosis in the EuropeanCommunity. Action for prevention. Office for official Publications of theEuropean Communities, Luxembourg 1998 (Comissão Européia. Relatório deosteosporose na Comunidade Européia. Ação para prevenção. Órgão paraPublicações oficiais das Comunidades Européias, Luxemburgo 1998)):

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* RDA de cálcio varia de país para país e está sendo reavaliado em muitospaíses.

Vitamina D é muito sensível à umidade e está sujeita adegradação. Por isso, vitamina D é freqüentemente administrada em umamatriz protetora. Assim, quando são preparados comprimidos contendovitamina D é de suma importância que as forças de compressão aplicadasdurante a etapa de fabricação de comprimidos não reduzam o efeito protetorda matriz, impedindo assim a estabilidade da vitamina D. Para isto, acombinação de vários ingredientes em um granulado ou comprimido feitos deacordo com a invenção provou ser adequada nos casos onde vitamina Dtambém é incorporada na composição já que é possível empregar uma forçade compressão relativamente baixa durante a fabricação de comprimidos eainda assim obter um comprimido com resistência mecânica adequada(resistência ao esmagamento, friabilidade, etc).

Outros ingredientes ativos

Exemplos incluem isoflavonas, vitamina K, vitamina C,vitamina B6 e oligossacarídeos como inulina e oligofrutose. Isoflavonasapresentam um fraco efeito estrogênico e podem, assim, aumentar a densidadeóssea em mulheres pós-menopausa. Isoflavonas se acham disponíveis com onome comercial Novasoy 400 de ADM Nutraceutical, Illinois, USA. Novasoy400 contém 40% de isoflavonas e será tipicamente usado num montante suficiente para fornecer 25 a 100 mg isoflavona/dosagem. Isoflavonas podemser incluídas no segundo granulado, embora como Novasoy 400 é um pórelativamente coeso seja preferível que este seja incluído no primeirogranulado para assegurar que seja uniformemente distribuído. Vitamina K(mais especialmente vitamina Kj) pode melhorar marcadores bioquímicos deformação de osso e densidade óssea e baixas concentrações de vitamina K,têm sido associadas com baixa densidade mineral dos ossos e fraturas ósseas.Vitamina K, é disponível na Roche como Dry Vitamin K, 5% SD, umasubstância seca contendo 5% de vitamina Ki. Tipicamente vitamina K, seráutilizada em uma quantidade suficiente para fornecer 0,05 a 5 mg vitamina Kl/dosagem. Vitamina C e vitamina B6 (disponível na Roche, Takeda eBASF entre outras) funcionam como co-fatores na formação de colágeno, ocomponente principal da matriz orgânica do osso. Vitamina C e vitamina B6serão tipicamente usadas em quantidades suficientes para fornecer 60 a 200mg vitamina C/dosagem e 1,6 a 4,8 mg de vitamina B6/dosagem,respectivamente.

Oligossacarídeos mostraram facilitar e aumentar a absorção decálcio e podem tipicamente ser usados em quantidades suficientes para prover0,3 a 5 g de oligossacarídeos /dosagem. Em geral, é desejável que um total depelo menos 5g de oligossacarídeos seja administrado diariamente para facilitar a absorção de cálcio e para obter um efeito pré-biótico.

Onde é utilizado um componente ativo que forma uma partemenor do granulado total, por exemplo, vitamina D, é, em geral, preferívelproduzir uma pré-mistura de tal componente com o primeiro granulado antesde misturar a pré-mistura com a quantidade restante requerida do primeirogranulado. Isto assegura distribuição uniforme do componente menor nosegundo granulado.

Em um modo específico de realização, a invenção prove umcomprimido contendo:

i) um composto contendo cálcio como substância ativa,

ii) uma vitamina D, e

iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Mais especificamente, o comprimido pode conter

i) pelo menos 200 mg do composto contendo cálcio (faixanormal 200-1500 mg),

ii) pelo menos 5 ug de vitamina D (faixa normal 5-100 ug - 1

ug = 40 IU), e

iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.

Em um modo específico de realização, a invenção prove umcomprimido contendo i) de cerca de 50% a cerca de 90% em peso docomposto contendo cálcio,

ii) de cerca de 0,00029% a cerca de 0,0122 p/p em peso deuma vitamina D, e

iii) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis com a ressalva de que o montante total de ingredientes correspondaa cerca de 100% em peso.

Em particular, o comprimido pode conter

i) de cerca de 50% a cerca de 90% em peso do compostocontendo cálcio,

ii) de cerca de 5 a cerca de 30% em peso de um adoçante,

iii) de cerca de 0,12% a cerca de 4,9 % em peso de umavitamina D incluindo uma matriz protetora, como entregue pelo fornecedor.iv) opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis com a ressalva que o montante total de ingredientes corresponda acerca de 100% em peso.

Preparação de um comprimido de acordo com a invençãoO processo de acordo com a invenção pode também incluirprensagem de um material particulado obtido como aqui descritoopcionalmente em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis.

Em geral, comprimidos podem ser preparados por qualquerprocesso adequado conhecido de uma pessoa com habilidade na arte. Umapessoa com habilidade na arte saberá como empregar as diferentes técnicasopcionalmente com orientação de Remington's The Science e Practice ofPharmacy (2003) (Ciência e prática da Farmácia de Remington).

Normalmente, o montante do composto contendo cálcio emum comprimido corresponde a cerca de 100 a cerca de 1000 mg Ca como, porexemplo, de cerca de 150 to cerca de 800 mg, de cerca de 200 a cerca de 700mg, de cerca de 200 a cerca de 600 mg ou de cerca de 200 a cerca de 500 mgCa.

Excipientes farmaceuticamente aceitáveis

No presente contexto, o termo "excipiente farmaceuticamenteaceitável" pretende indicar qualquer material, que seja inerte no sentido deque substancialmente não tem qualquer efeito terapêutico ou profilático em si.Um excipiente farmaceuticamente aceitável pode ser adicionado ao fármacoativo com a finalidade de tornar possível a obtenção de uma composiçãofarmacêutica que tenha propriedades técnicas aceitáveis.

O composto contendo cálcio é normalmente misturado comum ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis antes da prensagem emcomprimidos. Tais excipientes incluem aqueles normalmente utilizados naformulação de formas de dosagem sólidas como, por exemplo, cargas,ligantes, desintegrantes, lubrificantes, flavorizantes, colorantes, incluindoadoçantes, agentes de ajuste de pH, agentes de tamponamento, estabilizantes,etc. A seguir são fornecidos exemplos de excipientes adequados para uso emum comprimido preparado de acordo com a presente invenção.

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Adoçantes

Exemplos de adoçantes adequados incluem dextrose, eritritol,frutose, glicerina, glicose, inositol, isomalte, lactitol, lactose, maltitol,maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol, etc. Sorbitóis,por exemplo, Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 e Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol disponíveis na Roquette Freres, Cerestar e SPI PolyolsInc.,respectivamente. Maltisorb P90 (maltitol) disponível na Roquette Freres,Xylitol CM50, Fructofin CM (frutose) e Lactitol CM50 disponíveis naDanisco Sweeteners, Isomalt ST-PF, Gaio Tagatose e Manitol disponíveis naPalatinit, Arla Foods e Roquette Freres, respectivamente. Sorbitol que tem umefeito adoçante (comparado à sacarose) de 0,55; maltitol que tem um efeitoadoçante de <1; xilitol que tem um efeito adoçante de 1, isomalte que tem umefeito adoçante de <0,5, etc. O efeito adoçante pode ter valor na escolha dosadoçantes individuais. Assim, se são desejados peso e volume baixos para ocomprimido, é adequado escolher um adoçante tendo alto efeito adoçante.

Adoçantes Artificiais

Acesulfam potássico, alitame, aspartame, ácido ciclâmico, salciclamato (por exemplo ciclamato de cálcio, ciclamato de sódio),neoesperidina diidrocalcona, cloridrato de neoesperidina, sacarina, sal desacarina (por exemplo, sacarina de amônio, sacarina de cálcio, sacarina depotássio, sacarina de sódio), sucralose, taumatina e suas misturas.

Flavorizantes

Damasco, Limão, Limão/Lima, Lima, Laranja, Tangerina,como Apricot (damasco) 501.110 AP0551, Lemon (limão) 501.051 TP0551,Lemon 501.162 AP0551, Lemon/Lime (limão/lima) 501.053 TP0551, Lime501.054 TP0551, Orange (laranja) 501.071 AP0551, Orange TP0551, Orange501.434 P0551, Mandarine (tangerina) 501.AP0551, Lemon Durarome501.282 TDI1091 disponíveis na Firmenich, Kerpen, Alemanha ou JuicyLemon Flavouring T3602 disponível na TasteTech, Bristol, Inglaterra ouLemon Lime Flavour Permseal 11029-31, Lemon Flavour Permaseal 12028-31, Lemon Flavour Ultradseal 96918-71 disponíveis de Givaudan SchweizAG, Kemptthal, Suíça ou Lemon Flavour Powder 605786, Lemon FlavourPowder 605897 disponíveis na Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg,Alemanha.

Desintegrantes

Ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulose cálcica,carboximetilcelulose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), derivados de celulose comohidroxipropilcelulose com pouca substituição (por exemplo LH 11, LH 20,LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponíveis na Shin-Etsu Chemical Co.)e celulose microcristalina, polacrilina potássica ou sódica, ácido poliacrílico,policarbofil, polietileno glicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona (porexemplo, Polyvidon(R) CL, Polyvidon(R) CL-M, Kollidon(R) CL,Polyplasdone(R) XL, Polyplasdone(R) XL-10); carboximetil amido sódico(por exemplo, Primogel(R) e Explotab(R)), croscarmelose sódica (i.e. sal desódio de carboximetilcelulose reticulado; por exemplo, Ac-Di-Sol®),glicolato amido sódico, amidos (por exemplo amido de batata, amido demilho, amido de arroz), amido pré-gelatinizado.

Os especialistas na arte apreciarão que é desejável paracomprimidos prensaveis desintegrarem em 30 minutos, mais desejavelmenteem 15 min, mais desejavelmente ainda em 5 min; portanto, o desintegranteusado preferivelmente resulta na desintegração do comprimido em 30 minutoscom maior preferência em 15 min, no máximo da preferência em 5 min. Noentanto, para comprimidos considerados somente para mastigação, um tempode desintegração um pouco mais longo é permitido.

Agente efervescente (por exemplo, mistura dehidrogenocarbonato de sódio (carbonates, metais alcalinos, metais alcalino-terrosos) e ácido cítrico (ácido tartárico, ácido fumárico, etc.)).

Agentes de deslizamento e lubrificantes

Agentes de deslizamento e lubrificantes podem serincorporados como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras eglicerídeos com altas temperaturas de fusão, óleos vegetais hidrogenados,sílica coloidal, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicóis e sulfates dealquila.

Lubrificantes adequados incluem talco, estearato de magnésio,estearato de cálcio, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados e similares.Preferivelmente, estearato de magnésio é usado.

Cargas / diluentes / ligantes

Dextrinas, maltodextrinas (por exemplo, Lodex® 5 eLodex®10), dextrose, frutose, glicose, inositol, eritritol, isomalte, lactitol,lactose (por exemplo, lactose seca por pulverização, a-lactose, (3- lactose,Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose ou Fast-Floc®,maltitol, maltose, manitol, sorbitol, sacarose, tagatose, trealose, xilitol,hidroxipropilcelulose com pouca substituição (por exemplo LH 11, LH 20,LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponíveis de Shin-Etsu ChemicalCo.), celulose microcristalina (por exemplo, vários graus de Avicel®, comoAvicel® PH101, Avicel® PH102 ou Avicel® PH105, Elcema® PI00,Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® e Solka-Floc®), amidos ou amidosmodificados (por exemplo, amido de batata, amido de milho, amido de arroz,amido pré-gelatinizado), polivinilpirrolidona, copolímero depolivinilpirrolidona/acetato de vinila, ágar (por exemplo, alginato de sódio),hidrogenofosfato de cálcio, fosfato de cálcio (por exemplo, fosfato de cálciobásico, hidrogenofosfato de cálcio), sulfato de cálcio, carboxialquilcelulose,dextratos, fosfato dibásico de cálcio, gelatina, goma arábica, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carbonato de magnésio, cloreto demagnésio, metilcelulose, polietileno glicol, oxido de polietileno,polissacarídeos, por exemplo, dextrana, polissacarídeo de soja, carbonato desódio, cloreto de sódio, fosfato de sódio.

Tensoativos / promotores

Podem ser empregados tensoativos como:

Não iônicos (por exemplo, polissorbato 20, polissorbato 21,polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 61, polissorbato 65,polissorbato 80, polissorbato 81, polissorbato 85, polissorbato 120,monoisoestearato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monopalmitato desorbitan, monoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato desorbitan, trioleato de sorbitan, gliceril monooleato e polivinilálcool),

aniônicos (por exemplo, docusato sódico e lauril sulfato de sódio)

catiônicos (por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto debenzetônio e cetrimida).

Ácidos graxos, alcoóis graxos e ésteres graxos, por exemplo:oleato de etila, oleato de sódio, ácido láurico, laurato demetila, ácido oléico, caprato de sódio.

Dioctil cálcio sulfosuccinato, dioctil potássio sulfosuccinato,brometo de dodeciltrimetilamônio, brometo de hexadeciltrimetilamônio,brometo de trimetiltetradecilamônio, polioxietileno éteres (polioxietileno-9-lauril éter), dodecil sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, laurato desódio, 5-metoxisalicilato de sódio, salicilato de sódio;sais biliares, por exemplo:

desoxicolato de sódio, ácido deoxicólico, colato de sódio,ácido eólico, glicocolato de sódio, glicodeoxicolato de sódio, taurocolato desódio, taurodeoxicolato de sódio;

citoadesivos, por exemplo:

lectinas (por exemplo, aglutinina de Lycopersicon Esculentum,aglutinina de germe de trigo, aglutinina de Urtica Dioica).

Aminoácidos N-acilados (especialmente ácido N-[8-(2-hidróxi-4-metóxi)benzoil]amino caprílico (4-MOAC), ácido 4-[4-(2-hidroxibenzoil)amino]butírico, N-[8-(2- hidroxibenzoil)amino]-caprilato desódio);

fosfolipídios, por exemplo:

hexadecilfosfocolina, dimiristoilfosfatidilglicerol,lisofosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, 1,2-di(2,4-octadecadienoil)-sn-glicerol-3-fosforilcolina e fosfatidileolinas (por exemplo, didecanoil-L-fosfatidilcolina, dilauroilfosfatidileolina, dipalmitoilfosfatidilcolina,diestearoilfosfatidileolina); lisofosfatidileolina é de particular interesse;

ciclodextrinas, por exemplo:

(3-ciclodextrina, dimetil-P-ciclodextrina, y-ciclodextrina,hidroxipropil P-ciclodextrina, metil ciclodextrina; especialmente dimetil-P-ciclodextrina é de particular interesse;

derivados de ácido fusídico, por exemplo:

taurodiidrofusidato de sódio, glicodiidrofusidato de sódio,fosfato- diidrofusidato de sódio; especialmente taurodiidrofusidato de sódio éde particular interesse;

outros:

sais de sódio de, por exemplo, ácido glicirrízico, ácido cáprico,alcanos (por exemplo, azacicloalcanos), aminas e amidas (por exemplo, N-metil-pirrolidona, Azona), aminoácidos e aminoácidos modificados (porexemplo, acetil-L-cisteína), polióis (por exemplo, propilenoglicol, hidrogéis),sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido), terpenos (por exemplo, carvona),glicirrizinato de amônio, ácido hilurônico, miristato de isopropila, n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo, saponinas, cloreto de DL-octanonilcarnitina, cloretode palmitoil-DL-carnitina, cloreto de DL- estearoilcarnitina, acilcarnitinas,dicloridrato de etilenodiamina, fosfato-diidrofusidato, CAP sódico);especialmente n-lauril-beta-D-maltopiranosídeo é de particular interesse, alfa1000 peptídeo, peptídeo MW<1000 contendo pelo menos 6 mol% de ácidoaspártico e glutâmico, geléia real decomposta, prebiótica, butirato, ácidobutírico, vitamina D2, vitamina D3, hidróxi-vitamina D3, 1,25-diidróxi-vitamina D3, espirulina, proteoglicano, hidrolisado de soja, lisina, ácidoláctico, anidrido de di-frutose, vilitol Ca- (lactato), hidrolisado de caseína emparticular um caseinoglicomacropeptídeo, ionização negativa de CaC03,ácido acetilsalicílico, vitamina K, creatina.

Agentes formadores de filme

A forma de dosagem pode ser fornecida com um revestimento.Formadores de filme hidrofílicos como hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)(por exemplo, HPMC E5, HPMC El 5), hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, polidextrose e maltodextrina, Sepifilm™ e Sepifilm™LP disponível de Seppic S.A., Pharmacoat® disponível de Shin-EtsuChemical Co, Opadry® e Opagloss® disponível de Colorcon e Kolicoat®disponível de BASF AG.

Aditivos de filme

Monoglicerídeo acetilado, acetiltributila, citrato deacetiltributila, citrato de acetiltrietila, benzoato de benzila, estearato de cálcio,óleo de rícino, cetanol, clorobutanol, dióxido de sílica coloidal, ftalato dedibutila, sebacato de dibutila, oxalato de dietila, malato de dietila, maleato dedietila, malonato de dietila, fumarato de dietila, ftalato de dietila, sebacato dedietila, succinato de dietila, dimetilftalato, dioctil ftalato, glicerina,gliceroltributirato, gliceroltriacetato, behanato de glicerila, monoestearato deglicerila, óleo vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnésio,estearato de magnésio, polietileno glicol, propileno, .glicol, polissorbato,silicone, ácido esteárico, talco, dióxido de titânio, triacetina, citrato detributila, citrato de trietila, estearato de zinco, cera.

Os seguintes exemplos não limitativos pretendem ilustrar apresente invenção.

Exemplos

Os testes descritos nos exemplos da invenção foram realizadosem um modelo piloto de leito fluidizado contínuo WT4/13 no HeinenTechnology Centre em Varei, Alemanha e em um modelo piloto de leitofluidizado contínuo GF 20 na planta teste de Glatt em Weimar, Alemanhadurante cinco períodos de teste separados em 2003 e 2004.

Materiais e Métodos

Uma mistura pré-misturada de carbonato de cálcio e sorbitolcontendo 74,5% de carbonato de cálcio e 23,3% de sorbitol foi usada paratodos os testes descritos nos exemplos abaixo. A composição incluindo omontante de polivinilpirrolidona (PVP) foi mantida constante através dosestes com exceção para uns poucos exemplos na primeira série de bateladas.O montante nominal ou correto de PVP no granulado contendo cálcio foi de2,2% e o objetivo foi manter este valor constante devido a dificuldades decontrole que seguem uma alteração da composição do produto.

Água deionizada livre de bactérias foi usada para preparar o líquido de granulação. Líquidos de granulação contendo 10, 15, 20, 26 e 33%de polivinilpirrolidona (PVP) foi usado para os testes.Exemplo 1 (bateladas 1-15)Os testes tiveram os seguintes objetivos:

• Investigar se é possível produzir granulados de umcomposto contendo cálcio que possuem essencialmente as mesmascaracterísticas de produto de um material particulado, que é produzido em umleito fluidizado em batelada.

• Investigar as janelas de processamento para os parâmetroscríticos de processo no leito fluidizado contínuo WT 4/13.

Um projeto 23 fatorial com dois pontos centrais (H2901-1 e -2)foi usado de acordo com a tabela abaixo onde os dez testes individuais doprojeto fatorial são mostrados como a área sombreada da tabela. Trêsconjuntos adicionais de valores foram também incluídos no modelo (H2801-l,-2e-3):

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*) São fornecidos os três pontos de ajuste para temperaturas do ar de entrada eas temperaturas de produto observadas nas três zonas.

Tabela 1: Concentração de PVP no granulado, volume do ar de entrada epontos de ajuste para as variáveis críticas no projeto fatorial.

Os três parâmetros de processamento a serem variados comvalor alto e baixo de acordo com o projeto foram a concentração de PVP,temperatura de granulação (i e. a temperatura nos primeiros compartimentosde entrada de ar) e a taxa de pulverização. Janelas de processo relativamentelargas foram escolhidas para se obter diferenças detectáveis para as variáveisde resposta. As variáveis de resposta foram o teor de umidade, tamanho /distribuição de partícula e densidade em massa. Estas são importantescaracterísticas de grânulo para subseqüente propriedades de misturação e defabricação de comprimidos.

O objetivo foi obter um material particulado com os seguintes limites:

Distribuição de tamanho de partícula: > 420 um: máx 30%

< 125 um: máx 50%

Densidade em massa: 0,6 - 1,0 g/ml

Perda na secagem: máx 0,5%

A exigência dentro do processo para teor de umidade é fixadaa um máximo de 0,35% devido a problemas, que surgem ocasionalmentedevido a super umidificação local no leito fluido. Este problema é,provavelmente, devido a uma fluidização deficiente no leito fluidizado embatelada com resultante aderência do granulado às paredes do recipiente deproduto.

Geralmente os testes foram muito bem a despeito das largasjanelas de processo que foram escolhidas para os parâmetros críticos deprocesso. Uma fluidização satisfatória foi observada em quase todos os testes,o que indica um processo muito robusto.

Os tamanho / distribuição de partícula, densidade em massa eteor de umidade foram medidos após cada teste. Geralmente um granuladomais fino foi produzido com uma superfície em forma de framboesa emoposição aos grânulos de formato mais redondo de um leito fluidizadovertical. Os grânulos do leito fluidizado horizontal criam assim um leito maisexpandido com uma resultante redução na densidade em massa.

Uma experiência recorrente com um granulado úmido demaise a formação de grumos úmidos foi observada quando a taxa de pulverizaçãofoi aumentada ou quando o volume de ar de fluidização foi reduzido para asbateladas 1-15 no exemplo 1.

Pensou-se que esta observação era devida a uma distribuiçãoinsuficiente do líquido de granulação que novamente aumentou a superumidificação local do granulado.

Inspeção visual do interior do trem de processamento do leitofluidizado horizontal não revelou quaisquer depósitos nas paredes, tela defundo ou nos bicos. Quando da abertura da tela de fundo dotada de dobradiçasnão foi observado nenhum acúmulo não usual de pó abaixo da tela. Assim, opresente problema com aderência ou entupimento do granulado no interior doleito fluidizado vertical em batelada existente e o alojamento de granuladoabaixo da tela de produto pareceu ser muito menos pronunciado em um leitofluidizado horizontal contínuo.

Resultados

Amostras de 5 a 6 kg de granulados dos testes acima foramcoletadas e os granulados foram peneirados em uma peneira de 2 mm tendoseu peso anotado. O teor de umidade da fração com tamanho superior foimedido, bem como o teor de umidade da fração peneirada abaixo de 2 mm. Adensidade em massa da fração peneirada foi medida e o tamanho /distribuição de partícula por análise de peneira foi repetido. Tamanho edistribuição de partícula foram adicionalmente medidos por análise deMalvern.

Os resultados são fornecidos na tabela abaixo.

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Tabela 2: Características do granulado do exemplo 1 ebateladas 1 a 15

Teor de umidade: Os resultados para o teor de umidademostram valores bem abaixo das exigências do processo de no máximo0,35%. Somente um granulado é super umedecido (H3001-2) a razão sendoque esta batelada recebeu a maior carga de pulverização na menortemperatura com uma concentração de PVP de 33% no líquido de granulação.

Densidade em massa: O valor médio para densidade em massafoi de 0,71 g/ml. Isto é cerca de 15% menos do que o obtido de um leitofluidizado de batelada com a mesma composição para o granulado empregadonos dois casos. A razão é que o granulado do leito fluidizado contínuo foimenos submetido a forças friccionais e assim apresenta uma estrutura maisexpandida com um valor resultante baixo para a densidade em massa.

Tamanho / distribuição de partícula: Os resultados da análisede peneira mostram granulados que são, geralmente, finos demais onde 8 dasbateladas estão fora da especificação com relação à fração de tamanho finoabaixo de 125 um. Os resultados de Malvern também confirmam isso, onde otamanho médio de partícula para os 15 granulados é de 136 um. Isto é umpouco menor do que o tamanho médio de partícula de um leito fluidizado debatelada, que fica na faixa de 200 - 250 um.

Fotografias SEM: Fotografias de microscópio eletrônico devarredura são mostradas nas Figuras 3-6 para a batelada Heinen H2901-2 epara um granulado de leito fluidizado baseado em um leito fluidizado debatelada.

Os grânulos do processo de leito fluidizado contínuo sãocaracteristicamente de formato mais irregular já que não foram expostos àsmesmas forças de atrito e gravitacionais que estão presentes em um processoem batelada. As duas fotografias com a ampliação maior mostram que omecanismo de ligação é o mesmo nas duas tecnologias. Aqui, os finoscordões de PVP podem ser vistos se ligando aos cristais de forma cúbica decarbonato de cálcio em uma malha entrelaçada. Esta distribuição homogêneado ligante também explica as excelentes propriedades de consolidação dogranulado durante a prensagem do comprimido.

Análise estatística e a importância da taxa de pulverização econcentração de PVP é mostrada na figura 7, que mostra os efeitos principaisdo tamanho médio de partícula. As três variáveis investigadas no projetofatorial foram concentração de PVP, temperatura de ar de entrada e taxa depulverização. É visto que o parâmetro mais importante com relação aotamanho de partícula é a taxa de pulverização. A concentração de PVP temum efeito positivo no tamanho de partícula, mas é muito menos pronunciadoque o efeito da taxa de pulverização. A temperatura não tem efeito notamanho de partícula.

A última observação é surpreendente, já que seria esperadoque um aumento na temperatura de entrada causasse um aumento na taxa deevaporação resultando em uma capacidade de aglomeração reduzida. Istosignifica que a temperatura de entrada pode ser fixada em um nível mais altopara otimizar a capacidade de secagem do processo contínuo.

Assim, quando se consideram as bateladas que possuem ummontante de 2,2% PVP pode ser visto que é a concentração de PVP de 20%que fornece o tamanho médio de partícula mais favorável. Dos resultadoschegou-se a conclusão que uma concentração mais diluída de PVP ou umacarga de pulverização maior com o montante correto de 2,2% PVPprovavelmente levaria a um aumento adicional do tamanho médio de partículae possivelmente que uma maior temperatura de entrada na granulação poderiaser usada. Isto foi investigado durante os testes do exemplo 3 no texto aseguir. O principal efeito observado nos testes do exemplo 1 foi a importânciada carga de pulverização, onde o aumento da carga de pulverização resulta emum tamanho médio de partícula aumentado.Avaliação sensorial

Uma avaliação sensorial foi realizada por um painel de 7pessoas qualificadas. A batelada PU30305 com uma baixa densidade emmassa e PU30306 com alta densidade em massa do granulado de cálcio deHeinen foram testadas contra uma referência baseada em granulado de cálciode leito fluidizado de batelada (PU30307). As duas bateladas com base em granulados de Heinen foram testadas contra a referência por um teste duplocom relação a sabor laranja e dureza.

O painel sensorial não detectou qualquer diferençasignificativa em um nível de 5 % entre as amostras de cada caso.

Exemplo 2 (bateladas 16-21)

Os testes realizados na planta de Glatt em Dresden tiveram osseguintes objetivos:

• Investigar a aglomeração e secagem no leito fluidizadocontínuo de Glatt GF 20 com pulverização inferior.

Resultados

A amostragem e métodos de análise foram realizados damesma maneira que no exemplo 1. Os resultados para o granulado produzidosão fornecidos na Tabela abaixo:

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Tabela 3: Características de granulado para granuladosproduzidos com Glatt GF 20

Teor de umidade e densidade em massa: Os resultados parateor de umidade e densidade em massa mostram uma reprodutibilidade muitoboa com valores bem dentro das exigências especificadas. Os valores paradensidades aparentes são superiores aos resultados dos testes de Heinen. Isto éo resultado esperado porque o tamanho de partícula dos granulados dos testesde Glatt é mais fino, disto resultando uma tendência a compactação maisdensa para os granulados.

Tamanho / distribuição de partícula: Há uma boa correlaçãoentre os resultados de Malvern e a análise de peneira. O valor para o tamanhomédio de partícula varia muito pouco exceto no que se refere à últimabatelada onde o valor médio aumenta de aproximadamente 125 um para 143um. A fração de tamanho entre 450 e 125 um é pequena demais e a fração detamanho abaixo de 125 um é grande demais. A razão para o valorrelativamente pequeno para o tamanho médio de partícula foi que o processofoi realizado com condições de processamento que favoreceram "condiçõessecas". Otimização adicional incluindo aumento da carga de pulverizaçãoseria necessária para aumentar o valor do tamanho médio de partícula.

Pulverização pela base do leito: Os testes mostraram que apulverização pela base do leito pôde ser efetivamente usada para produzirgranulados, sendo este o objetivo deste conjunto de testes.

Exemplo 3 (bateladas 22-27)

Estes testes tiveram os seguintes objetivos:

• Concentração de PVP no líquido de pulverização (15 e 20%)com um ajuste na taxa de pulverização.

• Número e tipo de bicos: alterado de dois para três bicos. Os três bicos foramposicionados seqüencialmente no meio do leito pulverizando oprimeiro bico em ângulo de sentido contrário ao do leito móvel e os doispróximos bicos em ângulo na direção do leito móvel. Dois bicos foramposicionados na primeira zona e o terceiro bico foi posicionado na segundazona.

• Temperatura de ar de entrada

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Tabela 4: Concentração de PVP no líquido de granulação evariáveis críticas de processo para os testes efetuados em um HeinenWT4/13

Os testes foram efetuados com uma umidade de ar de entradade 8 g H20/kg de ar ao contrário da umidade de ar de entrada para asbateladas do exemplo 1, que era de 4 g H20/kg de ar. Esta diferença causouum aumento na umidade relativa dentro dos compartimentos deprocessamento de granulação, resultando no aumento da capacidade deaglomeração quando comparada com as condições durante os testes relatadosno Exemplo 1.

Todas as cinco bateladas foram secas durante 10 minadicionais a 80°C em um leito fluidizado em batelada de laboratório(mobatch) para compensar a zona de secagem demasiadamente curta do WT4/13. Os dois primeiros testes com 20% PVP e com uma temperatura deentrada de granulação de 60°C resultaram em um teor de umidade excessivo.A temperatura de entrada foi assim aumentada para 80°C para os testessubseqüentes com 15% PVP.

Resultados

Os granulados foram analisados de acordo com o mesmoprocedimento usado para os testes efetuados na semana 5. Os resultados sãoapresentados na tabela abaixo:<table>table see original document page 55</column></row><table>

Tabela 5: Características de granulado para testes do exemplo 3

Teor de umidade e densidade em massa: Os resultados dasmedições de umidade e densidade em massa atenderam as exigências e erammuito similares aos resultados obtidos nos testes do exemplo 1.

Tamanho / distribuição de partícula: Bateladas 1 A e 2A sãoproduzidas com os mesmos pontos de ajuste para os parâmetros deprocessamento como H2901-1 e H2901-2 (tabelas 1 e 2), Entretanto existeuma significativa diferença em tamanho de partícula entre os dois pares debateladas. Os tamanhos de partícula apresentados como D10, D50 e D90 são 26,130, 312 um para bateladas H2901-1/H2901-2 e 44, 180, 417um parabateladas 1 A/2A. Além do aumento no tamanho de partícula para asbateladas produzidas no Exemplo 3, existe também uma mudança nadistribuição de tamanho de partícula, que é mais estreita para as bateladasproduzidas no exemplo 3.

A grande diferença no teor de umidade do ar de entradaexplica a diferença no tamanho de partícula entre os granulados produzidosdurante os dois períodos de teste.

As temperaturas de produto para as bateladas são de60/60/80°C no exemplo 1 e no exemplo atual são de 45,8 e 40,8°Crespectivamente, que são equivalentes a teores de umidades relativa nacâmara de processamento de 16 e 29 %.

Há assim aproximadamente uma duplicação da umidaderelativa, o que obviamente influenciou a capacidade de aglomeraçãoUma comparação entre o processo de leito fluidizado embatelada e o processo de leito fluidizado contínuo foi efetuada em relação àdistribuição de tamanho de partícula.

Os resultados da análise Malvern são apresentados na tabela abaixo:

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Tabela 6: Tamanho médio de partícula, distribuição evalor SPAN para granulados de leito fluidizado em batelada comparadoscom as mesmas características das três séries de bateladas Heinen

Os granulados de CFB Heinen foram produzidos em trêsocasiões diferentes e com o mesmo conjunto de condições de processamentocomo especificado nos exemplos respectivos. Da tabela pode ser visto que adistribuição de tamanho de partícula é mais estreita para os granulados CFBquando comparada com a correspondente a resultados de leitos fluidizados embateladas. A estreita distribuição de tamanho de partícula para os granuladosCFB é mostrada pelo baixo valor SPAN. Uma distribuição de tamanho departícula mais estreita para as bateladas CFB é também exemplificada pelovalor mais baixo de D90 com uma redução na fração grossa deaproximadamente 20-25% na comparação de séries de bateladas comaproximadamente o mesmo tamanho médio de partícula.

Controle de tamanho médio de partícula por otimização dacarga de umidade.

A carga de umidade é aqui definida como o efeito de umidadecombinado da umidade do ar de entrada e da carga de pulverização (taxa depulverização com uma certa concentração de PVP). A concentração de PVPfoi mostrada em gráfico contra o tamanho médio de partícula da análiseMalvern na figura 9. Os resultados mostrados dentro dos dois laçoscorrespondem ao montante nominal ou correto de 2,2% PVP ao passo que asconcentrações de PVPs para as outras bateladas são ou mais altas ou maisbaixas que este valor. Os experimentos foram realizados em duas ocasiõesdiferentes nas semanas 5/2003 e 32/2003 nas quais os teores de umidadeabsoluta no ar de entrada eram 2,9 e 7,5 g/m3 respectivamente.

Começando com as bateladas de 10% PVP com uma taxa depulverização de 83 g/min (H2901-3 e -5) pode ser visto que há poucadiferença entre as temperaturas de granulação de 45 e 75 °C. Quando a taxade pulverização é aumentada para 205 g/min (H2901-4 e -6) existe uma maiordiferença entre as duas temperaturas de entrada da granulação e a temperaturade entrada mais alta produzo maior valor para o tamanho médio de partícula.

Três bateladas foram produzidas na semana 32 com um teor dePVP de 15% e teor de umidade do ar de entrada de 7,5 g/m3. Estas trêsbateladas têm um tamanho médio de partícula de 227 um e assim constituema população com o maior tamanho médio de partícula entre as bateladasmostradas na figura 8. Isto é devido ao fato que estas três bateladas receberama maior carga de umidade.

Cinco bateladas foram produzidas na semana 5 com umaconcentração de PVP de 20% no líquido de granulação e com um teor deumidade no ar de entrada de 2,9 g/m3 (1-12801-1,-2,-3 e H2901-1 e -2). Asbateladas foram produzidas com uma taxa de pulverização de 136 g/min e sódiferiram em 5 °C na temperatura de ar de entrada durante a fase degranulação. Como visto no gráfico o tamanho médio de partícula para ascinco bateladas está situado em uma faixa de 130 a 155 um, indicando umareprodutibilidade satisfatória.Duas bateladas foram produzidas na semana 32 com umacomposição idêntica do líquido de granulação, mas com um teor de umidadedo ar de entrada de 7,5 g/m3. Nas tabelas 2 e 5 pode ser visto que o tamanhomédio de partícula aumentou de 140 um para 180 um para bateladas contendo 20% de PVP e produzidas nas semanas 5 e 32 respectivamente. A razão parao tamanho médio de partícula aumentado das duas bateladas da semana 32 é amaior carga de umidade a que estas duas bateladas foram expostas.

Duas bateladas (H3001-5 e -6) são produzidas com 26% deconcentração de PVP no líquido de granulação e com uma taxa depulverização de 106 g/min, sendo de 10 °C a diferença entre as temperaturasde entrada da granulação das duas bateladas. Aqui o tamanho médio departícula foi reduzido para aproximadamente 120 um.

Uma redução adicional no tamanho médio de partícula devidoa uma menor carga de pulverização é observada quando a concentração de PVP é aumentada para 33% e o montante de PVP é mantido no valor teóricode 2,2%o (H3001-1 e -3). Carga de pulverização é aqui definida como omontante de umidade na taxa de pulverização. A taxa de pulverização de 83g/min e um teor de PVP de 33% correspondem à menor carga de pulverizaçãoentre os testes no projeto experimental. Com esta concentração de PVP e taxa de pulverização parece que a carga de pulverização é insuficiente para realizaruma aglomeração satisfatória.

O tamanho máximo de partícula corresponde à taxa depulverização mais alta de 205 g/min, mas também ao teor de 5,5% de PVP nogranulado. Com esta taxa de pulverização a carga de pulverização é suficiente e em combinação com um teor aumentado de PVP assegura uma capacidadede aglomeração aumentada.

Os resultados mostrados na figura 9 evidenciam que é o efeitocombinado dos teores de umidade do ar de entrada e da carga de pulverização,que determina o tamanho médio de partícula do granulado de cálcioresultante.O gráfico mostra que o tamanho médio de partícula pode servariado de maneira controlada entre 87 e 227 um.

Exemplo 4 (bateladas 28-30)

Foi feito um teste de longa duração com os pontos de ajustepara as variáveis críticas de processo a fim de investigar a estabilidade doprocesso e ao mesmo tempo produzir granulado suficiente para um teste emescala industrial.

Os pontos de ajuste para as variáveis críticas de processo foram:

Vazão do ar de entrada: 1000 m íh (a aproximadamente 35°C)

• Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg• Concentração de PVP no líquido de granulação: 15%• Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h• Tempo de retenção: 1 hora• Taxa de pulverização com três bicos: 187, 5 g/min• Temperatura do ar de entrada em todos os trêscompartimentos: 80 °C

Resultados de distribuição de tamanho de partícula, densidadeem massa e perda na secagem da batelada 10206383 (granulado de leitofluidizado contínuo) antes e depois da mistura (batelada 10206906) sãoapresentados abaixo.

<table>table see original document page 59</column></row><table>Tabela 7: Distribuição de tamanho de partícula, densidadeem massa e teor de umidade para 6 amostras de granulado de cálcio deleito fluidizado contínuo

Densidade em massa e teor de umidade: As densidadesaparentes para as amostras tiradas dos sacos grandes durante o processo degranulação contínua são tipicamente de valor baixo. Durante o processo demistura a densidade em massa é aumentada até um nível que é comparável àdensidade em massa de um granulado baseado em um processo de batelada.

Os resultados para o teor de umidade são baixos e bem dentroda exigência do processo de 0,35%.

Tamanho / distribuição de partícula: A maior parte dosgranulados tem tamanho de partícula na faixa de 425 a 125 um com fraçãopequena de tamanho inferior a 125 um. O tamanho médio de partícula éapenas reduzido de 246 para 234 um após ser completado o processo demistura o que mostra que o granulado suporta de maneira satisfatória oprocesso de mistura. A reprodutibilidade do tamanho e distribuição departículas para as seis amostras de granulado do processo de granulaçãocontínua é apresentado na figura 7 que mostra a análise Malvern para asamostras.

Teste de aumento de escala: 1288 kg de mistura final paracomprimidos foi produzida em um misturador de rosca cônico Vrieco ecomprimidos biconvexos de 16 mm foram produzidos em uma máquina paraprodução de comprimidos Fette 3090 com capacidade de 6000 comprimidospor minuto de acordo com a seguinte formula de batelada:

Granulado de cálcio de leito fluidizado continuo Heinen: 1242 kg

Flavorizante granulado limão 37,5 kg

Colecalciferol 100 CWS - peneirado a 250 um: 3,26 kg

Aspartame: 0,741 kg Estearato de magnésio: 4,45 kgOs comprimidos foram automaticamente transferidos a umamáquina de embalagem e empacotados em recipientes de 275 ml.

O processo de fabricação de comprimidos na velocidadeespecificada de 6000 comprimidos por min foi realizado de modo satisfatóriosem quaisquer problemas. Do mesmo modo a transferência automática decomprimidos para a máquina de embalagem e o processo de empacotamentoforam efetuados de maneira normal sem qualquer quebra de comprimidos.

Exemplo 5 (batelada 31-42)

O conjunto de testes teve os seguintes objetivos:

• Mostrar os resultados reproduzíveis com respeito acaracterísticas do granulado em um período de testes a longo prazo.

• Mostrar a robustez do processo com relação a uma alteraçãona qualidade de carbonato de cálcio com diferentes características físicas.

• Mostrar controle do tamanho médio de partícula porvariação da carga de pulverização na granulação.

• Mostrar reprodutibilidade satisfatória para ahomogeneidade de vitamina D3 em comprimidos de cálcio mastigáveis.

Foi usado o mesmo conjunto de parâmetros de processamentopara o processo de granulação contínuo descrito para o exemplo 4. O processo de granulação foi executado por 13 horas para produzir um montantesuficiente de granulado de cálcio para os testes de mistura e para mostrarreprodutibilidade como fornecido na tabela abaixo:

Resultados

<table>table see original document page 61</column></row><table>Tabela 8: Distribuição de tamanho de partícula edensidade em massa para 7 amostras de granulado de cálcio defluidizado contínuo

Reprodutibilidade: As características do granulado comrelação a densidade em massa e tamanho e distribuição de partícula mostramvalores muito constantes e reproduzíveis. Uma distribuição de tamanho departícula estreita é novamente exemplificada pela larga proporção degranulado entre 425-125 um da análise de peneira e no resultado baixo para ovalor SPAN da análise de Malvern.

Controle do tamanho de partícula por variação da carga de pulverização

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Tabela 9: Carga alta e baixa de pulverização em duastemperaturas diferentes de entrada de ar para granulação

As quatro bateladas foram produzidas com uma taxa depulverização para granulação de 187,5 g/min e dois testes com uma alta e umabaixa carga de pulverização, respectivamente foram realizados em duastemperaturas de entrada da granulação como mostrado acima. Os quatro testesforam realizados satisfatoriamente dando lugar a granulados de cálcio com ascaracterísticas mostradas abaixo.

<table>table see original document page 62</column></row><table>

Tabela 10: Distribuição de tamanho de partícula edensidade em massa para granulados com uma carga baixa e alta depulverização

Dos resultados acima pode ser visto que o tamanho departícula pode ser controlado pela carga de pulverização e que este controle émais efetivamente executado em uma temperatura de entrada na granulaçãode 80°C. Os resultados mostram um controle do tamanho médio de partículanuma faixa que vai de 100 a 300 um.

Robustez: Foi realizado um teste para mostrar robustez comrelação a processabilidade de uma qualidade de carbonato de cálcio comdiferentes características físicas. Todos os testes da série de exemplo foram realizados com Scoralite 1A+1B que consiste de cristais de tamanho únicocúbicos ou pseudo-cúbicos com superfícies macias e regulares. Os cristaispossuem tamanho de partícula de aproximadamente 10 a 20 um, uma áreasuperficial específica na faixa de 0,3 a 0,6 m2/grama e a densidade em massana faixa de 0,9 a 1,2 g/ml.

Uma nova qualidade de carbonato de cálcio denominada:

"Carbonato de cálcio precipitado, extra puro, 102064 da Merck" tem umtamanho de partícula na faixa de 10 a 16 um, a área superficial específica de0,3 a 0,6 m2/grama e a densidade em massa na faixa de 0,4 a 0,7 g/ml.Fotografias de microscópio eletrônico de varredura tinham revelado que a superfície dos cristais eram irregulares onde uma partícula consistia de três ouquatro cristais que estavam "colados" juntos. Testes de produção em um leitofluidizado em batelada de 250 kg demonstraram que o conjunto existente depontos de ajuste para os parâmetros de processamento para um leitofluidizado de batelada não poderia ser usado para esta qualidade. Um estudo laborioso de aumento de escala teve de ser iniciado com uma definição de umnovo conjunto de pontos de ajuste para os parâmetros críticos de processopara esta qualidade. Isto é descrito no exemplo de referência abaixo.

Assim, o objetivo do estudo com esta nova qualidade decarbonato de cálcio no leito fluidizado contínuo WF 4/13 de Heinen foimostrar que o mesmo conjunto de pontos de ajuste para os parâmetro deprocesso poderiam ser usados quando se mudasse Scoralite 1A+1 B existentepara a nova qualidade da Merck sem quaisquer dificuldades relacionadas àprocessabilidade ou a características insatisfatórias do granulado.

A troca de tipos de matéria-prima foi realizada seminterromper a alimentação ou os pontos de ajuste para os parâmetros deprocessamento. Uma pequena redução da taxa de alimentação foi notadadevido à reduzida densidade em massa do tipo Merck, o que afetou a dosagemvolumétrica da pré-mistura de matéria prima.

O teste com Merck foi feito por quatro horas e meia semalteração de quaisquer dos parâmetros de processamento.

As características do granulado ficaram bem dentro dasexigências mostradas na tabela abaixo:

<table>table see original document page 64</column></row><table>

Tabela 11: Características de granulado para granulado de cálcio com Merck 102064

O fato de que o processo foi operado sem alteração dequaisquer parâmetros de processamento e com características de granuladobem dentro das exigências mostram que o processo de leito fluidizadocontínuo é um processo robusto capaz de tolerar alterações nas característicasfísicas da matéria prima em uma maneira satisfatória. Isto está em contrastecom um processo de leito fluidizado em batelada onde um conjunto extensode qualificação de teste foi necessário para implementar uma nova qualidadede carbonato de cálcio como descrito no exemplo de referência.

Homogeneidade da vitamina Dy. O granulado de cálcio foiusado para produzir três bateladas de mistura cada uma das quais contendo230 kg de granulado. O tamanho médio de partículas antes da mistura para astrês bateladas foi de 217, 203 e 252 um respectivamente.Três bateladas de comprimidos mastigáveis de cálcio contendo10 ug (400 I. U.) de vitamina D3 e com sabor limão foram produzidas com amesma composição do exemplo 4.

O misturador Ruberg 400 é um misturador de baixocisalhamento, vertical de duplo eixo com convecção forçada e com umvolume de mistura efetivo de 320 litros (80%). O tamanho da batelada para astrês bateladas foi de 238,52 kg. Todos os ingredientes, exceto o estearato demagnésio foram carregados no misturador e misturados por 4 min a 50 RPM;estearato de magnésio foi adicionado e misturado por mais 1 min. Trêsamostras de 3 kg foram retiradas durante a descarga do misturador: no inícioda descarga, no meio e no final da descarga. As três amostras separadas paracada batelada foram transformadas em comprimidos de formato convexo de16 mm e uma amostra representativa de 10 comprimidos retirada dos trêslotes de comprimidos a serem analisados com respeito ao teor de vitamina D3.

Os resultados para a uniformidade de conteúdo com relação à vitamina D3 emIU (unidades internacionais) para as três bateladas de comprimidosmastigáveis de cálcio são mostrados na tabela abaixo:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Tabela 12: Uniformidade de conteúdo para vitamina D3para três bateladas de comprimidos mastigáveis de cálcio com 20 \ig devitamina D3

Os resultados mostram uma homogeneidade excelente devitamina D3 nos comprimidos onde todos os valores estão bem dentro dasexigências de ±15% do teor médio de vitamina D3. Isto é indicado na figura11 onde o teor de colecalciferol é plotado para as três bateladas. A boahomogeneidade é também caracterizada pelos baixos valores para o desviopadrão relativo na faixa de 3,1 - 3.4%.

As duas mais importantes considerações concernentes aotamanho e distribuição de partícula do granulado de cálcio estão relacionadas à homogeneidade da distribuição da vitamina D3 e às propriedades defabricação de comprimidos da mistura final para fabricação de comprimidos.

Atualmente o tamanho médio de partícula da vitamina fica naregião de 180-200 um e o objetivo é reduzir o tamanho médio de partículapara aproximadamente 150-180 um para melhorar a homogeneidade davitamina D3 ainda mais. A redução no tamanho de partícula para vitamina D3é benéfica por causa do aumento resultante no número de partículas devitamina D3 por unidade de dosagem, o que assegura uma distribuição aindamais homogênea de vitamina D3.

Neste aspecto os granulados de Heinen são bem adequados para igualar o tamanho e distribuição de partícula da vitamina D3.

Problemas de segregação na mistura final de fabricação decomprimidos pode ocorrer quando a fração grosseira da mistura de fabricaçãode comprimidos aumenta. Isto pode ocorrer em função da vibração durantemanuseio ou fluxo não homogêneo nos recipientes de IBC durante a etapa de fabricação de comprimidos. Neste aspecto seria desejável reduzir a fraçãogrosseira no granulado de FB em batelada.

Os granulados de Heinen contêm uma fração grosseira muitomenor comparada com granulados de um processo em batelada e são assimmelhor ajustados com relação à eficiência de misturação e prevenção desegregação subseqüente.

Exemplo de referência 1

A mesma composição da pré-mistura de carbonato de cálciocom sorbitol como descrito no item "materiais e métodos" foi usada nosseguintes testes de qualificação com carbonato de cálcio, Merck 102064.

Os testes de qualificação foram executados em um leitofluidizado em batelada Aeromatic size 6 com um tamanho de batelada de 250kg.

Os parâmetros de processamento mais importantes que controlam o processo de aglomeração em um leito fluidizado em batelada sãoa temperatura de ar de entrada, taxa de pulverização rate e umidade de ar deentrada. Os pontos de ajuste existentes baseados em uma granulação deScoralite 1A+1 B foram 50°C e 720 g/ml para a temperatura de entrada de arde granulação e taxa de pulverização respectivamente. A umidade de ar de entrada era ambiente de acordo com as condições do tempo do ar externo.Variações na umidade do ar de entrada foram compensadas pelo ajuste daconcentração PVP, mantendo assim a carga de umidade constante durante ostestes.

Foi rapidamente percebido que o conjunto existente de pontos de ajuste para a temperatura do ar de entrada e taxa de pulverização nãoproduziram um granulado de cálcio com características de granuladosatisfatórias. O granulado resultante tinha uma proporção muito alta departículas finas, excedendo 50% abaixo de 125 um. O aumento da taxa depulverização, e portanto, da carga de umidade para aumentar o tamanho médio de partícula resultou em uma proporção grande demais de partículasgrandes sem reduzir significativamente o montante de finos. Isto indicou umadistribuição irregular do líquido de granulação nestas condições de processo.

Ao todo 24 bateladas foram efetuadas para definir um novoconjunto de condições de processo, verificando-se a necessidade de reduzir atemperatura de entrada de ar de granulação de 50°C para 38°C. Isto resultaem uma redução da temperatura do produto durante a granulação de 24-26°Cpara 20-24°C. A umidade relativa no interior do recipiente de produto durantea etapa de granulação aumenta quando a temperatura de produto diminuienquanto se mantém a carga de umidade constante. Isto resulta em umgranulado mais pegajoso e um perigo de super umedecimento e formação degrumos no recipiente de produto. Também reforça a importância de se termuito cuidado com a monitoração da umidade absoluta no ar de processo deentrada e a necessidade de ajustes freqüentes da concentração de PVP nolíquido de granulação para compensar estas variações.

No todo, o carbonato de cálcio, Merck 102064 é umaqualidade difícil de se operar em um leito fluidizado em batelada. Asdificuldades de processamento devem ser relacionadas às propriedades físicasdas partículas de carbonato de cálcio onde o formato e superfícies daspartículas primárias exigem um diferente conjunto de pontos de ajuste para osparâmetro críticos de processamento.

Conclusão dos testes relacionados com o processo de acordocom a invenção

Parâmetros de processamento: Os pontos de ajuste maisfavoráveis para as variáveis críticas de processo na planta de leito fluidizadocontínuo de Heinen WT 4/13 foram os seguintes:

• Volume de ar de entrada: 1000 m3/h (a aprox. 35°C)

• Teor de umidade absoluta do ar de entrada: 4 g/kg

• Concentração de PVP no líquido de granulação: 15%

• Taxa de alimentação da mistura em pó: 75 kg/h

• Tempo de retenção: 1 hora

• Taxa de pulverização com três bicos: 187,5 g/min

• Temperatura do ar de entrada em todos os compartimentode entrada de ar: 80°C

Controle do tamanho médio e distribuição de partícula: Ostestes demonstraram que o tamanho médio de partícula pode ser efetivamentecontrolado em uma janela de tamanho de partícula na faixa de 100 a 300 um ecom uma distribuição de tamanho estreita documentada por um baixo valorSPAN. Este controle do tamanho médio de partícula, mantendo, ao mesmotempo, uma distribuição de tamanho estreita facilita uma adequação perfeitado granulado de cálcio ao tamanho médio e distribuição de partícula para umapequena quantidade de vitamina D3 no granulado secundário. A perfeita adequação dos dois componentes durante a etapa de misturação édocumentada pela boa homogeneidade da vitamina D3 nos comprimidos decálcio mastigáveis resultantes.

Robustez: O processo de leito fluidizado contínuo se mostroumuito mais robusto em vários aspectos ligados à granulação e secagem dogranulado de cálcio em oposição ao processo em batelada. O processo de leitofluidizado contínuo é mais robusto com relação a dificuldades deprocessamento como acúmulo de pó na tela do recipiente de produto, nasparedes do recipiente de produto e na câmara de expansão, e entupimento dosfiltros de exaustão. O processo contínuo não é sensível a variações de batelada para batelada devido a freqüentes alterações nos pontos de ajustepara parâmetros críticos de processo e também menos susceptível a alteraçõesna umidade do ar de entrada em comparação com o processo de batelada.Finalmente foi mostrado que o processo contínuo é muito mais robusto comrelação a alterações nas características físicas do composto contendo cálcio.

Claims

1. Processo para produção de um material particuladocontendo um composto de cálcio, caracterizado pelo fato que compreende ogranular uma composição fluidizada contendo o composto de cálcioopcionalmente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamenteaceitáveis sob condições de fluidização em um aparelho de leito fluidizadocontínuo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato que a granulação é realizada por meio de um líquido de granulaçãoque é aplicado à composição fluidizada contendo o composto de cálcio.

3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato que o líquido de granulação contém um ligante farmaceuticamenteaceitável.

4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato que a composição contendo o composto de cálcio contém um ligantefarmaceuticamente aceitável.

5. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 2-4,caracterizado pelo fato que o líquido de granulação contém um solventefarmaceuticamente aceitável.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato que o solvente é água..

7. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de:i) alimentar continuamente a composição em uma zona doaparelho de leito fluidizado contínuo com uma taxa de alimentação (kg/h),ii) transferir continuamente a composição fluidizada através deuma ou mais zonas do aparelho de leito fluidizado contínuo com uma taxacorrespondente à taxa de alimentação,iii) umedecer continuamente a composição pulverizando umlíquido de granulação na composição fluidizada com uma carga depulverização (kg de solvente/h),iv) secar continuamente a composição umedecida, ev) coletar continuamente o material particulado assim obtidocom uma taxa de produção correspondente à taxa de alimentação.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato que as etapas são realizadas em duas ou mais zonas do aparelho deleito fluidizado contínuo.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizado pelo fato que as etapas i) e iv) são realizadas em zonasdiferentes do aparelho de leito fluidizado contínuo.

10. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 7-9,caracterizado pelo fato que as etapas iii) e iv) são realizadas em zonasdiferentes do aparelho de leito fluidizado contínuo.

11. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o material particulado obtido tem umvalor SPAN de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cercade 2,25, no máximo cerca de 2,1, no máximo cerca de 2 ou no máximo cercade 1,9.

12. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o processo é relativamente robustoem relação a parâmetros de processamento de ponto de ajuste quanto amudanças no tamanho médio de partícula do composto de cálcio particularempregado.

13. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o processo é relativamente robustoem relação a parâmetros de processamento de ponto de ajuste quanto amudanças na densidade em massa do composto de cálcio particularempregado.

14. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o material particulado obtido tem umvalor SPAN de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cercade 2,25, no máximo cerca de 2,1 ou no máximo cerca de 2,independentemente do tamanho de leito do aparelho de leito fluidizadocontínuo empregado, desde que a composição do material particuladoparticular seja a mesma e a relação entre a taxa de alimentação (kg/h) e acarga de pulverização (kg/h) seja conservada substancialmente constante.

15. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que mudança de escala para cima ou parabaixo entre diferentes tamanhos de equipamento de leito fluidizado contínuo éefetuada conservando um ou mais dos seguintes parâmetros de processamentode ponto de ajuste constantesi) velocidade de ar, ii) temperatura de ar de entrada,iii) umidade de ar de entrada,iv) altura de leito,v) taxa de alimentação (kg/h)/carga de pulverização (kg solvente/h),vi) pressão de pulverização para o(s) bico(s) empregado(s),vii) Número de bicos/área de tela de produto.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato que dois ou mais dos parâmetros de processamento de ponto deajuste são conservados constantes durante mudança de escala para cima ou para baixo.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato que 3 ou mais como, por exemplo, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou maisou todos os parâmetros de processamento de ponto de ajuste são conservadosconstantes durante mudança de escala para cima ou para baixo.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato que todos os parâmetros de processamento de ponto de ajuste sãoconservados constantes durante mudança de escala para cima ou para baixo.

19. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o material particulado obtido tem umvalor SPAN de, no máximo, cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximocerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1, no máximo cerca de 2 ou no máximocerca de 1,9 independentemente do tamanho de partícula do composto decálcio particular empregado desde que todas as outras condições, incluindo osparâmetros de processamento de ponto de ajuste, sejam substancialmenteidênticas.

20. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o material particulado obtido tem umvalor SPAN de, no máximo, cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximocerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1, no máximo cerca de 2 ou no máximocerca de 1,9 independentemente da densidade em massa do composto decálcio particular empregado desde que todas as outras condições incluindo osparâmetros de processamento de ponto de ajuste sejam substancialmenteidênticas.

21. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que a composição granulada obtida emcondições de estado estacionário tem um valor SPAN que é menor que oobtido na granulação da mesma composição com o mesmo líquido degranulação, mas em um aparelho de leito fluidizado em batelada.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato que o valor SPAN obtido é cerca de 10% ou mais inferior ao obtidousando um aparelho de leito fluidizado em batelada.

23. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o composto de cálcio é carbonato decálcio.

24. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que a densidade em massa do compostode cálcio é menor que cerca de 1,5 g/ml.

25. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula docomposto de cálcio empregado é menor que cerca de 60 um.

26. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que a relação entre a taxa de alimentação(kg/h) de uma composição contendo o composto de cálcio e a carga depulverização (kg solvente/h) do líquido de granulação está numa faixa decerca de 4,5 a cerca de 45 como, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 30, decerca de 5 a cerca de 20, de cerca de 5 a cerca de 15, de cerca de 6 a cerca de 14, de cerca de 6 a cerca de 12, de cerca de 6 a cerca de 10, de cerca de 6,5 acerca de 8,5 ou de cerca de 7 a cerca de 8.

27. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula domaterial particulado obtido é controlado pela carga de pulverização e/ou oteor de umidade do ar de entrada.

28. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1-26,caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula do materialparticulado obtido é controlado pela carga de pulverização, sendo o teor deumidade do ar de entrada constante.

29. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28,caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula do materialparticulado obtido aumenta com o aumento da carga de pulverização.

30. Processo de acordo com quaisquer das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato que o tamanho médio de partícula domaterial particulado obtido está numa faixa de cerca de 100 a cerca de 500um como, por exemplo, de cerca de 100 a cerca de 400 um, de cerca de 100 acerca de 350 um ou de cerca de 100 a cerca de 300 um.

31. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3-30,caracterizado pelo fato que o material particulado compreende:i) um ou mais compostos de cálcio,ii) um ou mais ligantesiii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveisiv) opcionalmente, um ou mais adoçantes.

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato que o material particulado compreende:i) de cerca de 40% a cerca de 99,9% em peso de um ou maiscompostos contendo cálcio,ii) de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de um ou maism ligantesiii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, eiv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou maisadoçantes, se presentes, desde que a concentração total não exceda 100%.

33. Material particulado, caracterizado pelo fato quecompreende um composto de cálcio e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, em que o valor SPAN é de no máximo cerca de 2,3 como, por exemplo, no máximo cerca de 2,25, no máximo cerca de 2,1 ouno máximo cerca de 2.

34. Material particulado de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato que o material particulado tem um tamanho médio departícula numa faixa de cerca de 100 a cerca de 500 um como, por exemplo,de cerca de 100 a cerca de 400 um, de cerca de 100 a cerca de 350 um ou decerca de 100 a cerca de 300 um.

35. Material particulado de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato que compreende:i) um ou mais compostos contendo cálcio,ii) um ou mais ligantesiii) opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveisiv) opcionalmente, um ou mais adoçantes.

36. Material particulado de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato que compreendei) de cerca de 40% a cerca de 99,9% em peso de um ou maiscompostos contendo cálcio,ii) de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso de um ou maisligantesiii) de cerca de 0,1 a cerca de 15% em peso de um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis, se presentes, eiv) de cerca de 5% a cerca de 50% em peso de um ou maisadoçantes, se presentes, com a concentração total não excedendo 100%.

37. Uso de um material particulado como definido emquaisquer das reivindicações 33-36 ou obtido por um processo como definidoem quaisquer das reivindicações 1-32, caracterizado pelo fato que ser para apreparação de uma forma de dosagem.

38. Uso de um material particulado como definido emquaisquer das reivindicações 33-36 ou obtido por um processo como definidoem quaisquer das reivindicações 1-32 juntamente com uma composiçãocontendo vitamina D, caracterizado pelo fato que ser para a preparação deuma forma de dosagem.

39. Processo para produção de uma forma de dosagem sólidacontendo um composto de cálcio, o referido processo caracterizado pelo fatoque compreende as etapas de:i) opcionalmente misturar um material particulado obtidocomo definido em quaisquer das reivindicações 33-36 com um ou maisexcipientes farmaceuticamente aceitáveis para produzir uma mistura em pócom um conteúdo de composto de cálcio de pelo menos 60 % em peso; eii) processar o material particulado ou a mistura em pó naforma de dosagem sólida.

40. Processo de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato que a forma de dosagem sólida consiste de comprimidos, cápsulasou sachês.

41. Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizadopelo fato que a forma de dosagem sólida está na forma de comprimidos queopcionalmente são providos com um revestimento.

42. Processo de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopelo fato que os comprimidos são comprimidos mastigáveis.