TWI519321B - 被覆薄膜及／或粒狀之含鈣化合物及其於醫藥組合物中之用途 - Google Patents

Description

被覆薄膜及/或粒狀之含鈣化合物及其於醫藥組合物中之用途

本發明係關於已用水溶性物質及聚合物質至少部分地被覆薄膜及/或粒化之含鈣化合物，及該等經塗覆化合物在醫藥組合物中之用途。已表明該等至少部分地被覆薄膜及/或粒狀之含鈣化合物適於製備具有極高元素鈣負荷及便利地小尺寸之錠劑。

當前投與鈣作為待口服之補充劑或特定醫藥之特徵通常在於除不利於消費者接受外之許多缺點或較差技術特性。

鈣最通常作為碳酸鈣投與，因為此鹽含有高負荷之鈣。通常在一劑量中將等效於1250 mg碳酸鈣之500 mg Ca^{2 ＋} 投與。在待吞咽之錠劑中併入1250 mg碳酸鈣並不表示一種良好的投藥形式，此係由於該錠劑體積大且不易於吞咽。

一種含有碳酸鈣之日益常用之劑型為"可咀嚼錠劑調配物"，此係由於此劑型為患者提供一種更可口的選擇。其他改良為錠劑熔融調配物，其在無咀嚼之輔助的條件下迅速在口中分散。

然而，可咀嚼錠劑及錠劑熔融調配物因許多原因具有較差技術特性及與不利於消費者接受相關之問題。

由於需要高含量之碳酸鈣，通常必須併入大量賦形劑以獲得符合要求的凝聚以產生顆粒及隨後獲得符合要求的壓縮以形成錠劑。亦進行併入相當高比例之賦形劑類可溶性填充材料的另一因素為以便獲得在口中迅速分散且並不黏附至牙齒之可口劑型。此產生相當大的錠劑，患者或消費者將發現難以服用該等大錠劑。

當前可咀嚼錠劑之另一缺點為其極通常含有相當吸濕的可溶性填充材料。當儲存於潮濕條件下時該等錠劑因此提出穩定性問題。此問題要求多餘封裝之需要以便保護該等錠劑免受水分影響，此增加產品之成本。

此外需要產生給予患者關於投與錠劑之選擇的劑型。

老年及青年人極通常青睞易於分散於水中，藉此變得可飲用之劑型。因此需要"多功能"劑型，其可咀嚼、可分散於水中或其僅在口中熔融。

亦需要用於製備具有多功能特性之鈣之小且緊密劑型的合理及工業製造方法，其並不需要使用昂貴賦形劑或使用昂貴封裝材料。

微粒物質或粒狀材料可藉由醫藥製造中之各種製造方法來製備，該等方法包括高速混合、乾式造粒或壓實、擠壓、噴霧乾燥及流化床加工。醫藥製造中之最普通的粒化方法為高速混合或高剪切混合及隨後在流化床中乾燥潮濕顆粒。此方法產生適用於製造具有高密度之小錠劑的緻密顆粒。較少使用流化床粒化，由於此為更複雜的方法且關於投資、方法批准及經營費用更為昂貴。流化床粒化法產生較低密度顆粒，當製造待吞咽之一般錠劑時，其為不合意的。

鈣可咀嚼產品之成功調配要求極特殊原材料且最主要的極微妙的製造方法。對於鈣可咀嚼錠劑而言，組合該等原材料之關鍵特徵與謹慎選擇之製造方法的重要性已展示於以Nycomed Pharma AS之第1128815號公開之歐洲專利申請案中。

此文獻描述含有碳酸鈣的可咀嚼錠劑之不當高體積得以降低之方法。已藉由謹慎選擇碳酸鈣源之物理特性及流化床粒化及乾燥方法實現經降低之錠劑尺寸。對於較佳品質之碳酸鈣而言，發現平均粒徑及比表面積之最佳窗分別為3 μm至40 μm及0.1 m² /g至1.2 m² /g。為在口中獲得符合要求的可咀嚼性及分散度，粒徑範圍之選擇尤其重要，其中由於為在流化床中在粒化期間及乾燥階段實現有效及短的加工時間比表面積係重要的。流化床粒化步驟產生黏合劑之極均勻分佈，當咀嚼時其又使錠劑快速分散，而其在製錠步驟中亦具有良好的凝固特性。此最後特性對於高速製錠機之生產力極其重要，以確保最大產量及淨化及維護錠劑工具之最小需求。

然而，流化床粒化及乾燥之使用引起某些仍未解決之問題。該等問題皆與流化床顆粒之組合物的可撓性有關，且與進行批次配方期間的加工問題有關。

在以下部分中提出調配及加工問題：．已證明藉由降低賦形劑之量難以製造更緊密鈣可咀嚼調配物，此係由於不符合要求之凝聚產生含有過多細粉狀材料之顆粒。同樣已發現隨後難以壓縮錠劑，此係由於不適當製錠特性產生對於易碎性具有不符合要求之高百分比的非黏著錠劑。

．降低賦形劑之含量亦降低可咀嚼錠劑調配物之感覺品質，導致降低之顧客或患者接受度。

．常規加工問題為粉劑或顆粒黏著於流化床裝置之內部、噴嘴及空氣過濾器。另一問題為細粉狀粉劑顆粒位於入口空氣進入流化床之下充氣部中之產物篩下。除粉劑層在擴大室中之逐漸沈積外，此引起對定期清潔之需要。

．在鈣顆粒之批次配方過程中，在粒化步驟結束與乾燥步驟開始期間在確保符合要求之流化方面存在問題。尤其在脫水能力處於其極限之夏季中，在產物容器中存在乾燥不充分及塊狀物形成之問題。此引起顆粒批次之顯著問題，其並未根據關於水分含量過高之說明。

美國專利5,939,091：Warner Lambert Company之"快速熔融錠劑之製造方法"("Method for making fast－melt tablets")揭示用於製備含有碳酸鈣之快速崩解及快速熔融錠劑之組合物及方法。

該專利說明密度在0.3 g/ml至約0.55 g/ml範圍內之低密度鹼金屬之用途，由於此等品質在噴霧乾燥或壓實後可壓縮成具有低密度且在口腔中顯示快速崩解及平滑口感之錠劑。所製備具有基於0.85 g/ml之緻密品質的碳酸鈣之錠劑經描述不會產生可接受之口感。

然而，US 5,939,091並未描述提供高負荷之碳酸鈣的快速崩解之組合物，且因此並未得到關於產生具有快速崩解及良好感覺特性之小及緻密錠劑的解決方案。

WO 2004/047810 A1：Purdue Research Foundation之"甘露糖基快速溶出錠劑"("Mannose－based fast dissolving tablets")提供用於製造快速溶出、快速崩解或快速熔融錠劑之當前技術及專利的綜述。對於製備快速溶出錠劑之技術列出下表：

WO 2004/047810 A1揭示以甘露糖製造快速崩解錠劑之繁重方法，其涉及首先壓縮甘露糖與藥物粉末混合物以得到具有極低機械強度之錠劑，且其次將此易碎錠劑暴露於水蒸汽或高濕度中以形成液橋(liquid bridge)，且其中隨後乾燥該等錠劑以得到具有40牛頓之增加之機械強度的錠劑。

US 6,149,941：Merck Patent Gesellschaft之"活性醫藥成份之味道"("Taste of active pharmaceutical ingredients")揭示用於改良含有一或多種活性成份之固體調配物之味道的方法。該方法涉及共同噴霧乾燥活性成份與至少一種多元醇，其中首先將活性物與多元醇溶解或分散於水相中，之後在噴霧乾燥設備或流化床裝置中開始噴霧乾燥。

該專利另外揭示如甘露醇、乳糖醇、異麥芽酚及木糖醇之多元醇的製錠性能為不良的，導致錠劑之低錠劑硬度、脫落及嚴重易碎性。另一方面發現山梨糖醇提供具有極好的錠劑硬度之錠劑及具有特定平滑表面之錠劑。該專利之實例之組合物中山梨糖醇採用的範圍為10%至33%，此提供關於味道及可咀嚼性具有改良之感覺特性的錠劑。

因此，先前技術暗示含有碳酸鈣之緻密錠劑無法得到在口腔中具有快速崩解且具有可接受之口感的錠劑。先前技術亦指示當調配可咀嚼錠劑時，重要的係選擇如山梨糖醇之具有良好可模製特性之多元醇。

此外，應指出製造具有快速崩解或快速熔融特性之錠劑的技術及方法極通常為繁重且昂貴的，其中習知醫藥加工設備無法使用。快速熔融調配物亦極通常顯示如必須使用高百分比之賦形劑，具有吸濕性且極易碎且對水分不穩定之不利特徵。

因此需要製備含有鈣化合物之經改良的固體及口服劑量形式，該鈣化合物具有以下特性：．高負荷之鈣，以便產生小且緻密錠劑．快速崩解或快速熔融特性．良好的感覺特性．多功能特性，其中錠劑可咀嚼，在口中熔融或溶解於一杯水中以作為液體劑型服用．良好錠劑壓縮特徵，以得到具有高度機械強度之錠劑．穩固錠劑調配物，其可經受環境之正常濕度激發．採用標準醫藥設備及短加工時間。

本發明提供該等經改良之組合物。本發明係基於以下發現：當包含水溶性物質及聚合物質之水溶性薄膜至少部分地塗覆於含鈣化合物上時，則僅需要少量賦形劑以便製造(例如)具有如上文所述適當特性之錠劑。此外，可能獲得相對小尺寸且含有96% w/w或更多之含鈣化合物的錠劑；尤其可製備含鈣化合物含量為約97% w/w之錠劑。

因此，已以一定量賦形劑製備具有優良感覺特性之鈣可咀嚼錠劑調配物，賦形劑之量經降低至錠劑重量之約2%－16.6%水平。該等可咀嚼且熔融調配物含有等效於1250 mg碳酸鈣之500 mg Ca^{2 ＋} ，具有1290 mg至1500 mg之錠劑重量及13 mm至15 mm之錠劑直徑。

此已得以實現，此係由於驚人的協同效應，其以降低量之細粉狀材料而產生引起快速凝聚且－在隨後製錠步驟中－得到在低製錠壓力下所製備之具有極好黏著特性的錠劑。該協同效應藉由將含有水溶性物質及聚合物質之組合物塗覆於含鈣化合物上以便獲得至少部分地於該含鈣化合物上之水溶性薄膜而實現。在不受理論約束的情況下，塑性特性在隨後製錠步驟中亦可為重要的以確保良好的黏著特性。此外，包括於組合物中之固體組份必須為水溶性的，亦即聚合物質必須亦為水溶性的。

因此，在一獨立態樣中，本發明係關於至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物呈至少部分地具備具有黏合特性之可溶性薄膜塗層之顆粒及/或晶體形式。

本發明亦係關於一種用於製備至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的方法，該方法包含將包含一或多種水溶性物質及一或多種聚合物質之塗覆組合物塗覆於含鈣化合物上。

此外，本發明係關於許多組合物，尤其具有一或多種、較佳所有以上所列特徵之錠劑組合物。

因此，在另一態樣中，本發明係關於包含如本文所描述之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。此外，本發明係關於用於製備該組合物之方法，該方法包含混合一或多種醫藥學上可接受之賦形劑與該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物。

在另一態樣中，本發明係關於用於改良含鈣化合物之味道的方法，該方法包含將含有一或多種水溶性物質及聚合物質之薄膜塗層塗覆於呈顆粒及/或晶體形式之含鈣化合物上以獲得如本文中所定義之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物。

在某些情況下－視製造方法而定－可能難以判斷含鈣化合物上塗覆之程度。然而，塗覆方法亦為粒化方法，且因此在另一態樣中本發明係關於已與包含水溶性物質及聚合物質之粒化組合物一起粒化的粒狀之含鈣化合物。

塗覆係指完成或部分地完成碳酸鈣晶體表面之覆蓋，其在流化床噴霧成粒機中發生於塗覆及凝聚過程開始時。此完成或部分地完成所組合聚合物黏合劑及可溶性填充劑之覆蓋使得快速凝聚或粒化發生。粒化及塗覆液體之隨後塗覆接著將主要引起另外塗層發生，其中顆粒之表面將接受更廣泛的塗層。然而，同時亦產生塵劑及精細顆粒與初始顆粒之表面的另外結合。因此，該製造方法為經組合之凝聚及塗覆方法，其中初級顆粒或晶體接受完整或部分塗層，隨後使經塗覆之顆粒凝聚且隨後將該等顆粒另外塗覆。當根據本發明之鈣熔融錠劑暴露於含水環境時該等初級顆粒之極其快速分散將顯而易見。

關於塗層態樣描述之所有細節及詳細情況加以必要的變更適用於粒化態樣，參看所附申請專利範圍。

在一特定實施例中，本發明提供：緊密鈣可咀嚼組合物，其在低賦形劑含量下且以所包含之多功能特性在口中極其快速地分散；可咀嚼錠劑；待吞咽之錠劑；熔融錠劑調配物及含水可分散調配物。在一特定實施例中，該組合物包含以下組份：(a)含鈣化合物(CC)，其具有0.1 m² /g至1.5 m² /g之表面積；(b)水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質的組合；該組合物藉由以下步驟製備：(c)將經組合之水溶性物質與聚合物質溶解以產生粒化及塗覆液體；(d)在流化床裝置中將該粒化及塗覆液體塗覆於含鈣化合物之流化床上；及(e)視情況混合以其他賦形劑得到之顆粒且將其壓縮成可咀嚼或熔融錠劑。

流化床粒化步驟已使得形成含鈣化合物之個別塗覆顆粒或晶體的顆粒或凝聚體。亦觀察到塗層可包括或將含鈣化合物之細粉狀材料部分固定於包圍該等個別顆粒或晶體之薄膜中。

在一較佳實施例中，所得可咀嚼錠劑之特徵在於以下特性：．表觀錠劑密度在1.4 g/cm³ 至1.9 g/cm³ 範圍內之緻密錠劑。

．可咀嚼，在口中無咀嚼的情況下在60 sec內可迅速分散，在一杯自來水中在180 sec內可分散或可吞咽的多功能快速熔融錠劑。在如本文在實例中所說明之特定實施例中，使用流化床技術可製造熔融錠劑，其在口中無咀嚼之情況下在30 sec內迅速分散，且其在一杯自來水中在60 sec內分散。

．該等錠劑含有高達96%或97%錠劑重量之高負荷的活性成份。

．該等錠劑在6 kN至46 kN之低製錠壓力下製備。在一特定實施例中，製錠壓力可低至6 kN至20－25 kN或甚至低於6 kN至16 kN。所施加壓力亦依賴於所採用之製錠機及其為生產抑或試驗規模。

．錠劑為穩固的，其具有小於2%之易碎性且可承受一般封裝機器。

．錠劑組合物並不需要高成本特殊賦形劑。

．該等錠劑可在現有且一般製造及封裝設備上製造。

．該等錠劑為不吸濕的。

．認為該等錠劑不需特殊封裝保護。

．處理時間短且該等錠劑可以低成本製造。

該組合水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質的新穎調配原理在流化床處理期間亦產生加工優點，其包括較短加工時間、較少產生細粉狀物、細粉與產物容器及擴大室之內部的黏著降低，及因更快凝聚速度細粉在下充氣部之積累的可能降低。

亦意外地發現至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物之平均粒徑可藉由謹慎控制聚合物質之含量及粒化步驟期間所採用之粒化液體的量而在寬粒徑範圍內有效改變。

此外，已意外地發現當採用具有如比表面積、顆粒尺寸/分佈及顆粒形狀的不同物理特徵不同鈣源時，該新穎調配原理對加工難題及顆粒之水分含量及顆粒尺寸/分佈的變化不太敏感。

如上所述，需要改良含有含鈣化合物之劑型以便製造此等更小、更可口劑型以及關於劑型之攝取引入可撓性。亦需要確立合理且節約成本且利用標準醫藥加工設備之製造方法。

本發明係基於以下發現：可能用水溶性物質與聚合物質之組合至少部分地塗覆含鈣化合物。該塗層似乎極有利，此係由於其以使得用於製造最終產品之通常採用之填充劑及改良味道之試劑的量可降低而不引起產品具有不良感覺特性的方式至少部分地囊封該含鈣化合物。

至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物或含鈣組合或組合物 因此，在一態樣中，本發明係關於至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物呈至少部分地具備水溶性薄膜塗層之顆粒及/或晶體形式。

咸信為獲得所需效果，亦即獲得當藉由至少6人之專業品嚐小組測試時具有可接受之感覺特性的組合物，及/或獲得具有極高負荷之鈣及便利小尺寸之錠劑不必塗覆該含鈣化合物之全部可用表面。

為獲得所需效果，預見含鈣化合物之至少50%，諸如至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或100%的表面積經薄膜塗層覆蓋。

覆蓋含鈣化合物之薄膜可為連續薄膜，亦即大體上覆蓋該含鈣化合物之外表面的薄膜。

為判斷該含鈣化合物之表面經薄膜塗層覆蓋至何種程度，可能研究所塗覆化合物之SEM照片。亦可採用其他方法，諸如ESEM(環境掃描電子顯微鏡(Environmental Scanning Electron Microscopy))、X射線光電子光譜法(Photo Electron Spectroscopy)、TOF－SIMS(飛行時間二次離子質譜(Time－of－flight secondary ion mass spectrometry))等。

如上所述，重要的係塗覆之程度足以滿足特定目的。因此，可使用下列測試以評估塗層是否塗覆至足夠程度。

藉由以下步驟製備錠劑：i)混合至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物與諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以獲得其中該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的濃度為99.5% w/w之混合物；及ii)壓縮因此而獲得之混合物成錠劑；使所獲得之錠劑經受本文中所描述之"懸吊錠劑(Hanging Tablet)"法，且所觀察到之逝去時間(slip time)應為至多3 min，諸如至多2 min、至多1 min、至多45 sec或至多30 Sec。

當最終產品為熔融錠劑或咀嚼錠劑時上述測試尤其恰當。

此外，當在流化床裝置中進行薄膜塗覆時上述測試尤其適用。

或者，藉由以下步驟製備錠劑：i)混合至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物與諸如木糖醇之糖醇及諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以獲得如下混合物，其中該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的濃度為至少80% w/w，該糖醇之濃度為至多19.5% w/w，且該潤滑劑之濃度為至多2%；及ii)壓縮因此而獲得之混合物成錠劑；使所獲得之錠劑經受由必須發現該錠劑可接受之感覺特性的專業測試小組進行感覺測試。

然而，該塗覆方法實際上為塗覆與凝聚過程之組合，亦即該含鈣化合物經具有良好黏合及/或錠劑凝固特性之高度可溶性薄膜塗覆且與其一起凝聚。因此，可應用範圍在(例如)5 μm至40 μm之小尺寸的個別晶體或顆粒之塗覆及凝聚的醫藥方法可用於本發明中。因此，預見其他粒化或塗覆法同等適用(參看本文中之實例)，諸如其他濕式或熔融粒化法，或諸如噴塗或熔融塗覆之其他塗覆法。凝聚及塗覆設備包括具有頂部、底部或切線噴霧之批次及連續流化床，如來自Glatt、Aeromatic及Heinen之系統；水平及垂直高強度混合機，如Fielder或Diosna；連續混合機，如來自Hosokawa之Schugi；擠壓機，如雙螺桿擠壓機；或與來自例如Niro或Anhydro之內部或二次流化床單元組合的噴霧乾燥設備。

凝聚亦稱作粒化，其為其中顆粒經集合成較大聚集物、所謂的凝聚體或顆粒之過程，其中該等原始顆粒仍可辨別。在濕式凝聚中，此方法藉由粒化液體來促進。該液體藉由在濕式狀態組合毛細作用與黏滯力而結合該等顆粒。在隨後乾燥期間形成更持久結合。凝聚之目標在於改良粉劑流及處理性，降低成塵性，固定混合物且藉此防止API(活性成份)之分離。

凝聚體之強度依賴於乾燥期間形成之結合。該等結合之強度可藉由向粒化液體中添加聚合物而改良，此亦可產生經改良之錠劑特性。然而，向粒化液體中添加聚合物可導致延長之崩解時間、錠劑固化，熔融特性降低等。

在其他設備中可用(例如)高剪切混合器、Schugi Flex－O－Mix凝聚儀及流化床進行濕式凝聚。

流化床： 流化床粒化及乾燥發生於由用於使待粒化之粉末混合物流化的產物容器及擴大室組成之流化床噴霧成粒機中。該粉末混合物停留於位於產物容器底部之產物篩上，且受位於流化床噴霧成粒機之出口側上的排氣過濾器限制免於逃離擴大室。藉由安裝於該單元之頂部的吸風機產生流化粉末所必需之空氣流。藉由位於該設備之空氣入口部分中之空氣加熱器將用於流化之空氣加熱至所需溫度。藉由足夠體積之空氣將粉末混合物流化，且經由由多個二元噴嘴組成之噴頭將粒化液體霧化成精細噴霧。噴頭可與脈動顆粒逆流添加粒化液體之霧化噴霧，表示"頂部噴霧"，或與脈動床順流添加，表示"底部噴霧"。經濕潤之顆粒經由顆粒－顆粒接觸經受凝聚或粒化。獲得適當凝聚後，停止噴霧操作且乾燥該材料且使其自該單元中排出。藉由調整流化床法之關鍵調配特徵及製程參數，可能凝聚、速溶化或塗覆粉狀混合物中之個別顆粒。

高剪切混合器： 在此類設備中，顆粒經高速旋轉之葉輪處於運動中。其亦含有破壞大聚集物之切碎機。藉由傾入、抽汲或自頂部噴霧添加該黏合劑液體。高剪切混和器中濕式凝聚通常涉及5至6個階段：首先將材料乾式混合，其後在混合期間添加液體。隨後將潮濕塊狀物濕式聚集。此後，顆粒經(濕式篩分)、乾燥及再次篩分。

Schugi ：典型Schugi Flex－O－Mix聚集機程序涉及下列通用步驟。乾式送料產物藉由重力饋入含有具有附接刀之旋轉內軸(約1000－4400 RPM)之圓柱狀腔室的頂部。在乾式送料產物進入腔室時，藉由霧化將粒化液體引至粉劑。將乾式送料粉劑及粒化液體劇烈且均勻混合，使得顆粒碰撞且隨後顆粒生長。Schugi圓柱狀腔室之側面由可撓性材料製成，以便在操作期間，器件可定期擠壓腔室，使所積累之粉劑移出。隨後立即將該等顆粒饋入乾燥器中以移除過多水分。

薄膜包含水溶性物質及聚合物質，尤其聚合水溶性物質。通常，該聚合物質具有黏合特性，當塗覆方法亦使得凝聚體能夠形成以提供顆粒時，其為適用的。該聚合物質之水溶性為約10 mg/ml或更多，諸如約25 mg/ml或更多，約50 mg/ml或更多，約75 mg/ml或更多，約100 mg/ml或更多，約150 mg/ml或更多，約200 mg/ml或更多，約250 mg/ml或更多，或約300 mg/ml或更多。

水溶性物質在塗層為重要的，此係由於其賦予塗層水溶性且有助於對於根據本發明之基於至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的錠劑所觀察到之快速崩解及/或溶出。該一或多種水溶性物質之水溶性為約10 mg/ml或更多，諸如約25 mg/ml或更多，約50 mg/ml或更多，約75 mg/ml或更多或約100 mg/ml或更多。

下表給出根據本發明使用之水溶性物質(亦表示水溶性填充材料)之水溶性。

通常，該可溶性填充材料將具有大於1 g/100 ml之溶解度。

根據本發明使用之適當水溶性物質之實例為多元醇及碳水化合物及其混合物。

適當水溶性物質之其他實例為有機酸；有機酸之醫藥學上可接受之鹽，其包括鹼金屬及鹼土金屬鹽(例如碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽等；在實例中以檸檬酸及抗壞血酸鈉例示)；胺基酸(例如甘胺酸)；無機鹽，其包括氯化鈉等。

通常，該多元醇為糖醇。在特定實施例中，該糖醇係選自由以下各物組成之群：木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、環己六醇(inositol)、異麥芽糖、異麥芽酮糖及其混合物。

該水溶性物質亦可為碳水化合物，其選自由單醣、二醣、寡醣、多醣及其混合物組成之群。

根據本發明使用之適當單醣之實例為葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖及其混合物。根據本發明使用之適當二醣之實例為乳糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、塔格糖(tagatose)及其混合物；且根據本發明使用之適當寡醣及多醣之實例為右旋糖、果寡糖、環糊精、麥芽糊精及其混合物。

通常，該水溶性物質以如下濃度存在於該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物中：0.1% w/w至約50% w/w，諸如0.5% w/w至約50% w/w、0.75% w/w至約50% w/w、約1% w/w至約40% w/w、約1.5% w/至約30% w/w或約2%至約20% w/w。

在特定實施例中，該水溶性物質在該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物中之濃度可在較低濃度範圍內，諸如約0.1% w/w至約10% w/w，諸如約0.5% w/w至約10% w/w、約1% w/w至約10% w/w或約2% w/w至約5% w/w。

如上所述，適用於含鈣化合物之塗層的聚合物質須具有良好的黏合及/或錠劑凝固特性。該等特性在進一步製造該所獲得之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物中、尤其在製造錠劑中為重要的。良好黏合及/或錠劑凝固特性亦可為塑性特性。該等特性使大體上避免分裂或者破壞薄膜塗層成為可能，因此藉由薄膜塗層所獲得之特性亦存在於最終產品中。

此外，若聚合物質具有黏合特性且藉此使得含鈣化合物(視情況連同一或多種醫藥學上可接受之賦形劑)能夠凝聚，則係有利的。在醫藥學上可接受之黏合劑中可見該等具有黏合特性之聚合物質之實例。因此，在一特定實施例中，該聚合物質為醫藥學上可接受之黏合劑。

聚合物質可選自不同類型之聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、纖維素類型聚合物、菊糖(inulin)及寡醣、高分子量多醣及澱粉。特定實例可見於題頭"醫藥學上可接受之賦形劑"及本文中之實例中。

適於根據本發明使用的醫藥學上可接受之黏合劑的實例為聚乙烯吡咯酮，其包括K－90、K－30、K－25、K－17及K－12；共聚乙烯吡咯酮；聚乙二醇－聚乙烯醇(例如Kollicoat IR)、瓊脂；明膠；阿拉伯膠；海藻酸鹽，其包括海藻酸鈉及海藻酸聚乙二醇酯；澱粉或經改質之澱粉，其包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉、預膠凝澱粉；碳水化合物，其包括菊糖、聚右旋糖、糊精、麥芽糊精；纖維素及纖維素衍生物，其包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、微晶纖維素、諸如低取代之羥丙基纖維素之纖維素衍生物；及其混合物。

用於至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物之聚合物質的濃度可依賴於所採用之特定聚合物質而變化。一般而言，濃度在約0.09% w/w約10% w/w之範圍內，諸如為約0.2% w/w至約10% w/w、約0.5% w/w至約5% w/w。

含鈣化合物係選自由以下各物組成之群：碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三鈣之磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘胺酸鈣、檸檬酸順丁烯二酸鈣、包括其溶劑合物之羥基磷灰石及其混合物。

在特定實施例中，含鈣化合物為碳酸鈣或包括磷酸二鈣及磷酸三鈣之磷酸鈣或其混合物。尤其關注碳酸鈣。

所採用含鈣化合物之比表面積在彼等其中流化床粒化包括於製造方法中之情況中尤其受關注。因此，在該等情況下，諸如碳酸鈣之含鈣化合物之比表面積為約0.1 m² /g至約3 m² /g，諸如約0.1 m² /g至約2.75 m² /g、約0.1 m² /g至約2.5 m² /g、約0.1 m² /g至約2 m² /g、約0.1 m² /g至約1.8 m² /g、約0.1 m² /g至約1.5 m² /g、約0.1 m² /g至約1.6 m² /g、約0.1 m² /g至約1.4 m² /g或約0.1 m² /g至約1.3 m² /g。

關於碳酸鈣，該比表面積通常為約0.1 m² /g至約1.2 m² /g。

如本文中上文所提及，普遍認為含鈣化合物之粒徑對於最終產品之感覺特性係重要的。因此，在一特定實施例中，諸如碳酸鈣之含鈣化合物之平均粒徑為約0.1 μm至約100 μm，諸如約0.1 μm至約80 μm、約0.5 μm至約60 μm、約1 μm至約50 μm或約2 μm至約40 μm。

在另一實施例中，碳酸鈣之平均粒徑為約3 μm至約40 μm。

本文中之實例證明當水溶性物質為木糖醇且聚合物質為聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物時獲得尤其適當的塗層。

此外，在一特定實施例中，該塗層大體上含有水溶性物質、尤其為糖醇，及聚合物質、尤其為聚乙烯吡咯啶酮。

該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物可與一或多種活性物質相組合，該一或多種活性物質諸如為治療活性物質及/或營養素。

尤其關注以下組合物，其中該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物以與諸如維生素D(包括維生素D₂ 及D₃ )、維生素B或維生素K及其衍生物的維生素組合之形式存在。

在本發明之另一態樣中，將薄膜塗層塗覆於含鈣化合物與一或多種其他物質之組合。該一或多種其他物質可為另一活性物質，諸如彼等上述活性物質，或其可為一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或添加劑。如自本文中之實例所見，本發明之特定實施例為至少部分地被覆薄膜之組合物，其包含含鈣化合物及一或多種多元醇，諸如彼等本文中上文所提及之多元醇。諸如一或多種調味劑、味覺掩蔽劑、感覺改良劑、酸化劑、包括人工甜味劑及強力甜味劑之甜味劑的添加劑亦可存在於至少部分地具備薄膜塗層之組合物中。

一般而言，至少部分地被覆薄膜之組合物中所存在之該等其他物質之濃度為至多約20% w/w，諸如至多約15% w/w、至多約10% w/w、至多約7.5% w/w、至多約5% w/w或在約0.5 w/w至約5% w/w範圍內。關於人工甜味劑，濃度通常甚至更低，諸如至多約1% w/w或至多約0.01% w/w。

換言之，含鈣化合物通常構成該至少部分地被覆薄膜之組合物的總重量之至少80% w/w，諸如至少85%或至少約90% w/w。

在一特定實施例中，根據本發明之該至少部分地被覆薄膜之組合進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。

除包含上述物質與含鈣化合物之組合物可至少部分地具備薄膜塗層之可能性外，亦可能將該等物質添加至該塗覆組合物中。在該等情況下，薄膜塗層亦將含有該等物質。為此，在(例如)流化床中塗覆加工之前，已將三氯蔗糖作為已溶解於薄膜塗覆組合物(其與粒化液體相同)中之強力甜味劑之實例在本文中用於某些實例中。可添加至粒化及塗覆液體中之其他賦形劑為著色劑、調味劑、酸化劑、界面活性劑及乳化劑。

通常乾燥物質在塗覆組合物(例如溶液)中之百分比在40% w/w－70% w/w範圍內。在其中使用流化床之彼等情況下，塗覆及粒化加工時間通常較短，在6 min－20 min範圍內，諸如在10 min－20 min範圍內，包括預熱/混合、塗覆/粒化、乾燥及冷卻。

組合物，尤其醫與組合物，其包含至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物 如上所述，上文所述之該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物尤其適於製備醫藥組合物。因此，在一獨立態樣中，本發明係關於包含至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的組合物。

根據本發明之組合物可用於製造醫藥組合物或營養組合物。

該組合物可具有任何適當形式，諸如呈顆粒形式，諸如粉末、顆粒、粒狀、微型膠囊、丸粒等，或其可處於諸如錠劑、膠囊、藥囊等劑型中。該組合物亦可呈液體形式，或以攝取前意欲分散於適當介質中之乾燥形式存在。

在本發明之一尤其關注的實施例中，該組合物呈錠劑、尤其熔融錠劑或咀嚼錠劑之形式。

如上所述，該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物尤其適用於製備高負荷鈣產品。因此，在一實施例中含鈣化合物在該組合物(醫藥組合物)中之濃度為50% w/w或更多，諸如55% w/w或更多、60% w/w或更多、65% w/w或更多、70% w/w或更多、75% w/w或更多、80% w/w或更多或85% w/w或更多。該組合物尤其係呈錠劑形式，且呈未塗覆形式之含鈣化合物的濃度為80% w/w或更多、85% w/w或更多、90% w/w或更多、95% w/w或更多、96% w/w或更多或97% w/w或更多。

錠劑密度及孔隙率 發現錠劑密度在開發中為重要參數，此係由於表觀錠劑密度之高值產生具有低錠劑體積之緊密且小的錠劑。同時，錠劑具有足夠孔隙率以便促進錠劑在口或一杯水之水相中之分散亦同等重要。在本文中之實例中，藉由均來自Micromeretics之AccuPyc 1330儀器及GeoPyc 1360儀器分別量測錠劑之真實密度及同一錠劑之體積來計算錠劑密度及孔隙率。

開發工作之焦點亦為製造較小且緊密的錠劑。如自本文中之實例所見，此已適當實現。因此，本發明亦提供含有至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物的錠劑，其中該錠劑具有至多約2.2 g/cm³ ，諸如至多約2.0 g/cm³ 、至多約1.8 g/cm³ 或在約1.4 g/cm³ 至約2.2 g/cm³ 範圍內之表觀密度。在更特定實施例中，該錠劑具有1.4 g/cm³ 或更多，諸如約1.5 g/cm³ 或更多，或在約1.4 g/cm³ 至約1.9 g/cm³ 或約1.5 g/cm³ 至約1.7 g/cm³ 範圍內之表觀密度。應強調該等密度區間係基於碳酸鈣作為含鈣化合物。其他鈣鹽或鈣鹽之組合將基於該等化合物之真實與表觀密度之間的差異產生其他密度區間。

描述於某些實例中之可咀嚼及熔融錠劑調配物具有在1.4 g/cm³ 至1.9 g/cm³ 範圍內之錠劑密度。通常，根據本發明之鈣可咀嚼及熔融調配物將具有1.5－1.7 g/cm³ 之錠劑密度。根據本發明具有此密度之錠劑同時具有符合要求的高孔隙率值，其範圍在30%至40%，典型值為32%至36%。

獲得小錠劑之可能性並不影響維持適當孔隙率、亦即當錠劑為熔融錠劑或咀嚼錠劑時為重要的孔隙率之可能性。因此，錠劑可具有約10%至約50%，諸如約15%至約40%或約20%至約40%之孔隙率。在特定實施例中，該錠劑具有約30%至約40%之孔隙率。

小錠劑之另一量測為每500 mg含於根據本發明之錠劑中的元素鈣的錠劑體積。因此，根據本發明之錠劑之體積通常為每500 mg含於錠劑中之元素鈣至多1.5 cm³ ，諸如至多約1.25 cm³ 、至多約1 cm³ 、至多約0.8 cm³ 、至多約0.7 cm³ 或至多約0.65 cm³ 。

錠劑崩解及分散 已藉由三種不同方法研究錠劑崩解及分散以便表徵此重要特性。

首先，已對所有調配物進行根據European Pharmacopoeia(Ph.Eur)第5.02版之崩解測試。Ph.Eur.說明可咀嚼錠劑不必遵循該測試，但亦定義三種與本發明之描述相關的其他劑型：可溶錠劑 ，其為應用前意欲溶於水中之錠劑；可分散錠劑 ，其為投藥前意欲分散於水中之錠劑；及口可分散錠劑 ，其為預期置放於口中之錠劑，在吞咽前其在口中分散。根據Ph.Eur.，關於可溶性、可分散及口可分散錠劑之崩解時間的要求為該等劑型應在3 min內崩解。

根據本發明之錠劑通常具有如根據Ph.Eur.所量測至多約30 min，諸如至多約20 min、至多約15 min、至多約10 min、至多約5 min、至多約4 min或至多約3 min之崩解時間。

在特定實施例中，根據本發明之錠劑遵循Ph.Eur.。根據本發明之鈣熔融錠劑通常將在60至90秒內崩解。

本發明者已開發出另一尤其適於模擬口內之情形的方法。該方法稱作"懸吊錠劑"法。在此方法中，在錠劑中間鑽一孔，且將耐綸繩拴住錠劑。隨後使錠劑落入水槽中，且藉助於該繩使其保持懸浮於37℃的水中。注意錠劑在含水介質中之視覺崩解/分散連同錠劑本身脫離所栓繩所需花費之時間。圖2中之所附照片最佳說明該方法。

關於量測口中之崩解時間，與"懸吊錠劑"法相比，Ph.Eur.崩解時間略微更不精確。即使錠劑已完全分散，仍可有成塊錠劑材料停留在崩解裝置中之篩上。當錠劑已完全分散時，其意謂所有初級碳酸鈣顆粒已完全濕潤且彼此釋放。

當錠劑已完全濕潤或分散，而錠劑中之內部結構因此崩潰時，在"懸吊錠劑"法中由線懸吊之錠劑本身將自線脫離。因此，若存在足夠量之待進入基質且分散碳酸鈣之初級顆粒之唾液，則此方法與口中所發生之情況更為類似。

通常，根據本發明之錠劑具有如藉由如本文中所描述之"懸吊錠劑"法所量測之至多約180 sec的逝去時間(或分散時間)，諸如至多約150 sec、至多約100 sec、至多約60 sec、至多約45 sec或至多約30 sec。

在特定實施例中，"懸吊錠劑"法之分散時間對於根據本發明之組合物而言通常小於30秒。此外，如下文所描述分散時間確實與口中實際所覺察的分散時間相關。

諸如熔融錠劑之錠劑在口中的分散 使用6位所選評估員之感覺小組以測定口中之熔融分散時間。對於根據本發明之所選調配物，記錄錠劑在口中熔融及吞咽內容物之平均時間。採用ANOVA以95%信賴水平及Tukey之HSD測試以5%之顯著性水平以區別平均值來偵測統計差異。

相對於基於根據Nycomed Pharma之歐洲申請案EP－A－1128815之鈣可咀嚼錠劑的參考測試根據本發明之兩種組合物。當相對於參考錠劑比較時，根據本發明之兩種調配物結果均具有顯著較短熔融分散時間。具有最佳熔融特徵之調配物在52秒後分散。該等結果已描述於圖6中。

溶出速率 自本文之實例看出，使用根據本發明之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物製造錠劑可得到極迅速釋放含鈣化合物之錠劑。因此，如根據Ph.Eur./USP之活體外溶出測試(攪拌槳，50 rpm；溶出介質：1000 ml 0.1 M HCl，其含有0.04%溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)，37℃)所量測，在30分鐘內至少60%之含鈣化合物自錠劑釋放，在30分鐘內至少70%之含鈣化合物自錠劑釋放，在30分鐘內至少80%之含鈣化合物自錠劑釋放，在20分鐘內至少60%之含鈣化合物自錠劑釋放，在20分鐘內至少70%之含鈣化合物自錠劑釋放，在20分鐘內至少80%之含鈣化合物自錠劑釋放，在10分鐘內至少60%之含鈣化合物自錠劑釋放，在10分鐘內至少70%之含鈣化合物自錠劑釋放，在10分鐘內至少80%之含鈣化合物自錠劑釋放。

在本文之實例中，根據Ph.Eur./USP以溶出儀2(攪拌槳型溶出儀)及50 rpm之攪拌槳速度進行溶出分析。該溶出介質為添加有陽離子型界面活性劑溴化十六烷基三甲銨0.04%(w/v)之0.1 M鹽酸。0.04%(w/v)溴化十六烷基三甲銨於0.1 N HCl中之濃度水平定義臨界膠束濃度。添加溴化十六烷基三甲銨以便降低表面張力。

根據本發明之實例1及2之溶出速率通常極快，且在10分鐘後已溶出約90%。相反，兩個參考實例之溶出速率相當慢且10 min後僅溶出17% w/w至42% w/w。

根據本發明包含至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物之組合物中的其他成份 如上所述，除該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物之外的其他成份可併入本發明之組合物中。因此，可存在一或多種活性物質，諸如治療活性物質及/或營養素，包括維生素諸如維生素D(包括維生素D₂ 及D₃ )、維生素B或維生素K及其衍生物。

此外，可併入一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(下文描述適當實例)或添加劑。一或多種調味劑、味覺掩蔽劑、感覺改良劑、酸化劑、包括人工甜味劑及強力甜味劑之甜味劑亦可存在於根據本發明之組合物中。

製備本發明之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物、組合或組合物，及含有該等含鈣化合物、組合及組合物之醫藥組合物 本發明亦提供一種用於製備根據本發明之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的方法，該方法包含將包含一或多種水溶性物質及一或多種聚合物質之塗覆組合物塗覆於含鈣化合物上。為此，重要的係應注意為獲得符合要求的結果，所採用之塗覆組合物及/或粒化液體含有兩種組份之混合物或溶液。當應用於一種及同一塗覆組合物或粒化液體中時，其可獲得協同效應且此使得能夠製備具有適當特性之極小含Ca錠劑。如本文中上文所述，該兩種組份顯著溶於水以提供水溶性薄膜且其在應用前通常溶於含水介質中，尤其水中。如自本文中之實例所見，塗覆組合物或粒化液體亦可含有其他物質，諸如人工甜味劑。

通常，其係將該水溶性物質及該聚合物質分散或溶解於諸如含水溶劑或有機溶劑之溶劑中。在一特定實施例中，該溶劑為含水溶劑。

如本文中上文所述，一或多種活性物質、一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或一或多種添加劑可含於塗覆組合物中。在一實施例中，將包括強力甜味劑之甜味劑、著色劑、芳香劑、酸化劑、調味劑或其類似劑添加至溶劑中。

一般而言，藉由使用流化床、噴霧乾燥、熔融粒化、擠壓、高剪切混合或旋轉加工經噴霧、熔融或噴霧乾燥進行塗覆組合物之塗覆。

關於流化床加工之實施例 如自本文之實例可看出，特定實施例係關於其中藉由使用流化床塗覆塗覆組合物之方法。

為此已觀察到以下：在Glatt GPCG 3試驗規模模型中藉由頂部噴霧流化床塗覆及凝聚製備根據本發明之組合物，該模型之加工參數通用設定值為如下：批次量：3－5 kg(3－3.5 kg)粒化入口溫度：45－90℃(45℃及80℃)粒化液體量：200－800公克(200－400公克)噴霧速率：40－120 g/min(40－100 g/min)噴霧霧化壓力：1.5巴乾燥入口溫度：80－90℃(80℃)終點乾燥溫度：45℃終點冷卻溫度：42℃

除非另作說明，否則得自Scora Watrigant SA,France之Scoralite 1B已用於所有試驗中。

若在流化床中加工前可溶性填充劑(水溶性物質)已添加至乾燥含鈣化合物中，則已在210 μm(70目)下篩分多元醇或碳水化合物。或者，該可溶性填充劑可經研磨以打碎塊狀物及凝聚體。在Kenwood Major中以4混合強度將碳酸鈣與木糖醇之粉末摻合物混合2 min，隨後將其轉移至GPCG 3流化床。

流化床加工後在1.4 mm(12目)下篩分流化床顆粒，隨後與調味劑顆粒及硬脂酸鎂一起摻合，且最後以14 mm標準凹沖頭製錠。

除非另有說明，否則在所有試驗中所採用之碳酸鈣的品質為Scoralite 1B或Scoralite 1B主流。此品質適於流化床流化及塗覆，此係由於其由具有5－20 μm範圍內粒度及0.2 g/m² 至0.6g /m² 範圍內之低比表面積值之離散立方或假立方形晶體組成。特定實例可見於題頭"碳酸鈣"及本文中之實例中。

本發明涉及含鈣化合物之顆粒或晶體的塗覆及凝聚。塗層由如圖1中所描述至少部分地覆蓋含鈣化合物之表面的高度可溶性薄膜組成。圖1A描述根據本發明之實例1至少部分經薄膜被覆且凝聚之碳酸鈣晶體。此處僅碳酸鈣而無任何所添加之填充賦形劑經由共聚乙烯吡咯酮(例如PVP VA64)與木糖醇組成之塗覆溶液塗覆且凝聚。放大1500倍之照片指示碳酸鈣晶體上之至少部分塗層。

顆粒含有極少量細粉狀物，且尺寸高至400μm之顆粒自該照片可見。可見次微米級顆粒顆粒嵌埋或固定於碳酸鈣之晶體或顆粒表面上。在SEM攝影期間藉由能量散佈光譜檢查嵌埋之次微米級顆粒的化學。該分析揭示與自包括次微米級顆粒之間的表面之較大表面積的平均讀數相比，次微米級顆粒具有較高碳密度。在較高放大倍數下亦可見次微米級顆粒因顯微鏡中之電子束所產生的熱量而熔融。圖7A及圖7B展示在1500及5000放大倍數下之SEM照片。

圖1B描述根據Nycomed Pharma之歐洲申請案EP-A 1128815之顆粒，其由碳酸鈣(74.5%)、山梨糖醇(23.3%)及共聚乙烯吡咯酮(2.2%)組成，其中在粒化步驟期間在試驗規模Glatt GPCG 3流化床中採用28%之共聚乙烯吡咯酮溶液。黏合機制在由PVP VA64組成之精細網路或網格形式中可見，其將碳酸鈣晶體黏合在一起。連同較大不規則山梨糖醇顆粒可見大量碳酸鈣細粉狀材料。

因此，在粒化液體中僅採用共聚乙烯吡咯酮在顆粒中產生不同黏合機制，其中流化床粒化步驟期間無產生塗覆效應之證據。亦不存在在碳酸鈣之晶體表面上嵌埋之次微米級顆粒的證據。

如本文中上文所述，調配工作之焦點在於製造具有極好感覺特性之較小且更緊密的可咀嚼錠劑，或較佳熔融調配物。該調配物在低製錠壓力下應充分凝聚、充分壓縮以產生具有低於2%之低易碎性值的錠劑。

目標在於大致1400 mg之錠劑重量，其包含1250 mg碳酸鈣且具有14 mm錠劑直徑。

流化床粒化試驗揭示為獲得符合要求的凝聚以及為促進顯示低於2%之低易碎性值的錠劑在低製錠壓力下之壓縮，粒化液體(亦即塗覆組合物)之組成為關鍵的。當僅碳酸鈣而無任何賦形劑經28%之共聚乙烯吡咯酮溶液或經50%之木糖醇溶液粒化時導致不成功凝聚。當錠劑由該等顆粒製成時同樣導致不成功錠劑壓縮。

驚人地，當將作為聚合物質(具有黏合特性)之實例的聚乙烯吡咯酮K30或共聚乙烯吡咯酮與作為水溶性物質(亦即可溶性填充材料)之實例的木糖醇組合於粒化液體(亦即塗覆組合物)中時，發現在兩種含量下呈現協同效應。首先，在流化床粒化步驟中獲得具有極少量細粉狀材料且具有如下之窄粒徑分佈之極快速凝聚：D(v,0.1)＝30－90 μm D(v,0.5)＝130－350 μm D(v,0.9)＝280－800 μm

在Malvern Mastersizer S長工作臺裝置上進行粒徑分析，其中D(v,0.1)、D(v,0.5)及D(v,0.9)給出以體積計10%、50%及90%之顆粒具有低於給定值之尺寸的粒經。

於伴隨實例中所獲得之窄粒徑分佈之特徵在於小於2.0之低跨度值。該跨度值經計算為[D(v,0.9)－D(v,0.1)]/D(v,0.5)。在需將維生素D併入錠劑中之情況下，為確保維生素D₃ 在二級顆粒或在錠劑最終混合物中具有符合要求的均勻性，已發現與維生素D₃ 之平均粒徑及粒徑分佈一致之窄粒徑分佈及平均粒徑係重要的。

其次，當將基於粒化液體中之聚合黏合劑與可溶性填充劑之組合將顆粒壓縮成錠劑時，可見協同效應。與僅該等組份之一者用於粒化液體之調配物中相對照，獲得極好壓縮曲線。

壓縮曲線 在旋轉式製錠機(Manesty B3B)上進行壓縮曲線，該製錠機裝有擠壓力監控儀以便量測製錠壓力。藉由將以牛頓(N)計之抗碎強度相對於以千牛頓(kN)計之相應製錠壓力作圖繪製錠劑壓縮曲線。在10、14、18、22及26 kN之製錠壓力下量測五個錠劑之平均抗碎強度。

符合要求之壓縮曲線的特徵在於在製錠壓力之整個範圍內呈線性曲線且具有符合要求之抗碎強度及易碎性的錠劑可在低製錠壓力下產生。伴隨實例中所描述的許多調配物實現此，對於在6 kN至14 kN之低製錠壓力下產生的錠劑而言，抗碎強度在30－60 N範圍內，且易碎性值低於2%。

感覺評定鈣錠劑調配物 感覺小組由7位所選評估員組成，且利用該小組偵測可咀嚼錠劑調配物與熔融錠劑調配物關於檸檬風味強度、錠劑在口中之溶解性及錠劑殘餘物在牙齒中之黏著性或黏附性之間的差異。藉由對視覺－模擬評分法(visual－analogue scale)之分值作圖表徵各狀態(attitude)之強度。該測試在感覺實驗室於受控環境中進行。由各評估員對特定樣品各評估兩次。

採用ANOVA以95%信賴水平及Tukey之HSD測試以5%之顯著性水平以區別平均值來偵測統計差異。藉由分別採用Compusense 4.0及Statgraphics 4.0進行資料之記錄及統計分析。

相對於兩個參考或比較實例測試根據本發明之兩種組合物的所有三個參數。該兩個參考實例係基於兩種商品品質之直接可壓縮碳酸鈣，主張其當併入可咀嚼錠劑中時具有改良之感覺品質。該等結果已描述於圖5中，其展示得自根據本發明之實例3及4及參考實例3及4之感覺分析的結果。

當與該兩個參考實例關於在口中增加之檸檬風味強度、更可溶性及降低之黏著性相比時，結果根據本發明之兩個實例統計上顯著不同。

本文中使用之所選術語之定義 術語"被覆"意欲意謂至少部分地覆蓋個別顆粒或晶體之均勻層，其已經受塗覆及凝聚過程。被覆及凝聚碳酸鈣晶體之視覺描述於圖1A中給出。

術語"微粒材料"意指顆粒化材料或簡單顆粒的同義詞。

術語"調配"意欲涉及在使用所述組合物製備藥劑的過程中選擇賦形劑、載劑、媒劑、溶劑、共溶劑、防腐劑、著色劑、調味劑等。

在本文中，術語"醫藥學上可接受之賦形劑"意欲表示任何材料，其本身大體上並不具有任何治療及/或預防作用，在此意義上其為惰性的。醫藥學上可接受之賦形劑可添加至有效藥物物質中，其目的為使得可能獲得具有可接受之技術特性的醫藥調配物。

在本文中，當關於活體外溶出測試提及時，術語"釋放"意謂溶出。

含鈣化合物 根據本發明製造之含於微粒材料中的含鈣化合物為生理學上可耐受之具治療及/或預防活性之含鈣化合物。

鈣作為離子鈣與鈣錯合物對於體內之許多主要功能為必需的(Campell AK.Clin Sci 1987；72：1－10)。鈣調節細胞行為及生長。與肌鈣蛋白締合，鈣控制肌肉收縮及鬆弛(Ebashi S.Proc R Soc Lond 1980；207：259－86)。

鈣選擇通道為細胞膜之普遍特徵，且神經組織之電活動及神經分泌顆粒之排出為細胞內與細胞外鈣含量之間平衡的函數(Burgoyne RD.Biochim Biophys Acta 1984；779：201－16)。激素之分泌及主要酶及蛋白之活性依賴於鈣。最後，作為磷酸鈣錯合物之鈣賦予骨骼剛性及強度(Boskey AL.Springer,1988：171－26)。由於骨骼含有身體總鈣之99%以上，骨骼鈣亦充當主要長期鈣儲集器。

諸如碳酸鈣之鈣鹽尤其適用作患有骨質疏鬆症或處於骨質疏鬆症之風險中的患者之鈣源。此外，碳酸鈣在抗酸錠劑中適用作酸中和劑。

如上所述，鈣在哺乳動物體內、尤其人體內具有許多重要功能。此外，在許多動物模型中，慢性低鈣攝取產生骨質減少。骨質減少對松質骨比對皮層骨之影響更大，且可與鈣補充不完全可逆。若動物鈣攝取量愈來愈低，則可導致發育遲緩。在早產人類嬰兒中，鈣攝取量愈高，骨骼鈣堆積增加愈多，若其足夠高，則可等於妊娠期鈣質保留。生長期間慢性鈣缺乏引起佝僂病。在青春期前與青春期後健康兒童中的鈣補充均可使骨骼質量增加。在青春期中，鈣攝取量愈高，鈣保留量愈大，而最高保留恰好出現在月經初潮後。總之，該等資料暗示在認為應攝取足夠量之鈣的兒重及青春期少年中，可藉由用鈣補充膳食來使峰骨骼質量優化。涉及在生長期間優化骨骼中之鈣沈積的機制為未知的。若鈣供給量高，則其可能為確保骨樣最佳鈣化之礦化過程的內生特性。在鈣缺乏狀態中造成生長發育遲緩之因素亦為未知的，但顯然與調節骨骼尺寸之生長因子有關。

在成人中，鈣補充降低與年齡相關之骨質流失速率(Dawson－Hughes B.Am J Clin Nut 1991；54：S274－80)。鈣補充劑對於無法或將不能自食物獲得最佳鈣攝取量之個體而言係重要的。此外，鈣補充劑在預防及治療骨質疏鬆症等中為重要的。

此外，鈣在結腸內可具有抗癌作用。若干初步研究展示高鈣膳食或鈣補充之攝取與降低之結腸直腸癌有關。存在增加之證據：鈣與乙醯水楊酸(ASA)及其他非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)組合可降低結腸直腸癌之風險。

近期研究暗示鈣可減輕經前症候群(PMS)。某些研究者相信鈣調節之中斷為發展PMS症狀之潛在因素。在一研究中，追蹤來自美國各地之466位絕經前婦女之組中的半數婦女之3個月經循環且貫穿該循環每日給與1200 mg之鈣補充劑。最終結果展示服用安慰劑之婦女中之48%具有PMS相關症狀。彼等接收鈣錠劑之婦女中僅30%具有PMS相關症狀。

將如碳酸鈣之鈣鹽用於錠劑中，且因需要大劑量鈣，該等錠劑通常呈可咀嚼錠劑形式。調配(例如)含有鈣鹽之可咀嚼錠劑為一種挑戰，該錠劑具有令人愉快之味道及可接受之口感而無特徵主要味道或粉化感。

根據本發明使用之含鈣化合物可為(例如)雙甘胺酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖醛酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、pidolate鈣、硬脂酸鈣及磷酸三鈣或其混合物。其他鈣源可為水溶性鈣鹽或如海藻酸鈣、鈣－EDTA及其類似物之錯合物或如有機磷酸鈣之含有鈣之有機化合物。不可使用骨粉、白雲石及其他未精煉鈣源，此係由於該等源可含有鉛及其他毒性污染物。然而，若該等源經純化至合意程度，則其可為適當的。

含鈣化合物可單獨使用或與其他含鈣化合物組合使用。

尤其關注雙甘胺酸鈣、乙酸鈣、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、檸檬酸蘋果酸鈣、cornate鈣、氟化鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、甘油磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥基磷灰石鈣、乳酸鈣、乳糖醛酸鈣、乳酸葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、pidolate鈣、硬脂酸鈣及磷酸三鈣。亦可使用不同含鈣化合物之混合物。如自本文中之實例可見，碳酸鈣尤其適用作含鈣化合物且碳酸鈣具有高鈣含量。

尤其關注碳酸鈣。

通常，根據本發明製造之錠劑含有一定量之對應於約100 mg至約1000 mg，諸如約150 mg至約800 mg、約200 mg至約700 mg、約200 mg至約600 mg或約200 mg至約500 mg Ca的含鈣化合物。

碳酸鈣 碳酸鈣可呈三種不同晶體結構：方解石(calcite)、文石(aragonite)及球文石(vaterite)。礦物學上，該等為特定礦物相，其係關於晶體結構中鈣、碳及氧原子之不同排列。該等不同相影響晶形之形狀及對稱性。舉例而言，方解石可以4種不同形狀獲得：偏三角面體、稜柱、球形及菱形，且文石晶體可作為(例如)離散或叢集針狀形狀獲得。亦可獲得其他形狀，諸如立方形(來自Scora之Scoralite 1A＋B)。

如本文中之實例所展示，尤其適合品質之碳酸鈣為具有60 μm或更少，諸如50 μm或更少或40 μm或更少之平均粒徑的碳酸鈣。

此外，所關注品質之碳酸鈣具有低於2 g/mL之容積密度。

碳酸鈣2064 Merck(獲自Merck,Darmstadt,Germany)，其具有10－30 μm之平均粒徑，0.4 g/mL至0.7 g/mL之表觀容積密度及0.3 m² /g之比表面積；碳酸鈣2069 Merck(獲自Merck,Darmstadt,Germany)，其具有大致3.9 μm之平均粒徑及0.4 g/mL至0.7 g/mL之表觀容積密度；Scoralite 1A(獲自Scora Watrigant SA,France)具有5 μm至20 μm之平均粒徑，0.7 g/mL至1.0 g/mL之表觀容積密度及0.6 m² /g之比表面積；Scoralite 1B(獲自Scora Watrigant SA,France)具有10 μm－25 μm之平均粒徑，0.9 g/mL至1.2 g/mL之表觀容積密度及0.4 m² /g至0.6 m² /g之比表面積；Scoralite 1A＋B(獲自Scora Watrigant SA,France)具有7－25 μm之平均粒徑，0.7 g/mL至1.2 g/mL之表觀容積密度及0.35 m² /g至0.8 m² /g之比表面積；Pharmacarb LL(獲自Chr.Hansen,Mahawah New Jersie)L具有12－16 μm之平均粒徑，1.0 g/mL至1.5 g/mL之表觀容積密度及0.7 m² /g之比表面積；Sturcal H具有大致4 μm之平均粒徑，0.48 g/mL至0.61 g/mL之表觀容積密度；Sturcal F具有大致2.5 μm之平均粒徑，0.32 g/mL至0.43 g/mL之表觀容積密度；Sturcal M具有7 μm之平均粒徑，0.7 g/mL至1.0 g/mL之表觀容積密度及1.5 m² /g之比表面積；Mikhart 10、SPL、15、40及65(獲自Provencale,Provencale,France)；Mikhart 10具有10 μm之平均粒徑；Mikhart SPL具有20 μm之平均粒徑；Mikhart 15具有17 μm之平均粒徑；Mikhart 40具有30 μm之平均粒徑，1.1 g/mL至1.5 g/mL之表觀容積密度；Mikhart 65具有60 μm之平均粒徑，1.25 g/mL至1.7 g/mL之表觀容積密度；Hubercal Elite 500(獲自J.M.Huber Corp.,USA)具有5.8 μm之平均粒徑及1.8 m² /g之比表面積；Hubercal Elite 500(獲自J.M.Huber Corp.,USA)具有8.2 μm之平均粒徑及1.3 m² /g之比表面積；Omyapure 35(獲自Omya S.A.S,Paris,France)具有5－30 μm之平均粒徑及2.9 m² /g之比表面積；Socal P2PHV(獲自Solvay,Brussels,Belgium)具有1.5 μm之平均粒徑，0.28 g/mL之表觀容積密度及7.0 m² /g之比表面積；Calci Pure 250 Heavy、Calci Pure 250 Extra Heavy及Calci Pure GCC HD 212具有10－30 μm之平均粒徑，0.9－1.2 g/ml之表觀容積密度及0.7 m² /g之比表面積(獲自Particle Dynamic Inc.,St.Louis Montana)。

在根據本發明製造之錠劑中含鈣化合物之含量係在約40%至約100% w/w範圍內，諸如約45%至約98% w/w、約50%至約95% w/w、約55%至約90% w/w或至少約60% w/w、至少約65% w/w、至少約70% w/w、至少約75% w/w、至少約80% w/w或至少約85% w/w。

通常，用於治療或預防目的之鈣之劑量為每日約350 mg(例如嬰兒)至約1200 mg(哺乳期婦女)。錠劑中含鈣化合物的量可經調整為適於每日投與1－4次、較佳每日投與一或兩次之錠劑。

如上所述，藉由根據本發明之方法獲得的顆粒可如此使用，但其亦極適於進一步製成固體劑型，如錠劑、膠囊或藥囊。

熟習此項技術者應瞭解如何調整該組合物及各種製程參數以獲得所需含鈣產品。

在本發明之一實施例中，意欲將藉由本發明之方法獲得之顆粒製成錠劑。通常必須添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如潤滑劑)以免黏著及/或增加所得顆粒之流動性。因此，該方法亦可包含混合所獲得之顆粒與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的步驟。

若需包括除含鈣化合物外之其他活性物質，則該方法亦可包含向所獲得之顆粒中添加一或多種治療、預防及/或診斷活性物質的步驟。

該等物質包括一或多種營養素，諸如一或多種維生素或礦物質。在一特定實施例中，該其他活性物質為D－維生素，諸如D₃ 維生素、D₂ 維生素或其衍生物。

D維生素或其他活性物質 根據本發明所獲得之微粒材料以及錠劑可包含其他治療及/或預防活性物質。尤其關注一或多種D－維生素化合物。非限制性實例為獲自Roche之維生素D₃ 乾粉100 CWS及獲自BASF之維生素D₃ 乾粉100 GFP。

根據本發明製造之微粒材料或錠劑可包含其他治療及/或預防活性物質或其可含有一或多種營養素，諸如一或多種維生素或礦物質。尤其關注(例如)維生素B、維生素C、維生素D及/或維生素K及其衍生物，及如(例如)鋅、鎂、硒等之礦物質。

尤其關注一或多種D－維生素化合物，諸如維生素D₂ (麥角鈣化醇)及維生素D₃ (膽鈣化醇)，其包括獲自Roche之維生素D₃ 乾粉100 CWS及獲自BASF之維生素D₃ 乾粉100 GFP。

除其對鈣及骨骼穩定的作用外，維生素D與體內若干主要系統之調節有關。藉由主要於腎中產生之1,25－(OH)₂ 維生素D與維生素D受體(VDR)形成之複合物在基因組進行維生素D之治療作用。維生素D受體廣泛分佈於許多細胞型中。1,25－(OH)₂ 維生素D/VDR複合物在細胞分化及免疫系統中具有重要的調節作用。此等作用中之某些可能依賴於除腎外之特定組織局部產生1,25－(OH)₂ 維生素D且充當局部內泌素(Adams JS等人，Endocrinology 1996；137：4514－7)之能力。

在人類中，維生素D缺乏在兒童中導致佝僂病且在成人中導致骨質軟化。基本異常為當成骨細胞產生骨樣時其礦化速率延遲(Peacock M.London Livingstone,1993：83－118)。此延遲歸因於1,25－(OH)₂ 維生素D依賴性機制在成骨細胞中失效，抑或歸因於繼吸收障礙後鈣及磷酸鹽的供給降低或兩者之組合尚不清楚。伴隨礦化延遲，存在降低之鈣及磷酸鹽供給、具有低血鈣症及低磷酸鹽血症之嚴重繼發性甲狀旁腺機能亢進及增加之骨轉換。

維生素D不足(維生素D缺乏之臨床前階段)亦導致降低之鈣供給及繼發性甲狀旁腺機能亢進，儘管其程度比缺乏所發現之更輕。若此狀態保持慢性，則導致骨質減少。此鈣不足狀態下之生化過程可能為因1,25－(OH)₂ 維生素D之受質25－OHD降低其含量不當(Francis RM等人，Eur J Clin Invest 1983；13：391－6)。維生素D不足之狀態大多通常發現於老年人中。隨著年齡血清25－OH維生素D因降低之陽光曝曬及降低之皮膚合成的可能性而降低。此外，在老年人中，鈣攝取量之降低及鈣吸收量之反常降低使情況惡化。腎功能隨年齡之降低使可為促進因素之腎1,25－(OH)₂ 維生素D的產量減低。存在許多維生素D補充對老年人骨質流失之影響的研究。某些未經鈣補充，且其他經鈣補充。自該等研究可看出儘管維生素D補充為逆轉缺乏及不足所必需，但就骨骼而論提供鈣補充甚至更為重要，此係由於主要骨骼缺陷為鈣缺乏症。在基於臨床試驗之文獻中，近期研究結果暗示老年患者需要較高劑量之維生素D的趨勢(Compston JE.BMJ 1998；317：1466－67)。每年注射150,000－300,000 IU維生素D(對應於大致400－800 IU/天)之公開准隨機研究展示總體骨折率顯著降低，但所治療患者之髖部骨折率並未顯著降低(Heikinheimo RJ等人，Calcif Tissue Int 1992；51：105－110)。

如自上文看出，關注鈣與維生素D之組合。鈣與維生素D₃ 之建議每日量(RDA)為如下：(歐洲委員會；關於歐洲共同體中之骨質疏鬆症的報告；預防措施；歐洲共同體官方公開辦公室，盧森堡1998)(European Commission.Report on osteoporosis in the European Community.Action for prevention.Office for official Publications of the European Communities,Luxembourg 1998)： ^＊ 鈣之RDA隨國家而變化且在許多國家中正重新評估。

維生素D對濕度極其敏感且易降解。因此，維生素D通常於保護性基質中投與。因此，當錠劑經製備含有維生素D時，製錠步驟期間所施加之壓縮力不會降低基質之保護作用且藉此損害維生素D之穩定性極度重要。為此，各種成份於根據本發明製備之顆粒或錠劑中之組合經證明極適用於彼等情況，其中由於在製錠期間可能採用相對低壓縮力且仍獲得具有適當機械強度(抗碎強度、易碎性等)之錠劑，因此維生素D亦併入組合物中。

在一特定實施例中，本發明提供包含以下各物之錠劑：i)作為活性物質之含鈣化合物；ii)維生素D；及iii)視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性物。更具體言之，該錠劑可包含：i)至少200 mg之含鈣化合物(正常範圍為200－1500 mg)；ii)至少5 μg之維生素D(正常範圍為5－100 μg－1 μg＝40 IU)；及iii)視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性物。在一特定實施例中，本發明提供包含以下各物之錠劑：i)約50%至約90% w/w之含鈣化合物；ii)約0.00029%至約0.0122% w/w之維生素D；及iii)視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性物；其限制條件為成份之總量對應於約100% w/w。

詳言之，該錠劑可包含：i)約50%至約90% w/w之含鈣化合物；ii)約5%至約40% w/w之甜味劑；iii)約0.12%至約4.9% w/w之包括保護性基質之維生素D；iv)視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或活性物；其限制條件為成份之總量對應於約100% w/w。

其他活性成份 實例包括異黃酮、維生素K、維生素C、維生素B6及寡醣，諸如菊糖及果寡糖。異黃酮顯示雌激素作用且可因此增加絕經後婦女之骨骼密度。異黃酮係自ADM Nutraceutical,Illinois,USA以商標名Novasoy 400購得。Novasoy 400含有40%異黃酮且通常將以足以提供25 mg至100 mg異黃酮/劑量之量使用。異黃酮可包括於第二粒化中；然而由於Novasoy 400為相對黏著性粉劑，其較佳包括於第一粒化中以確保其均勻分佈。維生素K(更尤其為維生素K₁ )可改良骨格形成及骨骼密度之生化標記物，且低濃度之維生素K與低骨骼礦物密度及骨折有關。維生素K作為維生素K乾粉、5% SD(含有5%維生素K₁ 之乾燥物質)自Roche購得。通常維生素K將以足以提供0.05 mg至5 mg維生素Kj/劑量之量使用。維生素C及維生素B6(尤其獲自Roche、Takeda及BASF)在膠原蛋白(骨骼之有機基質的主要組份)的形成中充當輔因子。維生素C及維生素B6通常將以足以分別提供60 mg至200 mg維生素C/劑量及1.6 mg至4.8 mg維生素B6/劑量的量使用。

已展示寡醣促進且增加鈣吸收且通常可以足以提供0.3 g至5 g寡醣/劑量之量使用。一般而言希望每日投與總計至少5 g寡醣以促進鈣吸收且獲得益生作用。

若使用形成整個顆粒之微量部分的活性組份，例如維生素D，則通常較佳產生該組份與顆粒之預混物，隨後混合該預混物與剩餘所需量之顆粒。此確保該微量組份均勻分佈於顆粒中。

醫藥學上可接受之賦形劑 在本文中，術語"醫藥學上可接受之賦形劑"意欲表示任何材料，其本身實質上並不具有任何治療及/或預防作用，在此意義上為惰性的。醫藥學上可接受之賦形劑可添加至有效藥物物質中，其目的為使得可能獲得具有可接受之技術特性的醫藥組合物。

含鈣化合物通常與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑混合，隨後壓縮成錠劑。該等賦形劑包括彼等通常用於固體劑型中之調配物的賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、調味劑、著色劑，包括甜味劑、pH值調整劑、緩衝劑、穩定劑等。

以下給出適用於根據本發明之錠劑的賦形劑之實例。

甜味劑： 適當甜味劑之實例包括右旋糖、赤藻糖醇、果糖、甘油、葡萄糖、環己六醇、異麥芽糖、異麥芽酮糖、乳糖醇、乳糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇等。山梨糖醇，例如Neosorb P100T、Sorbidex P166B0及Sorbogem細晶山梨糖醇分別獲自Roquette Freres、Cerestar及SPI Polyols Inc.。Maltisorb P90(麥芽糖醇)獲自Roquette Freres；木糖醇CM50、Fructofin CM(果糖)及乳糖醇CM50獲自Danisco Sweeteners；異麥芽糖ST－PF及巴拉金糖(palatinose)(異麥芽酮糖)、Gaio塔格糖及甘露醇分別獲自Palatinit、Arla Foods及Roquette,Freres。山梨糖醇具有0.55之增甜作用(與蔗糖相比)；麥芽糖醇具有1之增甜作用；木糖醇具有1之增甜作用；異麥芽糖具有<0.5之增甜作用等。關於選擇個別甜味劑而言，增甜作用可為有益的。因此，若需降低之錠劑重量及體積，則適於選擇具有高增甜作用之甜味劑。

人工甜味劑 乙醯磺胺酸鉀、埃利坦(alitame)、阿斯巴特(aspartame)、環己基胺基磺酸、環己基胺基磺酸鹽(例如環己基胺基磺酸鈣、環已基胺基磺酸鈉)、新橙皮苷二氫查耳酮(neohesperidine dihydrochalcone)、新橙皮苷鹽酸鹽、糖精、糖精鹽(例如糖精銨、糖精鈣、糖精鉀、糖精鈉)、三氯蔗糖、taumatin及其混合物。

調味劑 杏、檸檬、檸檬/酸橙、酸橙、橙、中國柑桔，諸如杏501.110 AP0551、檸檬501.051 TP0551、檸檬501.162 AP0551、檸檬/酸橙501.053 TP0551、酸橙501.054 TP0551、橙501.071 AP0551、橙TP0551、橙501.434 P0551、中國柑桔501.AP0551、獲自Firmenich,Kerpen,Germany之檸檬多勒龍(Durarome)501.282 TDI1091、或獲自TasteTech,Bristol,England之多汁檸檬調味劑T3602、或檸檬酸橙風味Permseal 11029－31、檸檬風味Permaseal 12028－31、獲自Givaudan schweiz AG,Kemptthal,Schweiz 之檸檬風味Ultradseal 96918－71、或獲自Frey＋Lau Gmbh,Henstedt－Ulzburg,Germany之檸檬風味粉劑605786、檸檬風味粉劑605897。

崩解劑 褐藻酸－海藻酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素衍生物(諸如低取代之羥丙基纖維素(例如LH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32，獲自Shin－Etsu Chemical Co.)及微晶纖維素、離子交換樹脂鉀型或鈉型、聚丙烯酸、polycarbofil、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯啶酮(例如PolyvidonCL、PolyvidonCL－M、CollidingCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL－10)；羧甲基澱粉鈉(例如Primogel及Explotab)、交聯羧甲纖維素鈉(亦即交聯羧甲基纖維素鈉鹽；例如Ac－Di－Di－Sol)、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉)、預膠凝澱粉。

熟習此項技術者應理解可壓縮錠劑希望在30分鐘內崩解，更希望在15 min內崩解、最希望在5 min內崩解；因此，所用崩解劑較佳使得錠劑在30分鐘內崩解、更佳在15 min內崩解、最佳在5 min內崩解。

起泡劑(例如碳酸氫鈉(碳酸鹽、鹼、鹼土金屬)與檸檬酸(酒石酸、反丁烯二酸等)之混合物)。

助流劑及潤滑劑 可併入助流劑及潤滑劑，諸如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、滑石、蠟及具有高熔化溫度之甘油酯、氫化植物油、膠狀二氧化矽、十八烷醯基反丁烯二酸鈉、聚乙二醇及硫酸烷酯。

適當潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油及其類似物。較佳使用硬脂酸鎂。

填充劑/稀釋劑/黏合劑 糊精、麥芽糊精(例如Lodex5及Lodex10)、右旋糖、果糖、葡萄糖、環己六醇、赤藻糖醇、異麥芽糖、乳糖醇、乳糖(例如噴霧乾燥之乳糖、α－乳糖、β－乳糖、Tabletose、各種等級之Pharmatose、Microtose或Fast－Floc)、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、塔格糖、海藻糖、木糖醇、低取代之羥丙基纖維素(例如LH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、LH 32，獲自Shin－Etsu Chemical Co.)、微晶纖維素(例如各種等級之Avicel，諸如AvicelPH101、AvicelPH102或AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、Ming Tai及Solka－Floc)、澱粉或改質澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉、預膠凝澱粉)、聚乙烯吡咯啶酮(例如Kollidon 25、30及90F，來自BASF；及Plasdone K－12、K－17、K－25、K－30及K－90，來自ISP)、為聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物之共聚乙烯吡咯酮(例如PVP VA64，來自BASF；及Plasdone S－630，來自ISP)、瓊脂(例如海藻酸鈉)、磷酸氫鈣、磷酸鈣(例如磷酸一鈣、磷酸氫鈣)、硫酸鈣、羧烷基纖維素、葡萄糖黏合劑、磷酸二鈣、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、甲基纖維素、聚乙二醇、聚氧化乙烯、多醣(例如葡聚糖、大豆多醣)、碳酸鈉、氯化鈉、磷酸鈉。

上述物質之某些亦屬於適於根據本發明使用之聚合物之群(亦參見以下段落)。詳言之，此適用於澱粉或改質澱粉(例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、米澱粉、預膠凝澱粉)、聚乙烯吡咯啶酮、共聚乙烯吡咯酮或聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、瓊脂(例如海藻酸鈉及海藻酸聚乙二醇酯)、羧烷基纖維素、明膠、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、多醣(例如菊糖、葡聚糖、大豆多醣)。

界面活性劑/增強劑 可採用以下界面活性劑，諸如非離子型(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85、聚山梨醇酯120、脫水山梨糖醇單異硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、單油酸甘油酯及聚乙烯烷醇)。

陰離子型(例如多庫酯鈉(docusate sodium)及十二烷基硫酸鈉)

陽離子型(例如氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨及溴化十六烷基三甲銨)。

脂肪酸、脂肪醇及脂肪酯，例如：油酸乙酯、油酸鈉、十二烷酸、十二酸甲酯、油酸、癸酸鈉；磺基丁二酸二辛基鈣、磺基丁二酸二辛基鉀、溴化十二烷基三甲基銨、溴化十六烷基三甲基銨、溴化三甲基十四烷基銨、聚氧化乙烯醚(聚氧化乙烯－9－十二烷基醚、十二烷基硫酸鈉、磺基丁二酸二辛基鈉、月桂酸鈉、5－甲氧基水楊酸鈉、水楊酸鈉；膽汁鹽，例如：去氧膽酸鈉、去氧膽酸、膽酸鈉、膽酸、甘膽酸鈉、甘去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺去氧膽酸鈉；細胞黏附劑，例如：外源凝集素(例如大葉蕃茄(Lycopersicon Esculentum)凝集素、麥胚凝集素、大蕁麻凝集素)。

N－醯化胺基酸(尤其N－[8－(2－羥基－4－甲氧基)苯甲醯基]胺基辛酸(4－MOAC)、4－[4－(2－羥基苯甲醯基)胺基]丁酸、N－[8－(2－羥基苯甲醯基)胺基]辛酸鈉)；磷脂，例如：十六烷基磷膽鹼、二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油、溶血磷脂醯甘油、磷脂醯環己六醇、1,2－二(2,4－十八二烯醯基)－sn－甘油－3－磷酸膽鹼(例如二癸醯基－L－磷酸膽鹼、二月桂醯基磷酸膽鹼、二(十六醯基)磷酸膽鹼、二硬脂醯基磷酸膽鹼)，尤其關注溶血磷酸膽鹼；環糊精，例如：β－環糊精、二甲基－β－環糊精、γ－環糊精、羥丙基β－環糊精、甲基環糊精；尤其關注二甲基－β－環糊精；夫西地酸(fusidic acid)衍生物，例如：牛磺二氫夫西地酸鈉、糖二氫夫西地酸鈉、磷酸鈉－二氫夫西地酸鹽；尤其關注牛磺二氫夫西地酸鈉；其他：(例如)甘草酸、癸酸之鈉鹽、烷烴(例如氮雜環烷烴)、胺及醯胺(例如N－甲基－吡咯啶酮、氮酮)、胺基酸及經修飾之胺基酸化合物(例如乙醯基－L－半胱胺酸)、多元醇(例如丙二醇、水凝膠)、亞碸(例如二甲亞碸)、萜類(例如香旱芹酮)、甘草酸銨、玻糖醛酸、十四烷酸異丙酯、正十二烷基－β－D－麥芽糖哌喃糖苷、皂苷、DL－辛酮基肉鹼氯化物、十六醯基－DL－肉鹼氯化物、DL－十八醯基肉鹼氯化物、醯肉鹼、伸乙基二胺二氫－氯化物、磷酸鹽－二氫夫西地酸鹽、鈉CAP)；尤其關注正十二烷基－β－D－麥芽糖哌喃糖苷；α1000肽，包含至少6 mol%之天冬胺酸及麩胺酸之MW<1000之肽、經分解之王漿、益生素、丁酸酯、丁酸、維生素D₂ 、維生素D₃ 、羥基－維生素D₃ 、1.25－二羥基－維生素D₃ 、螺旋藻、蛋白聚糖、大豆水解產物、細胞溶素、乳酸、二－果糖－酐、vylitol Ca－(乳酸鹽)、酪蛋白之水解產物(尤其酪蛋白糖巨肽)、陰離子化CaCO₃ 、乙醯水楊酸、維生素K、肌酸。

薄膜形成劑(聚合物) 親水性薄膜形成劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、共聚乙烯吡咯酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如HPMC E5、HPMC E15)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖及麥芽糊精、獲自Seppic S.A.之Sepifilm^{T M} 及Sepifilm^{T M} LP、獲自Shin－Etsu Chemical Co.之Pharmacoat。

薄膜添加劑 乙醯化單甘油酯、檸檬酸乙醯三丁酯、檸檬酸乙醯三乙酯、苯甲酸苄酯、硬脂酸鈣、蓖麻油、鯨蠟醇、氯丁醇、膠狀二氧化矽、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、順丁烯二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、丁二酸二乙酸、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯、甘油、三丁酸甘油酯、三乙酸甘油酯、behanate甘油酯、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、卵磷脂、白胺酸、矽酸鎂、硬脂酸鎂、聚乙二醇、丙烯、乙二醇、聚山梨醇酯、聚矽氧、硬脂酸、滑石、二氧化鈦、三甘油醋酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸鋅、蠟。下列非限制性實例意欲說明本發明。

實例

根據本發明之伴隨詳細描述進行該等實例。

流化床粒化及乾燥發生於由用於使待粒化之粉末混合物流化的產物容器及擴大室組成之流化床噴霧成粒機中。關於設定之細節論述於上文中。該粉末混合物停留於位於產物容器底部之產物篩上，且經位於流化床噴霧成粒機之出口側上的排氣過濾器限制免於逃離擴大室。藉由安裝於該單元之頂部的抽風機產生流化粉劑所必需之空氣流。藉由位於該設備之空氣入口部分中之空氣加熱器將用於流化之空氣加熱至所需溫度。藉由足夠體積之空氣將粉末混合物流化，且經由由多個二元噴嘴組成之噴頭將粒化液體霧化成精細噴霧。噴頭可將粒化液體之霧化噴霧與脈動顆粒逆流添加，表示"頂部噴霧"；或與脈動床順流添加，表示"底部噴霧"。經濕潤之顆粒經由顆粒－顆粒接觸經受凝聚或粒化。獲得適當凝聚後，停止噴霧操作且將材料乾燥並自該單元排出。藉由調整流化床法之關鍵調配特徵及製程參數，可能在粉狀混合物中凝聚、速溶化或塗覆個別顆粒。

除非另作說明，否則組合物經關於所採用錠劑重量、強力甜味劑之濃度及類型、調味劑之量及類型、硬脂酸鎂之量及製錠壓力而標準化以有利於調配物之間的比較。在各種情況下製錠壓力經調整以獲得低於2%符合要求的易碎性值。

對於多數調配物實施錠劑壓縮曲線以研究壓縮行為，其為例如碳酸鈣晶體塗層中聚合物質及水溶性物質之類型及量的調配物變數之函數。

在多數調配物中，如木糖醇及其他多元醇及碳水化合物之水溶性物質在流化床凝聚及塗覆前分別以兩種量分成粒化液體及乾燥粉劑混合物。

顆粒係相對於容積密度、粒徑及分佈、製錠壓力、抗碎強度、易碎性、錠劑密度、錠劑孔隙率、崩解及溶出來表徵。皆根據如上文所述之Ph.Eur.進行崩解與溶出。僅實例1、2、3、4，參考實例3及參考實例4進行溶出測試。

實例1、2，參考實例1及2

^＊ 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"黏合劑"為術語"聚合物質"之等效物。^{＊ ＊} 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"填充劑"為術語"水溶性物質"之等效物。^{＊ ＊ ＊} 因錠劑不合格測試未進行。

參考實例1展示其中28%之共聚乙烯吡咯酮溶液已在流化床粒化及乾燥期間用作粒化液體的調配物。該調配物未能符合要求地凝聚，產生具有過多細粉狀材料及低平均粒徑值之顆粒。證明難以在18 kN之高製錠壓力下將顆粒壓縮成錠劑，產生具有過低抗碎強度之錠劑及具有過高易碎性值之極易碎錠劑。

於參考實例2中以50%之木糖醇溶液粒化產生根本無法壓縮且具有100%易碎性值之極差顆粒。

根據本發明之實例1為碳酸鈣，其已在無任何所添加之填充材料的情況下且以由28%共聚乙烯吡咯酮及19.7%木糖醇組成之粒化液體粒化。意外地，聚合黏合材料與可溶性填充劑於粒化液體中之組合產生極好凝聚，顆粒具有82 μm之高D_{1 0} 值及219 μm之平均粒徑。

根據本發明之實例2展示碳酸鈣，其中在流化床粒化及塗覆前向粉末混合物中添加少量木糖醇，且其中採用由28%共聚乙烯吡咯酮及29.7%木糖醇組成之粒化液體。獲得具有極少細粉狀材料且具有225 μm之平均粒徑的自由流動顆粒。

同樣意外地為如圖3所示實例1及2所獲得之極好錠劑壓縮曲線。該兩個實例可見線性壓縮曲線，在10 kN至14 kN範圍內之低製錠壓力下具有低於2%之符合要求的易碎性值。

錠劑實例1及2之其他特徵在於低錠劑密度值，產生其中已保留符合要求的高錠劑孔隙率值之小錠劑。

3 min之極短崩解時間、60 sec之短懸吊錠劑逝去時間及10 min後90% w/w溶出之快速溶出速率展示該兩種調配物均具有錠劑熔融特徵。

實例3、4參考實例3及4

採用基於商業及粒狀品質之碳酸鈣的兩個參考實例(參考實例3及4)，以相對於根據本發明之調配物基準該等調配物。

根據本發明之實例3及4及參考實例3及4已使用相同量之調味劑、強力甜味劑及錠劑潤滑劑製造以便關於錠劑特徵及感覺特性比較此等實例及參考實例。

根據本發明之實例3及4之特徵為表觀錠劑密度在1.5 g/cm³ 至1.7 g/cm³ 範圍內之緻密錠劑，此有利於小錠劑之調配。錠劑之特徵亦在於足夠高之孔隙率值，其在30%至38%範圍內。亦可見實例3及4在9 kN至10 kN之低製錠壓力下產生具有分別為40－50 N及0.5%至1.2%之符合要求的抗碎強度及易碎性之錠劑。錠劑之其他特徵在於1－3 min之快速崩解時間及10 min後溶出90% w/w之快速溶出速率。實例4之懸吊錠劑逝去時間僅為24 sec，其給出此調配物之優良熔融特性之證據。

參考實例3為基於來自Roquette Freres之Lycatab Mineral CC 190之錠劑。此品質基於來自Scora Watrigant SA,France之已與10%玉米澱粉粒化之Scoralite品質。

此品質產生緻密錠劑，但崩解時間超過30 min且10 min後鈣之溶出僅為17% w/w，其並不滿足含有鈣之熔融錠劑的活體外要求。

參考實例4為基於來自Merck KgaA,Germany之由70%之碳酸鈣組成的Formaxx CaCO₃ 之錠劑，其藉由噴霧乾燥法製造。由於此顆粒僅含有70%碳酸鈣，因此僅980 mg碳酸鈣可併入此錠劑中以便獲得1420 mg之錠劑重量。歸因於該噴霧乾燥材料之高孔隙率，其亦為緻密度不高之錠劑。當與根據本發明之實例相比時，參考實例4顯示關於崩解及溶出速率之較差特性。兩個參考實例均具有高懸吊錠劑逝去時間值，其指示該等調配物並不具有熔融特性。

藉由如本發明之實施方式中所描述之感覺分析相互比較該四種調配物。除實例4調配物中因較高山梨糖醇含量所造成之甜味劑含量外，該四種調配物含有相同量及類型之調味劑、強力甜味劑及錠劑潤滑劑。圖5顯示以四種調配物所進行之感覺分析結果。

實例3及4於圖5中以一＊號標出，其中兩個實例於所有三個方面皆以95%信賴區間而與以2個＊號所標出之兩個參考實例具有統計學上之差異。

儘管四種調配物含有相同量之調味劑，根據本發明之實例3及4關於檸檬風味結果最佳。此的原因係由於實例3及4在口中經改良之崩解/分散及調味劑釋放。

相對於基於根據Nycomed Pharma之歐洲申請案EP－A－1128815之鈣可咀嚼錠劑的參考物測試根據本發明之實例3及4。當相對於參考錠劑比較時，根據本發明之兩種調配物結果均具有顯著較短的熔融分散時間。實例4具有最佳熔融特徵，其中熔融分散時間為52秒。關於熔融分散時間實例3與實例4之間亦存在統計學上差異。該等結果已描述於圖6中。

因此，與已推薦用於可咀嚼錠劑中之商業碳酸鈣品質相比，已展示根據本發明之組合物已獲得較佳的錠劑特徵及經改良之感覺特性。此外已展示，當與基於Nycomed Pharma之歐洲申請案EP－A－1128815的鈣錠劑相比時，根據本發明之鈣熔融調配物具有顯著較短的熔融分散時間。儘管存在錠劑為緻密的事實，但是此等較佳特性已得以實現且因此亦提供降低之錠劑體積及錠劑尺寸/直徑。

實例5、6、7、8及9

進行一系列實例以便改變聚合物質(亦表示黏合材料)與水溶性物質(亦表示可溶性填充劑)之間的比例。將聚合黏合材料(在此情況下為聚乙烯吡咯酮K－30)以3.8%、9.8%、15.8%、21.8%及27.9% w/w之濃度添加至粒化液體中，其中將木糖醇的量調整以便在粒化液體中具有50% w/w之恆定乾物質含量。

可見當顆粒中之黏合劑濃度增加時，平均粒徑增大。該等顆粒之其他特徵在於低跨度值，其指示窄粒徑分佈。自表可見每錠劑重量低至0.5%之聚乙烯吡咯酮K－30產生具有可接受之抗碎強度及易碎性之錠劑。隨著顆粒中黏合劑濃度增加，抗碎強度增加且易碎性值降低。

亦可見隨著錠劑中黏合劑含量增加，崩解及懸吊錠劑逝去時間增加。此歸因於碳酸鈣晶體周圍存在黏性更大的薄膜，其將水進入之程度降低為微量程度。對於上述一系列實例而言，黏合劑(聚乙烯吡咯酮K－30)含量為6至26 mg者可見最佳熔融特性，此黏合劑含量等於錠劑調配物中0.4%至1.8% w/w之黏合劑。

實例10、11、12、13、14及15

已於以下實例中研究碳酸鈣晶體之塗層中填充材料之類型的靈活性。

自結果可見可採用許多填充材料作為碳酸鈣晶體之塗層中的組份。獲得符合要求的凝聚，具有在200 μm至307 μm範圍內的平均粒徑且具有指示窄粒徑分佈之低跨度值。

可見調配物產生在1.57 g/cm³ 至1.66 g/cm³ 範圍內且具有在32%至36%範圍內之足夠高孔隙率值的緻密錠劑。崩解時間及懸吊錠劑逝去時間值略微高於以木糖醇所獲得之彼等的值，此指示木糖醇為一種在覆蓋碳酸鈣晶體之薄膜中的較佳填充材料。

在8至10 kN之低製錠壓力下獲得70至117 N之相對高抗碎強度及0.1%至0.4%之極低易碎性值。

實例16、17、18及19

已於以下實例中研究不同品質之碳酸鈣及於該碳酸鈣晶體之塗層中之不同類型的濕黏合劑。

自結果可見可採用不同黏合材料作為碳酸鈣晶體之塗層中的組份。

實例17含有海藻酸丙二醇酯，其在錠劑中以僅0.09%之濃度存在。然而，在低濃度下其為黏度極高之黏合劑，此解釋高懸吊錠劑逝去時間值之原因。

實例18及19展示可使用比表面積高至1.5 m² /g之不同品質的碳酸鈣，其關於粒化及錠劑特徵具有良好的結果。

實例20、21、22、23及24

進行一系列實例以便改變水溶性物質(亦表示可溶性填充劑)的量。向錠劑中添加4.2%、2.2%、1.1%及0.6% w/w之量的可溶性填充劑，其中聚合黏合劑之量分別保持在16毫克/錠劑及26毫克/錠劑兩個水平。

^＊ 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"黏合劑"為術語"聚合物質"之等效物。^{＊ ＊} 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"填充劑"為術語"水溶性物質"之等效物。

該等顆粒之其他特徵在於低跨度值，其指示窄粒徑分佈。自表可見每錠劑低至7.5 mg或0.6%之木糖醇產生具有可接受之抗碎強度及易碎性之錠劑。進一步可見該錠劑調配物之特徵在於歸因於錠劑中之低含量之可溶性填充材料的高錠劑密度。因此，使用水溶性物質與聚合物質之組合來塗覆或部分地塗覆含鈣化合物使得能夠製備具有意外高含量之Ca化合物的錠劑。在本實例中，該錠劑經設計為可咀嚼錠劑，但其具有亦能夠正常口服投與，亦即藉由吞咽該錠劑投與之特徵。在此情況下，由於可忽略可吞咽錠劑之味道之事實，Ca含量甚至更高(97% w/w)。

整個系列之調配物均獲得錠劑熔融特徵，崩解時間及懸吊錠劑逝去時間分別在57－123 sec及25－65 sec範圍內。

意外地，在該等低賦形劑含量下保留錠劑熔融功能特徵，其中活性成份以超過96%(實例24)之量存在。

實例25、26及27

進行一系列實例以便使用其他鈣鹽及尤其基於有機酸之鈣鹽。碳酸鈣與乳酸鈣及檸檬酸鈣之組合亦經調配以便在每一錠劑中具有足夠量之鈣。實例25、26及27分別含有每錠劑350 mg、400 mg及200 mg之鈣。

^＊ 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"黏合劑"為術語"聚合物質"之等效物。^{＊ ＊} 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"填充劑"為術語"水溶性物質"之等效物。

自上表可見在低錠劑壓力下獲得具有可接受之易碎性及抗碎強度之熔融錠劑。錠劑熔融特徵因分別為50－92 sec及35－95 sec之崩解及懸吊錠劑逝去時間而顯而易見。

可見錠劑密度依賴於所用特定鈣鹽或鈣鹽之組合，其中基於有機鈣鹽之錠劑較主要基於碳酸鈣之錠劑緻密性低。

實例28 在高剪切混合器中濕式粒化

28A.設計 於此實驗中待測試之組合物如下：

將碳酸鈣與一部分可溶性填充劑混合。

以剩餘水溶性物質及具有黏合特性之聚合物質之溶液/懸浮液將混合物濕潤，藉由使用噴嘴將該溶液/懸浮液噴霧於粉末混合物上。噴霧之目的為獲得大體上被覆薄膜之碳酸鈣顆粒及/或晶體。

在1與10分鐘之間，使經濕潤之粉末物質濕式聚集。

將粒狀粉末物質轉移至流化床乾燥器中，其中該粒狀粉末物質經乾燥至低於1.0%的含水量。使所乾燥之顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

28B.試驗規模實驗 於試驗規模高速混合器中進行一實例以便展示可用以製造根據本發明之錠劑熔融調配物之其他粒化法。

在Fielder PMA 25中以6 kg批次量進行粒化。分別將主要葉輪及刀設定為400 RPM及3000 RPM之攪拌速度。將具有60%之乾物質含量的300 g粒化液體以80 g/min之噴霧速率且在1.5巴之噴霧霧化壓力下塗覆於粉末混合物上。

隨後使濕粒化產物穿過12目篩，且將3 kg轉移至試驗規模流化床(Glatt GPCG 3)上以用於乾燥。

在80℃下乾燥產物直至最終含濕量為0.1%。接著將乾燥顆粒與調味劑顆粒及硬脂酸鎂混合，且產生14 mm標準凸錠劑。

^＊ 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"黏合劑"為術語"聚合物質"之等效物。^{＊ ＊} 與粒化液體(或薄膜塗覆組合物)相關聯使用之術語"填充劑"為術語"水溶性物質"之等效物。

上述實例展示可與除流化床外之粒化技術一起使用的鈣熔融錠劑。在38 kN之錠劑壓力下，已獲得具有低易碎性值及可接受之抗碎強度之鈣熔融錠劑。錠劑熔融特徵因83 sec之崩解時間及50 sec之懸吊錠劑逝去時間而顯而易見。

基於高剪切粒化之錠劑調配物具有1.72 g/cm³ 之高密度及30.1%之孔隙率。與本發明中基於流化床粒化/塗覆之調配物相比密度更高且孔隙率稍微。因以下事實此為所預期的：在混合器中在高剪切速率下，濕式聚集期間高剪切混合器產生更緻密顆粒。

實例29 生產規模製造含有碳酸鈣之顆粒

製造每單位劑量具有下列區間之組合物的顆粒：

在Glatt流化床成粒機中使用多個具有噴頭之噴嘴(2.3 mm)進行粒化試驗。批次量為250 kg。

將碳酸鈣轉移至產物容器中，且將木糖醇、聚乙烯吡咯酮30及人工甜味劑溶解於水中。

將粉末床加熱至35－40℃之溫度，隨後開始粒化。在整個測試期間將入口溫度保持在80℃直至冷卻步驟。在粒化步驟期間將產物溫度保持在35－40℃，粒化步驟中使用大致4.5巴之霧化空氣壓力以霧化該粒化液體。乾燥期間，將產物溫度升至50－52℃，其中在入口空氣溫度下降至20℃後，開始冷卻步驟。產物溫度達到40－45℃後，停止冷卻且將顆粒自流化床排出。

進行6個試驗。試驗1－4以2² 因子設計建立，其中木糖醇/聚乙烯吡咯酮30含量及噴霧速率(粒化液體)為獨立變數。在試驗5中，與因子設計相比，增加木糖醇之含量且降低聚乙烯吡咯酮30之含量。在試驗6中，與因子設計相比，降低木糖醇之含量且增加聚乙烯吡咯酮30之含量。

為測定碳酸鈣晶體之覆蓋度(塗層)，藉由粒化液體中之固體，以所製造顆粒XPS(X射線光電子光譜)對試驗1、2及4進行量測。

展示顆粒之表面經覆蓋之結果在下文給出：經塗覆顆粒表面之百分比：

可看出甚至將導致更均勻分佈之長粒化時間不能確保碳酸鈣晶體經黏合劑(聚乙烯吡咯酮30)及水溶性填充劑(木糖醇)完全覆蓋。

藉由雷射繞射(Malvern)量測顆粒之粒徑分佈[μm]：

顆粒之容積密度[g/ml]：

為因子設計之部分之試驗統計分析展示噴霧速率之顯著統計作用。噴霧速率增加使得D_{5 0} 及D_{1 0} 增大。

該分析亦展示低量之木糖醇產生高容積密度之顯著統計作用。此對於低量之木糖醇與高噴霧速率之組合亦為有效的。

實例30 製造含有碳酸鈣之錠劑

藉由混合Durarome調味劑顆粒及硬脂酸鎂與實例29中所獲得之顆粒且添加顆粒外賦形劑來製備最終顆粒。

由最終顆粒製造錠劑。

於16台B3B(Manesty)上使用14 mm標準凹沖頭及下列壓縮力壓縮錠劑：0.6噸、1.0噸、1.4噸、1.8噸及2.2噸。

獲得抗碎強度－壓縮力曲線；參見圖8以及崩解時間、錠劑孔隙率(1噸壓縮力)。

錠劑技術數據(1噸壓縮力)：

以2² 因子設計進行之批次1－4之統計分析展示無顯著影響，其指示極穩固製錠方法。

此亦藉由錠劑技術數據及圖8中之抗碎強度－壓縮力曲線而說明。

試驗5及6並非因子設計之部分，然而就實際觀點而言此兩個試驗之崩解時間或錠劑孔隙率均未顯著偏離設計之結果。

自圖8可見試驗6之抗碎強度水平低於其他試驗之斜率。此可能由彼調配物中較低量之木糖醇(參見實例29)所致。

實例31 測試替代聚合物

根據下列設計測試不同濃度之瓊脂及Kollicoat IR：粒化組合物(每批次)：

將碳酸鈣轉移至具有頂部噴霧構型之GPCG 3流化床(Glatt)之產物容器中，且將木糖醇及聚合物溶解於水中。使用下文所述之製程參數將碳酸鈣粒化：粒化液體流速：120 g/min粒化入口空氣溫度：80℃乾燥入口溫度：80℃終點乾燥溫度：45℃終點冷卻溫度：42℃

冷卻後，使顆粒穿過1400 μm篩以移除任何大尺寸顆粒。為獲得最終顆粒將硬脂酸鎂混合。使用具有對分線之14 mm平坦傾斜邊緣之沖頭將顆粒壓縮成錠劑。測試之結果於結果表中可見。

一般而言，其展示聚合物濃度增加，抗碎強度增加，懸吊錠劑逝去時間亦為該情況。如自結果表亦可見，必須謹慎選擇製程及調配參數以便獲得符合要求的產品。

實例32 測試替代可溶性化合物

根據以下設計測試檸檬酸、甘胺酸、氯化鈉及抗壞血酸鈉：粒化組合物(每批次)：

將碳酸鈣轉移至具有頂部噴霧構型之GPCG 3流化床(Glatt)之產物容器中，且將可溶性化合物及聚乙烯吡咯酮30溶解於水中。使用下文所述之製程參數將碳酸鈣粒化：粒化液體流速：120 g/min粒化入口空氣溫度：80℃乾燥入口溫度：80℃終點乾燥溫度：45℃終點冷卻溫度：42℃

冷卻後，使顆粒穿過1400 μm篩移以除任何大尺寸顆粒。藉由混合硬脂酸鎂與所篩選顆粒獲得最終顆粒：最終粒化組合物(每批次)：

自結果表可見使用與聚合物組合之可溶性化合物產生具有熔融特性之錠劑。

為獲得符合要求的產品必須謹慎選擇製程及調配參數。藉由組合實例31與32之調配參數，亦將可能獲得符合要求的產品，限制條件為選擇適當製程參數。

實例33 在Schugi flexomix系統中濕式粒化

33A.設計 於此實驗中待測試之組合物如下：

將碳酸鈣與可溶性填充劑之一部分混合，其使其以介於100 kg/h與5000 kg/h之間的速度穿過Flexomix系統。

藉由使用噴嘴以4 kg/h至700 kg/h之噴霧速率，以剩餘水溶性物質及具有黏合特性之聚合物質的溶液/懸浮液使混合物濕潤。混合葉片之RPM經設定在1000與4500之間。

將粒狀粉末物質轉移至連續流化床乾燥器中，其中該粒狀粉末物質經乾燥至低於1.0%的含水量。

使所乾燥顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

33B.在Schugi Flexomix中粒化，測試可溶性化合物、聚合物之量及Schugi變數 製造顆粒將碳酸鈣粉末轉移至料斗中。於夾套容器中製備由水及賦形劑組成之粒化液體，見組合物之設計表。

在Schugi Flexomix FX－160中以大致30 kg之批次量及＋2之刀位置進行粒化。混合器軸之轉速在3500 rpm與4500 rpm之間變化。藉由使用具有攪拌器之K－tron T 65預給料機及K－tron定量給料機WF300控制粉末之進料。藉由經兩個噴嘴霧化將粒化液體添加至粉末中。

將濕顆粒轉移至水平流化床乾燥器中且經乾燥至所規定之最終產物溫度。

設計：

藉由使用Erweka轉鼓式混合器在27 rpm下將顆粒與調味劑顆粒及0.50%之硬脂酸鎂混合5分鐘，批次量為大致5 kg。

藉由使用裝有旋轉擠壓機及14 mm圓平坦傾斜邊緣之沖頭之Korsch PH106製造錠劑。錠劑質量目標經調整以得到每錠劑1250 mg量之碳酸鈣。對各顆粒而言，對於大致40 N、70 N及100 N之抗碎強度調整壓縮力，以便獲得抗碎強度/壓縮力曲線。

錠劑之特徵在於抗碎強度、崩解、懸吊錠劑之逝去時間。

如上所述之設計對抗碎強度之影響展示於圖9中，懸吊錠劑逝去時間展示於圖10中，且崩解時間展示於圖11中。藉由比較具有變化之重複(測試4－6)、測試1－3之木糖醇及PVP(錠劑之組合物)的量及液體流動速率及rpm(實際設計)來說明調配物之穩固性。

測試1－6之間的抗碎強度、逝去時間及崩解時間缺乏主要差異強調基於Schugi－Flex－O－Mix技術之錠劑之穩固性。

33C.於Schugi Flexomix中粒化，省略調配物中之聚合物 如實例33C中所描述以下列測試設計及組合物進行錠劑之製造及表徵：

壓縮實驗展示不可能獲得可接受品質之錠劑，此係由於覆蓋(capping)或錠劑過軟。

實例34

在粒化液體中使用木糖醇作為可溶性化合物及PVP 30作為聚合物進行粒化之含鈣化合物的經塗覆及未經塗覆之表面的說明 藉由XPS測試根據實例29製造之顆粒，結果參見實例29。據記錄顆粒中含鈣化合物介於20.9%與26.9%之間的可見表面未經粒化液體之乾燥物質成分塗覆。ESEM(環境掃描電子顯微術)用以研究此等未塗覆表面之外觀。

圖12A－12C中，指定為A之箭頭指向含鈣化合物之未塗覆表面區域的區域。此等區域之特徵通常在於明顯的邊緣或相當大平面區域或表面上之直線狀圖案。指定為B之箭頭指向經塗覆之區域。該等區域之特徵在於圓形表面或波紋狀圖案或不規則區域。

鑒於實例29之結果，該等結果展示該含Ca化合物不必經塗覆組合物或粒化液體中之成分100%塗覆或覆蓋。

以下實例中描述其他設計研究。

實例35

在雙螺桿擠壓機中濕式粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將碳酸鈣與水溶性物質之一部分混合，且轉移至Leistritz雙螺桿擠壓機MIC 27GL/28D,8.4 kW之起始區中。

藉由向擠壓機中添加剩餘水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質之溶液/懸浮液使混合物濕潤。

將粉末進料速度設定為100 g/min，且螺桿速度設定為100 rpm。

無需沖模板。

將粒狀粉末物質轉移至流化床乾燥器中，其中該粒狀粉末物質經乾燥至低於1.0%的含水量。

使所乾燥顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

實例36

在雙螺桿擠壓機中熱熔融粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質之混合物轉移至具有經調整為以下之溫度分佈的Leistritz雙螺桿擠壓機MIC 27GL/28D,8.4 kW之起始區中：

將粉末進料速度調整以適合實際調配物且將螺桿速度固定在100 rpm。

將碳酸鈣轉移至雙螺桿擠壓機之區3中。

將粉末進料速度設定為100 g/min。

未使用沖模板。

使粒狀粉末物質冷卻，且此後使顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

實例37

在雙螺桿擠壓機中熱熔融粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將水溶性填充劑、黏合聚合物與碳酸鈣之混合物轉移至具有經調整為以下之溫度分佈的Leistritz雙螺桿擠壓機MIC 27GL/28D,8.4 kW之起始區中：

將粉末進料速度調整以適合實際調配物且將螺桿速度固定在100 rpm。無需沖模板。

使粒狀粉末物質冷卻，且此後使顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

實例38

在雙螺桿擠壓機中熱熔融粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質之混合物以水濕潤，且隨後轉移至具有經調整為以下之溫度分佈的Leistritz雙螺桿擠壓機MIC 27GL/28D,8.4 kW之起始區中：

將粉末進料速度調整以適合實際調配物且將螺桿速度固定在100 rpm。

將碳酸鈣轉移至雙螺桿擠壓機之區3中。

將粉末進料速度設定為100 g/min。

無需沖模板。

使粒狀粉末物質冷卻，且此後使顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

實例39

在雙螺桿擠壓機中熱熔融粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將以水濕潤之水溶性物質與具有黏合特性之聚合物質之混合物與碳酸鈣相混合，且隨後轉移至具有經調整為以下之溫度分佈的Leistritz雙螺桿擠壓機MIC 27GL/28D,8.4 kW之起始區中：

將粉末進料速度調整以適合實際調配物且將螺桿速度固定在100 rpm。

無需沖模板。

使粒狀粉末物質冷卻，且此後使顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

實例40

於噴霧乾燥器中粒化 於此實驗中待測試之組合物如下：

將水溶性物質溶解於溶劑中，將具有黏合特性之聚合物質溶解/分散於該溶液中且最後將碳酸鈣分散於該溶液/分散液中，固體於漿料中之最終含量為10%至90%。使用噴嘴引入具有介於120℃與300℃之間之溫度的乾空氣流進行噴霧。

視情況藉由使用流化床將所得顆粒乾燥至含水量低於1.0%。

使所乾燥顆粒穿過1.5 mm篩且與剩餘賦形劑混合成最終顆粒。

將最終顆粒壓縮成可咀嚼錠劑。

圖1A顯示本發明之實例1至少部分經薄膜被覆且凝聚之碳酸鈣晶體。

圖1B顯示根據Nycomed Pharma之歐洲申請案EP-A 1128815之顆粒，其由碳酸鈣(74.5%)、山梨糖醇(23.3%)及共聚乙烯吡咯酮(2.2%)組成，其中在粒化步驟期間在試驗規模Glatt GPCG 3流化床中採用28%之共聚乙烯吡咯酮溶液。

圖2說明"懸吊錠劑"法。在此方法中，在錠劑中間鑽一孔，且將耐綸繩拴住錠劑。隨後使錠劑落入水槽中，且藉助於該繩使其保持懸浮於37℃的水中。注意錠劑在含水介質中之視覺崩解/分散連同錠劑本身脫離所栓繩所需花費之時間。

圖3顯示實例1及2之錠劑壓縮曲線。該兩個實例可見線性壓縮曲線，在10至14kN範圍內之低製錠壓力下具有低於2%之符合要求的易碎性值。

圖4顯示實例3及4、參考實例3及4在100ml、50rpm之攪拌槳中0.1N HCl+0.04%溴化十六烷基三甲銨之溶出速率。

圖5顯示相對於兩個參考或比較實例，本發明之兩種組合物對於所有三個參數之測試。該兩個參考實例係基於兩種商品品質之直接可壓縮碳酸鈣，主張其當併入可咀嚼錠劑中時具有改良之感覺品質。該等結果顯示得自本發明之實例3及4及參考實例3及4之感覺分析的結果。

圖6顯示基於根據Nycomed Pharma之歐洲申請案EP-A- 1128815之鈣可咀嚼錠劑的參考物，本發明之兩種組合物之測試。當相對於參考錠劑比較時，根據本發明之兩種調配物結果均具有顯著較短的熔融分散時間。具有最佳熔融特徵之調配物在52秒後分散。

圖7A顯示在1500放大倍數下之顆粒的SEM照片，顆粒含有極少量細粉狀物，且自該照片可見尺寸高至400μm之顆粒。

圖7B顯示與圖7A相同之顆粒但在5000放大倍數下之SEM照片。

圖8顯示於16台B3B(Manesty)上使用14mm標準凹沖頭及下列壓縮力壓縮錠劑：0.6噸、1.0噸、1.4噸、1.8噸及2.2噸之抗碎強度-壓縮力曲線。

圖9顯示實例33之設計對抗碎強度之影響。

圖10顯示實例33之懸吊錠劑之逝去時間。

圖11顯示實例33之崩解時間。

圖12A-C顯示指定為A之箭頭指向含鈣化合物之未塗覆表面區域的區域。此等區域之特徵通常在於明顯的邊緣或相當大平面區域或表面上之直線狀圖案。指定為B之箭頭指向經塗覆之區域。該等區域之特徵在於圓形表面或波紋狀圖案或不規則區域。

Claims (60)

1. 一種至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物呈顆粒及/或晶體形式，該顆粒及/或晶體至少部分地具備包含i)糖醇及ii)聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物之水溶性薄膜塗層；其中該含鈣化合物係以至少約50% w/w之濃度存在，該糖醇係以約2% w/w至約20% w/w之濃度存在，該聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物係以約0.09% w/w至約10% w/w之濃度存在；且其中該含鈣化合物之表面積之至少50%係以該薄膜塗層覆蓋。
2. 如請求項1之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物之表面積之至少60%係以該薄膜塗層覆蓋。
3. 如請求項1之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該薄膜為一連續薄膜。
4. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮具有黏合特性。
5. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮為水溶性的。
6. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該糖醇具有約10mg/ml或更高之水溶性。
7. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該糖醇係選自由以下各物組成之群：木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、環己六醇(inositol)、異麥芽糖(isomalt)、異麥芽酮糖(isomaltulose)及其混合物。
8. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該糖醇為木糖醇。
9. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物係選自由以下各物組成之群：碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、包括磷酸三鈣之磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、雙甘胺酸鈣、檸檬酸順丁烯二酸鈣、包括其溶劑合物之羥基磷灰石及其混合物。
10. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該含鈣化合物為碳酸鈣。
11. 如請求項10之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該碳酸鈣之比表面積為約0.1至約3m²/g。
12. 如請求項11之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該碳酸鈣之比表面積為約0.1至約1.2m²/g。
13. 如請求項10之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該碳酸鈣之平均粒徑為約0.1μm至約100μm。
14. 如請求項13之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該碳酸鈣之平均粒徑為約3至約40μm。
15. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其與一或多種活性物質相組合。
16. 如請求項15之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該活性物質為治療活性物質及/或營養素。
17. 如請求項15之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該活性物質為維生素。
18. 如請求項17之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該維生素為包括維生素D₂及D₃之維生素D、維生素B或維生素K及其衍生物。
19. 如請求項1至3中任一項之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中當錠劑係藉由以下步驟製造時：i)混合該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物與潤滑劑以獲得其中該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物的濃度為99.5% w/w之混合物；及ii)壓縮因此而獲得之混合物成錠劑；該含鈣化合物具備以下程度之一薄膜塗層：其在使用本文中所描述之"懸吊錠劑(Hanging Tablet)"法時可獲得至多3min之逝去時間(slip time)。
20. 如請求項19之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
21. 一種含鈣化合物與活性物質之至少部分地被覆薄膜之組合，該組合至少部分地具備包含i)糖醇及ii)聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物之可溶性薄膜塗層，其中該含鈣化合物係以至少約50% w/w之濃度存在，該糖醇係以約2% w/w至約20% w/w之濃度存在，該聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物係以約0.09% w/w 至約10% w/w之濃度存在；且其中該組合之表面積之至少50%係以該薄膜塗層覆蓋。
22. 如請求項21之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該活性物質為治療活性物質及/或營養素。
23. 如請求項22之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該活性物質為維生素。
24. 如請求項23之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該維生素為包括維生素D₂及D₃之維生素D、維生素B或維生素K及其衍生物。
25. 如請求項21至24中任一項之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該組合進一步包含一或多種調味劑、味覺掩蔽劑、感覺改良劑或甜味劑。
26. 如請求項21至24中任一項之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該含鈣化合物構成該經塗覆組合物之總重量的至少80% w/w。
27. 如請求項21至24中任一項之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該組合進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
28. 如請求項21至24中任一項之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該含鈣化合物及該薄膜塗層係如請求項1至20中任一項所定義。
29. 如請求項21至24中任一項之至少部分地被覆薄膜之組合，其中當錠劑藉由以下步驟製造時：i)混合該至少部分地被覆薄膜之組合與潤滑劑以獲得 其中該至少部分地被覆薄膜之組合的濃度為99.5% w/w之混合物；及ii)壓縮因此而獲得之混合物成錠劑；該組合具備以下程度之一薄膜塗層：其在使用本文中所描述之"懸吊錠劑"法時可獲得至多3min之逝去時間。
30. 如請求項29之至少部分地被覆薄膜之組合，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
31. 一種組合物，其包含如請求項1至20至中任一項所定義之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，或如請求項21至30中任一項所定義之至少部分地被覆薄膜之組合，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
32. 如請求項31之組合物，其係呈微粒形式。
33. 如請求項32之組合物，其係用於製造醫藥組合物或營養組合物。
34. 如請求項33之組合物，其中該醫藥組合物或營養組合物係呈錠劑、膠囊、丸粒、微型膠囊、顆粒、粒狀、粉劑等形式。
35. 如請求項34之組合物，其係呈錠劑形式。
36. 如請求項31至35中任一項之組合物，其中該含鈣化合物的濃度為50% w/w或更多。
37. 如請求項36之組合物，其中該組合物係呈錠劑形式，且該含鈣化合物之濃度為80% w/w或更多。
38. 如請求項35之組合物，其中該錠劑具有至多約2.2g/cm³之表觀密度。
39. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑具有1.4g/cm³或更高之表觀密度。
40. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑具有約5%至約50%之孔隙率。
41. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑具有約30%至約40%之孔隙率。
42. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑具有如根據Ph.Eur.所量測至多約30min之崩解時間。
43. 如請求項35或38之組合物，其中如根據Ph.Eur./USP之活體外溶出測試(攪拌槳，50rpm；溶出介質：1000ml 0.1M HCl，其含有0.04%溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)，37℃)所量測，在30分鐘內至少60%之該含鈣化合物自該錠劑釋放。
44. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑具有如藉由如本文中所描述之"懸吊錠劑法"所量測之至多約60sec的逝去時間。
45. 如請求項35或38之組合物，其中該錠劑體積為每500mg含於該錠劑中之元素鈣至多1.5cm³。
46. 如請求項31至35及38中任一項之組合物，其進一步包含活性物質。
47. 如請求項46之組合物，其中該活性物質為治療活性物質及/或營養素。
48. 如請求項47之組合物，其中該活性物質為維生素。
49. 如請求項48之組合物，其中該維生素為包括維生素D₂及 D₃之維生素D、維生素B或維生素K及其衍生物。
50. 如請求項31至35及38中任一項之組合物，其進一步包含一或多種調味劑、味覺掩蔽劑、感覺改良劑、酸化劑或甜味劑。
51. 一種用於製備如請求項1至20中任一項所定義之至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物之方法，該方法包含將含有i)糖醇及ii)聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮或其混合物之塗覆組合物塗覆於含鈣化合物上，其中該糖醇及該聚乙烯吡咯酮或共聚乙烯吡咯酮係分散或溶解於溶劑中。
52. 如請求項51之方法，其中該溶劑為含水或有機溶劑。
53. 如請求項52之方法，其中該溶劑為含水溶劑。
54. 如請求項51至53中任一項之方法，其中將一或多種甜味劑、著色劑、芳香劑、酸化劑、調味劑或其類似物添加至該溶劑中。
55. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該塗覆組合物之該塗覆係藉由噴霧、熔融或噴霧乾燥進行。
56. 如請求項51至53中任一項之方法，其中該塗覆組合物係藉由使用流化床粒化、噴霧乾燥、熔融粒化、擠壓、高剪切混合或旋轉加工而塗覆。
57. 如請求項56之方法，其中該塗覆組合物係藉由使用流化床粒化而塗覆。
58. 一種用於製備如請求項31至50中任一項所定義之組合物之方法，該方法包含混合一或多種醫藥學上可接受之賦形劑與該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物。
59. 一種用於製備如請求項35至50中任一項所定義之錠劑之方法，該方法包含混合一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及視情況之一或多種調味劑或味覺改良劑與該至少部分地被覆薄膜之含鈣化合物，及壓縮該所得混合物成錠劑。
60. 如請求項59之方法，其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑為一或多種潤滑劑或助流劑。