JP2013082688A - 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 - Google Patents
連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013082688A JP2013082688A JP2012196275A JP2012196275A JP2013082688A JP 2013082688 A JP2013082688 A JP 2013082688A JP 2012196275 A JP2012196275 A JP 2012196275A JP 2012196275 A JP2012196275 A JP 2012196275A JP 2013082688 A JP2013082688 A JP 2013082688A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- calcium
- particle size
- calcium carbonate
- composition
- average particle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Drying Of Solid Materials (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Abstract
【解決手段】炭酸カルシウムを任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含む流動化された組成物を連続式流動床装置中で流動条件下に造粒し、そして/または被覆することを含む。
【選択図】なし
Description
m2/g であることがわかった。比表面積は流動床における造粒および乾燥中の効率的で短い加工時間を達成するために重要であったのに対して、粒子径範囲の選択は口腔中での満足できる噛み砕きやすさと分散性を達成するために特に重要であった。
経験されたバッチ式関連の流動床の問題は以下のとおりである。
夏の間は、乾燥が不十分となり、製品コンテナ中に塊が形成されるという問題があった。このことは顆粒のバッチに深刻な問題を引き起こし、高すぎる湿気に対する仕様によるものではない。このことを補償するために、造粒液中の結合剤の濃度を調整し、排気フィルターの余分な擦り切れおよび引き裂きを引き起こす通風能力を高める必要があった。
連続式流動床装置を使用して、驚くべきことに、流動床装置内の部品への顆粒の固着、製品コンテナ中の高い相対湿度における制御不能な塊の形成、水分含量および粒子径/分布に関する満足できない再現性、およびプロセス・サンプリングにおけるサンプルの不均一性に関する問題といったような問題をほとんど解決できることが見出された。この方法は、装置への充填/排出工程の時間を短縮し、特に装置の洗浄の必要性を最小限にできる。
ともに含む流動性混合物を連続式流動床装置中で流動条件下に顆粒化することを含む。
i)連続式流動床装置のゾーンへ一定の供給割合(kg/時間)で組成物を連続的に供給する、
ii)流動化された組成物を流動床装置の一つ以上のゾーンを通して供給割合に応じた割合で連続的に移動させる、
iii)造粒液を流動化された組成物に一定の噴霧割合(溶媒kg/時間)で噴霧すること
により、上記の組成物を連続的に湿潤させる、
iv)湿潤した組成物を連続的に乾燥する、そして
v)このようにして得られる微粒子状物質を上記の供給割合に応じた排出割合で連続的に収集する。
[D(v, 0.9) - D(v, 0.1)]/D(v, 0.5)
として計算される。
び90容量%が与えられた数値より下の大きさを有する粒子径を与える。D(v, 0.5) は平均の粒子径である。
さらなる観点によれば、本発明は、ここに記載された微粒子状物質またはここに記載された方法により得られる微粒子状物質の、投与形態を製造するための使用にも関する。
i)ここに記載されたようにして得られる微粒子状物質を、任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して、カルシウム含有化合物の含量が少なくとも60重量%の粉末混合物を製造し、そして
ii)上記の微粒子状物質または粉末混合物を固体投与形態に加工する。
前記のとおり、バッチ式流動床技術の方法を改良する必要があった。
バッチ式流動床では、4つの異なったユニット・プロセス、すなわち予熱/混合、造粒、乾燥および冷却が、原則として一つの同じ区画の中で行なわれる。
スクリーンのm2当たりより少ない量の生産物の両方を有する。このことは、生産物のk
g当たりより多くの流動空気を許容し、水分負荷および乾燥条件の調整に関してより多くの自由度を与える。その結果は、制御されない凝固および粉末床の不均一な湿潤の発生がより一層少ない、より良く制御された流動性である。
連続式流動床装置を用いるもう一つの利点は、連続式流動床方法において粉末混合物が曝される水分負荷を注意深く制御することにより、連続式流動床方法において広範な粒子径にわたって平均粒子径を効果的に変動させることができるということである。
かくして、連続式流動床方法は、バッチ式の方法に比べて、嵩密度、粒子径/分布および水分含量のような製品の特性がほとんど変動しない、より良いプロセス・コントロールおよび再現性のより良い方法を提供する。
i)連続式流動床装置のゾーンへ一定の供給割合(kg/時間)で組成物を連続的に供給する、
ii)流動化された組成物を流動床装置の一つ以上のゾーンを通して供給速度に応じた速さで連続的に移動させる、
iii)造粒液を流動化された組成物に一定のスプレー割合(溶媒kg/時間)で噴霧する
ことにより、上記の組成物を連続的に湿潤させる、
iv)湿潤した組成物を連続的に乾燥する、そして
v)このようにして得られた微粒子状物質を上記の供給速度に応じた排出割合で連続的に収集する。
ある場合には、冷却は、乾燥組成物が集められる前に、該組成物に適用されてもよい。
ンで行なわれる。そのような場合、2つ以上のゾーンが用いられるときには、工程i)とiv)および/または工程iii)とiv)は、連続式流動床装置の異なったゾーンで行なわれる。
続式流動床造粒および乾燥設備にも適用できるということが理解されなければならない。上の表は、連続式流動床における特定の製品についての臨界的プロセス・パラメータと次の定義との関係を示す。
てスケールアップまたはスケールダウンするときに重要である。この値は、個々のプロセッシング・セクション(固化、乾燥および冷却)について一定であるべきである。
ルの設備に対する生産能力を表す。
噴霧量(水g/分/溶媒):これは加えられた結合剤中の乾燥物質について補正されたときの移動床上へ噴霧された純粋な水(または溶媒)の量である。
空気流量(m3/時間):これは加工設備中のプロセス区画の全体を通過する空気の総量
である。
直線空気速度(m/秒):これは流動粉末床が底面スクリーン近くの製品コンテナーの底で経験する空気の速度である。
滞留時間(時間):これは供給割合を超えたベッドの負荷として定義される。
「連続式流動床方法」という用語は、各ユニット・プロセスの相がそれ自体の空気入口区画で行なわれる方法を意味する。これは、図1において、1つまたは2つの造粒区画、1つの乾燥区画および1つの冷却区画により表されている。各区画の入口空気の絶対水分含量および温度は、それぞれ独立して調整され得るので、連続方法の間中、これらの最適プロセス・パラメータを変えないで維持することができる。
「製剤化」という用語は、上記の組成物を用いて医薬を製造する際の賦形剤、担体、賦形薬、溶媒、補助溶剤、保存剤、着色剤、着香剤などの選択に関することを意図している。
i)空気速度、
ii)入口空気温度、
iii)入口空気湿度、
iv)床の高さ、
v)供給割合(kg/時間)/噴霧量(溶媒kg/時間)、
vi)用いられるノズルについての噴霧圧、
vii)ノズルの数/製品スクリーン面積
ダウンの間一定に保たれなければならないということを見出した。(本明細書において、「スケールアップおよびスケールダウン」という用語は、装置の規模における変動を意味し、特定の装置のベッド負荷における増加または減少を意味しない。)
量(溶媒kg/時間)の比である。
本発明のさらなる態様において、例えば3つ以上、または4つ以上、または5つ以上、6
つ以上、あるいはすべてのプロセス・パラメータのセットポイントがスケールアップまたはスケールダウンの間、一定に保たれる。
で一連の試験が行なわれた。WT4/13連続式流動床装置は、約0.52m2で、空気量、温
度および湿度に関して別々に調整できる3つの空気入口セクションを有する篩の底板からなっている。この設備は、1時間当たり固化製品100kgまで、最大1800m3/時
間の通気、および最大70kg/時間の水分蒸発割合の範囲の能力を有している。
最初のゾーンへ供給される成分は、通常、一つ以上のカルシウム含有化合物を含む組成物の形態にある。組成物は一つ以上のカルシウム含有化合物、特に一つのカルシウム含有化合物だけを含んでいてもよく、あるいはそれはカルシウム含有化合物と、一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、そしてもし適切であれば例えば以下に記述されるような治療的、予防的または診断的に活性な物質一つ以上との混合物を含んでいてもよい。医薬的に許容される賦形剤は、例えば充填剤、希釈剤などのような、普通に用いられる物質である。個々の例は、「医薬的に許容される賦形剤」というタイトルの下に、そして以下の実施例中に見出される。
i)一つ以上のカルシウム含有化合物、
ii)一つ以上の結合剤、
iii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、
iv)任意に一つ以上の甘味剤
を含む。
上記のように、結合剤は組成物中に存在していてもよい。
i)約40%〜約99.9%w/wの一つ以上のカルシウム含有化合物、
ii)約0.1%〜約30%w/wの一つ以上の結合剤、
iii)もし存在するならば、約0.1%〜約15%w/wの一つ以上の医薬的に許容され
る賦形剤、および
iv)もし存在するならば、約5%〜約50%w/wの一つ以上の甘味剤
を含む。
流動化された組成物の造粒は、カルシウム含有化合物を含む流動化された組成物に適用される造粒液の手段により行なわれる。
連続式流動床装置へ供給された粉末混合物の固化物を形成するため、通常、結合剤の使用を必要とする。一つの観点において、以下の実施例で示されるように、造粒液は医薬的に許容される結合剤を含む。しかしながら、好適な凝集固化は、医薬的に許容される結合剤を含む流動化された組成物に造粒液を適用することによっても達成される。
後者の場合は、組成物が例えば結合性を有する糖アルコールを含むときに特に興味深い。結合剤を造粒液中に含む場合も、流動化された組成物中に含む場合も、本発明の範囲内である。
造粒液は、例えばアルコール(例えば、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール)のような有機溶媒が加えられてもよいが、通常、水をベースとしている。
好ましい結合剤の例は、デキストリン、マルトデキストリン、(例えば、ロデックス(登
録商標)5およびロデックス(登録商標)10)、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、ラクトース(例えば、噴霧乾燥ラクトース、α−ラクトース、
ルセマ(登録商標)P100、エムコセル(登録商標)、ビバセル(登録商標)、ミングタイ(登録商標)およびソルカフロック(登録商標))、澱粉、変性澱粉(例えば、バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、
の変動に関する公的な要請を満たすことができる。さらに、ビタミンD3の平均粒子径お
よび粒子径分布に一致した平均粒子径が、微粒子状物質または打錠用の最終混合物におけるビタミンD3の満足できる均一性を確保するために重要であることが分かった。粒子径
の狭い分布は、以下に定義されるように、スパン値の低い値によって特徴づけられる。
スパン値は、
[D(v, 0.9) - D(v, 0.1)]/D(v, 0.5)
として計算される。
び90容量%が与えられた数値より下の大きさを有する粒子径を与える。D(v, 0.5) は平均の粒子径である。
さらに、狭い粒子径分布は、用いられる連続式流動床装置の種類および規模、および/または用いられる特定の炭酸カルシウムに関係なく得られる。
液、好ましくは溶液中の医薬的に許容される結合剤の濃度は、多くとも約33%w/wのような、多くとも約50%w/wである。
乾燥は、通常、造粒液を適用するために用いられるゾーンとは別のゾーンで行なわれる。乾燥の間、顆粒内部の水分は空気の拡散によって蒸発する。出口において水分含量が0.5%より低い顆粒物質を迅速な乾燥工程により確実に得るために、高い入口温度で乾燥を行なうのが好ましい。入口の乾燥空気は45〜100℃であり、より好ましくは70〜100℃である。
かしながら、生産モデルには、乾燥用の第4の区画があり、そこでは顆粒状物質の温度が40〜50℃の間の製品温度まで下げられる。
実施例4および5で行なわれたように、臨界的なプロセス変動の最も好ましいセットポイントは、次のとおりである。
・入口空気の絶対水分含量: 4g/kg
・造粒液中のPVPの濃度: 15%
・粉末混合物の供給割合: 75kg/時間
・滞留時間: 1時間
・3つのノズルでの噴霧量: 187.5g/分
・全3つの空気入口区画の入口空気温度: 80℃
本発明は、カルシウム含有化合物および一つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、例えば多くとも約2.25、多くとも約2.1または多くとも約2のような、多くとも約2.3のスパン値を有する微粒子状物質に関するものでもある。該微粒子状物質はここで特許請求されている方法により製造することができ、この方法により製造されるのが好ましい。
i)一つ以上のカルシウム含有化合物、
ii)一つ以上の結合剤、
iii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、
iv)任意に一つ以上の甘味剤
を含む。
i)約40%〜約99.9%w/wの一つ以上のカルシウム含有化合物、
ii)約0.1%〜約30%w/wの一つ以上の結合剤、
iii)もし存在するならば、約0.1%〜約15%w/wの一つ以上の医薬的に許容され
る賦形剤、および
iv)もし存在するならば、約5%〜約50%w/wの一つ以上の甘味剤
を含む。
i)ここで得られる微粒子状物質を任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して、カルシウム含有化合物の含量が少なくとも60重量%である粉末混合物を製造する工程;および
ii)上記の微粒子状物質または粉末混合物を固形の投与形態に加工する工程
を含む。
i)本発明による連続式流動床方法を用いて得られる微粒子状物質を、任意に一つ以上のさらなる成分、すなわち1つ以上のさらなる活性物質および/または一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して、好ましくはカルシウム化合物の含量が少なくとも60重量%である第2の微粒子状物質を製造する工程;および
ii)任意に該第1または第2の微粒子状物質を圧縮して錠剤を形成する工程
を含む。
本発明の好ましい態様において、連続式流動床方法から得られる微粒子状物質と混合される上記のさらなる成分は、ビタミンDである。
て高い、上記のような方法を開示する。
特別な態様において、固形の投与形態は、錠剤の形態にあり、任意にコーティングされていてもよい。
本発明(微粒子状物質の製造方法)の主な観点という下に詳細かつ具体的に記載されたすべての事項は、本発明のその他の観点にも準用される。
本発明の方法において用いられるカルシウム含有化合物は、治療的および/または予防的に活性な、生理学的に許容されるカルシウム含有化合物である。
カルシウムは、イオン化されたカルシウムとして、またカルシウム複合体として、人体における多くの基本的な機能のために必須である(Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10
)。細胞の働きおよび成長は、カルシウムによって規制されている。トロポニンと組み合わさって、カルシウムは筋肉の収縮および弛緩を調整している(Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86)。
ホルモンの分泌および重要な酵素および蛋白質の作用は、カルシウムに依存している。
例えば、炭酸カルシウムのようなカルシウム塩は、特に骨粗しょう症に罹っているかその恐れのある患者にとってカルシウム源として用いられている。
さらに、炭酸カルシウムは制酸剤における酸中和剤としても用いられている。
。ある研究者は、カルシウム調節の乱れが、PMS症候群の進展における根本的な要因であ
ると信じている。ある研究において、米国全体の月経前の女性446人からなるグループの半分が3回の月経周期について追跡され、周期を通して、毎日1200mgのカルシウムが補給された。最終結果は、プラセボを摂取した女性の48%がPMS関連症状を示した。カルシウム錠剤を摂取した人では30%にすぎなかった。
有するカルシウム塩を含むチュアブル錠に製剤化することは難問である。
ネート(glubionate)、グルコン酸カルシウム、カルシウムグリセロホスフェート、リン酸水素カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、乳酸カルシウム、カルシウムラクトビオネート(lactobionate)、カルシウムラクトグルコネート、リン酸カルシウム、カル
シウムピドレート(pidolate)、ステアリン酸カルシウムおよびリン酸三カルシウムであり得る。
ウムを含む有機化合物であり得る。骨粉、ドロマイトおよびその他の粗製カルシウム源の使用は、それらが鉛および他の毒性汚染物質を含み得るので、思いとどまらされる。しかしながら、そのような供給源は、もしそれらが所望の度合に精製されれば、適切であり得る。
ビスグリシノカルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マレイン酸カルシウム、カルシウムコーネート、フッ化カルシウム、カルシウムグルビオネート、グルコン酸カルシウム、カルシウムグリセロホスフェート、リン酸水素カルシウム、カルシウムヒドロキシアパタイト、乳酸カルシウム、カルシウムラクトビオネート、カルシウムラクトグルコネート、リン酸カルシウム、カルシウムピドレート、ステアリン酸カルシウムおよびリン酸三カルシウムが、特に興味深い。異なるカルシウム含有化合物の混合物も用いられ得る。
以下の実施例に示すように、炭酸カルシウムがカルシウム含有化合物としての使用に特に適しており、炭酸カルシウムは高いカルシウム含有量を有する。
通常、本発明により製造される投与形態は、例えば約150〜約800mg、約200〜約700mg、約200〜約600mgまたは約200〜約500mgのCaのような、約100〜約1000mgのCaに相当する量のカルシウム含有化合物を含む。
炭酸カルシウムは、三つの異なる結晶構造:カルサイト、アラゴナイトおよびバテライトで存在し得る。鉱物学的に、これらは結晶構造中のカルシウム、炭素および酸素原子の明確な配列に関する特異なミネラルの様相である。これらの明確な様相は、結晶形の形状および対称性に影響を及ぼす。
で入手可能であり、アラゴナイト結晶は例えば別々かまたは房になった針状形として得られる。例えば立方体形(Scoraからのスコラライト1A+B)のような他の形状も入手可能である。
さらに、炭酸カルシウムの興味ある品質は、2g/mLより小さい嵩密度を有する。
m2/gの比表面積を有する、炭酸カルシウム2064メルク(ドイツ、ダルムシュタット、メルクより入手可能);約3.9μmの平均粒子径および0.4〜0.7g/mLの見掛け嵩密度を有する炭酸カルシウム2069メルク(ドイツ、ダルムシュタット、メルクより入
手可能);
20μmの平均粒子径、0.7〜1.0g/mLの見掛け嵩密度、および0.6m2/gの比表面積を有する;スコラライト1B(フランス、Scora Watrigant SAより入手可能)は、10〜25μmの平均粒子径、0.9〜1.2g/mLの見掛け嵩密度、および0.4
〜0.6m2/gの比表面積を有する;
スコラライト1A+1B(フランス、Scora Watrigant SAより入手可能)は、7〜25μmの
平均粒子径、0.7〜1.2g/mLの見掛け嵩密度、および0.35〜0.8m2/g
の比表面積を有する;
7m2/gの比表面積を有する;
スツールカル(Sturcal)L、スツールカルH、スツールカルFおよびスツールカルM (ペ
ンシルベニア、ベスレヘム、Specialty Mineralsから入手可能); スツールカルLは、約
7μmの平均粒子径、0.78〜0.96g/mLの見掛け嵩密度を有する。スツールカ
ルLは偏三角形状結晶よりなる;
度および1.0 m2/gの比表面積を有する;
ミクハート(Mikhart)10、SPL、15、40および65 (フランス、Provencale、Provencaleから入手可能);
ミクハート10は10μmの平均粒子径を有する、
ミクハートSPLは20μmの平均粒子径を有する、
ミクハート15は17μmの平均粒子径を有する、
ミクハート40は30μmの平均粒子径、1.1〜1.5g/mLの見掛け嵩密度を有する
;
ミクハート65は60μmの平均粒子径、1.25〜1.7g/mLの見掛け嵩密度を有す
る;
ソカル(Socal) P2PHV (ベルギー、ブリュッセル、Solvayから入手可能) は、1.5μmの
平均粒子径、0.28g/mLの見掛け嵩密度、および7.0m2/gの比表面積を有す
る;
エクストラヘビーおよびカルシ ピュア GCC HD 212 (セントルイス モンタナ、Particle Dynamic Inc.から入手可能)。
ば新生児)〜約1200mg(授乳婦)である。錠剤中のカルシウム含有化合物の量は、錠剤が1日1〜4回、好ましくは1日1または2回の投与に適するように調整され得る。
具体的な態様において、本発明の方法で用いられるカルシウム含有化合物は、上記の炭酸カルシウムのような炭酸カルシウムである。
本発明により製造される顆粒または錠剤は、さらなる医薬的および/または予防的に活性な物質を含み得るか、またはそれは例えば一つ以上のビタミンまたはミネラルのような一つ以上の栄養剤を含み得る。例えば、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンDおよび/またはビタミンK、ならびに例えば亜鉛、マグネシウム、セレン等のようなミネラルが特に興味深い。
ビタミンD3、100 CWSおよびBASFから入手可能な乾燥ビタミンD3 100 GFPを含むビタミ
ンD3(コレカルシフェロール)のような、一つ以上のビタミンD化合物が特に興味がある。
ンD/VDR複合体は、細胞分化および免疫系において重要な調節の役割を有している。これらの作用のいくつかは、多分、腎臓よりも他のある組織の、局所的に1,25-(OH)2 ビタミンDを作り、傍分泌として作用する能力に依存する(Adams JSら、Endocrinology 1996;137:4514-7)。
基本的な異常は、石灰化は骨芽細胞により行なわれるので、類骨から離れる石灰化速度の遅れである(Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118)。この遅れが骨芽細胞における1,25-(OH)2 ビタミンD-依存メカニズムの破綻によるのか、もしくは吸収不良に
続くカルシウムおよびホスフェートの供給の減少によるのか、または二つの組み合わせによるのかは明らかでない。石灰化の遅れに伴い、カルシウムおよびホスフェートの供給減少、低カルシム血症および低リン酸塩血症を伴う重篤な2次性の上皮小体機能亢進症および骨交替(turnover)の増加がある。
減少がある。さらに、高齢者において、カルシウム取り込みの減少および逆説的なカルシウム吸収の減少により、この状態は悪化させられる。腎の1,25-(OH)2 ビタミンD
産生の減少を生じる、年齢に伴う腎機能の低下が要因となり得る。
ンD 150.000〜300.000 IUの1年間注射(約400〜800 IU/日に相当)のオープン準ランダム研究は、治療患者において、身体全体の骨折率の有意な減少を示したが、股関節骨折の率には有意な減少を示さなかった(Heikinheimo RJら、Calcif Tissue Int 1992; 51:105-110)。
):
新生児 0-0.5 400 10-25
0.5-1.0 360-400 10-25
小児 1.0-3.0 400-600 10
4.0-7.0 450-600 0-10
8.0-10 550-700 0-10
男性 11-17 900-1000 0-10
18-24 900-1000 0-15
25-65 700-800 0-10
65+ 700-800 10
女性 11-17 900-1000 0-15
18-24 900-1000 0-10
25-50 700-800 0-10
51-65 800 0-10
65+ 700-800 10
妊婦 700-900 10
授乳婦 1200 10
* カルシウムのRDAは国によって変わり、多くの国で再評価中である。
その例は、イソフラボン、ビタミンK、ビタミンC、ビタミンB6、ならびにイヌリン
およびオリゴフルクトースのようなオリゴサッカライドである。
イソフラボンは弱いエストロゲン効果を示し、したがって閉経期後の女性の骨密度を増すことができる。イソフラボンは、Novasoy 400という商品名でADM Nutraceutical, Illinois, USAから入手可能である。Novasoy 400は、イソフラボンを40%含んでおり、典型的には1投与当たり25〜100mgのイソフラボンを供給するのに十分な量で用いられる。イソフラボンは第2の顆粒中に含まれていてもよい。しかしながら、Novasoy 400は比較的凝集しやすい粉末であるので、その均一な分布を確実にするために、それを第1の顆粒中に含むのが好ましい。
することができ、ビタミンKの低い濃度は低い骨ミネラル密度および骨折を伴う。ビタミンKは、ビタミンK1を5%含む乾燥物質、乾燥ビタミンK 5% SDとしてロシュから入手可能である。典型的には、1投与当たり0.05〜5mgのビタミンK1を供給するのに十分な量で用いられる。
骨の有機的なマトリックスの主要な成分であるコラーゲンを形成する補助因子として機能する。ビタミンCおよびビタミンB6は、典型的には、1投与当たり60〜200mgのビタミンC、および1投与当たり1.6〜4.8mgのビタミンB6を供給するのに十分な量で、それぞれ用いられる。
れる。カルシウムの吸収を促進し、生命発生以前の効果を得るために、一般に、1日当た
り少なくとも5gのオリゴサッカライドを投与するのが望ましい。
量成分の均一な分布を確実にすることができる。
i)活性物質としてのカルシウム含有化合物、
ii)ビタミンD、および
iii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤
を含む錠剤を提供する。
i)少なくとも200mgのカルシウム含有化合物(通常200〜1500mgの範囲)、
ii)少なくとも5μgのビタミンD(通常5〜100μg、1μg=40IU)、およびiii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤
を含む。
i)約50%〜約90%w/wのカルシウム含有化合物、
ii)約0.00029%〜約0.0122%w/wのビタミンD、および
iii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤
を含む錠剤を提供する。
ii)約5%〜約30%w/wの甘味剤、および
iii)約0.12%〜約4.9%w/wの、供給者により供給されているような保護マト
リックスを含むビタミンD、
iv)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤
を含むことができる。
本発明による方法は、ここに記載されているようにして得られる微粒子状物質を任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合して圧縮することも含む。
本文脈において、「医薬的に許容される賦形剤」という用語は、それ自体があらゆる治療的および/または予防的効果を実質的に有しない意味で不活性である、あらゆる物質を意味する。医薬的に許容される賦形剤は、許容可能な技術的性質を有する医薬組成物を得ることを可能にする目的で、活性薬物に加えられ得る。
好適な甘味剤の例は、デキストロース、エリスリトール、フルクトース、グリセリン、グルコース、イノシトール、イソマルト、ラクチトール、乳糖、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトールなど、ソルビトール類、例えば、Roquette Freres, CerestarおよびSPI Polyols Inc.から
それぞれ入手可能なネオソルブ(Neosorb)P100T、ソルビデックス(Sorbidex)P1666B0およ
びソルボゲム(Sorbogem)微細結晶性ソルビトール、Roquette Freresから入手可能なマル
チソルブ(Maltisorb)P90、(マルチトール)、Danisco Sweetenersから入手可能なキシリトールCM50、フルクトフィン(Fructofin)CM (フルクトース)およびラクチトールCM50、Palatinit, Arla FoodsおよびRoquette, Freresからそれぞれ入手可能なイソマルトST-PF、ガイオ(Gaio)タガトースおよびマンニトールを含む。
効果を有し;キシリトールは1の甘味効果を有し;イソマルトは<0.5の甘味効果を有する。甘味効果は、個々の甘味剤の選択と関連して価値があり得る。したがって、もし錠剤の減少した重量と用量を望むなら、高い甘味効果を有する甘味剤を選択することが好適である。
アセスルファムカリウム、アリテーム、アスパルテーム、シクラミン酸、シクラミン酸塩(例えばシクラミン酸カルシウム、シクラミン酸ナトリウム)、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ネオヘスペリジン塩酸塩、サッカリン、サッカリン塩(例えばサッカリンアンモニウム、サッカリンカルシウム、サッカリンカリウム、サッカリンナトリウム)、スクラロース(sucralose)、タウマチンおよびそれらの混合物。
アプロコット(Aprocot)、レモン、レモン/ライム、マンダリン、例えば、Firmenich, Kerpen, Germanyから入手可能なアプロコット501.110 AP0551、レモン501.051 TP0551、
レモン501.162 AP0551、レモン/ライム501.053 TP0551、ライム501.054 TP0551、オレン
ジ501.071 AP0551、オレンジTP0551、オレンジ501.434 P0551、マンダリン501.AP0551、
レモン デュラローム(Durarome)501.282 TDI1091、またはTasteTech, Bristol, England
から入手可能なジューシー レモン フレバリング(Juicy Lemon Flavouring)T3602、
バー パームシール(Lemon Lime Flavour Permseal)11029-31、レモン フレーバー パーマシール(Lemon Flavour Permaseal)12028-31、レモン フレーバー ウルトラドシール(Lemon Flavour Ultradseal)96918-71、またはFrey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Germanyから入手可能なレモン フレーバー パウダー(Lemon Flavour Powder)605786、レモン フレーバー パウダー605897。
アルギン酸−アルギネート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、信越
化学から入手可能なLH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)のようなセルロース誘導体および微結晶性セルロース、ポラクリリン カリウムまたはナトリウム、ポリアクリル酸、ポリカーボフィル、ポリエチレングリコール、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン(例えばポリビドン(登録商標)CL、ポリビドン(登録商標)CL-M、コリドン(登録商標)CL、ポリプラスドン(登録商標)XL、ポリプラスドン(登録商標)XL-10);カルボキシメチル澱粉ナトリウム(例えばプリモゲル(登録商標)およびエクスプロタブ(登録商標)、クロスカルメロースナトリウム(すなわち、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、例えばアク-ジ-ソル(登録商標)、ナトリウム澱粉グリコレート、澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、コメ澱粉)、前もってゼラチン化された澱粉。
ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、高融点を有するワックスおよびグリセリド、水素化植物油、コロイドシリカ、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールおよびアルキルサルフェートのようなグリダントおよび滑沢剤が組み込まれ得る。
好適な滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油等を含む。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。
デキストリン、マルトデキストリン(例えばロデックス(登録商標)5およびロデック
ス(登録商標)10)、デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、乳糖(例えば噴霧乾燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖
、タブレトース(登録商標)、種々のグレードのファーマトース(登録商標)、ミクロトースまたはファスト-フロック(登録商標)、マルチトール、マルトース、マンニトール、ソルビトール、ショ糖、タガトース、トレハロース、キシリトール、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えば信越化学から入手可能なLH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32)、
録商標)P100、エムコセル(登録商標)、ビバセル(登録商標)、ミン タイ(登録商標
)およびソルカ-フロック(登録商標))、澱粉または加工澱粉(例えば馬鈴薯澱粉、ト
ウモロコシ澱粉、コメ澱粉、α化-澱粉)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリド
ン/酢酸ビニル コポリマー、寒天(例えばアルギン酸ナトリウム)、リン酸水素カルシ
ウム、リン酸カルシウム(例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム)、
次のような界面活性剤が用いられ得る:
非イオン性(例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルベート65、ポリソルベート80、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルベート120、ソルビタン モノイソ
ステアレート、ソルビタン モノラウレート、ソルビタン モノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、グリセリルモノオレエートおよびポリビニルアルコール)、
カチオン性(例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド)
脂肪酸、脂肪族アルコールおよび脂肪族エステル、例えば:
オレイン酸エチル、オレイン酸ナトリウム、ラウリル酸、ラウリル酸メチル、オレイン酸、カプリン酸ナトリウム
クチル スルホスクシネート、ラウリル酸ナトリウム、5-メトキシサリチル酸ナトリウム
、サリチル酸ナトリウム;
デオキシコール酸ナトリウム、デオキシコール酸、コール酸、グリココール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム;
細胞粘着剤、例えば:
レクチン(例えばトマト凝集素(Lycopersicon Esculentum Agglutinin)、小麦胚凝集素(Wheat Germ Agglutinin)、ウルチカ ジオイカ凝集素(Urtica Dioica Agglutinin))。
リル酸(4-MOAC)、4-[4-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]酪酸、N-[8-(2-ヒドロキ
シベンゾイル)アミノ]-カプリル酸ナトリウム);
ヘキサデシルホスホコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、1,2-ジ(2,4-オクタデカジエノイル)-sn-グリセロール-3-ホスホリルコリンおよびホスファチジルコリン(例えばジデカノイル-L-ホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン)、リゾホスファチジルコリンが特に興味がある;
β-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル β-シクロデキストリン、メチル シクロデキストリン;ジメチル-β-
シクロデキストリンが特に興味がある;
フシジン酸誘導体、例えば:
タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウム、ホスフェート-ジヒドロフシジン酸ナトリウム;タウロジヒドロフシジン酸ナトリウムが特に興味がある。
例えばグリシルリジン酸、カプリン酸のナトリウム塩、アルカン(例えばアザシクロアルカン)、アミンおよびアミド(例えばN-メチル-ピロリドン、アゾン(Azone))、アミノ酸およびアミノ酸誘導体(例えばアセチル-L-システイン)、ポリオール(例えばプロピ
レングリコール、ヒドロゲル)、スルホキシド(例えばジメチルスルホキシド)、テルペン(例えばカルボン)、アンモニウムグリシルリジネート(ammonium glycyrrizinate)、
ヒアルロン酸、イソプロピルミリステート、n-ラウリル-β-D-マルトピラノシド、サポニン、DL-オクタノイルカルニチン クロライド、パルミトイル-DL-カルニチンクロライド、DL-ステアロイルカルニチン クロライド、
、α 1000 ペプチド、少なくとも6モル%のアスパラギン酸およびグルタミン酸を含むMW<1000 ペプチド、分解されたロイヤルゼリー、プレビオチカ(prebiotica)、ブチレート、酪酸、ビタミンD2、ビタミンD3、ヒドロキシ-ビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-ビタミンD3、スピルリナ、プロテオグリカン、大豆加水分解物、リジン、乳酸、ジ-フルクトース-無水物、ビリトール(vylitol)Ca-(ラクテート)、カゼインの加水分解物、特にカゼイノグリコマクロペプチド、CaCO3の陰イオン化、アセチルサリチル酸、ビタミンK、クレアチン。
投与形態はコーティングして提供され得る。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(例えばHPMC E5、HPMC E15)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキシトロースおよびマルトデキストリン、Seppic S.A.から入手可能なセピフィルム(商標)およびセピフィルム(商標)LP、信越化学から入手可能なファーマコート(登録商標)、Colorconから入手可能なオパドライ(Opadry)(登録商標)およびオパグロス(Opagloss)(登録商標)、ならびにBASF AGから入手可能なKolicoat(登録商標)のような親水性フィルム形成剤。
アセチル化モノグリセリド、アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、ひまし油、セタノール、クロレブタノール、コロイドシリカ、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、マロン酸ジエチル、フマル
酸ジエチル、フタル酸ジエチル、
モノステアリン酸グリセリル、水素化植物油、レシチン、ロイシン、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン グリコール、プロピレン グリコール、ポリソルベート、シリコーン、ステアリン酸、タルク、二酸化チタン、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸亜鉛、ワックス。
次の非限定的な実施例は、本発明を説明することを意味している。
予めブレンドされた、炭酸カルシウム74.5%およびソルビトール23.3%を含む炭酸カルシウムとソルビトールの混合物が、以下の実施例において記載されたすべての試験のために用いられた。ポリビニルピロリドン(PVP)を含む組成物が、バッチ式の最初
のシリーズにおけるいくつかの実施例を除いて、試験を通してコンスタントに保たれた。カルシウム含有顆粒中のPVPの名目的なあるいは正しい量は2.2%であり、その狙いは
製品の組成の変更に伴う調整の困難性によりこれを一定に保つことであった。
造粒液を調製するために、バクテリアを含まない脱イオン水が用いられた。ポリビニルピロリドン(PVP)を10%、15%、20%、26%および33%含む造粒液が、試験
のために用いられた。
試験は次の目的を有していた:
・バッチ式流動床で製造される微粒子状物質と同じ物性を必然的に有するカルシウム含有化合物の顆粒を製造することが可能かどうかを調べること。
・連続式流動床WT 4/13における臨界的なプロセス・パラメータのためのプロセス・ウ
ィンドウを調べること。
用された。そこでは、要因配置実験における10の個々の試験が表中の暗くした部分として示されている。数値の3つの追加セットモデルに含まれている(H2801-1, -2および -3):
ポイントが与えられている。
表1:要因配置実験における顆粒中のPVP濃度、空気流入量および臨界的変数のため
のセットポイント
粒子径分布: > 420 μm: 最大 30%
< 125 μm: 最大 50%
嵩密度: 0.6 - 1.0 g/ml
乾燥減量: 最大 0.5%
この観察は、顆粒の部分的な過湿を増す造粒液の不十分な分布によるものと思われた。
上記の実験で得られた顆粒のサンプル5〜6kgを集め、その顆粒を2mmの篩で篩過し、重量を記録した。大きすぎるフラクションの水分含量、および篩を通過した2mmより小さいフラクションの水分含量を測定した。篩を通過したフラクションの嵩密度を測定し、篩分析による粒子径/分布の測定を繰り返した。粒子径および分布は、Malvern分析
によっても測定された。
結果を次の表に示す。
水分含量:水分含量の結果は、インプロセス要件の最大0.35%を十分に下回る数値を示す。一つの顆粒(H3001-2)だけが過湿であり、その理由はこのバッチが造粒液中のP
VP濃度33%で、もっとも低い温度で、最も高い噴霧量を受けたからである。
粒子径/分布:篩分析からの結果は、8つのバッチで一般に微細すぎる顆粒が125μmより小さい微細なサイズのフラクションに関する仕様の範囲外であることを示している。
mである。
これは、200〜250μmであるバッチ式流動床からの平均粒子径と比べていくらか低い。
SEM写真:HeinenバッチH2901-2およびバッチ式流動床に基づく流動床顆粒についての
走査型電子顕微鏡写真を図3〜6に示す。
したがって、2.2%の量のPVPを有するバッチを考慮すると、最も好ましい平均粒子径を与えるのはPVP濃度20%であるということが分かる。
実施例1の実験から分かる主な効果は、噴霧量の重要性であり、噴霧量が増えると平均粒子径が増大する。
感覚評価が資格を有する7人のパネルにより行なわれた。Heinenカルシウム顆粒で構成された低い嵩密度を有するバッチPU30305および高い嵩密度を有するバッチPU30306が、カルシウム顆粒の流動床バッチ(PU30307)をベースとするものを対照として試験された。Heinen顆粒に基づく2つのバッチがオレンジの香りおよび硬さに関して一対となった試験を対照として試験された。
各ケースにおいて、感覚パネルは、5%レベルではサンプル間に著しい差異を認めなかった。
ドレスデンのGlatt 施設で行なわれた実験は次の目的をもっていた。
・底面スプレーを有するGlatt 連続式流動床GF 20における凝固および乾燥を調べるこ
と。
サンプリングおよび分析方法は、実施例1と同様に行なわれた。
製造された顆粒についての結果を次の表に示す。
り密な充填性をもたらすことによるものと思われる。
平均値がおよそ125 μm から143 μm に上がる最後のバッチを除いて、変動が極めて小さい。450〜125 μmの粒子径フラクションは少なすぎ、125 μmより小さい粒子径フラクシ
ョンは多すぎる。平均粒子径について比較的小さい値の理由は、その方法が好ましい「乾燥条件」というプロセス条件で行なわれたからである。噴霧量の増加を含むさらなる最適化は、平均粒子径の値を増大させるために必要だったであろう。
底面スプレー:実験は、底面スプレーがこの実験の狙いであった顆粒を製造するのに効果的に用いられたことを示した。
これらの実験は次の目的を有していた:
・噴霧割合の調整とともに造粒液中のPVPの濃度(15および20%)。
・ノズルの数および型:2つから3つのノズルに変えた。3つのノズルは床の中間に順次配置された。最初のノズルは移動床の方向に対抗した角度で噴霧し、次の2つのノズルは移動床に沿った角度であった。2つのノズルは第1のゾーンに配置され、3番目のノズルは第2のゾーンに配置された。
・入口空気温度
プロセス変数
バッチ式流動床(mobatch)中、80℃でさらに10分間乾燥された。
PVP20%および入口顆粒温度60℃での最初の2つの実験は、高すぎる水分含量という結果になった。したがって、その後の実験ではPVP15%で、入口温度が80℃に高められた。
第5週で行なわれた実験と同じ手順に従って顆粒が分析された。結果を次の表に示す。
水分含量および嵩密度:水分含量および嵩密度の結果はすべて要件の範囲内であり、実施例1における実験により達せられた結果と非常に近似していた。
バッチについての製品温度は実施例1では60/60/80℃であり、本実施例ではそれぞれ45.8および40.8℃である。これはプロセス・チャンバー中の相対的な水分含量16%および29%に等しい。
バッチ式流動床方法と連続式流動床方法との比較が、粒子径分布に関して行なわれた。
Malvern分析からの結果を次の表に示す。
表6:Heinenバッチの3シリーズからの同じ特性と比較した、バッチ式流動床からの顆粒についての平均粒子径、分布およびスパン値
布はより狭いことが、表から分かる。CFB顆粒についての狭い粒子径分布は、スパン値に
ついての低い結果により示されている。CFBバッチについてのより狭い粒子径分布は、ほ
ぼ同じ平均粒子径を有するバッチのシリーズと比べると、フラクションのほぼ20〜25%という減少を有するD90のより低い値により例証されている。
ここで水分量とは、入り口空気湿度と噴霧量(PVPの所定濃度での噴霧割合)とを組み合わせた水分効果として定義される。図9において、PVP濃度はMalvern分析からの
平均粒子径に対してプロットされている。2つのループの内側にプロットされた結果はすべて名目的な量のまたは2.2%のPVPを含むのに対して、その他のバッチについてのPVP濃度はこの値より高いか低い。実験は異なった2つの時期、2003年の第5週および2003年の第32週に行なわれた。その際の入口空気中の絶対水分含量はそれぞれ2.9および7.5g/m3であった。
5℃と75℃との間にほとんど差異のないことが分かる。噴霧割合を205g/分に増すと(H2901-4 および -6)、2つの入口顆粒温度の間により大きな差があり、最も高い入
口温度は平均粒子径の最高値を生じた。
製造された。これら3つのバッチは、平均粒子径227μmを有しており、図8に描かれているように、これらのバッチの中で最大の平均粒子径を有する集団を構成している。これは、これら3つのバッチが最大の水分量を経験したという事実によるものである。
、造粒フェイズの間の入口空気温度に関して5℃異なるだけで、噴霧割合136g/分で製造された。グラフに見られるように、5つのバッチについての平均粒子径は130〜155μmの範囲によく集まっており、このことは満足できる再現性を示している。
にそれぞれ製造されたバッチについて、平均粒子径が140μmから180μmに増大していることが分かる。第32週に2つのバッチについて平均粒子径が増大している理由は、これら2つのバッチがさらされた水分量の増加にある。
噴霧量の減少による平均粒子径のさらなる低下は、PVP濃度が33%に増加し、PVPの含量が2.2%の理論値に維持されたときに見られた(H3001-1 および -3)。
プロセスの安定性を調べるため、また同時に生産スケールでのスケールアップのために十分な顆粒を製造するために、臨界的プロセス変数についての最も好ましいセットポイントで長期実験が行なわれた。
・入口空気量:1000 m3/時間(およそ35℃で)
・入口空気の絶対水分含量:4 g/kg
・造粒液中のPVP濃度:15%
・粉末混合物の供給割合:75kg/時間
・滞留時間:1時間
・3つのノズルでの噴霧割合:187.5g/分
・3つの全区画における入口空気温度:80℃
バッチ10206383(連続式流動床顆粒)の混合前および混合後(バッチ10206906)の粒子径分布、嵩密度および乾燥減量の結果を以下に示す。
嵩密度および水分含量:連続式造粒方法の間に大きな袋(big-bags)から採取されたサンプルについての嵩密度は、典型的に低い値である。混合プロセスの間に、嵩密度は、バッチ式方法に基づく顆粒についての嵩密度に比較できるほどのレベルまで増大する。
水分含量についての結果は、低くて、方法で要求される0.35%の十分範囲内である。
連続式Heinen流動床からのカルシウム顆粒: 1242 kg
芳香顆粒レモン: 37.5 kg
コレカルシフェロール100 CWS-250μm篩過: 3.26 kg
アスパルテーム: 0.741 kg
ステアリン酸マグネシウム: 4.45 kg
打錠工程は、1分当たり6000錠に設定された打錠スピードで、何の問題もなく、満足で
きるやり方で行なわれた。同様に、錠剤の包装機への自動輸送および包装工程自体も、錠剤の破損を伴わず通常の程度で進行した。
実験のセットは次の目的を有していた。
・長期間の実験で顆粒の特性に関して再現できる結果を示すこと。
・異なった物性を有する炭酸カルシウムについて品質の変更に関して方法の頑健さを示すこと。
・造粒噴霧量を変えることにより平均粒子径の調整を示すこと。
・チュアブル・カルシウム錠中のビタミンD3の均一性について満足できる再現性を示
すこと。
結果
、一定の値であることを示した。狭い粒子径分布は、篩分析からの425〜125μmの顆粒の大部分により、またMalvern分析からのスパン値についての低い結果から再び例証
された。
噴霧量を変えることによる粒子径の調整
造粒噴霧割合187.5 g/分で4つのバッチが製造された。上に示されたような2つの入口顆粒温度で、高い噴霧量および低い噴霧量でそれぞれ2つの実験が行なわれた。以下に示す特性を有するカルシウム顆粒を生じる4つの実験が首尾よく進行した。
上記の結果から、噴霧量により粒子径を調整でき、この調整は入口顆粒温度80℃で最も効果的に行なわれることが分かる。結果は、100〜300μmの範囲の平均粒子径の調整を示している。
われた。
その結晶は、およそ10〜20μmの平均粒子径、0.3〜0.6m2/gの比表面積
および0.9〜1.2g/mlの範囲の嵩密度を有する。
ピュア 102064」は、10〜16μmの範囲の粒子径、0.3〜0.6m2/gの比表面積および0.4〜0.7g/mlの範囲の嵩密度を有する。走査型電子顕微鏡写真は、結晶の表面が不規則であることを示しており、そこでは1つの粒子が互いにくっついた3つか4つの結晶からなっている。250kgバッチの流動床における製造実験は、バッチ式流動床用のプロセス・パラメータのセットポイントの存在するセットはこの品質には採用できないことを実証した。骨の折れるスケールアップ試験がこの品質のための臨界的プロセス・パラメータのセットポイントの新たなセットの定義で始められなければならなかった。このことは以下の参考実施例に記載されている。
験の狙いは、既存のScoralite 1A+1Bから新しいMerck品質に変えたときに、加工性に関連する困難性あるいは満足できない顆粒特性を伴わないで、プロセス・パラメータのセットポイントの同じセットを使用できるということを示すことであった。
Merckでの実験はどのプロセス・パラメータも変えないで、4.5時間行なわれた。
次の表に示すように、顆粒の特性は十分に要件の範囲内であった。
工程がプロセス・パラメータを何ら変更しないで行なわれ、しかも顆粒の特性が十分に要件の範囲内であったという事実は、連続式流動床方法が原材料の物理的特性における変化に満足できる程度で耐え得る頑健な方法であることを示している。このことは、参考実施例に記載されているように、新しい品質の炭酸カルシウムで行なうために相当な実験のセットを必要とするバッチ式流動床方法と対照的である。
ために、カルシウム顆粒が用いられた。3つのバッチについて混合前の平均粒子径は、それぞれ217、203および252μmであった。
ビタミンD310μg(400 I.U.)をレモン・フレーバーとともに含む3バッ
チのカルシウム・チュアブル錠が、実施例4と同じ組成物で製造された。
を有するツインシャフトの縦型低剪断ミキサーである。3つのバッチのバッチサイズは238.52kgであった。ステアリン酸マグネシウム以外のすべての成分をミキサー中へ充填し、50rpmで4分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを加え、さらに1分間混合した。ミキサーから排出するとき、排出の最初に、中間で、そして最後に、サンプルとして3つのサンプル3kgを採取した。各バッチについて3つの別々のサンプルを16mmの普通の凸形状の錠剤に成形し、ビタミンD3の含量を分析するために、錠剤の3つのロットについて、代表的なサンプル10錠を取り出した。カルシウム・チュアブル錠の3つのバッチについて、ビタミンD3の含量均一性についての結果をIU(国際単位)として、次の表に示す。
ビタミンD3の含量の均一性
結果は、錠剤中のビタミンD3のきわめて良好な均一性を示しており、すべての値がビ
タミンD3の平均含量の±15%という要件の十分内側にある。このことは図11に描か
れており、そこではコレカルシフェロールの含量が3つのバッチについてプロットされている。良好な均一性は、3.1〜3.4%の範囲内にある相対標準偏差の低い値によっても特徴づけられている。
カルシウム顆粒の粒子径および分布に関する2つの最も重要な考慮すべき問題は、ビタミンD3の分布の均一性および最終的な打錠用混合物の打錠性に関連している。
にあり、狙いとするところは、ビタミンD3の均一性をさらに一層改善するために、およ
そ150〜180μmに減少した平均粒子径を得ることである。ビタミンD3についての
粒子径の減少は、単位投与当たりのビタミンD3の粒子数の増加をもたらし、ビタミンD3
のより均一な分布を確実にするので、有利である。
この点において、Heinen顆粒は、ビタミンD3の粒子径および分布を適合させるのに十
分適している。
「材料最終方法」の下に記載された、予めブレンドされた炭酸カルシウムとソルビトールと同じ組成物が、炭酸カルシウムMerck 102064での次の品質実験で用いられた。
品質実験は、250kgのバッチサイズで、Aeromatic サイズ 6 バッチ式流動床で行
なわれた。
品質を備えている。加工の困難性は、一次粒子の形状および表面が臨界的プロセス・パラメータのセットポイントの異なったセットを要求するという、炭酸カルシウム粒子の物理的性質に関連しているに違いない。
本発明による方法に関する実験からの結論
プロセス・パラメータ:Heinen 連続式流動床プラントWT 4/13における臨界的プロセス変
数の最も好ましいセットポイントは、次のとおりであった:
・入口空気の絶対水分含量:4 g/kg
・造粒液中のPVP濃度:15%
・粉末混合物の供給割合:75 kg/時間
・滞留時間:1時間
・3つのノズルでの噴霧割合:187. 5 g/分
・3つの空気入口区画すべての入口空気温度:80℃
合うのを助長する。ブレンド工程中の2成分の完全な釣合いは、得られるカルシウム・チュアブル錠におけるビタミンD3の良好な均一性により証明される。
頑健さ:連続式流動床方法は、カルシウム顆粒の造粒および乾燥に関連したいくつかの点において、バッチ式方法よりもはるかに頑健であることが示された。
連続式方法は、バッチ式方法に比べて、臨界的プロセス・パラメータのセットポイントにおける頻繁な変更に起因したバッチ間の変動に対して敏感でなく、入口空気水分の変更に対しても敏感でない。
さらに、連続式方法は、カルシウム含有化合物の物性における変更に対してはるかに頑健であることが示された。
Claims (31)
- 炭酸カルシウムを任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤とともに含む流動化された組成物を連続式流動床装置中で流動条件下に造粒することを含む、炭酸カルシウムを少なくとも40%含む粒状物の製造方法。
- 造粒が、炭酸カルシウムを含む流動化された組成物に適用される造粒液の手段によりなされる、請求項1に記載の方法。
- 造粒液が医薬的に許容される結合剤を含む、請求項2に記載の方法。
- 炭酸カルシウムを含む組成物が医薬的に許容される結合剤を含む、請求項2に記載の方法。
- 造粒液が医薬的に許容される溶媒を含む、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
- 溶媒が水である、請求項5に記載の方法。
- 次の工程:
i)連続式流動床装置のゾーンへ一定の供給割合(kg/時間)で組成物を連続的に供給する、
ii)流動化された組成物を流動床装置の一つ以上のゾーンを通して供給割合に応じた割合で連続的に移動させる、
iii)造粒液を流動化された組成物に一定の噴霧割合(溶媒kg/時間)で噴霧すること
により、上記の組成物を連続的に湿潤させる、
iv)湿潤した組成物を連続的に乾燥する、そして
v)このようにして得られる微粒子状物質を上記の供給割合に応じた排出割合で連続的に収集する
ことを含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 上記の工程が連続式流動床装置の二つ以上のゾーンで行なわれる、請求項7に記載の方法。
- 工程i)およびiv)が連続式流動床装置の異なったゾーンの中で行なわれる、請求項7または8に記載の方法。
- 工程iii)およびiv)が連続式流動床装置の異なったゾーンの中で行なわれる、請求項7
〜9のいずれかに記載の方法。 - 得られる微粒子状物質が、多くとも2.3のスパン値を有する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 方法が、用いられる炭酸カルシウムの平均粒子径における変化に向けられたプロセス・パラメータのセットポイントに関して頑健である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 方法が、用いられる炭酸カルシウムの嵩密度における変化に向けられたプロセス・パラメータのセットポイントに関して頑健である、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 特定の微粒子状物質の組成物が同じであり、供給割合(kg/時間)と噴霧量(kg/時間)との比が一定に保たれるという条件の下に、用いられる連続式流動床装置のベッドサイズに関わらず、得られる微粒子状物質が、多くとも2.3のスパン値を有する、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 異なった連続式流動床設備の規模の間でのスケールアップまたはスケールダウンが、次のプロセス・パラメータ:
i)空気速度、
ii)入口空気温度、
iii)入口空気湿度、
iv)床の高さ、
v)供給割合(kg/時間)/噴霧量(溶媒kg/時間)、
vi)用いられるノズルについての噴霧圧、
vii)ノズルの数/製品スクリーン面積
の一つ以上のセットポイントを一定に保つことにより行なわれる、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。 - スケールアップまたはスケールダウンの間、上記の二つ以上のプロセス・パラメータのセットポイントが一定に保たれる、請求項15に記載の方法。
- スケールアップまたはスケールダウンの間、上記のプロセス・パラメータのすべてのセットポイントの3つ以上が一定に保たれる、請求項16に記載の方法。
- スケールアップまたはスケールダウンの間、上記のプロセス・パラメータのすべてのセットポイントが一定に保たれる、請求項17に記載の方法。
- プロセス・パラメータのセットポイントを含むその他のすべての条件が実質的に同じであるという条件の下に、用いられる炭酸カルシウムの粒子径に関わらず、得られる微粒子状物質が多くとも2.3のスパン値を有する、請求項1〜18のいずれかに記載の方法。
- プロセス・パラメータのセットポイントを含むその他のすべての条件が実質的に同じであ
るという条件の下に、用いられる炭酸カルシウムの嵩密度に関わらず、得られる微粒子状物質が多くとも2.3のスパン値を有する、請求項1〜19のいずれかに記載の方法。 - 安定した条件の下に得られる顆粒化された組成物が、同じ組成物を同じ造粒液で、ただしバッチ式流動床装置で得られるスパン値より小さいスパン値を有する、請求項1〜20のいずれかに記載の方法。
- 得られるスパン値が、バッチ式流動床装置を用いて得られるスパン値より10%以上小さい請求項21に記載の方法。
- 炭酸カルシウムの嵩密度が1.5g/mlより小さい請求項1〜22のいずれかに記載の方法。
- 用いられる炭酸カルシウムの平均粒子径が60μmより小さい、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 炭酸カルシウムを含む組成物の供給割合(kg/時間)と造粒液の噴霧量(溶媒kg/時間)の比が4.5〜45の範囲にある、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 得られる微粒子状物質の平均粒子径が噴霧量および/または入口空気の水分含量により調整される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 得られる微粒子状物質の平均粒子径が噴霧量および入口空気の水分含量が一定であることにより調整される、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 得られる微粒子状物質の平均粒子径が噴霧量を増すことにより増大する、請求項26または27に記載の方法。
- 得られる微粒子状物質の平均粒子径が100〜500μmの範囲にある、請求項1〜28のいずれかに記載の方法。
- 微粒子状物質が、
i)炭酸カルシウム、
ii)一つ以上の結合剤、
iii)任意に一つ以上の医薬的に許容される賦形剤、
iv)任意に一つ以上の甘味剤
を含む、請求項3〜29のいずれかに記載の方法。 - 微粒子状物質が、全体の濃度が100%を超えないという条件で、
i)40%〜99.9%w/wの炭酸カルシウム、
ii)0.1%〜30%w/wの一つ以上の結合剤、
iii)もし存在するならば、0.1%〜15%w/wの一つ以上の医薬的に許容される賦
形剤、および
iv)もし存在するならば、5%〜50%w/wの一つ以上の甘味剤
を含む、請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200500334 | 2005-03-04 | ||
DKPA200500334 | 2005-03-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557620A Division JP5190273B2 (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-06 | 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013082688A true JP2013082688A (ja) | 2013-05-09 |
Family
ID=36808838
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557620A Active JP5190273B2 (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-06 | 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 |
JP2012196275A Pending JP2013082688A (ja) | 2005-03-04 | 2012-09-06 | 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007557620A Active JP5190273B2 (ja) | 2005-03-04 | 2006-03-06 | 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110142928A1 (ja) |
EP (1) | EP1861073B8 (ja) |
JP (2) | JP5190273B2 (ja) |
CN (1) | CN101132774A (ja) |
AT (1) | ATE430559T1 (ja) |
AU (1) | AU2006219583B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0607693B8 (ja) |
CA (1) | CA2599312C (ja) |
DE (1) | DE602006006658D1 (ja) |
DK (1) | DK1861073T4 (ja) |
EA (1) | EA011379B1 (ja) |
ES (1) | ES2324957T5 (ja) |
IL (1) | IL185325A (ja) |
MX (1) | MX2007010519A (ja) |
NZ (1) | NZ560534A (ja) |
PL (1) | PL1861073T5 (ja) |
PT (1) | PT1861073E (ja) |
UA (1) | UA93502C2 (ja) |
WO (1) | WO2006092727A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200706879B (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8859011B2 (en) | 2006-05-12 | 2014-10-14 | Particle Dynamics International, Llc | Calcium compositions |
JP2010533667A (ja) * | 2007-07-19 | 2010-10-28 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 錠剤化可能な親油性健康成分の配合物 |
DE102008051572A1 (de) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Herstellung von Phosphatbindern und auf diese Weise hergestellte Phosphatbinder |
US9510617B2 (en) * | 2012-04-13 | 2016-12-06 | Frito-Lay North America, Inc. | Micropellets of fine particle nutrients and methods of incorporating same into snack food products |
US8431155B1 (en) | 2012-04-30 | 2013-04-30 | Veroscience Llc | Bromocriptine formulations |
US9271523B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-03-01 | Dennis Williams | Rotor assembly with one-piece finger member |
CN103344093A (zh) * | 2013-06-09 | 2013-10-09 | 山东奥诺能源科技有限公司 | 一种立式连续流化床造粒干燥装置及方法 |
WO2015020191A1 (ja) * | 2013-08-09 | 2015-02-12 | 日東薬品工業株式会社 | カルシウム剤 |
US10503156B2 (en) * | 2015-09-18 | 2019-12-10 | Fisher-Rosemount Systems, Inc. | Methods and apparatus to define stages for multi-variate batch control analytics |
RU2616399C1 (ru) * | 2015-11-17 | 2017-04-14 | Владимир Владимирович Колесник | Способ получения биологически активного продукта для адаптивного питания и биологически активный продукт для адаптивного питания |
CN107772478A (zh) * | 2016-08-24 | 2018-03-09 | 南京逐陆医药科技有限公司 | 一种复合维生素片及其制备方法 |
CN108261396B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-12-24 | 北京化工大学 | 一种制粒方法 |
WO2021043971A1 (en) * | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Novo Nordisk A/S | Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions |
CN113679675B (zh) * | 2021-09-10 | 2023-04-07 | 新疆特丰药业股份有限公司 | 一种钙颗粒剂及其制备方法和用途 |
CN114129521A (zh) * | 2021-11-05 | 2022-03-04 | 昆明源瑞制药有限公司 | 一种碳酸钙d3颗粒剂及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6197068A (ja) * | 1984-10-17 | 1986-05-15 | Okawara Mfg Co Ltd | 連続流動層造粒装置における噴霧装置への粉粒体の付着防止方法 |
JPS62282629A (ja) * | 1986-05-30 | 1987-12-08 | Okawara Mfg Co Ltd | 連続式流動層造粒装置 |
JPS6451134A (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-27 | Okawara Mfg | Continuous fluidized bed granulator |
JP2002529496A (ja) * | 1998-11-13 | 2002-09-10 | ナイコムド ファーマ エーエス | 経口用カルシウム組成物の調製方法 |
US6740632B1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-05-25 | Glatt Ingenieurtechnik Gmbh | Process for manufacturing industrial detergent and components thereof |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4684534A (en) * | 1985-02-19 | 1987-08-04 | Dynagram Corporation Of America | Quick-liquifying, chewable tablet |
CA1279574C (en) * | 1985-04-17 | 1991-01-29 | Jeffrey L. Finnan | Process for lubricating water-soluble vitamin powders |
DE4006734C1 (ja) † | 1990-03-03 | 1991-07-25 | Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De | |
DK0487774T3 (da) * | 1990-11-29 | 1994-11-21 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co | Hjælpestof til direkte tablettering |
US5965162A (en) * | 1993-09-10 | 1999-10-12 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom |
FR2717387B1 (fr) * | 1994-03-17 | 1996-10-18 | Hi Pharmtech | Procédé de fabrication de comprimés à croquer à base de troxérutine, de carbonate de calcium, de phosphate de calcium, d'aspartate d'arginine, de glutamate d'arginine d'amoxicilline. |
FR2724844B1 (fr) * | 1994-09-23 | 1997-01-24 | Innothera Lab Sa | Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation |
DE19617487A1 (de) * | 1996-05-02 | 1997-11-06 | Merck Patent Gmbh | Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen |
US5939091A (en) * | 1997-05-20 | 1999-08-17 | Warner Lambert Company | Method for making fast-melt tablets |
GB0003782D0 (en) † | 2000-02-17 | 2000-04-05 | Dumex Ltd As | Process |
AR028064A1 (es) * | 2000-05-03 | 2003-04-23 | Omnia Fertilizer Ltd | Metodo para producir granulos de nitrato de calcio |
CA2407329A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Dsm N.V. | Fluid bed process for the production of enzyme granules |
US6499984B1 (en) * | 2000-05-22 | 2002-12-31 | Warner-Lambert Company | Continuous production of pharmaceutical granulation |
CA2440361A1 (en) * | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Intraorally rapidly disintegrable preparation |
WO2005115342A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Nycomed Pharma As | Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol |
-
2006
- 2006-03-06 MX MX2007010519A patent/MX2007010519A/es active IP Right Grant
- 2006-03-06 CA CA2599312A patent/CA2599312C/en active Active
- 2006-03-06 AT AT06710498T patent/ATE430559T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-03-06 EP EP06710498.4A patent/EP1861073B8/en active Active
- 2006-03-06 US US11/885,709 patent/US20110142928A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-06 JP JP2007557620A patent/JP5190273B2/ja active Active
- 2006-03-06 DK DK06710498.4T patent/DK1861073T4/da active
- 2006-03-06 PT PT06710498T patent/PT1861073E/pt unknown
- 2006-03-06 NZ NZ560534A patent/NZ560534A/en unknown
- 2006-03-06 WO PCT/IB2006/000474 patent/WO2006092727A2/en active Application Filing
- 2006-03-06 DE DE602006006658T patent/DE602006006658D1/de active Active
- 2006-03-06 CN CNA2006800069655A patent/CN101132774A/zh active Pending
- 2006-03-06 PL PL06710498T patent/PL1861073T5/pl unknown
- 2006-03-06 BR BRPI0607693A patent/BRPI0607693B8/pt active IP Right Grant
- 2006-03-06 EA EA200701886A patent/EA011379B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-06 AU AU2006219583A patent/AU2006219583B2/en active Active
- 2006-03-06 ES ES06710498T patent/ES2324957T5/es active Active
- 2006-06-03 UA UAA200710984A patent/UA93502C2/uk unknown
-
2007
- 2007-08-16 IL IL185325A patent/IL185325A/en active IP Right Grant
- 2007-08-16 ZA ZA200706879A patent/ZA200706879B/xx unknown
-
2012
- 2012-09-06 JP JP2012196275A patent/JP2013082688A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6197068A (ja) * | 1984-10-17 | 1986-05-15 | Okawara Mfg Co Ltd | 連続流動層造粒装置における噴霧装置への粉粒体の付着防止方法 |
JPS62282629A (ja) * | 1986-05-30 | 1987-12-08 | Okawara Mfg Co Ltd | 連続式流動層造粒装置 |
JPS6451134A (en) * | 1987-08-20 | 1989-02-27 | Okawara Mfg | Continuous fluidized bed granulator |
JP2002529496A (ja) * | 1998-11-13 | 2002-09-10 | ナイコムド ファーマ エーエス | 経口用カルシウム組成物の調製方法 |
US6740632B1 (en) * | 2000-02-18 | 2004-05-25 | Glatt Ingenieurtechnik Gmbh | Process for manufacturing industrial detergent and components thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6011062471; GOTTHARDT, S. et al.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics Vol.48, 1999, p.189-197 * |
JPN6011062473; LEUENBERGER, H.: European Journal of Pharmaceutical and Biopharmaceutics Vol.52, 2001, p.289-296 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5190273B2 (ja) | 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法 | |
JP5368802B2 (ja) | フィルムコーティングされたおよび/または粒状化されたカルシウム含有化合物ならびに医薬組成物におけるそれらの使用 | |
US8808735B2 (en) | Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions | |
EP1845949B1 (en) | Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound | |
MX2008006985A (en) | Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140114 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140610 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141016 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141202 |