EA018744B1 - Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения - Google Patents

Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
EA018744B1
EA018744B1 EA200870007A EA200870007A EA018744B1 EA 018744 B1 EA018744 B1 EA 018744B1 EA 200870007 A EA200870007 A EA 200870007A EA 200870007 A EA200870007 A EA 200870007A EA 018744 B1 EA018744 B1 EA 018744B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
calcium
containing compound
tablet
tablets
soluble
Prior art date
Application number
EA200870007A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870007A1 (ru
Inventor
Ян Ингвар Пьене
Original Assignee
Никомед Фарма Ас
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никомед Фарма Ас filed Critical Никомед Фарма Ас
Publication of EA200870007A1 publication Critical patent/EA200870007A1/ru
Publication of EA018744B1 publication Critical patent/EA018744B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A23L29/37—Sugar alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31844—Of natural gum, rosin, natural oil or lac
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504—Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31971—Of carbohydrate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Раскрывается гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение в форме частиц и/или кристаллов, которые, по меньшей мере, частично покрыты водорастворимым пленочным покрытием. Также изобретение относится к способу получения гранулированного терапевтически и/или профилактически активного кальцийсодержащего соединения в форме частиц и/или кристаллов, включающему нанесение гранулирующей композиции, содержащей i) один или более сахарных спиртов и ii) одно или более водорастворимых полимерных веществ, обладающих связующими свойствами на терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение.

Description

Изобретение относится к кальцийсодержащим соединениям, которые были, по крайней мере, частично покрыты пленочным покрытием и/или гранулированы водорастворимым веществом и полимерным веществом, и применению таких покрытых соединений в фармацевтических композициях. Оказалось, что, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием и/или гранулированные кальцийсодержащие соединения являются подходящими для получения таблеток, имеющих очень высокую загрузку элементарного кальция и удобный маленький размер.
Предшествующий уровень техники
В настоящее время введение кальция как лекарственного средства в виде добавок или готовых пероральных лекарственных препаратов зачастую характеризуется рядом недостатков или более низкими техническими свойствами помимо неудобств, связанных с приемом их потребителем.
Кальций наиболее часто принимают в виде карбоната кальция, поскольку эта соль содержит высокую нагрузку кальция. Обычно 500 мг Са2+, эквивалентных 1250 мг карбоната кальция, вводят одной дозой. Включение 1250 мг карбоната кальция в таблетку, подлежащую глотанию, не является хорошей формой для введения, так как такая таблетка громоздка и ее трудно проглотить.
В последнее время все более и более используемой на практике лекарственной формой, содержащей карбонат кальция, является препаративная форма в виде жевательной таблетки, поскольку эта лекарственная форма более привлекательна для пациента. Другим усовершенствованием является препаративная форма в виде растворимой во рту таблетки, которая быстро диспергирует во рту, без необходимости ее жевания.
Однако готовые лекарственные формы, такие как жевательные таблетки и растворимые во рту таблетки, обладают, по ряду причин, худшими техническими свойствами и имеют проблемы, связанные с неудобством приема потребителем.
Из-за желания иметь высокое содержание карбоната кальция часто требуется включение значительного количества наполнителей для того, чтобы достичь удовлетворительной агломерации, необходимой для получения гранулята и последующего его сжатия для получения таблеток. Другой причиной для включения достаточно высокого количества наполнителей, подобных растворимым веществамнаполнителям, является стремление получить привлекательную по ощущению вкуса во рту лекарственную форму, которая быстро диспергирует во рту и которая не прилипает к зубам. Это обусловливает получение довольно больших таблеток, прием которых внутрь может вызвать у пациента или потребителя затруднение.
Другим недостатком жевательных таблеток является то, что они очень часто содержат растворимые вещества-наполнители, которые являются достаточно гигроскопичными. Поэтому данные таблетки имеют проблему, связанную с их стабильностью при хранении во влажных условиях. Эта проблема связана с необходимостью обеспечить упаковку для того, чтобы защитить таблетки от влаги, что приводит к увеличению стоимости продукта.
Кроме того, существует потребность в получении лекарственной формы, которая предоставляет пациенту выбор в отношении введения таблетки.
Люди старшего возраста и молодые люди довольно часто предпочитают лекарственные формы, которые легко диспергируются в воде, тем самым становясь годными для питья. Таким образом, существует потребность в многофункциональной лекарственной форме, которую можно жевать, которая может диспергироваться в воде или которая просто растворяется во рту.
Кроме того, имеется потребность в разработке рационального и промышленного способа получения небольшой и компактной лекарственной формы кальция с многофункциональными свойствами, который не требует использования дорогостоящих наполнителей или использования дорогостоящей упаковки.
Материал в виде макрочастиц или сыпучий материал можно получить различными способами, известными в фармацевтическом производстве, включая высокоскоростное смешивание, сухую грануляцию или сжатие, экструзию, распылительную сушку и обработку в псевдоожиженном слое. Наиболее широко распространенным способом грануляции в фармацевтическом производстве является высокоскоростное смешивание или смешивание с большими сдвиговыми усилиями и последующая сушка влажного гранулята в псевдоожиженном слое. Этот способ приводит к получению плотного гранулята, который является подходящим для получения маленьких таблеток с высокой плотностью. Грануляцию в псевдоожиженном слое используют значительно меньше, поскольку этот метод является более сложным и более дорогостоящим в плане инвестирования, аттестации процесса и эксплуатационных расходов. Способ грануляции в псевдоожиженном слое приводит к получению менее плотного гранулята, который нежелателен в тех случаях, когда необходимо получить обычные таблетки, предназначенные для глотания.
Успешное составление рецептуры кальцийсодержащих жевательных препаративных форм требует очень специализированного подбора исходных материалов и, что наиболее важно, очень точного способа получения. Важность объединения критических характеристик исходных материалов вместе с тщательно выбранным способом получения была продемонстрирована для кальцийсодержащих жевательных таблеток в европейской патентной заявке, опубликованной под № 1128815 Ыусотей Рйагта Ά8.
- 1 018744
Этот документ описывает способ, посредством которого снижается нежелательно высокая масса жевательной таблетки, содержащей карбонат кальция. Уменьшение размера таблетки было достигнуто благодаря тщательному выбору физических свойств источника карбоната кальция и способу грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. Оптимальные интервалы для среднего размера частиц и удельной поверхности, как было установлено, составляют от 3 до 40 мкм и от 0,1 до 1,2 м2/г соответственно, для предпочтительных качеств карбоната кальция. Выбор диапазона размера частиц был особенно важен для того, чтобы достичь достаточной способности к пережевыванию и удовлетворительного диспергирования во рту, тогда как выбор удельной поверхности был важен для того, чтобы достичь эффективного или короткого времени обработки во время стадий грануляции и сушки в псевдоожиженном слое. Стадия грануляции в псевдоожиженном слое привела к очень гомогенному распределению связующего, что, в свою очередь, приводит к быстрому диспергированию таблетки при жевании, но также и к очень хорошей консолидации свойств во время стадии таблетирования. Это последнее свойство очень важно для производительности высокоскоростных таблетирующих машин, гарантируя максимальный выход продукции и минимальные расходы на очистку и содержание и техническое обслуживание инструментальной оснастки для получения таблеток.
Однако использование грануляции и сушки в псевдоожиженном слое порождает некоторые проблемы, которые остаются нерешенными. Эти проблемы связаны как с пластичностью композиции псевдоожиженного гранулята, так и с технологическими проблемами во время исполнения рецептуры партий фармацевтического производства.
Проблемы, связанные с подбором состава, и технологические проблемы сформулированы в нижеследующем разделе.
Оказалось, что попытка сделать более компактную кальцийсодержащую жевательную лекарственную форму путем снижения количества наполнителей осложнена вследствие неудовлетворительной агломерации, приводящей к грануляту, который содержал излишне мелкозернистое вещество. Аналогично, последующее прессование таблетки, как было установлено, затруднено из-за недостаточно подходящих свойств, необходимых для осуществления таблетирования, что приводит к получению несвязанной таблетки с неудовлетворительно высоким процентом для хрупкости.
Снижение уровня наполнителей также снижало сенсорные характеристики жевательной таблеточной препаративной формы, приводя тем самым к снижению признания потребителем или пациентом.
Постоянными технологическими проблемами являются адгезия порошка или гранулята к внутренним частям аппарата, функционирующего в режиме псевдоожиженного слоя, к распылительным форсункам и воздушным фильтрам. Другую проблему создавали частицы тонкоизмельченного порошка, оседающие ниже сита для продукта в нижней приточной камере, где входящий воздух поступает в псевдоожиженный слой. Помимо постепенного отложения порошковых слоев в расширительной камере это обусловливает потребность в проведении систематической очистки.
Во время получения партий гранулята кальция возникали проблемы, связанные с обеспечением удовлетворительного псевдоожижения на стадии грануляции во время ее завершения и на стадии сушки во время ее начала. В особенности, во время летнего сезона, когда осушающая способность находится на пределе, возникали проблемы, связанные с недостаточно удовлетворительными показателями сушки гранулята и комкообразованием в контейнере для продукта. Это обусловливает значительную проблему в отношении партий гранулята, которые не соответствуют спецификации относительно содержания влаги, которое является завышенным.
Патент США 5939091 Способ получения быстро растворимых во рту таблеток согласно ХУагпег ЬатЬей Сотрапу раскрывает композиции и способы для получения быстро распадающихся и быстро растворимых во рту таблеток, содержащих карбонат кальция.
Патент описывает использование щелочных металлов с низкой плотностью в диапазоне плотностей от 0,3 до примерно 0,55 г/мл как тех качеств, благодаря которым указанные вещества после распылительной сушки или сжатия могут быть спрессованы в таблетки, которые имеют низкую плотность и которые демонстрируют быструю дезинтеграцию в преддверии рта и приятное ощущение во рту. Описываются таблетки, полученные с карбонатом кальция, исходя из качества плотности 0,85 г/мл, которое не привело к приятному ощущению во рту.
Однако патент США 5939091 не описывает композиции, которые дают быструю дезинтеграцию при высоких нагрузках карбоната кальция, и, следовательно, не предлагает решений относительно получения небольших и плотных таблеток с быстрой дезинтеграцией и хорошими сенсорными характеристиками.
\УО 2004/047810 А1 Быстро растворяющиеся таблетки на основе маннозы согласно Ритйие Ве5еагс11 РоипйаБоп предоставляет обзор существующих в настоящее время технологий и имеющихся патентов, касающихся получения быстро растворяющихся, быстро дезинтегрирующих или быстро растворимых во рту таблеток. Указанный документ представляет нижеследующую таблицу для технологий, используемых для получения быстро растворяющихся таблеток:
- 2 018744
1.Сушка вымораживанием
2. Формование
3. Сублимация
4. Прямое прессование
Преимущества
Растворение в пределах секунд
Низкое давление для получения таблеток
Отсутствие давления для получения таблеток
Высокая механическая прочность, низкая себестоимость
Недостатки
Высокохрупкий, дорогостоящий Низкая механическая прочность
Исполь зование летучих веществ Медленная дезинтеграция \νϋ 2004/047810 А1 раскрывает лабораторный способ получения быстро дезинтегрирующих таблеток с маннозой, включающий сначала прессование смеси маннозы и порошка лекарственного средства с получением таблетки с очень низкой механической прочностью и, во-вторых, подвергание этой хрупкой таблетки воздействию водяного пара или высокой влажности для создания неустойчивых жидкостных мостиков, после чего таблетки сушат, получая таблетки с повышенной механической прочностью 40 Ньютон (Н).
Патент США 6149941 Вкусовое ощущение активных фармацевтических ингредиентов согласно Мегск Ра1еи1 Се5е115с11аП раскрывает способ улучшения вкуса твердых готовых лекарственных форм, содержащих один или несколько активных ингредиентов. Способ включает распылительную (совместную) сушку активного ингредиента вместе по крайней мере с одним полиолом, где как активный ингредиент, так и полиол растворяют или диспергируют в водной фазе до начала распылительной сушки либо в оборудовании, предназначенном для сушки распылением, либо в аппарате, функционирующем в режиме псевдоожижения.
Кроме того, в патенте раскрывается, что поведение при таблетировании полиолов, подобных манниту, лактиту, изомальтиту и ксилиту, является неудовлетворительным, что обусловливает низкую прочность таблетки и высокую степень хрупкости таблеток. С другой стороны, сорбит, как было установлено, дает таблетки с очень хорошей прочностью и таблетки с очень гладкими поверхностями. Как следует из примеров патента, использование сорбита в композициях осуществлялось в диапазоне от 10 до 33%, что приводило к получению таблеток с улучшенными сенсорными характеристиками в отношении вкуса и жевания.
Таким образом, предшествующий уровень техники свидетельствует о том, что плотные таблетки, содержащие карбонат кальция, не дают таблетки с быстрой дезинтеграцией в преддверии ротовой полости и с приятным ощущением во рту. Кроме того, предшествующий уровень техники свидетельствует о том, что при составлении рецептуры жевательных таблеток важным является выбор полиола с хорошими формуемыми свойствами, такого как сорбит.
Кроме того, можно констатировать, что технологии и способы получения таблеток с быстро дезинтегрирующими или быстро растворяющимися свойствами очень часто являются трудоемкими и дорогостоящими, в которых не может быть использовано обычное фармацевтическое промышленное оборудование. Кроме того, быстро растворимые во рту готовые лекарственные формы часто демонстрируют неблагоприятные характеристики, подобные тем, которые имеют место при использовании высокого содержания наполнителей, т.е. являются гигроскопичными и очень хрупкими и неустойчивыми к влаге.
Таким образом, существует потребность в разработке улучшенной твердой оральной лекарственной формы, содержащей соединение кальция, с нижеследующими свойствами:
высокая загрузка кальция, при этом получение небольшой и плотной таблетки;
свойства быстрой дезинтеграции или быстрого растворения во рту;
хорошие сенсорные свойства;
многофункциональные свойства, когда таблетка может жеваться, может растворяться во рту или растворяться в стакане воды, и полученный таким образом раствор может использоваться в виде жидкой лекарственной формы;
хорошие характеристики сжатия, необходимые для получения таблеток с высоким показателем механической прочности;
устойчивая готовая лекарственная форма в виде таблетки, которая может противостоять обычным колебаниям влажности окружающей среды;
использование обычного фармацевтического оборудования и короткое время технологического процесса.
- 3 018744
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение предлагает вышеуказанные улучшенные композиции. Настоящее изобретение основано на обнаружении того, что когда водорастворимую пленку, содержащую водорастворимое вещество и полимерное вещество, по крайней мере, частично наносят на кальцийсодержащее соединение, тогда для получения, например, таблеток, имеющих подходящие свойства, которые указаны выше, требуются только небольшие количества наполнителей. Кроме того, можно получить таблетки относительно небольшого размера и содержащие 96% мас./мас. или более кальцийсодержащего соединения; в частности, можно обеспечить содержание кальцийсодержащего соединения примерно 97% мас./мас.
Таким образом, были получены кальцийсодержащие жевательные таблетированные препаративные формы с превосходными сенсорными свойствами и содержанием наполнителей, которое было снижено до уровня приблизительно 2-16,6% от массы таблетки. Жевательные и растворимые во рту готовые лекарственные формы, содержащие 500 мг Са2+, эквивалентные 1250 мг карбоната кальция, имеют массу таблетки от 1290 до 1500 мг и диаметр таблетки от 13 до 15 мм.
Это было достигнуто благодаря неожиданному проявлению синергического эффекта, который имел место и привел к быстрой агломерации с образованием гранулята с уменьшенным количеством мелкозернистого материала (шлама) и на последующей стадии таблетирования привел к получению таблеток с очень хорошими когезионными свойствами при низких давлениях таблетирования. Синергическое действие достигается благодаря нанесению композиции, содержащей водорастворимое вещество и полимерное вещество, на кальцийсодержащее соединение с образованием водорастворимой пленки, по крайней мере, частично на кальцийсодержащем соединении. Не вдаваясь в теоретические обоснования, на последующей стадии таблетирования для обеспечения хороших когезионных свойств могут также иметь значение пластические свойства композиции. Кроме того, твердые компоненты, включенные в композицию, должны быть водорастворимыми, т.е. полимерное вещество также должно быть водорастворимым.
В соответствии с этим в отдельном аспекте данное изобретение относится, по крайней мере, к частично покрытому пленочным покрытием кальцийсодержащему соединению, и это кальцийсодержащее соединение находится в форме частиц и/или кристаллов, которые, по крайней мере, частично снабжены растворимым пленочным покрытием, имеющим связующие свойства.
Настоящее изобретение также относится к способу получения, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, и этот способ включает нанесение композиции для покрытия, содержащей одно или несколько водорастворимых веществ и одно или несколько полимерных веществ, на кальцийсодержащее соединение.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, в частности к композиции таблетки, которые имеют одну или несколько, предпочтительно все, вышеперечисленные характеристики.
Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, описанное здесь, и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Кроме того, данное изобретение относится к способу получения такой композиции, и этот способ включает смешивание одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей, по крайней мере, с частично покрытым пленочным покрытием кальцийсодержащим соединением.
В следующем аспекте данное изобретение относится к способу улучшения вкуса кальцийсодержащего соединения, и этот способ включает нанесение пленочного покрытия, содержащего одно или несколько водорастворимых веществ и полимерное вещество, на кальцийсодержащее соединение в форме частиц и/или кристаллов с получением, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения.
В некоторых случаях, в зависимости от способа получения, может быть трудно оценить степень покрытия кальцийсодержащего соединения. Однако способ покрытия представляет собой также способ грануляции, и поэтому в другом аспекте данное изобретение относится к гранулированному кальцийсодержащему соединению, которое было гранулировано гранулирующей композицией, содержащей водорастворимое вещество и полимерное вещество. Покрытие относится к полному или частичному покрытию оболочкой поверхностей кристаллов карбоната кальция, которое происходит в начале процесса покрытия и агломерации в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое. Это полное или частичное покрытие из комбинации полимерного связующего и растворимого наполнителя приводит к тому, что происходит быстрая агломерация или грануляция. Последующее нанесение гранулирующей и покрывающей композиции (жидкости), главным образом, приводит к тому, что происходит дальнейшее покрытие, в результате которого на поверхности гранул получают покрытие большей протяженности. Однако в то же самое время происходит дополнительное связывание пыли (порошка) и мелкозернистых частиц с поверхностями первоначальных гранул. Таким образом, способ получения представляет собой объединенный способ агломерации и покрытия, где начальные частицы или кристаллы получают полное или частичное покрытие, затем эти покрытые частицы агломерируют и далее гранулы дополнительно покрываются покрытием. Это подтверждается очень быстрым диспергированием первоначальных частиц, когда растворимая во рту таблетка кальция по данному изобретению подвергается воздействию водной среды.
- 4 018744
Все описанные детали и частности, имеющие отношение к аспекту покрытия, используют, внеся необходимые изменения, к аспекту гранулята, ср. прилагаемые пункты формулы изобретения.
В конкретном варианте настоящее изобретение предлагает компактную кальцийсодержащую жевательную композицию, которая быстро диспергирует во рту, композицию с низкими уровнями наполнителей и с многофункциональными свойствами, включая жевательную таблетку; таблетку, подлежащую глотанию; растворимую во рту таблеточную препаративную форму и диспергируемую в воде препаративную форму. В конкретном варианте композиция содержит нижеследующие компоненты:
(a) кальцийсодержащее соединение (СС), имеющее площадь поверхности от 0,1 до 1,5 м2/г;
(b) комбинацию водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами; композицию получают путем:
(c) растворения комбинации водорастворимого вещества и полимерного вещества, получая гранулирующий раствор (жидкость) и раствор (жидкость) для покрытия;
(ά) нанесения гранулирующего и покрывающего раствора в аппарате, функционирующем в режиме псевдоожиженного слоя, на псевдоожиженный слой кальцийсодержащего соединения, и (е) необязательно смешивания полученного гранулята с другими наполнителями и сжатия полученной смеси с получением жевательных или растворимых во рту таблеток.
Стадия грануляции в псевдоожиженном слое приводила к образованию гранул или агломератов из индивидуально покрытых частиц или кристаллов кальцийсодержащего соединения. Кроме того, было обнаружено, что покрывающие слои могут включать или фиксировать в пленку, окружающую индивидуальные частицы или кристаллы, мелкозернистую фракцию кальцийсодержащего соединения.
В предпочтительном варианте полученные жевательные таблетки характеризуются нижеследующими свойствами:
плотная таблетка с кажущейся плотностью в диапазоне от 1,4 до 1,9 г/см3;
многофункциональная быстро растворимая во рту таблетка, которую можно жевать, может быстро диспергироваться в пределах 60 с во рту без прожевывания, может диспергироваться в пределах 180 с в стакане водопроводной воды или проглатываться. В конкретном варианте, иллюстрируемом здесь в примерах, используя технологию псевдоожижения, можно получить растворимую во рту таблетку, которая быстро диспергируется в пределах 30 с во рту без прожевывания и которая диспергируется в пределах 60 с в стакане водопроводной воды;
таблетки содержат высокую нагрузку активных ингредиентов вплоть до 96 или 97% от массы таблетки;
таблетки получают при низких давлениях таблетирования в пределах от 6 до 46 кН. В конкретном варианте таблетирование может быть осуществлено уже в пределах диапазона давлений от 6 до 20-25 кН или даже ниже, в диапазоне от 6 до 16 кН. Прикладываемое давление также зависит от типа используемой таблетировочной машины и от того, является ли это производство промышленного масштаба или это опытное производство;
таблетки являются прочными с хрупкостью меньше чем 2% и могут противостоять обычным упаковочным машинам;
композиция таблетки не требует дорогостоящих особых наполнителей;
таблетки можно получить на существующем стандартном оборудовании для производства и упаковки таблеток;
таблетки негигроскопичны;
таблетки, как предполагается, не требуют специальной упаковочной защиты;
короткое время технологического процесса и таблетки можно получить по низкой себестоимости.
Новый принцип состава, представляющий собой объединение водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами, приводит также и к технологическим преимуществам во время протекания процесса в псевдоожиженном слое, включая более короткое время обработки, меньшую генерацию мелких частиц, снижение адгезии тонкоизмельченного порошка к внутренней поверхности контейнера для продукта и расширительной камеры и, вероятно, снижение накопления тонкоизмельченного порошка в нижней приточной камере вследствие более быстрой скорости агломерации.
Кроме того, неожиданно было установлено, что средний размер частиц, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения может эффективно варьироваться в пределах широкого диапазона размера частиц путем тщательного регулирования содержания полимерного вещества и количества используемого гранулирующего раствора во время стадии грануляции.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что новый принцип состава значительно менее чувствителен к технологическим трудностям и изменению содержания влаги и распределения частиц по размеру гранулята, когда используют различные источники кальция с различными физическими свойствами, как, например, удельная поверхность, распределение частиц по размеру и форма частиц.
- 5 018744
Детальное описание изобретения
Как упомянуто выше, существует потребность в улучшении лекарственных форм, содержащих кальцийсодержащее соединение, чтобы сделать их более маленькими, более приятными на вкус и также привнести гибкость относительно приема внутрь лекарственной формы. Имеется также необходимость в разработке способа получения, который был бы рациональным и более низким по себестоимости и который использовал стандартное фармацевтическое промышленное оборудование.
Данное изобретение основано на обнаружении того факта, что возможно, по крайней мере, частично покрыть кальцийсодержащее соединение комбинацией водорастворимого вещества и полимерного вещества. Такое покрытие, вероятно, является очень полезным, так как оно, по крайней мере, частично инкапсулирует кальцийсодержащее соединение так, что количество обычно используемых наполнителей и улучшающих вкус средств, используемых для получения конечного продукта может быть снижено, не приводя при этом к получению продукта, который имеет худшие сенсорные свойства.
По крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения или кальцийсодержащие комбинации или композиции.
Таким образом, в одном аспекте данное изобретение относится, по крайней мере, к частично покрытому пленочным покрытием кальцийсодержащему соединению, и это кальцийсодержащее соединение находится в форме частиц и/или кристаллов, которые, по крайней мере, частично снабжены водорастворимым пленочным покрытием.
Полагают, что нет необходимости покрывать всю доступную поверхность кальцийсодержащего соединения для достижения желательного эффекта, т.е. для получения композиций, которые имеют приемлемые сенсорные свойства при испытании при участии профессиональной группы экспертов по крайней мере из 6 человек, и/или получения таблеток, которые имеют очень высокую нагрузку кальция и удобный небольшой размер.
Для получения желательного результата предусматривается, чтобы по крайней мере 50%, а именно, например, по крайней мере примерно 60%, по крайней мере примерно 70%, по крайней мере примерно 75%, по крайней мере примерно 80%, по крайней мере примерно 90%, по крайней мере примерно 95%, по крайней мере примерно 99 или 100% площади поверхности кальцийсодержащего соединения было покрыто пленочным покрытием.
Пленочное покрытие кальцийсодержащего соединения может представлять собой непрерывную пленку, т.е. пленку, которая, по существу, покрывает наружную поверхность кальцийсодержащего соединения.
Для оценки того, до какой степени поверхность кальцийсодержащего соединения покрыта пленочным покрытием, можно провести исследование картин поверхностей покрытого соединения, используя метод 8ЕМ. Могут быть использованы и другие методы, такие как Е8ЕМ (сканирующая электронная микроскопия в условиях окружающей среды), рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия, ТОЕ-81М8 (времяпролетная масс-спектрометрия вторичных ионов) и т.д.
Как упомянуто выше, важно, чтобы степень покрытия была достаточна для осуществления конкретной цели. Таким образом, чтобы оценить, нанесено ли покрытие в достаточной степени, можно использовать нижеследующий тест.
Получают таблетку посредством:
ί) смешивания, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения со смазкой, такой как, например, стеарат магния, с получением смеси, в которой концентрация, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения составляет 99,5% мас./мас.;
ίί) прессования полученной таким образом смеси в таблетки, подвергают полученную таблетку воздействию описанного здесь метода Висячая таблетка, и наблюдаемое время скольжения должно составлять не более 3 мин, а именно не более 2 мин, не более 1 мин, не более 45 с или не более 30 с.
Вышеуказанный тест особенно значим, когда конечный продукт представляет собой растворимую во рту таблетку или жевательную таблетку.
Кроме того, вышеуказанный тест является особенно подходящим для использования в том случае, когда пленочное покрытие получают в аппарате с псевдоожиженным слоем.
Альтернативно, получают таблетку путем:
ί) смешивания, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения с сахарным спиртом, таким как, например, ксилит, и смазкой, такой как, например, стеарат магния, с получением смеси, в которой концентрация, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения составляет по крайней мере 80% мас./мас., концентрация сахарного спирта составляет не более 19,5% мас./мас. и концентрация смазки составляет не более 2%;
ίί) прессования полученной таким образом смеси в таблетки, подвергают полученную таблетку сенсорному испытанию согласно профессиональной испытательной панели (группы опрашиваемых лиц), которые должны признать сенсорные свойства таблетки удовлетворительными.
Однако способ покрытия представляет собой, фактически, комбинацию способа покрытия и агломерации, т.е. кальцийсодержащее соединение покрывают и агломерируют высокорастворимой пленкой с
- 6 018744 хорошими связующими и/или уплотняющими таблетку свойствами. Таким образом, в данном контексте могут быть использованы фармацевтические способы, которые могут использовать покрытие и агломерацию индивидуальных кристаллов или частиц, например, с небольшим размером в диапазоне от 5 до 40 мкм. Соответственно, предусматривается, что другие способы грануляции или покрытия являются, в равной степени, подходящими (ср. примеры здесь), такие как, например, способы влажной грануляции или грануляции плавлением, или другие способы покрытия, такие как покрытие распылением, или покрытие в расплаве. Оборудование для агломерации и покрытия включает псевдоожиженные слои периодического и непрерывного действия с распылением сверху, снизу или тангенциально, подобные системам от С1аИ Легошайс и Нешеи, горизонтальные и вертикальные высокопроизводительные смесители, подобные смесителям НеИет или Оюкиа, смесители непрерывного действия, подобные смесителям Зс1шщ от Нококата, экструдеры, подобные двухшнековым экструдерам, или оборудование для сушки распылением в комбинации с установками с внутренним или дополнительным псевдоожиженным слоем, например, от Νίτο или ЛпНубго.
Агломерация, также называемая грануляцией, представляет собой процесс, когда частицы сводятся вместе в более крупные агрегаты, так называемые агломераты или гранулы, где исходные частицы все еще различимы. При влажной агломерации этот процесс облегчается гранулирующей жидкостью. Жидкость связывает частицы посредством комбинации капиллярных сил и силы вязкого сопротивления (внутреннего трения) во влажном состоянии. Более устойчивые связи образуются во время последующей сушки. Цель агломерации состоит в улучшении течения и сыпучести порошка, уменьшения запыленности, связывания смеси и тем самым предотвращении сегрегации ΑΡΙ (активный ингредиент).
Прочность агломератов зависит от связей, образовавшихся во время сушки. Прочность связей может быть усилена добавлением полимера в гранулирующую жидкость (раствор), что также может привести к улучшению таблетирующих свойств. Однако добавление полимера в гранулирующую жидкость может привести к пролонгированным временам распада таблеток, отверждению таблеток, ухудшению свойств растворения во рту и т.д.
Влажную агломерацию можно осуществить при помощи, например, смесителя с большими сдвиговыми усилиями, гранулятора 8с1шщ Иех-0-Μίχ и псевдоожиженного слоя, наряду с другими аппаратными средствами.
Псевдоожиженный слой.
Грануляция и сушка в псевдоожиженном слое происходит в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое, состоящем из контейнера для продукта и расширительной камеры для псевдоожижения порошковой смеси, подлежащей гранулированию. Порошковая смесь находится в состоянии покоя на решетке для продукта на дне контейнера для продукта и ограничена от попадания в расширительную камеру фильтром для улавливания твердых частиц со стороны выхода гранулятора с распылением в псевдоожиженном слое. Воздушный поток, необходимый для псевдоожижения порошков, генерируется всасывающим вентилятором, установленным в верхней части аппарата. Воздух, используемый для псевдоожижения, нагревают до требуемой температуры нагревательным прибором, установленным в воздухозаборной части оборудования. Порошковую смесь подвергают псевдоожижению с помощью подачи достаточного объема воздуха и гранулирующую жидкость распыляют в виде тонкой струи через головку для распыления, состоящую из множества сдвоенных форсунок. Головка для распыления может увеличить распыленную струю противотока гранулирующей жидкости к пульсирующим частицам, обозначаемым верхние брызги, или прямотока к пульсирующему слою, обозначаемому нижние брызги. Смоченные частицы подвергаются агломерации или грануляции благодаря контактам частица-частица. После достижения надлежащей агломерации операцию распыления прерывают и полученный материал сушат и выгружают из аппарата. Путем регулирования существенных характеристик составляющих композиций и параметров протекания процесса для способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое можно осуществить агломерацию, получение полуфабриката для дальнейшего производства или покрытие индивидуальных частиц в порошкообразной смеси.
Смеситель с большими сдвиговыми усилиями.
В оборудовании этого типа частицы приводятся в движение с помощью мешалки, вращающейся с высокой скоростью. Смеситель содержит также резак, который разрушает крупные агрегаты. Связующую жидкость добавляют путем заливки, подачи насосом или разбрызгивания сверху. Влажная агломерация в смесителе с большими сдвиговыми усилиями включает обычно пять-шесть фаз: сначала материалы подвергают сухому смешиванию, после чего добавляют жидкость во время смешивания. Затем влажную массу укрупняют во влажном состоянии (комкуют). После этого гранулы просеивают во влажном состоянии, сушат и снова просеивают.
Бскидк
Типичная процедура агломерации в агломераторе Зс1шщ Иех-0-Μίχ включает нижеследующие общие стадии. Сухой загрузочный материал подают самотеком в верхнюю часть цилиндрической камеры, которая содержит вращающийся внутренний вал (1000-4400 об/мин) с закрепленными ножами. В окрестности точки, где сухой загрузочный материал поступает в камеру, в порошок вводят гранулирующую жидкость распылением. Сухой загрузочный материал и гранулирующую жидкость сильно смеши- 7 018744 вают, добиваясь получения однородной смеси и вызывая тем самым столкновение и последующий рост частиц. Боковые поверхности цилиндрической камеры смесителя Зе1шщ изготавливают из эластичного материала, так что во время операции устройство может периодически сжимать камеру, заставляя частицы порошка перемещаться для встраивания. Затем частицы сразу подают в сушильную камеру для удаления избыточной влаги.
Пленка включает водорастворимое вещество и полимерное вещество, в частности полимерное водорастворимое вещество. Обычно, полимерное вещество обладает связующими свойствами и его используют для получения гранулята, поскольку способ покрытия также делает возможным образование агломератов. Растворимость в воде полимерных веществ составляет примерно 10 мг/мл или более, а именно, например, примерно 25 мг/мл или более, примерно 50 мг/мл или более, примерно 75 мг/мл или более, примерно 100 мг/мл или более, примерно 150 мг/мл или более, примерно 200 мг/мл или более, примерно 250 мг/мл или более либо примерно 300 мг/мл или более.
Водорастворимое вещество в покрытии имеет значение, поскольку оно придает водорастворимость покрытию и способствует быстрому распаду и/или растворению, наблюдаемому для таблеток на основе, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения по данному изобретению. Растворимость в воде одного или нескольких водорастворимых веществ составляет примерно 10 мг/мл или более, а именно, например, примерно 25 мг/мл или более, примерно 50 мг/мл или более, примерно 75 мг/мл или более или примерно 100 мг/мл или более.
В нижеследующей таблице представлены растворимости в воде водорастворимых веществ (также обозначенных как водорастворимые вещества-наполнители) для использования согласно изобретению.
Водорастворимые вещества, используемые Растворимость в воде
в композициях для покрытия при 20°С
Ксилит 1 в 1,6
Сорбит 1 в 0,5
Маннит 1 в 5, 5
Мальтит Легкорастворимый
Лактит 1 в 1,75
Эритрит 1 в 1,2
Изомальт 1 в 4
Изомальтулоза 1 в 2,8
Мальтодекстрины Легкорастворимый
Сахароза 1 в 0,5
Олигофруктоза 1 в 1,3
Циклодекстрины
а-циклодекстрин 1 в 7
β-циклодекстрин 1 в 50
γ-циклодекстрин 1 в 4,4
Обычно растворимое вещество-наполнитель должно иметь растворимость более чем 1 г/100 мл.
Примерами подходящих водорастворимых веществ для использования согласно изобретению являются полиолы и углеводы и их смеси.
Другие примеры подходящих водорастворимых веществ представляют собой органические кислоты, фармацевтически приемлемые соли органических кислот, включая соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов (например, карбонаты, цитраты, ацетаты, фумараты и т.д.; в примерах иллюстрированные лимонной кислотой и аскорбатом натрия), аминокислоты (например, глицин), неорганические соли, включая хлорид натрия и т.д.
Обычно полиол представляет собой сахарный спирт. В конкретных вариантах сахарный спирт выбран из группы, состоящей из ксилита, сорбита, маннита, мальтита, лактита, эритрита, инозита, изомальта, изомальтулозы и их смесей.
Водорастворимое вещество может также представлять собой углевод, выбранный из группы, состоящей из моно-, дисахаридов, олигосахаридов, полисахаридов и их смесей.
Примеры подходящих моносахаридов для использования согласно изобретению представляют собой глюкозу, маннозу, фруктозу, галактозу и их смеси. Примерами подходящих дисахаридов для использования согласно изобретению являются лактоза, мальтоза, сахароза, трегалоза, тагатоза и их смеси; и примерами подходящих олигосахаридов и полисахаридов для использования согласно изобретению являются декстроза, олигофруктоза, циклодекстрины, мальтодекстрины и их смеси.
Обычно водорастворимое вещество присутствует, по крайней мере, в частично покрытом пленоч- 8 018744 ным покрытием кальцийсодержащем соединении в концентрации от 0,1 до примерно 50% мас./мас., такой как, например, от 0,5 до примерно 50% мас./мас., от 0,75 до примерно 50% мас./мас., от примерно 1 до примерно 40% мас./мас., от примерно 1,5 до примерно 30% мас./мас. или от примерно 2 до примерно 20% мас./мас.
В конкретных вариантах концентрация водорастворимого вещества, по крайней мере, в частично покрытом пленочным покрытием кальцийсодержащем соединении может находиться в диапазоне более низких концентраций, таком как от примерно 0,1 до примерно 10% мас./мас., а именно, например, от примерно 0,5 до примерно 10% мас./мас., от примерно 1 до примерно 10% мас./мас. или от примерно 2 до примерно 5% мас./мас.
Как сообщалось выше, полимерное вещество, используемое в покрытии кальцийсодержащего соединения, должно иметь хорошие связующие и/или уплотняющие таблетку свойства. Такие свойства очень важны для дальнейшего производства с участием полученного, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, особенно для получения таблеток. Хорошие связующие и/или уплотняющие таблетку свойства могут быть также пластическими свойствами. Такие свойства делают возможным, по существу, устранить разрушение или какую-либо другую деструкцию пленочного покрытия, таким образом, свойства, полученные благодаря пленочному покрытию, также присутствуют в конечном продукте.
Кроме того, полезно, когда полимерное вещество имеет связующие свойства, наличие которых делает возможным осуществление агломерации кальцийсодержащего соединения (необязательно вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями). Примеры таких полимерных веществ со связующими свойствами обнаружены среди фармацевтически приемлемых связующих. Соответственно, в конкретном варианте полимерное вещество представляет собой фармацевтически приемлемое связующее.
Полимерные вещества могут быть выбраны из различных типов повидонов, коповидонов, полимеров типа целлюлозы, инулина и олигосахаридов, высокомолекулярных полисахаридов и крахмалов. Конкретные примеры можно найти среди соединений в разделе Фармацевтически приемлемые наполнители и в примерах настоящего описания.
Примерами фармацевтически приемлемых связующих, которые являются подходящими для использования согласно данному изобретению, являются повидоны, включая К-90, К-30, К-25, К-17 и К12; коповидон; сополимер полиэтиленгликоль-поливиниловый спирт (например, КоШеоа! ΙΚ), агар; желатин; аравийская камедь; альгинаты, включая альгинат натрия и полиэтиленгликольальгинат; крахмалы или модифицированные крахмалы, включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал; углеводы, включая инулин, полидекстрозу, декстрин, мальтодекстрины; целлюлоза и производные целлюлозы, включая натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), микрокристаллическую целлюлозу, производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и их смеси.
Концентрация полимерного вещества, используемого, по крайней мере, в частично покрытом пленочным покрытием кальцийсодержащем соединении, может варьироваться в зависимости от конкретно используемого полимерного соединения. В общем, концентрация находится в диапазоне от примерно 0,09 до примерно 10% мас./мас., как, например, от примерно 0,2 до примерно 10% мас./мас., от примерно 0,5 до примерно 5% мас./мас.
Кальцийсодержащее соединение выбирают из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконат кальция, бисглицинокальций, цитратмалеат кальция, гидроксиапатит, включая их сольваты, и их смесей.
В конкретных вариантах кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция или фосфат кальция (включая дикальцийфосфат и трикальцийфосфат) или их смеси. Особый интерес представляет карбонат кальция.
Удельная поверхность используемого кальцийсодержащего соединения представляет интерес, в особенности в тех случаях, где в технологический процесс вовлечена грануляция с псевдоожиженным слоем. Соответственно, в таких случаях удельная поверхность кальцийсодержащего соединения, такого как, например, карбонат кальция, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 3 м2/г, а именно, например, от примерно 0,1 до примерно 2,75 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 2,5 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 2 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,8 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,5 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,6 м2/г, от примерно 0,1 до примерно 1,4 м2/г или от примерно 0,1 до примерно 1,3 м2/г.
Что касается карбоната кальция, то его удельная поверхность находится обычно в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 1,2 м2/г.
Как уже упоминалось здесь ранее, общепризнано, что размер частиц кальцийсодержащего соединения имеет значение для проявления сенсорных свойств конечного продукта.
Соответственно, в конкретном варианте, средний размер частиц кальцийсодержащего соединения, такого как, например, карбонат кальция, находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 100 мкм, как, например, от примерно 0,1 до 80 мкм, от примерно 0,5 до примерно 60 мкм, от примерно 1 до при- 9 018744 мерно 50 мкм или от примерно 2 до примерно 40 мкм.
В другом варианте средний размер частиц кальцийсодержащего соединения находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 40 мкм.
Примеры, представленные здесь, демонстрируют получение конкретного подходящего покрытия, когда используемым водорастворимым веществом является ксилит и используемым полимерным веществом является повидон или коповидон либо их смеси.
Кроме того, в конкретном варианте, покрытие в основном содержит водорастворимое вещество, в частности сахарный спирт, и полимерное вещество, в частности поливинилпирролидон.
По крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение может быть объединено с одним или несколькими активными веществами, такими как, например, терапевтически активное вещество и/или питательное вещество.
Особый интерес представляют композиции, в которых, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение присутствует в комбинации с витамином, таким как, например, витамин Ό, включая витамин Ό2 и Ό3, витамин В или витамин К, и их производными.
В другом аспекте данного изобретения пленочное покрытие наносят на комбинацию кальцийсодержащего соединения и одного или нескольких дополнительных веществ. Одно или несколько дополнительных веществ могут представлять собой другое активные вещество, как, например, вещества, упомянутые выше, или они могут представлять собой один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или добавок (вспомогательные вещества). Как видно из примеров, представленных здесь, конкретный вариант данного изобретения представляет собой, по крайней мере, частично покрытую пленочным покрытием композицию, содержащую кальцийсодержащее соединение и один или несколько полиолов, таких как полиолы, упомянутые здесь выше. В композиции, которая, по крайней мере, частично снабжена пленочным покрытием, могут также присутствовать добавки, такие как один или несколько ароматизаторов, маскирующих вкус веществ, улучшающих вкусовое ощущение веществ, подкислителей, подслащивающих веществ, включая искусственные подслащивающие вещества и интенсивные подслащивающие средства.
В общем, концентрация таких дополнительных веществ, присутствующих, по крайней мере, в частично покрытой пленочным покрытием композиции, составляет не более чем примерно 20% мас./мас., а именно, например, не более чем примерно 15% мас./мас., не более чем примерно 10% мас./мас., не более чем примерно 7,5% мас./мас., не более чем примерно 5% мас./мас. или в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5% мас./мас. Что касается искусственных подслащивающих веществ, то их концентрация обычно является еще более низкой, такой как не более чем примерно 1% мас./мас. или не более чем примерно 0,01% мас./мас.
Другими словами, обычно кальцийсодержащее соединение составляет по крайней мере 80% мас./мас., а именно по крайней мере 85% мас./мас. или по крайней мере примерно 90% мас./мас. от общей массы, по крайней мере, частично покрытой пленочным покрытием композиции.
В конкретном варианте, по крайней мере, частично покрытая пленочным покрытием комбинация по данному изобретению дополнительно содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Помимо возможности, что композиция, содержащая вышеупомянутые вещества вместе с кальцийсодержащим соединением, по крайней мере, частично может быть обеспечена пленочным покрытием, также возможно введение таких веществ в композицию для покрытия. В таких случаях пленочное покрытие будет также содержать вышеуказанные вещества. С этой целью в некоторых примерах, представленных здесь, была использована сукралоза в качестве примера интенсивного подслащивающего вещества, которую растворяли в композиции для пленочного покрытия (которая оказалась такой же, как гранулирующая жидкость), до проведения процесса покрытия, например, в псевдоожиженном слое. Другими наполнителями, которые могут быть добавлены в гранулирующую жидкость и жидкость для покрытия, являются красители, вкусовые ароматизирующие вещества, подкислители, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.
Обычно процентное содержание сухой массы в композиции для покрытия (например, раствор) находилось в диапазоне 40-70% мас./мас. В тех случаях, когда используют псевдоожиженный слой, время протекания процесса покрытия и грануляции является, как правило, коротким, находится в диапазоне 620 мин, а именно в диапазоне 10-20 мин, включая предварительный нагрев/смешивание, покрытие/гранулирование, сушку и охлаждение.
Композиции, в частности фармацевтические композиции, содержащие, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения, комбинации или композиции.
Как упоминалось выше, по крайней мере, частично покрытые пленочным покрытием кальцийсодержащие соединения, комбинации или композиции, описанные выше, являются особенно подходящими для получения фармацевтических композиций. Соответственно, в отдельном аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
Композиция по данному изобретению может быть использована для получения фармацевтической
- 10 018744 или питательной композиции.
Композиция может иметь любую подходящую форму, так, например, может быть представлена в форме (макро)частиц, такой как, например, порошки, гранулы, грануляты, шарики, пилюли и т.д., или может быть представлена в лекарственной форме, такой как, например, таблетки, капсулы, саше и т.д. Композиция может также находиться в жидкой форме или представлена в сухой форме, предназначенной для диспергирования в подходящей среде, перед приемом ее внутрь.
В варианте изобретения, представляющем особый интерес, композиция находится в форме таблетки, в частности, растворимой во рту таблетки или жевательной таблетки.
Как упоминалось выше, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинация или композиция являются особенно подходящими для использования для получения готовых лекарственных форм с высокой нагрузкой кальция. Соответственно, в одном варианте концентрация кальцийсодержащего соединения в композиции (фармацевтической композиции) составляет 50% мас./мас. или более, а именно, например, 55% мас./мас. или более, 60% мас./мас. или более, 65% мас./мас. или более, 70% мас./мас. или более, 75% мас./мас. или более, 80% мас./мас. или более либо 85% мас./мас. или более. В частности, композиция находится в форме таблетки и концентрация кальцийсодержащего соединения в непокрытой форме составляет 80% мас./мас., или более, 85% мас./мас. или более, 90% мас./мас. или более, 95% мас./мас. или более, 96% мас./мас. или более либо 97% мас./мас. или более.
Плотность и пористость таблеток.
Плотность таблеток, как было установлено, является важным параметром при разработке усовершенствованной лекарственной формы, так как высокое значение кажущейся плотности таблетки обусловливает возможность получения компактных и небольших таблеток с небольшим объемом таблетки. В то же самое время в равной степени является важным, чтобы таблетка имела пористость, достаточную для облегчения диспергирования таблетки в водной фазе, которая имеется во рту или в стакане воды. В примерах, представленных здесь, плотность и пористость таблеток вычисляют путем измерения абсолютной плотности таблетки и объема той же самой таблетки на измерительном приборе АссиРус 1330 и измерительном приборе СеоРус 1360, соответственно оба от М1сгошегейс5.
Акцепт этой разработки был также сосредоточен на получении более маленьких и компактных таблеток. Как видно из представленных здесь примеров, эта задача была соответствующим образом решена. Таким образом, данное изобретение предлагает таблетки, содержащие, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинацию или композицию, и эта таблетка имеет кажущуюся плотность не более чем примерно 2,2 г/см3, такую как, например, не более чем примерно 2,0 г/см3, не более чем примерно 1,8 г/см3 или в диапазоне от примерно 1,4 г/см3 до примерно 2,2 г/см3. В более конкретных вариантах таблетка имеет кажущуюся плотность 1,4 г/см3 или более, такую как, например, примерно 1,5 г/см3 или более или в диапазоне от примерно 1,4 г/см3 до примерно 1,9 г/см3 или от примерно 1,5 г/см3 до примерно 1,7 г/см3. Следует подчеркнуть, что эти интервалы плотности определяются наличием карбоната кальция в качестве соединения, содержащего кальций. Другие соли кальция или комбинации кальциевых солей будут порождать другие интервалы плотностей, исходя из различий в абсолютных и кажущихся плотностях этих соединений.
Жевательные и растворимые во рту таблетированные препаративные формы, описанные в некоторых примерах, имеют плотности таблеток от 1,4 до 1,9 г/см3. Как правило, жевательная и растворимая во рту лекарственная форма кальция по данному изобретению имеет плотность таблетки 1,5-1,7 г/см3. Таблетка по данному изобретению с этой плотностью имеет в то же самое время удовлетворительно высокое значение пористости в диапазоне от 30 до 40% с типичными значениями от 32 до 36%.
Возможность получения маленьких таблеток не влияет на возможность сохранения подходящей пористости, т.е. пористости, которая важна, когда таблетки представляют собой растворимые во рту таблетки или жевательные таблетки. Таким образом, таблетка может иметь пористость в диапазоне от примерно 10 до примерно 50%, такую как, например, от примерно 15 до примерно 40% или от примерно 20 до примерно 40%. В конкретных вариантах таблетка имеет пористость в диапазоне от примерно 30 до примерно 40%.
Другой характеристикой маленькой таблетки является объем таблетки на 500 мг элементарного кальция, содержащегося в таблетке по данному изобретению. Соответственно, объем таблетки по данному изобретению составляет обычно не более 1,5 см3, а именно, например, не более чем примерно 1,25 см3, не более чем примерно 1 см3, не более чем примерно 0,8 см3, не более чем примерно 0,7 см3 или не более чем примерно 0,65 см3 на 500 мг элементарного кальция, содержащегося в данной таблетке.
Распад и диспергирование таблеток.
Чтобы охарактеризовать это важное свойство, исследовали распад и диспергирование таблеток тремя различными методами.
Сначала для всех препаративных форм проводили тест на распад согласно Европейской Фармакопеи (Рй.Еиг.) версия 5.02. Рй.Еиг. утверждает, что жевательные таблетки не должны подчиняться правилам данного теста, однако этот тест распространяется на три другие лекарственные формы, которые рассматриваются в описании данного изобретения: растворимые таблетки представляют собой таблетки,
- 11 018744 предназначенные для растворения в воде до применения; диспергируемые таблетки представляют собой таблетки, предназначенные для диспергирования в воде до введения, и ородиспергируемые таблетки, которые представляют собой таблетки, предназначенные для размещения во рту, где они диспергируют до проглатывания. Требование в отношении времени распада для растворимых, диспергируемых и ородиспергируемых таблеток согласно Рй.Еит. состоит в том, что эти лекарственные формы должны дезинтегрировать в пределах 3 мин.
Таблетка по данному изобретению обычно имеет время распада, измеряемое в соответствии с требованиями Р11.Еиг.. не более чем примерно 30 мин, такое как не более чем примерно 20 мин, не более чем примерно 15 мин, не более чем примерно 10 мин, не более чем примерно 5 мин, не более чем примерно 4 мин или не более чем примерно 3 мин.
В конкретных вариантах таблетка по данному изобретению удовлетворяет требованиям Рй.Еит. Обычно кальцийсодержащая растворимая во рту таблетка по данному изобретению может распадаться 60-90 с.
Авторам удалось разработать другой метод, который является особенно подходящим для имитирования (моделирования) ситуации в полости рта. Метод назван методом Висячая таблетка. В этом методе, в середине таблетки просверливают отверстие и нейлоновую нить, пропуская через отверстие, привязывают к таблетке. Затем таблетку погружают в резервуар с водой и держат в подвешенном состоянии при помощи нити. Визуально регистрируют распад/диспергирование таблетки в водной среде наряду с временем, за которое данная таблетка освободится от связывающей ее нити. Фиг. 2 наилучшим образом иллюстрирует вышеизложенный метод.
Время распада согласно РДЕит. является немного более неточным по сравнению с методом Висячая таблетка в отношении измерения времени распада во рту. В первом методе, даже если таблетка полностью диспергировала, там может все же остаться комок из материала таблетки, покоящийся на сетчатом фильтре установки для измерения распада. Подразумевается, что, когда таблетка полностью диспергировала, все исходные частицы карбоната кальция должны быть полностью смочены и освобождены друг от друга.
Таблетка, которая подвешена на нити в методе Висячая таблетка, высвободится от нити после того, как таблетка полностью смочится или диспергирует с результирующим коллапсом внутренней структуры в таблетке. Таким образом, вышеизложенный метод более схож с ситуацией, которая происходит в полости рта, если при этом во рту имеется слюна в количестве, достаточном для проникновения в матрицу и диспергирования ее на исходные частицы карбоната кальция.
Обычно таблетка по данному изобретению имеет время скольжения (или время диспергирования), измеряемое в соответствии с изложенным здесь методом Висячая таблетка, не более чем примерно 180 с, такое как не более чем примерно 150 с, не более чем примерно 100 с, не более чем примерно 60 с, не более чем примерно 45 с или не более чем примерно 30 с.
В конкретном варианте для композиций по данному изобретению время диспергирования согласно методу Висячая таблетка обычно составляет менее 30 с. Кроме того, время диспергирования действительно хорошо коррелирует с фактическим воспринимаемым временем диспергирования во рту, как описано ниже.
Диспергирование таблеток, таких как, например, растворимые во рту таблетки, в полости рта.
Для определения времени диспергирования-растворения во рту использовали сенсорную панель (испытания), в которой участвовало шесть выбранных экспертов. Для выбранных препаративных форм по данному изобретению определяли среднее время, требуемое для растворения таблетки во рту и проглатывания содержимого. Статистические различия выявляли, используя ΑΝΟνΑ при доверительном уровне 95% и тест Тикеу Η8Ό при уровне значимости 5%, для установления различия между средними значениями.
Две композиции по данному изобретению испытывали по отношению к эталону на основе жевательной таблетки кальция согласно европейской заявке ЕР-А-1128815 от Цусошеб Рйатша. Обе препаративные формы по данному изобретению имели существенно более короткое время диспергированиярастворения по сравнению с эталонной таблеткой. Препаративная форма с наилучшими характеристиками диспергирования-растворения диспергировала через 52 с. Результаты изображены на фиг. 6.
Скорость растворения.
Как следует из представленных здесь примеров, применение, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции по данному изобретению для получения таблеток может привести к таблеткам, которые очень быстро высвобождают кальцийсодержащее соединение. Следовательно, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 30 мин, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 20 мин, по крайней мере 60% кальцийсодержащего соединения
- 12 018744 высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, по крайней мере 70% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, по крайней мере 80% кальцийсодержащего соединения высвобождается из таблетки в пределах 10 мин, как измерено согласно тесту на растворимость ίη νίΐτο в соответствии с требованиями Рй.Еиг./и8Р (мешалка, 50 об/мин, среда растворения: 1000 мл 0,1 М НС1, содержащие 0,04% цетримида, 37°С).
В представленных в настоящем описании примерах анализ на растворение проводили в соответствии с требованиями Рй.Еит./и8Р с помощью прибора для растворения 2 (прибор с мешалкой) и при скорости вращения мешалки 50 об/мин. Средой для растворения была 0,1 М НС1 с добавлением катионного поверхностно-активного вещества, цетримида, 0,04% (мас./об.). Уровень концентрации 0,04% (мас./об.) цетримида в 0,1Ν НС1 определяется критической концентрацией мицеллообразования. Цетримид добавляют для снижения поверхностного натяжения.
Скорости растворения для примеров 1 и 2 по данному изобретению, как правило, очень быстрые, и примерно 90% растворялось уже после 10 мин. В противоположность этому, скорости растворения для двух эталонных примеров были крайне медленными и только 17-42 мас./мас. растворялось через 10 мин.
Другие ингредиенты в композиции, содержащей, по крайней мере, частично покрытое пленочным покрытием кальцийсодержащее соединение, комбинацию или композицию согласно данному изобретению.
Как указывалось выше, другие ингредиенты, помимо, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции, могут быть включены в композицию по данному изобретению. Так могут присутствовать одно или несколько активных веществ, таких как, например, терапевтически активное вещество и/или питательное вещество, включая витамин, такой как, например, Ό, включая витамин Ό2 и Ό3, витамин В или витамин К, и их производные.
Кроме того, могут быть включены один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей (подходящие примеры описаны ниже) или добавки. В композиции по данному изобретению могут также присутствовать один или несколько ароматизаторов, маскирующих вкус веществ, улучшающих вкусовое ощущение во рту веществ, подкислителей, подслащивающих веществ, включая искусственные подслащивающие вещества и интенсивные подслащивающие вещества.
Получение, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения, комбинации или композиции по данному изобретению и фармацевтических композиций, содержащих указанные кальцийсодержащие соединения, комбинации и композиции.
Настоящее изобретение также предлагает способ получения, по крайней мере, частично покрытого пленочным покрытием кальцийсодержащего соединения по данному изобретению, и этот способ включает нанесение композиции для покрытия, содержащей одно или несколько водорастворимых веществ и одно или несколько полимерных веществ на кальцийсодержащее соединение. С этой целью, важно отметить, что для получения убедительных результатов, используемая композиция для покрытия и/или гранулирующая жидкость содержит смесь или раствор двух компонентов. При применении в одной и той же композиции для покрытия или гранулирующей жидкости достигается синергический эффект и это дает возможность получить очень маленькие Са-содержащие таблетки с подходящими свойствами. Как упоминалось здесь ранее, для получения водорастворимой пленки два компонента должны быть водорастворимыми, и их обычно растворяют в водной среде, в частности воде, до нанесения. Как видно из примеров, представленных в настоящем описании, композиция для покрытия или гранулирующая жидкость может также содержать другие вещества, такие как, например, искусственное подслащивающее вещество.
Обычно водорастворимое вещество и полимерное вещество диспергируют или растворяют в растворителе, таком как водный или органический растворитель. В конкретном варианте растворителем является водный растворитель.
Как упоминалось в настоящем описании ранее, в композиции для покрытия могут содержаться одно или несколько активных веществ, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей и/или одна или несколько добавок. В одном варианте в растворитель добавляют подслащивающие вещества, включая интенсивные подслащивающие вещества, красители, отдушки, подкислители, вкусовые ароматизирующие вещества или т.п.
В общем, нанесение композиции для покрытия осуществляют распылением, плавлением или распылительной сушкой посредством использования псевдоожиженного слоя, распылительной сушки, гранулирования плавлением, экструзии, смешивания с большими сдвиговыми усилиями или ротообработки.
Варианты, имеющие отношение к обработке в псевдоожиженном слое.
Как следует из примеров, представленных в настоящем описании, конкретные варианты относятся к способу, в котором композицию для покрытия наносят посредством использования псевдоожиженного слоя.
В связи с этим отмечают следующее.
Композиции по данному изобретению получают путем нанесения покрытия и агломерации распылением сверху в псевдоожиженном слое на пилотной установке модели О1ай ОРСО 3 с общими задан- 13 018744 ными значениями для параметров процесса, как следует ниже:
Объем партии: 3-5 кг (3-3,5 кг)
Входная температура грануляции: 45-90°С (45 и 80°С)
Количество гранулирующей жидкости: 200-800 г (200-400 г)
Скорость распыления: 40-120 г/мин (40-100
г/мин)
Давление распыления (струи): 1, 5 бар
Входная температура сушки: 80-90°С (80°С)
Конечная температура сушки: 45°С
Конечная температура охлаждения: 42°С
Во всех экспериментах, если не оговорено особо, использовали 8сота1йе 1В от 8сота \Уа1гщап1 8А, Франция.
В случаях, где растворимый наполнитель (водорастворимое вещество) добавляли к сухому кальцийсодержащему соединению до обработки в псевдоожиженном слое, полиол или углевод просеивали через сито с отверстиями 210 мкм (70 меш). Альтернативно, растворимый наполнитель может быть измельчен, чтобы разрушить комки и агломераты. Порошковые смеси карбоната кальция и ксилита смешивали в смесителе Кеиетооб Март при интенсивности смешивания 4 за 2 мин до переноса в псевдоожиженный слой СРСС 3.
Грануляты псевдоожиженного слоя после осуществления процесса в псевдоожиженном слое разделяют на ситах, отверстия 1,4 мм (12 меш), до смешивания с гранулятом ароматизатора и стеаратом магния и, наконец, таблетируют, используя 14-мм обычные пуансоны с вогнутой поверхностью.
Качество карбоната кальция, используемого в экспериментах, отвечало серийно выпускаемому 8сота1йе 1В или 8сога1йе 1В, если не оговорено особо. Эго качество является подходящим для получения псевдоожиженного слоя и покрытия, поскольку указанный карбонат кальция состоит из дискретных кристаллов кубической или псевдокубической формы с размером частиц в диапазоне 5-20 мкм и с низким значением удельной поверхности в диапазоне от 0,2 до 0,6 г/м2. Конкретные примеры можно найти в разделе Карбонат кальция и в примерах, представленных в настоящем описании.
Данное изобретение включает покрытие и агломерацию частиц или кристаллов кальцийсодержащего соединения. Покрытие состоит из высокорастворимой пленки, по крайней мере, частично покрывающей поверхности кальцийсодержащего соединения, как изображено на фиг. 1. На фиг. 1А изображены, по крайней мере, частично покрытые пленкой и агломерированные кристаллы карбоната кальция согласно примеру 1 в данном изобретении. Карбонат кальция один, без добавки каких-либо наполнителей, был покрыт и агломерирован раствором для покрытия, состоящим из коповидона (например, РУР УА64) и ксилита. Микрофотография, при увеличении 1500х, свидетельствует о наличии, по крайней мере, частичного покрытия на кристаллах карбоната кальция.
Гранулят содержит очень мелкие частицы, гранулы размером вплоть до 400 мкм можно видеть на микрофотографии. Можно видеть субмикронные частицы, вкрапленные или зафиксированные на поверхностях кристаллов или частиц карбоната кальция. Химию вкрапленных субмикронных частиц анализировали с помощью энергорассеивающей спектроскопии во время фотографирования в сканирующем электронном микроскопе. Анализ позволил обнаружить, что субмикронные частицы имеют более высокую плотность углерода по сравнению с усредненным отсчетом с большей площади поверхности, которая включала поверхности между субмикронными частицами. Также видно, что субмикронные частицы плавятся при более высоких увеличениях под воздействием тепловой энергии, генерируемой пучком электронов в микроскопе. На фиг. 7А и В представлены микрофотографии 8ЕМ при увеличениях 1500 и 5000х.
На фиг. 1В изображен гранулят согласно европейской заявке ЕР-А-1128815 от Ыусотеб Рйатта, состоящий из карбоната кальция (74,5%), сорбита (23,3%) и коповидона (2,2%), где 28% раствор коповидона использовали во время стадии грануляции в псевдоожиженном слое пилотного образца С1ай СРСС 3. Механизм связывания можно видеть в форме мелкой ячеистой структуры или сетки, состоящей из РУР УА64, который связывает кристаллы карбоната кальция вместе. Значительное количество мелкозернистого материала от карбоната кальция можно видеть наряду с более крупными, имеющими неправильную форму, частицами сорбита.
Таким образом, использование коповидона только в гранулирующей жидкости приводит к иному механизму связывания в гранулах и для этого случая нет данных о воздействии покрытия, которое имеет место во время стадии гранулирования в псевдоожиженном слое. Кроме того, нет данных о вкраплении субмикронных частиц на поверхностях кристаллов карбоната кальция.
Как сообщалось в настоящем описании ранее, акцент в разработке готовой лекарственной формы сделан на получение более маленькой и более компактной жевательной таблетки или предпочтительно растворимой во рту препаративной формы с очень хорошими сенсорными свойствами. Состав такой
- 14 018744 препаративной формы должен легко агломерировать, достаточно легко сжиматься при низких давлениях таблетирования, приводя к получению таблеток с низким значением для хрупкости, ниже 2%.
Цель заключалась в получении таблетки, имеющей массу приблизительно 1400 мг, содержащей 1250 мг карбоната кальция, с диаметром таблетки 14 мм.
Испытания гранулирования в псевдоожиженном слое выявили, что композиция гранулирующей жидкости (т.е. композиция для покрытия) является решающим фактором как для достижения удовлетворительной агломерации, так и для облегчения получения таблеток сжатием при низких давлениях таблетирования, которые демонстрируют низкое значение хрупкости, ниже 2%. Неудачная агломерация имела место в тех случаях, когда карбонат кальция, один, без добавления каких-либо наполнителей, гранулировали 28% раствором коповидона или 50% раствором ксилита. Аналогично, прессование таблеток оказывалось неудачным, когда таблетки изготавливали из вышеуказанных гранулятов.
Неожиданно было установлено, что синергический эффект возникает на двух уровнях, когда в гранулирующей жидкости (т.е. композиции для покрытия) повидон К30 или коповидон в качестве примеров полимерного вещества (со связующими свойствами) комбинируют с ксилитом в качестве примера водорастворимого вещества (т.е. растворимого вещества-наполнителя). Во-первых, на стадии гранулирования в псевдоожиженном слое достигается очень быстрая агломерация с получением гранулята с очень небольшим количеством мелкозернистого материала и узкими распределениями частиц по размеру, как следует ниже:
Ό(ν, 0,1) = 30-90 мкм;
Ό(ν, 0,5) = 130-350 мкм;
Ό(ν, 0,9) = 280-800 мкм.
Анализ размера частиц осуществляли на настольном измерительном приборе Макегп МаЧегахег 8, где Ό(ν, 0,1), Ό(ν, 0,5) и Ό(ν, 0,9) дают размеры частиц, для которых 10, 50 и 90% частиц по объему имеют размеры ниже заданных значений.
Узкие распределения частиц по размеру в нижеприведенных примерах характеризуются низким значением ширины диапазона, ниже 2,0. Ширину диапазона вычисляют как [Ό(ν, 0,9)-Ό(ν, 0,1)]/ϋ(ν, 0,5). В случае желания включить в состав таблеток витамин Ό, для обеспечения удовлетворительной гомогенности витамина во вторичном грануляте или конечной смеси для таблетирования, как было установлено, важным является соответствие между узким распределением по размеру и средним размером частиц и средним размером частиц и распределением частиц по размеру витамина Ό3.
Во-вторых, синергическое действие имело место, когда грануляты на основе комбинации полимерного связующего и растворимого наполнителя в гранулирующей жидкости прессовали в таблетки. В этом случае получали очень хорошие кривые сжатия в противоположность тому, когда в гранулирующей жидкости использовали только один из вышеуказанных компонентов.
Кривые сжатия.
Кривые сжатия получали, исходя из данных, полученных при осуществлении прессования на роторной таблетирующей машине (МапсЧу В3В), которая снабжена контролирующим сжимающее усилие устройством для измерения давлений таблетирования. Кривые сжатия таблеток получали путем нанесения на график сопротивления раздавливанию в ньютонах (Н) в зависимости от соответствующего давления таблетирования в килоньютонах (кН). Среднее сопротивление раздавливанию для пяти таблеток измеряли при давлениях таблетирования 10, 14, 18, 22 и 26 кН.
Удовлетворительная кривая сжатия характеризуется линейной кривой на протяжении всего диапазона давлений таблетирования, таблетки с удовлетворительным сопротивлением раздавливанию и хрупкостью могут быть получены при низких давлениях. Ряд составов препаративной формы, описанных в нижеприведенных примерах, достиг этой цели, при низких давлениях таблетирования в диапазоне от 6 до 14 кН были получены таблетки с сопротивлениями раздавливанию в диапазоне 30-60Н и значениями хрупкости ниже 2%.
Сенсорная оценка кальцийсодержащих таблетированных препаративных форм.
Группа для участия в сенсорном тестировании состояла из семи отобранных экспертов, которые определяли различия между жевательными и растворимыми во рту препаративными формами в отношении интенсивности лимонного аромата, растворимости таблетки во рту и адгезионной способности или прилипания остатков таблетки к зубам. Интенсивность каждой позиции наглядно представлена на диаграмме с использованием визуальной оценочной шкалы. Испытания осуществляли в лаборатории сенсорных исследований в контролируемых условиях окружающей среды. Каждую оценку конкретного образца каждый эксперт осуществлял дважды.
Статистические различия выявляли, используя ΑΝΟνΑ при доверительном уровне 95% и тест Тикеу Η8Ό при уровне значимости 5%, для установления различия между средними значениями. Регистрацию данных и статистический анализ осуществляли, используя Сошршепке 4.0 и §1а1дтарЫс8 4.0 соответственно.
Две композиции по данному изобретению испытывали по всем трем параметрам в сравнении с двумя ссылочными или сравнительными примерами. Два ссылочных примера базировались на двух коммерческих качествах непосредственно сжимаемого карбоната кальция, которые, как утверждалось,
- 15 018744 имеют улучшенные сенсорные качества при включении в состав жевательных таблеток. Результаты изображены на фиг. 5, где представлены результаты сенсорного анализа примеров 3 и 4 по данному изобретению и ссылочных примеров 3 и 4.
Два примера по данному изобретению обнаруживают статистически значимое отличие в сравнении с двумя ссылочными примерами относительно увеличения интенсивности лимонного аромата, большей растворимости и снижения адгезионной способности во рту.
Определение некоторых терминов, используемых на протяжении описания.
Термин покрытый, как подразумевают, означает гомогенный слой, который, по крайней мере, частично покрывает индивидуальную частицу или кристалл, который был подвергнут нанесению покрытия и агломерации. Визуальное описание покрытых и агломерированных кристаллов карбоната кальция представлено на фиг. 1А.
Термин материал в виде (макро)частиц, как подразумевают, является синонимом гранулированного материала или просто гранулята.
Термин составленный, как подразумевают, относится к выбору наполнителей, носителей, разбавителей, растворителей, сорастворителей, консервантов, красителей, ароматизаторов и т.д. для получения лекарственного средства, используя указанную композицию.
В настоящем контексте термин фармацевтически приемлемый наполнитель, как подразумевают, обозначает любое вещество, которое является инертным в том смысле, что оно, по существу, само по себе, не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического действия. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу для того, чтобы сделать возможным получение фармацевтической композиции с приемлемыми техническими свойствами.
В настоящем контексте термин высвобожденный означает растворенный при ссылке в связи с испытаниями на растворение ίη νίίτο.
Кальцийсодержащее соединение.
Кальцийсодержащее соединение, содержавшееся в материале в виде (макро)частиц, полученном согласно данному изобретению, является физиологически толерантным кальцийсодержащим соединением, которое является терапевтически и/или профилактически активным.
Кальций является необходимым элементом для ряда ключевых функций в живом организме, как в виде ионизированного кальция, так и в виде кальциевого комплекса (Сатре11 А.К. Οΐίη. 8с1. 1987; 72: 110). Поведение и рост клеток регулируется кальцием. В связи с тропонином кальций регулирует сокращение и релаксацию мышц (ЕЬакЫ 8. Ргос. К. 8ос. Ьопб. 1980; 207: 259-86).
Кальциевые избирательные каналы представляют собой универсальную особенность клеточной мембраны, а электрическая активность нервной ткани и выделение нейросекреторных гранул являются функцией баланса между внутриклеточными и внеклеточными уровнями кальция (Вигдоупе ΚΌ. ΒίοсЫт. Вюр11у5. Ас1а 1984; 779: 201-16). Секреция гормонов и активность ключевых ферментов и белков зависят от кальция. Наконец, кальций в виде кальциевого фосфатного комплекса придает твердость и прочность скелету (Воккеу А.Ь. 8ргтдег, 1988: 171-26). Поскольку костная ткань содержит примерно 99% общего содержания кальция в организме, скелетный кальций также выступает в качестве долговременного резервуара кальция.
Кальциевые соли, такие как, например, карбонат кальция, используют в качестве источника кальция, в особенности, для пациентов, страдающих остеопорозом или с повышенным риском его приобретения. Кроме того, карбонат кальция используют в качестве нейтрализующего кислоту средства в антацидных таблетках.
Как упоминалось выше, кальций выполняет ряд важных функций внутри тела млекопитающего, в частности у людей. Кроме того, во многих моделях на животных хроническое снижение потребления кальция вызывает остеопению. Остеопения поражает губчатое вещество кости в большей степени, чем корковое вещество кости, и не может быть полностью обратима путем пополнения запасов кальция. Если животное растет, недостаточное потребление кальция ведет к замедлению роста. У недоношенного новорожденного ребенка чем выше потребление кальция, тем более увеличение в приросте скелетного кальция, которое, если оно достаточно высоко, может покрыть недостаток кальция, возникший во время беременности. Во время роста хронический дефицит кальция вызывает рахит. Прием кальциевых добавок здоровыми детьми как до полового созревания, так и в постпубертатном возрасте ведет к увеличению костной массы. В подростковом возрасте чем выше потребление кальция, тем выше сохранение кальция, при этом наибольшее сохранение имеет место только после первой менструации. В совокупности эти данные наводят на мысль, что у детей и подростков, рассматриваемых как получающие адекватное количество кальция, максимальную костную массу можно оптимизировать дополнительно обогащением диеты кальцием. Механизмы, вовлеченные в оптимизацию отложения кальция в скелете во время роста, неизвестны. Они, вероятно, являются врожденными свойствами процесса минерализации, который обеспечивает оптимальную кальцификацию остеоида, если запасы кальция высоки. Факторы, ответственные за задержку в росте в условиях дефицита кальция, также неизвестны, однако очевидно, что они включают факторы роста, регулирующие размер скелета.
- 16 018744
У взрослых дополнительный прием кальция снижает скорость развития связанной с возрастом потери костной массы (Патеоп-НидЕек В. Ат. I. С1т. ΝιιΙ. 1991; 54: 8274-80). Добавки кальция имеют значение для индивидуумов, которые не могут или не получают оптимального количества кальция из пищи. Кроме того, кальциевая добавка важна для профилактики и лечения остеопороза и т.д.
Кроме того, кальций может оказывать противораковое действие в пределах толстой кишки. Некоторые предварительные исследования показали, что диеты с повышенным содержанием кальция или прием внутрь кальциевых добавок связаны со снижением частоты развития колоректального рака. Все более данных о том, что кальций в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (А8А) и другими нестероидными противовоспалительными средствами (Ν8ΑΙΌ) снижает риск возникновения колоректального рака.
Последние научные исследования подтверждают, что кальций может облегчить протекание предменструального синдрома (РМ8). Некоторые исследователи полагают, что нарушения в регуляции кальция являются основополагающим фактором в развитии симптомов РМ8. В одном исследовании половину женщин из группы, состоящей из 466 женщин, находящихся в состоянии предменструального периода, по всему США, отслеживали на протяжении трех менструальных периодов и они получали 1200 мг кальциевых добавок ежедневно на протяжении цикла. Конечные результаты показали, что у 48% женщин, получавших плацебо, наблюдалось проявление связанных с РМ8 симптомов. И только 30% из женщин, получавших таблетки кальция, имели подобные симптомы.
Соли кальция, подобные, например, карбонату кальция, используют в таблетках, и такие таблетки зачастую имеют форму жевательных таблеток из-за необходимости иметь большую дозу кальция. Отсюда проблема с разработкой рецептуры готовой лекарственной формы, например жевательных таблеток, содержащих соль кальция, таблеток, которые должны иметь приятный вкус и вызывать приятное ощущение в полости рта, без характерного доминирующего вкуса или ощущения мела.
Кальцийсодержащее соединение для использования по данному изобретению может представлять собой, например, бис-глицинокальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат или их смеси. Другими источниками кальция могут быть водорастворимые соли кальция, или комплексы, подобные, например, альгинату кальция, кальций-ΕΌΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота) и т.п., или органические соединения, содержащие кальций, подобно, например, кальцийорганофосфатам. Использование костяной муки, доломита и других неочищенных источников кальция не вызывает одобрения, поскольку указанные источники могут содержать свинец и другие токсичные загрязняющие вещества. Однако такие источники могут быть уместны, если они будут очищены до желательной степени чистоты.
Кальцийсодержащее соединение может быть использовано, как таковое, или в комбинации с другими кальцийсодержащими соединениями.
Конкретный интерес представляют бис-глицинокальций, ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, цитратмалат кальция, корнат кальция, фторид кальция, глюбионат кальция, глюконат кальция, глицерофосфат кальция, гидрофосфат кальция, гидроксиапатит кальция, лактат кальция, лактобионат кальция, лактоглюконат кальция, фосфат кальция, пидолат кальция, стеарат кальция и трикальцийфосфат. Могут быть также использованы смеси различных кальцийсодержащих соединений. Как следует из примеров, представленных здесь, карбонат кальция является особенно подходящим для применения в качестве кальцийсодержащего соединения и карбонат кальция имеет высокое содержание кальция.
Особый интерес представляет собой карбонат кальция.
Обычно таблетка, полученная согласно данному изобретению, содержит кальцийсодержащее соединение в количестве, соответствующем содержанию кальция в диапазоне от примерно 100 до примерно 1000 мг, а именно, например, от примерно 150 до примерно 800 мг, от примерно 200 до примерно 700 мг, от примерно 200 до примерно 600 мг или от примерно 200 до примерно 500 мг Са.
Карбонат кальция.
Карбонат кальция может существовать в трех различных кристаллических структурах: кальцит, арагонит и ватерит. Минералогически указанные структуры представляют собой конкретные минеральные фазы, наличие которых связано с различным расположением атомов кальция, углерода и кислорода в кристаллической структуре. Эти различные фазы оказывают влияние на форму и симметрию кристаллических форм. Например, кальцит может находиться в четырех различных формах: скаленоэдрической, призматической, сферической и ромбоэдрической, а кристаллы арагонита можно получить в виде, например, дискретных или кластерных игольчатых форм. Также доступны и другие формы, такие как, например, кубические формы (8согаШе 1А + В от 8сога).
Как показано в примерах, представленных здесь, отдельное подходящее качество карбоната кальция представляет собой карбонат кальция, имеющий средний размер частиц 60 мкм или менее, такой как, например, 50 мкм или менее или 40 мкм или менее.
- 17 018744
Кроме того, интересное качество карбоната кальция наличие объемной плотности ниже 2 г/мл.
Карбонат кальция 2064 Мегск (доступный от Мегск, Эагт51ай1. Германия), который имеет средний размер частиц 10-30 мкм, кажущуюся объемную плотность в диапазоне от 0,4 до 0,7 г/мл и удельную поверхность 0,3 м2/г.
Карбонат кальция 2069 Мегск (доступный от Мегск, ОагтЦайк Германия), который имеет средний размер частиц приблизительно 3,9 мкм и кажущуюся объемную плотность от 0,4 до 0,7 г/мл.
8сога1йе 1А (доступный от 8сога \Уа1пдап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц в диапазоне от 5 до 20 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл и удельную поверхность 0,6 м2/г.
8сога1йе 1В (доступный от 8сога \Уа1пдап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц 10-25 мкм, кажущуюся объемную плотность в диапазоне от 0,9 до 1,2 г/мл и удельную поверхность от 0,4 до 0,6 м2/г.
8сога1йе 1А + В (доступный от 8сога \Уа1пдап1 8А, Франция) имеет средний размер частиц 7-25 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,2 г/мл и удельную поверхность в диапазоне от 0,35 до 0,8 м2/г.
РйагтасагЬ ЬЬ (доступный от Сйг. Напзеп, Ма11а\уа11 Ыеет 1ег51е) Ь имеет средний размер частиц 1216 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,0 до 1,5 г/мл и удельную поверхность 0,7 м2/г.
81пгса1 Н имеет средний размер частиц приблизительно 4 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,48 до 0,61 г/мл.
81пгса1 Р имеет средний размер частиц приблизительно 2,5 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,32 до 0,43 г/мл.
81пгса1 М имеет средний размер частиц 7 мкм, кажущуюся объемную плотность от 0,7 до 1,0 г/мл, и удельную поверхность 1, 5 м2/г.
МП<11аг1 10, 8РЬ, 15, 40 и 65 (доступный от Ргоуепса1е, Ргоуепса1е, Франция).
М|к11ай 10 имеет средний размер частиц 10 мкм.
М|к11ай 8РЬ имеет средний размер частиц 20 мкм.
М|к11ай 15 имеет средний размер частиц 17 мкм.
М|к11ай 40 имеет средний размер частиц 30 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,1 до 1,5 г/мл.
М|к11ай 65 имеет средний размер частиц 60 мкм, кажущуюся объемную плотность от 1,25 до 1,7 г/мл.
НиЬегса1 Е1йе 500 (доступный от ЕМ. НиЬег Согр., США) имеет средний размер частиц 5,8 мкм и удельную поверхность 1,8 м2/г.
НиЬегса1 Е1йе 500 (доступный от ЕМ. НиЬег Согр., США) имеет средний размер частиц 8,2 мкм и удельную поверхность 1,3 м2/г.
Отуариге 35 (доступный от Отуа 8.А.8, Рагк, Франция) имеет средний размер частиц 5-30 мкм и удельную поверхность 2,9 м2/г.
8оса1 Р2РНУ (доступный от 8о1уау, ВглккеЦ Бельгия) имеет средний размер частиц 1,5 мкм, кажущуюся объемную плотность 0,28 г/мл и удельную поверхность 7,0 м2/г.
Са1с1 Риге 250 Неауу, Са1с1 Риге 250 Ех1га Неауу и Са1с1 Риге ССС НО 212 со средним размером частиц 10-30 мкм, кажущейся объемной плотностью 0,9-1,2 г/мл и удельной поверхностью 0,7 м2/г (доступные от Рагйс1е Оупат1с 1пс., 8ΐ. Бонк Моп(апа).
Содержание кальцийсодержащего соединения в таблетке, полученной согласно данному изобретению, находится в диапазоне от примерно 40 до примерно 100% мас./мас., а именно, например, от примерно 45 до примерно 98% мас./мас., от примерно 50 до примерно 95% мас./мас., от примерно 55 до примерно 90% мас./мас. или по крайней мере примерно 60% мас./мас., по крайней мере примерно 65% мас./мас., по крайней мере примерно 70% мас./мас., по крайней мере примерно 75% мас./мас., по крайней мере примерно 80% мас./мас. либо по крайней мере примерно 85% мас./мас.
Обычно доза кальция для терапевтических или профилактических целей составляет от примерно 350 мг (например, новорожденный) до примерно 1200 мг (женщины, период лактации) ежедневно. Количество кальцийсодержащего соединения в таблетках может быть отрегулировано таким образом, чтобы таблетки подходили для введения 1-4 раза в день, предпочтительно один или два раза в день.
Как упоминалось выше, гранулят, полученный способом по данному изобретению, может быть использован как таковой, однако он также является подходящим для дальнейшего получения на его основе твердых лекарственных форм, подобных, например, таблеткам, капсулам или саше.
Специалисту в данной области известно, каким образом отрегулировать состав композиции и различные параметры способа ее получения для получения желательной кальцийсодержащей готовой лекарственной формы.
В одном варианте изобретения гранулят, полученный предлагаемым в изобретении способом, предназначен для получения на его основе таблеток. Часто требуется добавление одного или нескольких фармацевтически приемлемых наполнителей (например, смазывающих веществ) с целью избежать адгезии и/или увеличить сыпучесть полученного гранулята. Таким образом, способ может также включать стадию смешивания полученного гранулята с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
- 18 018744
Если желательно включение других активных веществ, помимо кальцийсодержащего соединения, способ также может включать стадию добавления одного или нескольких терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ к полученному грануляту.
Такие вещества включают одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. В конкретном варианте дополнительным активным веществом является витамин Ό, такой как, например, витамин Ό3, витамин Ό2 или их производные.
Витамин Ό или другие активные вещества.
Материал в виде (макро)частиц, а также таблетка, полученные согласно данному изобретению, могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество. Особый интерес представляют одно или несколько соединений витамина Ό. Неограничивающие примеры представляют собой сухой витамин Ό3, 100 С\У8, доступный от ВосНе, и сухой витамин Ό3 100 СЕР, доступный от ВА8Е.
Материал в виде (макро)частиц или таблетка, полученные согласно данному изобретению, могут включать дополнительное терапевтически и/или профилактически активное вещество, или могут содержать одно или несколько питательных веществ, таких как, например, один или несколько витаминов или минералов. Особый интерес представляют, например, витамин В, витамин С, витамин Ό и/или витамин К, и их производные, и минералы, подобные, например, цинку, магнию, селену и т.д.
Особый интерес представляют собой одно или несколько соединений витамина Ό, таких как, например, витамин Ό2 (эргокальциферол) и витамин Ό3 (хлоркальциферол), включая сухой витамин Ό3, 100 С^8, доступный от ВосНе, и сухой витамин Ό3 100 СЕР, доступный от ВА8Е.
Помимо своего действия на гомеостаз кальция и скелета, витамин Ό вовлечен в регуляцию нескольких основных систем в организме. Действия витамина Ό опосредованы в геноме комплексом, образованном посредством 1,25-(ОН)2 витамина Ό, продуцируемым, главным образом, в почках, с рецептором витамина Ό (УЭВ). Последний широко распространен во многих типах клеток. Комплекс 1,25-(ОН)2 витамин Э/УЭВ выполняет важные регуляторные роли в клеточной дифференцировке и в иммунной системе. Некоторые из этих действий, вероятно, зависят от способности некоторых тканей, иных чем почечная, продуцировать 1,25-(ОН)2 витамин Ό локально и действовать в качестве паракринной железы (Айатк 1.8. е! а1. Епйостшо1оду 1996; 137: 4514-7).
У людей недостаточность витамина Ό приводит к рахитам у детей и остеомаляции у взрослых. Основная аномалия заключается в замедлении скорости минерализации остеоида после того, как он синтезирован остеобластом (Реасоск М. Ьопйоп Ыущдйопе, 1993: 83-118). Неясно, обусловлено ли это замедление нарушением 1,25-(ОН)2 витамин Ό-зависимого механизма в остеобласте или оно обусловлено снижением запасов кальция и фосфата вследствие малабсорбции, или комбинацией обеих изложенных причин. Совместно с нарушением минерализации имеет место уменьшенное поступление извне кальция и фосфата, тяжелый вторичный гиперпаратиреоидизм с гипокальциемией и гипофосфатемией; и усиленной резорбцией костей.
Недостаточность витамина Ό, доклиническая фаза дефицита витамина Ό, также вызывает уменьшение запаса кальция и вторичный гиперпаратиреоз, хотя и в более слабой степени, чем обнаружено при дефиците. Если это состояние остается хроническим, за этим следует остеопения. Биохимический процесс, лежащий в основе этого состояния недостаточности кальция, вероятно, состоит в несоответствующем уровне 1,25-(ОН)2 витамина Ό, обусловленном уменьшением в его субстрате 25-ОНЭ (Етапсщ В.М. е! а1. Еиг. 1. Сйп. 1пуек!. 1983; 13: 391-6). Состояние дефицита витамина Ό в наибольшей степени обычно обнаруживается у людей в пожилом возрасте. С возрастом имеет место снижение в сывороточном 25-ОН витамина Ό вследствие снижения воздействия солнечного света и, возможно, уменьшения синтеза в коже. Кроме того, в пожилом возрасте состояние осложняется снижением потребления кальция и парадоксальным снижением абсорбции кальция. Снижение почечной функции с возрастом, влекущее за собой снижение продуцирования 1,25-(ОН)2 витамина Ό, может быть дополнительным фактором. Имеется ряд исследований воздействий приема внутрь витамина Ό на остеопороз в пожилом возрасте. Некоторые из них - без добавления кальция и другие - с добавлением кальция. Из исследований следует, что хотя прием, восполнение витамина Ό является необходимым для обращения вспять дефицита и недостаточности, еще более важно, поскольку дело идет о скелете, обеспечить пополнение кальция, так как главным скелетным дефектом является дефицит кальция. В литературе, основанной на клинических испытаниях, последние полученные данные подтверждают потребность в более высоких дозах витамина Ό для пациентов пожилого возраста (Сотрк!оп ТЕ. ВМ1 1998; 317: 1466-67). Изучение методом открытой квазирандомизации ежегодных инъекций 150000-33000000 МЕ витамина Ό (соответствующих приблизительно 400800 МЕ/день) показало значимое снижение общей частоты переломов, но не в частоте перелома бедренной кости у пациентов, подвергнутых лечению (Не1кт11еипо В.Т е! а1. Са1с1Г. Тккие 1п!. 1992; 51: 105110).
Как следует из вышеизложенного, комбинация кальция и витамина Ό представляет интерес. Ниже представлен рекомендованный суточный рацион (ВИА) кальция и витамина Ό3 (Еигореап СоттщДоп. Верой оп ойеорого^й ш 111е Еигореап Соттипйу. Ас!юп Гог ртеуепйоп. ОГПсе Гог о£йс1а1 РиЬйсайопк оГ !Не Еигореап Соттишйек, ЕихетЬоигд 1998):
- 19 018744
Возраст группы (годы) Кальций (мг)* Витамин О, (мкг)
Новорожденный 0-0,5 400 10-25
0, 5-1,0 360-400 10-25
Дети 1,0-3,0 400-600 10
4,0-7,0 450-600 0-10
8,0-10 550-700 0-10
Мужчины 11-17 900-1000 0-10
18-24 900-1000 0-15
25-65 700-800 0-10
65+ 700-900 10
Женщины 11-17 900-1000 0-15
18-24 900-1000 0-10
25-50 700-800 0-10
51-65 800 0-10
65 + 700-800 10
Беременные 700-900 10
Период лактации 1200 10
* КЭЛ кальция меняется от страны к стране и подлежит переоценке во многих странах.
Витамин Ό весьма чувствителен к влажности и подвержен деградации. Поэтому витамин Ό часто вводят в защитной матрице. Соответственно, в тех случаях, когда получают таблетки, содержащие витамин Ό, важно сделать все возможное для того, чтобы сжимающие силы, прикладываемые на стадии таблетирования, не снизили защитное действие матрицы и посредством этого не нанесли вред стабильности витамина Ό. Для этой цели комбинация различных ингредиентов в грануляте или таблетке, полученная согласно данному изобретению, оказалась весьма подходящей в тех случаях, когда в композицию включают также витамин Ό, так как указанная комбинация дает возможность использовать относительно низкое сжимающее усилие во время таблетирования и еще обеспечить получение таблетки с подходящей механической прочностью (сопротивление раздавливанию, хрупкость и т.д.).
В конкретном варианте данное изобретение предлагает таблетку, содержащую:
ί) кальцийсодержащее соединение в качестве активного вещества;
ίί) витамин Ό и
ш) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ.
В частности, данная таблетка может содержать:
ί) по крайней мере 200 мг кальцийсодержащего соединения (обычный диапазон 200-1500 мг);
ίί) по крайней мере 5 мкг витамина Ό (обычный диапазон 5-100 мкг - 1 мкг = 40 МЕ) и
ш) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ.
В конкретном варианте изобретение предлагает таблетку, содержащую:
ί) от примерно 50 до примерно 90% мас./мас. кальцийсодержащего соединения;
и) от примерно 0,00029 до примерно 0,0122% мас./мас. витамина Ό и
ш) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ, при условии, что суммарное количество ингредиентов соответствует приблизительно 100% мас./мас.
В частности, таблетка может содержать:
ί) от примерно 50 до примерно 90% мас./мас. кальцийсодержащего соединения;
и) от примерно 5 до примерно 40% мас./мас. подслащивающего вещества; ш) от примерно 0,12 до примерно 4,9% мас./мас. витамина Ό, включая защитную матрицу;
ίν) необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или активных веществ, при условии, что суммарное количество ингредиентов соответствует приблизительно 100% мас./мас.
- 20 018744
Другие активные ингредиенты.
Примеры включают изофлавоны, витамин К, витамин С, витамин В6 и олигосахариды, такие как инулин и олигофруктоза. Изофлавоны проявляют слабое эстрогенное действие и поэтому могут повышать плотность костной ткани у женщин в постклимактерическом состоянии. Изофлавоны доступны под торговым наименованием Ыоуакоу 400 от ЛОМ Ыи1гасеи11са1, ΙΙΙίηοίκ, США. Ыоуакоу 400 содержит 40% изофлавонов и обычно его используют в количестве, достаточном для обеспечения от 25 до 100 мг изофлавона/дозу. Изофлавоны могут быть включены во второй гранулят; однако, поскольку Ыоуакоу 400 представляет собой относительно когезионный порошок, для обеспечения его равномерного распределения предпочтительно его включать в первый гранулят. Витамин К (в частности, витамин К1) может улучшить биохимические маркеры остеогенеза и повысить плотность костной ткани, и низкие концентрации витамина К1 были связаны с низкой плотностью минеральной составляющей кости и переломами костей. Витамин К1 доступен от Еосйе в виде сухого витамина К1 5% 8Ό, при этом сухое вещество содержит 5% витамина К1. Обычно витамин К1 используют в количестве, достаточном для обеспечения от 0,05 до 5 мг витамина К1/дозу. Витамины С и В6 (доступные от Восйе. Такеба и ВЛ8Е, среди других) действуют в качестве кофакторов в образовании коллагена, основного компонента органической матрицы кости. Витамины С и В6 обычно используют в количествах, достаточных для обеспечения содержания от 60 до 200 мг витамина С/дозу и от 1,6 до 4,8 мг витамина В6/дозу соответственно.
Олигосахариды, как было показано, облегчают и повышают абсорбцию кальция, их обычно используют в количествах, достаточных для обеспечения от 0,3 до 5 г олигосахарида/дозу. В общем, для облегчения усвоения кальция и получения предбиологического действия желательно ежедневно вводить всего по крайней мере 5 г олигосахаридов.
В тех случаях, когда используют активный компонент, который образует незначительную часть общего гранулята, например витамин Ό, в большинстве случаев предпочтительно сначала получить премикс такого компонента и (части) гранулята до смешивания полученного премикса с оставшимся требуемым количеством гранулята. Это гарантирует равномерное распределение второстепенного компонента в грануляте.
Фармацевтически приемлемые наполнители.
В настоящем контексте термин фармацевтически приемлемый наполнитель, как предполагают, обозначает любое вещество, которое является инертным в том смысле, что, само по себе, по существу, не оказывает никакого терапевтического и/или профилактического действия. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу с целью сделать возможным получение на его основе фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технические свойства.
Кальцийсодержащее соединение обычно смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями до сжатия полученной в результате смешивания композиции с получением таблеток. Такие наполнители включают наполнители, обычно используемые в технологии приготовления твердых лекарственных средств, такие как, например, разбавители, связующие, дезинтеграторы, смазывающие вещества, ароматизаторы, красители, включая подслащивающие вещества, рН регулирующие средства, буферы, стабилизаторы и т.д.
В нижеследующем представлены примеры наполнителей, подходящих для использования в таблетке по данному изобретению.
Наполнитель Концентрация [% мас./мас. от состава]
Подслащивающие вещества Если присутствует. макс , 20 (3-40)
Искусственные Если присутствует, макс» 0, 3 (0,02-
подслащивающие вещества 0,3)
Ароматизаторы Если присутствует, макс. 3 (0,1-3)
Дезинтегрирующие средства 0, 5-5
Глиданты и смазывающие 0,1-5
вещества
Наполнители/разбавители/ 0,1-20 (0,1-15)
связующие, включая
водорастворимое вещество
Пленкообразующие вещества 0, 1-5
(полимерные вещества)
Пленочные добавки Если присутствуют, макс. 5 (0,05-5)
- 21 018744
Подслащивающие вещества.
Примеры подходящих подслащивающих веществ включают декстрозу, эритрит, фруктозу, глицерин, глюкозу, инозит, изомальт, изомальтулозу, лактит, лактозу, мальтит, мальтозу, маннит, сорбит, сахарозу, тагалозу, трегалозу, ксилит и т.д. Сорбиты, например ЫеокогЬ Р100Т, 8огЬ1бех Р166В0 и 8огЬодет Ршек кристаллический сорбит, доступны от Роциейе Ргегек, Сегейаг и 8Р1 Ро1уо1к 1пс. соответственно. Ма1йкогЬ Р90 (мальтит), доступный от Роциейе Ргегек, Ксилит СМ50, Ргис1ойп СМ (фруктоза) и Ьас1йо1 СМ50, доступные от Иашксо 8\\ее1епег5. Изомальт 8Т-РР и палатиноза (изомальтулоза), Саю тагалоза и маннит, доступные от Ра1айпй, Лпа Рообк и РоциеЦе, Ргегек соответственно. Сорбит имеет подслащивающее действие (по сравнению с сахарозой) 0,55; мальтит, который имеет подслащивающее действие <1; ксилит, который имеет подслащивающее действие 1, изомальт, который имеет подслащивающее действие <0,5, и т.д. Подслащивающее действие может иметь величину, непосредственно обусловленную выбором отдельных подслащивающих средств. Так, если требуется таблетка с меньшей массой и небольшим объемом, подходящим будет выбор подслащивающего вещества, которое обладает сильным подслащивающим действием.
Искусственные подслащивающие вещества.
Ацесульфам калий, алитам, аспартам, цикламовая кислота, цикламатная соль (например, цикламат кальция, цикламат натрия), неогесперидин дигидрохалькон, неогесперидин гидрохлорид, сахарин, сахариновая соль (например, сахарин аммония, сахарин кальция, сахарин калия, сахарин натрия), сукралоза, тауматин и их смеси.
Ароматизаторы.
Абрикос, Лимон, Лимон/Лайм, Лайм, Апельсин, Мандарин, Абрикос 501.110 АР0551, Лимон 501.051 ТР0551, Лимон 501.162 АР0551, Лимон/Лайм 501.053 ТР0551, Лайм 501.054 ТР0551, Апельсин 501.071 АР0551, Апельсин ТР0551, Апельсин 501.434 Р0551, Мандарин 501.АР0551, Лимон Иигаготе 501.282 ТИ11091, доступные от Пгтешсй Кегреп, Сегтапу, или Пикантный ароматизатор лимона Т3602, доступный от Та51еТес11, Вп81о1, Епд1апб, или ароматизатор Лимон-Лайм Регткеа1 11029-31, ароматизатор Лимон Регтакеа1 12028-31, ароматизатор Лимон ийгабкеа1 96918-71, доступные от СКаибап 5>с11\ус1/ АС, Кетрййа1, 8Οι\\Όίζ, или порошок лимонного ароматизатора 605786, порошок лимонного ароматизатора 6058 97, доступные от Ргеу + Ьаи СтЬ1, НепйебсикЬигд, Сегтапу.
Дезинтегрирующие средства.
Альгиновая кислота-альгинаты, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), производные целлюлозы, такие как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЕН 20, ЕН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, доступные от 8Ып-Е18и Сйетка1 Со.) и микрокристаллическая целлюлоза, калий или натрий полакрилин, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, Ро1уу1боп® СЬ, Ро1уу1боп® СЬ-М, СоШбшд® СЬ, Ро1ур1акбопе® ХЬ, Ро1ур1акбопе® ХЬ-10); натрий-карбоксиметилкрахмал (например, Рптоце1® и Ехр1о1аЬ®), натрий-кроскармеллоза (т.е. сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, например Ас-И1-8о1®), натрий крахмалгликолят, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал).
Специалисты в данной области должны понимать, что желательно, чтобы сжимаемые таблетки распадались в пределах 30 мин, более желательно в пределах 15 мин, наиболее желательно в пределах 5 мин; поэтому предпочтительно, когда используемый дезинтегратор приводит к распаду таблетки в пределах 30 мин, более предпочтительно в пределах 15 мин, наиболее предпочтительно в пределах 5 мин.
Шипучее средство (например, смесь гидрокарбоната натрия (карбонаты, щелочные, щелочноземельные металлы) и лимонной кислоты (винная кислота, фумаровая кислота и т.д.).
Г лиданты и смазывающие вещества.
В состав таблеток могут быть включены глиданты и смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления, гидрогенизированные растительные масла, коллоидный диоксид кремния, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.
Подходящие смазывающие вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла и т.п. Предпочтительно используют стеарат магния.
Наполнители/разбавители/связующие.
Декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10), декстроза, фруктоза, глюкоза, инозит, эритрит, изомальт, лактит, лактоза (например, высушенная распылением лактоза, α-лактоза, βлактоза, ТаЫеЮке®, различные сорта РйагтаЮке®, МюгоЮке или Рак1-Р1ос®), мальтит, мальтоза, маннит, сорбит, сахароза, тагатоза, трегалоза, ксилит, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32, доступные от 8Ып-Е!8и Сйет1са1 Со.), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные сорта Ау1се1®, такие как Ауюе1® РН101, Ауюе1® РН102 или Ауюе1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, У1уасе1®, Мшд Та1® и 8о1ка-Р1ос®), крахмалы или модифи
- 22 018744 цированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), поливинилпирролидон (например, КоШбоп 25, 30 и 90Р от ВА8Р, и Р1а§бопс К-12, К-17, К-25, К-30 и К-90 от 18Р), коповидон, который представляет собой сополимер поливинилпирролидон/винилацетат (например, РУР УА64 от ВА8Р и Р1а§6опе 8-630 от 18Р), агар (например, альгинат натрия), гидрофосфат кальция, фосфат кальция (например, фосфат кальция, гидрофосфат кальция), сульфат кальция, карбоксиалкилцеллюлоза, декстраты, дигидрофосфат кальция, желатин, аравийская камедь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбонат магния, хлорид магния, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например, декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия.
Некоторые из вышеупомянутых веществ также относятся к группе полимерных веществ, подходящих для использования согласно данному изобретению (см. также нижеследующий абзац). В частности, это касается крахмалов или модифицированных крахмалов (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), поливинилпирролидона, коповидона или сополимера поливинилпирролидон/винилацетат, агара (например, альгинат натрия и полиэтиленгликольальгинат), карбоксиалкилцеллюлозы, желатина, аравийской камеди, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полисахаридов, например, инулин, декстран, соевый полисахарид.
Поверхностно-активные вещества/энхансеры (усиливающие всасывание средства).
Могут быть использованы поверхностно-активные вещества, такие как неионогенные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, моноизостеарат сорбитана, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, моностеарат сорбитана, моноолеат сорбитана, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт);
анионные поверхностно-активные вещества (например, докусат натрия и лаурилсульфат натрия); катионные поверхностно-активные вещества (например, хлорид бензалкония, хлорид бензетония и цетримид);
жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот (например, этилолеат, олеат натрия, лауриновая кислота, метиллаурат, олеиновая кислота, капрат натрия);
диоктилсульфосукцинат кальция, диоктилсульфосукцинат калия, бромид додецилтриметиламмония, бромид гексадецилтриметиламмония, бромид триметилтетрадециламмония, полиоксиэтиленовые эфиры (полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, додецилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурат натрия, 5-метоксисалицилат натрия, салицилат натрия);
соли желчных кислот (например, дезоксихолат натрия, дезоксихолевая кислота, холат натрия, холевая кислота, гликохолат натрия, гликодезоксихолат натрия, таурохолат натрия, тауродезоксихолат натрия);
цитоадгезивы, например лектины (например, агглютинин Ьусорегысоп Е5си1еп1ит. агглютинин зародыша пшеницы, агглютинин Игкса 01о1са);
Ν-ацилированные аминокислоты (в особенности, Ы-[8-(2-гидрокси-4-метокси)бензоил]аминокаприловая кислота (4-МОАС), 4-[4-(2-гидроксибензоил)амино]масляная кислота, натрий Ν-[8-(2гидроксибензоил)амино]каприлат);
фосфолипиды (например, гексадецилфосфохолин, димиристоилфосфатидилглицерин, лизофосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол, 1,2-ди(2,4-октадекадиеноил)-8п-глицерин-3-фосфорилхолин) и фосфатидилхолины (например, дидеканоил-Ь-фосфатилидхолин, дилауроилфосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин), особый интерес представляет лизофосфатидилхолин;
циклодекстрины (например, β-циклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-в-циклодекстрин, метилциклодекстрин);
особый интерес представляет диметил-в-циклодекстрин;
производные фусидовой кислоты (например, тауродигидрофусидат натрия, гликодигидрофусидат натрия, фосфатдигидрофусидат натрия);
особый интерс представляет тауродигидрофусидат натрия;
другие натриевые соли (например, глицирризиновой кислоты, каприновой кислоты), алканы (например, азациклоалканы), амины и амиды (например, Ν-метилпирролидон, Лхопе), аминокислоты и соединения модифицированных аминокислот (например, ацетил-Ь-цистеин), полиолы (например, пропиленгликоль, гидрогели), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), терпены (например, карвон), глицирризинат аммония, гилуроновая кислота, изопропилмиристат, н-лаурил-бета-Э-мальтопиранозид, сапонины, хлорид ΌΕ-октаноилкарнитина, хлорид пальмитоил-ЭЬ-карнитина, хлорид ОЬстеароилкарнитина, ацилкарнитины, этилендиаминдигидрохлорид, фосфатдигидрофусидат, натрий САР);
особый интерес представляет н-лаурил-бета-Э-мальтопиранозид, альфа 1000 пептид, пептид МА<1000, содержащий по крайней мере 6 мол.% аспарагиновой и глутаминовой кислот, разложившееся маточное молочко пчел, ргеЫокса, бутират, масляная кислота, витамин Ό2, витамин Ό3, гидрокси
- 23 018744 витамин Ό3, 1,25-дигидрокси-витамин Ό3, спирулина, протеогликан, соевый гидролизат, лизин, молочная кислота, ди-фруктоза-ангидрид, вулит Са-(лактат), гидролизат казеина, в частности, казеиногликомакропептид, отрицательная ионизация СаСО3, ацетилсалициловая кислота, витамин К, креатин.
Пленкообразующие средства (полимерные вещества).
Гидрофильные пленкообразователи, такие как поливинилпирролидон, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) (например, НРМС Е5, НРМС Е15), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полидекстроза и мальтодекстрин, 8ерШ1т™ и 8ерШ1т™ ЬР, доступные от 8ерр1с 8.Л., Рйагтасоа!®, доступный от 81ιίη-Εΐ5ΐι С11еннса1 Со.
Пленочные добавки.
Ацетилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, стеарат кальция, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидный диоксид кремния, дибутилфталат, дибутилсебацат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебацат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбеганат, глицерилмоностеарат, гидрогенизированное растительное масло, лецитин, лейцин, силикат магния, стеарат магния, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат, силикон, стеариновая кислота, тальк, диоксид титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, стеарат цинка, воск.
Нижеследующие неограничивающие примеры, как подразумевают, иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Примеры выполняют согласно вышеизложенному детальному описанию изобретения.
Гранулирование и сушка в псевдоожиженном слое происходят в грануляторе с распылением в псевдоожиженном слое, состоящем из контейнера для продукта и расширительной камеры для псевдоожижения порошковой смеси, подлежащей гранулированию. Детали, касающиеся установочных параметров, изложены здесь ранее. Порошковая смесь находится в покое на дне контейнера для продукта и ограничена от попадания в расширительную камеру сажевым фильтром (улавливателем твердых частиц) со стороны выхода гранулятора с распылением в псевдоожиженную систему (слой). Воздушный поток, необходимый для псевдоожижения порошков, генерируется всасывающим вентилятором, установленным в верхней части установки. Воздух, используемый для создания псевдоожиженного слоя, нагревают до требуемой температуры воздухонагревателем, установленным в воздухозаборной части оборудования. Порошковую смесь (псевдо)ожижают достаточным объемом воздуха и гранулирующую жидкость распыляют в виде мелкодисперсного аэрозоля через головку для распыления, состоящую из множества сдвоенных форсунок. Головка для распыления может увеличивать распыленную струю противотока гранулирующей жидкости к пульсирующим частицам, обозначаемым верхние брызги или прямотока к пульсирующему слою, обозначаемому нижние брызги. Смоченные частицы подвергаются агломерации или грануляции вследствие контактов частица-частица. После достижения надлежащей агломерации операцию распыления прекращают и вещество сушат и выгружают из установки. Путем регулирования существенных характеристик составляющих композиций и параметров протекания процесса для способа нанесения покрытия в псевдоожиженном слое можно осуществить агломерацию, получение полуфабриката (для дальнейших операций производства) или покрытие индивидуальных частиц в порошкообразной смеси.
Если не оговорено особо, для облегчения сравнения между готовыми лекарственными формами композиции стандартизируют относительно массы таблетки, концентрации и типа интенсивного подсластителя, количества и типа вкусового ароматизирующего вещества, количества стеарата магния и используемых давлений таблетирования. Давление таблетирования регулируют в каждом отдельном случае для того, чтобы получить удовлетворительное значение для хрупкости ниже 2%.
Для того чтобы исследовать характер изменения сжатия как функцию переменных состава (препаративной формы), например типа и количества полимерного вещества и водорастворимого вещества в слое, покрывающем кристаллы карбоната кальция, для большинства составов проводили построение кривых сжатия, приводящего к получению таблеток.
Водорастворимое вещество, такое как ксилит и другие полиолы и углеводы, было в большей части препаративных форм разделено на два количества, в гранулирующей жидкости и сухой порошковой смеси, до агломерации и покрытия в псевдоожиженном слое соответственно.
Грануляты и таблетки были охарактеризованы относительно объемной плотности, размера и распределения частиц, давления таблетирования, сопротивления раздавливанию, хрупкости, плотности таблетки, пористости таблетки, распада и растворения. Как распад, так и растворение осуществляли согласно требованиям Рй.Еиг., как описано в вышеприведенном тексте. Испытание на растворение проводили только для примера 1-4, ссылочного примера 3 и ссылочного примера 4.
- 24 018744
Примеры 1, 2, ссылочные примеры 1 и 2.
Ингредиент (мг) на таблетку
Пример 1 Пример 2 Ссылочный пример 1 Ссылочный пример 2
Карбонат кальция 1250 1250 1250 1250
Коловидон 46,7 46,7 46,7
Инулин
Сукралоза 0, 50 0, 50 0, 33 0,50
Ксилит (гран. жидкость) 32,8 49, 5 83,00
% связующего* в гран, жидкости 28% 20% 28%
% наполнителя** *** в гран, жидкости 19,7 29,7 49, 8%
Масса гран, жидкости 400 400 400 400
Ксилит (сухая смесь) 53,3 16,5
Сорбит
Высушенный гранулят 1330 1400 1297 1350
Аром, гранулят 40, 2 42,0 39, 2 41,2
Стеарат Мд 4,8 5 4,6 4,8
Масса таблетки 1375 1447 1341 1396
Характеристики гранулята:
Объемная плотность 0,71 0, 71 0, 70 0, 75
ΜΒνθτη ϋ1() (мкм) 82 67 25 26
Ма1уегп (мкм) 219 225 87 65
Магуегп 0$ο (мкм) 4 60 530 214 154
Ширина диапазона 1,10 2,06 2,17 1,97
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования(кН) 10 14 18 Закупоривание при всех давлениях
Плотность таблетки (г/см3) 1, 60 1,56
Пористость таблетки (%) 36,0 34,9
Сопротивление раздавливанию (Н) 44 45 30
Хрупкость (%) 0,5 1,4 19 100
Распад (мин) 3,40 3 * * *
Время скольжения висячей таблетки (сек) 60 102 * ★ А ·* -к >
Процент растворения (10 мин) 90 91 * * *
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
*** Испытания не проводились из-за дефектности таблеток.
- 25 018744
Ссылочный пример 1 демонстрирует состав препаративной формы, где в качестве гранулирующей жидкости во время грануляции и сушки в псевдоожиженном слое был использован 28% раствор коповидона. Состав не агломерировал с удовлетворяющим результатом, что приводило к получению гранулята со слишком большим количеством мелкозернистого материала и низким значением для среднего размера частиц. Оказалось, что прессование гранулята в таблетки при высоком давлении таблетирования 18 кН затруднено и приводит к получению таблеток со слишком низким сопротивлением раздавливанию и очень хрупким таблеткам с завышенным значением для хрупкости.
Гранулирование 50% раствором ксилита в ссылочном примере 2 приводило к получению очень плохого гранулята, который совсем не поддавался сжатию и имел значение хрупкости 100%.
Пример 1 по данному изобретению представляет собой карбонат кальция, который был гранулирован без добавления какого-либо вещества-наполнителя, и при этом гранулирующая жидкость состояла из 28% коповидона и 19,7% ксилита. Неожиданно, комбинация полимерного связующего вещества и растворимого наполнителя в гранулирующей жидкости привела к очень хорошей агломерации с высоким значением 82 мкм для ϋ10 и средним размером частиц 219 мкм для гранулята.
Пример 2 по данному изобретению демонстрирует карбонат кальция с небольшим добавлением ксилита к порошковой смеси до грануляции и покрытия в псевдоожиженном слое и где была использована гранулирующая жидкость, состоящая из 28% коповидона и 29,7% ксилита. Было достигнуто получение сыпучего гранулята с очень малым количеством мелкозернистого материала и со средним размером частиц 225 мкм.
Также неожиданным оказалось получение очень хороших кривых сжатия для примера 1 и 2, как показано на фиг. 3. Можно видеть линейные кривые сжатия для двух примеров с удовлетворительными значениями хрупкости ниже 2% при низких давлениях таблетирования в диапазоне от 10 до 14 кН.
Примеры таблеток 1 и 2, кроме того, характеризуются низкими значениями для плотностей таблеток, что обусловливает получения маленьких таблеток при сохранении удовлетворительно высокого значения для пористости таблеток.
Очень короткое время распада 3 мин, короткое время скольжения висячей таблетки 60 с и быстрая скорость растворения - до 90% мас./мас., растворения через 10 мин показывают, что приведенные два состава препаративной формы имеют характеристики растворимой во рту таблетки.
Примеры 3, 4, ссылочные примеры 3 и 4.
Два ссылочных примера (3 и 4), основанные на коммерческом и гранулированном качествах карбоната кальция, были использованы для тестирования этих составов таблеток в сравнении с составами таблеток по данному изобретению.
Ингредиент (мг) на таблетку
Пример 3 Пример 4 Ссылочный пример 3 Ссылочный пример 4
Карбонат кальция 1250 1250 (1250) (980)
Повидон К-30 26, 3 16,4
Яблочная кислота 4,2
Сукралоза 0,50 0,50 0,5 0,30
Ксилит (гран, жидкость) 56, 6 66, 5
% связующего* в гран, жидкости 15,8 10
% наполнителя** в гран, жидкости 34 40
Масса гран, жидкости 400 400
Ксилит (сухая смесь) 66, 6 66, 6 11,5
- 26 018744
ЬусабаЬ М1пега1 СС 190 1388
Еогтахх СаСОз 70 1399, 7
Высушенный гранулят 1400 1400
Оигаготе Лимон 14 14 14 14
Стеарат Мд 6 6 6 6
Масса таблетки 1420 1420 1420 1420
Характеристики гранулята:
Объемная плотность
Мауегп ϋιο (мкм) 43 67 100 141
ΜθΙνΘΓΠ (мкм) 167 150 176 220
Μδίνβπι Оэо (мкм) 348 276 300 341
Ширина диапазона 1,83 1,39 1,14 0, 91
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 10 9 14 6
Плотность таблетки (г/см3) 1,71 1,54 1,71 1, 43
Пористость таблетки (%) 30, 4 37,4 32,5 33,1
Сопротивление раздавливанию (Н) 44 46 44 45
Хрупкость (%) 0, 5 1,2 1,7 1, 9
Распад 135 сек 70 сек >30 мин >30 мин
Время скольжения висячей таблетки (сек) 38 24 13 мин >30 мин
Процент растворения, 10 мин (%) 91 90 17 42
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Примеры 3 и 4 по данному изобретению и ссылочные примеры 3 и 4 были приготовлены с одинаковым количеством ароматизатора, интенсивного подслащивающего вещества и смазывающего вещества для того, чтобы провести сравнительную оценку характеристик и сенсорных свойств таблеток.
Примеры 3 и 4 по данному изобретению характеризуются как плотные таблетки с кажущимися плотностями таблеток в диапазоне от 1,5 до 1,7 г/см3, что облегчает получение маленьких таблеток. Таблетки также отличаются достаточно высоким значением для пористости, которая находится в диапазоне от 30 до 38%. Можно также видеть, что пример 3 и 4 дает таблетки с удовлетворительными значениями сопротивления раздавливанию и хрупкости, 40-50 Н и от 0,5 до 1,2% соответственно, при низких давлениях таблетирования от 9 до 10 кН. Таблетки также отличаются быстрым временем распада 1-3 мин и быстрой скоростью растворения, когда 90% мас./мас., растворяется через 10 мин. Время скольжения висячей таблетки для примера 4 составляет лишь 24 с, что является подтверждением наличия у этой препаративной формы превосходных свойств растворяться во рту.
Ссылочный пример 3 представляет собой таблетку на основе Ьуса1аЬ М1иега1 СС 190 от ЕоциеПе Егегек. Это качество основано на 8сога1йе качестве от 8сога \Уа(пдап1 8А, Франция, который был гранулирован 10% кукурузного крахмала.
Это качество дает плотные таблетки, однако время распада таких таблеток свыше 30 мин и растворение кальция составляет лишь 17% мас./мас. через 10 мин, что не удовлетворяет требованиям ίη νίΐτο для растворимой во рту таблетки, содержащей кальций.
- 27 018744
Ссылочный пример 4 представляет собой таблетку на основе Еогтахх СаСО3 от Мегск КдаА, Германия, состоящего из 70% карбоната кальция, который был получен распылительным высушиванием. Только 980 мг карбоната кальция могло быть включено в таблетку, которая имела массу 1420 мг, так как этот гранулят содержит только 70% карбоната кальция. Эта таблетка оказалась также менее плотной вследствие высокой пористости высушенного распылением материала. Ссылочный пример 4 демонстрирует худшие свойства относительно скорости распада и растворения при сравнении с примерами по данному изобретению. Оба ссылочных примера имеют высокие значения времени скольжения висячей таблетки, что указывает на то, что эти препаративные таблетированные формы не обладают свойствами растворения во рту.
Четыре состава препаративной таблетированной формы были подвергнуты сравнению между собой посредством сенсорного анализа, как описано в разделе Подробное описание изобретения. Четыре состава содержали одинаковое количество и одинаковый тип ароматизатора, интенсивного подслащивающего вещества и смазочного вещества таблетки за исключением уровня подслащивающего вещества в примере 4 вследствие более высокого содержания сорбита в составе этой препаративной формы. На фиг. 5 отчетливо представлены результаты сенсорного анализа, проведенного с четырьмя составами таблеток.
Примеры 3 и 4 отмечены на фиг. 5 одной звездочкой, при этом оба примера статистически отличаются по всем трем позициям при доверительном уровне 95% от двух ссылочных примеров, отмеченных двумя звездочками.
Примеры 3 и 4 по данному изобретению подходят лучше всего в отношении лимонного вкуса (аромата), хотя все четыре препаративные формы содержали одинакое количество ароматизатора. Причина этого заключается в улучшении свойств распад/растворение и высвобождения ароматизатора во рту для примеров 3 и 4.
Примеры 3 и 4 по данному изобретению испытывали в сравнении с эталоном, кальцийсодержащей жевательной таблеткой согласно европейской заявке ЕР-А-1128815 от Ыусотеб Рйагта. Оба состава препаративной формы по данному изобретению имели значимо более короткое время диспергированиярастворения (во рту) по сравнению с эталонной таблеткой. Пример 4 имеет лучшие характеристики растворения в отношении времени диспергирования-растворения (во рту) 52 с. Между примерами 3 и 4 существует также статистическое различие относительно времени диспергирования-растворения. Результаты представлены на фиг. 6.
Таким образом, было показано, что композиции по данному изобретению определяют высококачественные характеристики таблеток и их улучшенные сенсорные свойства по сравнению с коммерческими качествами карбоната кальция, которые были рекомендованы для использования в жевательных таблетках. Кроме того, было показано, что кальцийсодержащие растворимые готовые лекарственные формы согласно данному изобретению имеют значимо более короткое время диспергирования-растворения во рту при сравнении с кальцийсодержащей таблеткой на основе Европейской заявки ЕР-А-1128815 от Ыусотеб Рйагта. Эти превосходные свойства были достигнуты, несмотря на тот факт, что таблетки плотные, и поэтому также дают сниженные объемы таблеток и размеры/диаметры таблеток.
Примеры 5-9.
Осуществили получение ряда примеров, изменяя количественное соотношение между полимерным веществом (также обозначенным как связующее вещество) и водорастворимым веществом (также обозначенным как растворимый наполнитель). Полимерное связующее вещество, которое в этом случае представляло собой Повидон К-30, добавляли в гранулирующую жидкость в концентрациях 3,8, 9,8, 15,8, 21,8 и 27,9% мас./мас., тогда как количество ксилита в гранулирующей жидкости регулировали таким образом, чтобы иметь постоянное содержание сухого вещества 50% мас./мас.
Ингредиент (мг) на таблетку
Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9
Карбонат кальция 1250 1250 1250 1250 1250
Повидон К-30 6, 4 16, 4 26, 3 36, 4 46, 5
Яблочная кислота
Сукралоза 0,50 0,50 0,50 0, 50 0,50
Ксилит (гран, жидкость) 76, 5 66, 5 56, 6 46, 5 36,4
- 28 018744
% связующего* в гран, жидкости 3,8¾ 9,8% 15, 8% 17% 28%
% наполнителя** в гран, жидкости 45, 9% 40% 34% 33% 22%
Масса гран, жидкости 400 400 400 400 400
Ксилит (сухая смесь) 66, 6 66, 6 66, 6 66г 6 66/ 6
ЬусаРаЬ М1пега1 СС 190
Гогшахх СаСОз 70
Высушенный гранулят 1400 1400 1400 1400 1400
Онгаготе Лимон 14 14 14 14 14
Стеарат Мд 6 6 6 6 6
Масса таблетки 1420 1420 1420 1420 1420
Характеристики гранулята:
Объемная плотность 0, 67 0,74 0,72 0, 65 0, 67
Μβνβτη ϋιο (мкм) 29 88 65 51 73
Μβίνβτη Оьо (мкм) 95 167 166 180 220
ΜβΙνβΓΠ Оэо (мкм) 228 345 319 397 471
Ширина диапазона 2,10 1,31 1,53 1,93 1,81
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 18 14 10 10 8
Плотность таблетки (г/см3) 1, 68 1,61 1, 67 1,60 1,59
Пористость таблетки (%) 31,9 34,9 32,1 34, 9 35, 1
Сопротивление раздавливанию (Н) 42 47 58 73 69
Хрупкость (%) 2,2 1,7 0, 8 0, 8 0,3
Распад (сек) 99 82 95 152 148
Время скольжения висячей таблетки (сек) 29 23 29 44 48
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Можно видеть, что средний размер частиц возрастает по мере того, как концентрация связующего в грануляте увеличивается. Грануляты, кроме того, отличаются низкими значениями ширины диапазона, что указывает на узкие распределения частиц по размеру. Из таблицы можно видеть, что уже 0,5% повидона К-30 на массу таблетки дает таблетки с приемлемыми сопротивлением раздавливанию и хрупкостью. Сопротивление раздавливанию увеличивается и значения хрупкости уменьшаются по мере того, как концентрация связующего в гранулятах увеличивается.
Также можно видеть, что времена распада и скольжения висячей таблетки возрастают по мере того, как содержание связующего в таблетке увеличивается. Это обусловлено присутствием более вязкой пленки вокруг кристаллов карбоната кальция, которая в небольшой степени снижает проникновение воды. Лучшие свойства растворения для вышеупомянутого ряда примеров проявляются в случае содержания связующего (повидон К-30) в диапазоне от 6 до 26 мг, что эквивалентно содержанию от 0,4 до 1,8% мас./мас. связующего в составах таблетки.
- 29 018744
Примеры 10-15.
В нижеследующих примерах исследовали влияние гибкости используемого типа веществанаполнителя в покрытии кристаллов карбоната кальция.
Ингредиент (мг) Пр. Пр. Пр. Пр. Пр. Пр.
на таблетку 10 11 12 13 14 15
Карбонат кальция 1250 1250 1250 1250 1250 1250
Повидон К-30 26, 3 26, 3 36 26 26
Коповидон 46,7
Яблочная кислота
Сукралоза 0,5 0,5 0, 5 0, 5 0,5 0,5
Сорбит (гран, жидкость) 56, 6
Мальтит (гран, жидкость) 56, 6
Маннит (гран, жидкость) 25
Изомальт (гран, жидкость) 33, 3
Лактит (гран, жидкость) 57
Декстроза безводная (гран, жидкость) 56,8
% связующего в гран, жидкости 15,8 15,8 21, 6 28 15, 6 15, 6
% наполнителя в гран. жидкости 34 34 15 20 34,2 34,1
Масса гран, жидкости 400 400 400 400 400 400
Ксилит (сухая смесь) 66, 6 66, 6 66, 7 66, 5 66, 5 66, 7
Высушенный гранулят 1400 1400 1400 1397 1400 1400
Эигаготпе Лимон 14 14 14 14 14
Аром, гранулят 42
Стеарат Мд 6 6 6 5 5 5
Масса таблетки 1420 1420 1420 1444 1419 1419
Характеристики гранулята:
Объемная плотность 0,61 0,65 0, 69 0,73 0,77 0,78
Μ3νθΓΠ Οι о (мкм) 70 79 97 63 154 132
Μβίνοτη ϋ51) (мкм) 199 222 230 256 307 268
МаХуегп (мкм) 372 433 448 598 559 493
Ширина диапазона 1,52 1,60 1/53 2,09 1,32 1,35
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 8 10 10 14 10 10
Плотность таблетки (г/см*) 1, 57 1, 61 1, 61 1,63 1,66 1,65
Пористость таблетки {%) 36,0 34,0 34,3 32,5 32,0 32,8
Сопротивление раздавливанию (Н) 71 117 79 41 112 94
Хрупкость (%) 0,4 0, 1 0,4 0,1 0, 1
Распад (сек) 179 123 125 161 124 125
Время скольжения висячей таблетки (сек) 71 81 66 159 201 78
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Из результатов можно видеть, что в качестве компонента в покрытии кристаллов карбоната кальция может быть использован ряд веществ-наполнителей. Получают удовлетворительную агломерацию со
- 30 018744 средним размером частиц в диапазоне от 200 до 307 мкм и с низкими значениями ширины диапазона, что указывает на узкие распределения частиц по размеру.
Можно видеть, что составы дают плотные таблетки в диапазоне от 1,57 до 1,66 г/см3 и с достаточно высокими значениями пористости в диапазоне от 32 до 36%. Значения для времени распада и времени скольжения висячей таблетки незначительно выше, чем эти значения, достигнутые в случае ксилита, что указывает на то, что ксилит является одним из предпочтительных веществ-наполнителей в пленке, покрывающей кристаллы карбоната кальция.
Относительно высоких значений сопротивления раздавливанию от 70 до 117 Н и очень низких значений хрупкости от 0,1 до 0,4% достигают при низких давлениях таблетирования в диапазоне от 8 до 10 кН.
Примеры 16-19.
В нижеследующих примерах исследовали различные качества карбоната кальция и различные типы увлажняющего связующего материала в покрытии кристаллов карбоната кальция.
Ингредиент (мг) на таблетку Пр. 16 Пр, 17 Пр, 18 Пр, 19
Карбонат кальция 1250 1250
Збшгса1 М (СаСО3) 1250
НиЬегса1 500 Е11бе (СаСО3) 1250
Повидон К-30 26 26
Инулин 25
Пропиленгликольальгинат 1,33
Сукралоза 0, 5 0,5 0,5 0, 5
Ксилит (гран, жидкость) 55 57 57
Сорбит (гран, жидкость) 81,5
% связующего в гран, жидкости 15 0, 8 15, 6 15,6
% наполнителя в гран, жидкости 33 48,9 34,2 34,2
Масса гран, жидкости 400 400 400 400
Ксилит (сухая смесь) 44,5 66, 7 66, 5 66, 5
Высушенный гранулят 1375 1400 1400 1400
бигаготе Лимон 14 14 14
Аром. Гранулят 41
Стеарат Мд 5 5 5 5
Масса таблетки 1421 1419 1419 1419
Характеристики гранулята:
Объемная плотность 0,71 0,81 0, 63 0, 75
Мауегп Ою (мкм) 37 116 23 48
Ма1уегп 650 (мкм) 100 266 273 212
Ма1уегп бдо (мкм) 253 601 548 455
Ширина диапазона 2,16 1,81 1,92 1,91
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 14 10 8 8
Плотность таблетки (г/сь?) 1,66 1,73 1,38 1,52
Пористость таблетки {%) 32, 6 29, 6 41,3 38,1
Сопротивление раздавливанию (Н) 43 94 80 51
Хрупкость (%) 1,4 0, 1 1,2 1,5
Распад (сек) 50 155 196 389
Время скольжения висячей таблетки (сек) 23 326 56 166
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Из результатов можно видеть, что в качестве компонента в покрытии кристаллов карбоната кальция могут быть использованы различные связующие вещества.
- 31 018744
Пример 17 содержит пропиленгликольальгинат, который присутствует в таблетке только в концентрации 0,09%. Однако он является очень вязким связующим при низких концентрациях, что объясняет высокое значение для времени скольжения висячей таблетки.
Пример 18 и 19 показывает, что различные качества карбоната кальция с удельной поверхностью вплоть до 1,5 м2/г могут быть использованы с хорошими результатами в отношении характеристик гранулята и таблетки.
Примеры 20-24.
Осуществили получение ряда примеров, изменяя количество водорастворимого вещества (также обозначенного как растворимый наполнитель). Растворимый наполнитель добавляли в таблетку в количествах 4,2, 2,2, 1,1 и 0,6% мас./мас., при этом количество полимерного связующего поддерживали при двух уровнях 16 и 26 мг на таблетку соответственно.
Ингредиент (мг) на таблетку Композиция
Пр. 20 Пр. 21 Пр. 22 Пр. 23 Пр. 24
Карбонат кальция 1250 1250 1250 1250 1250
Повидон К-30 16 16 26 26 26
Сукралоза 0,5 0, 5 0, 5 0, 5 0, 5
Ксилит (гран* жидкость) 56, 5 28, 5 28,5 14,5 7, 5
% связующего* жидкости в гран* 11,0 17, 8 16, 5 22,2 26, 8
% наполнителя** жидкости в гран. 38,7 31,7 18, 1 12,4 7,7
Масса гран, жидкости 350 225 393 293 243
Высушенный гранулят 1323 1295 1305 1291 1284
□игаготе Лимон 13 13 13 13 13
Стеарат Мд 4 4 4 4 4
Масса таблетки 1340 1312 1322 1308 1301
Характеристики гранулята:
Объемная плотность (г/мл) 0, 69 0,66 0,61 0,61 0,70
Мауегп Ою (мкм) 43 29 59 34 23
Ма1уегп ϋίο (мкм) 130 110 135 121 92
Ма1уегп 7«.-, (мкм) 2 62 261 248 266 249
Ширина диапазона 1, 68 2, 11 1,40 1,92 2,46
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 20 35 25 25 46
Плотность таблетки (г/см3) 1,70 1, 80 1,74 1,73 1,82
Пористость таблетки (%) 33,2 31, 0 32, 1 33, 3 30,1
Сопротивление раздавливанию (н) 34 35 33 39 45
Хрупкость (%) 2,0 0,9 0, 2 0, 6 1, 1
Распад (сек) 57 69 101 89 123
Время скольжения висячей таблетки (сек) 25 40 45 50 65
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Грануляты, кроме того, отличаются низкими значениями ширины диапазона, что указывает на узкие распределения частиц по размеру. Из таблицы можно видеть, что уже 7,5 мг или 0,6% ксилита на таблетку дает таблетки с приемлемыми значениями сопротивления раздавливанию и хрупкости. Кроме того, можно видеть, что препаративные формы таблеток характеризуются высокими плотностями благодаря низким уровням растворимого вещества-наполнителя в таблетках. Следовательно, использование комбинации водорастворимого вещества и полимерного вещества для покрытия или частичного покры- 32 018744 тия кальцийсодержащего соединения дает возможность получить таблетки с неожиданно высоким содержанием Са-соединения. В настоящем примере таблетка сконструирована в виде жевательной таблетки, однако, она имеет характеристики, которые также делают возможным обычное оральное введение, т.е. путем проглатывания таблетки. В таком случае Са-содержание может быть даже выше (97% мас./мас.) вследствие того, что для глотаемых таблеток ароматизатором можно пренебречь.
Для всего ряда представленных препаративных форм достигнуты характеристики растворимых во рту таблеток с временем распада и временем скольжения висячей таблетки в диапазоне 57-123 с и 25-65 с соответственно.
Неожиданным оказалось, что характеристики функционирования растворимых во рту таблеток сохраняются при указанных низких уровнях наполнителя, когда активный ингредиент присутствует в количестве, превышающем 96% (пример 24).
Примеры 25-27.
Было осуществлено получение ряда примеров, используя другие соли кальция и, в частности, соли кальция на основе органических кислот. Кроме того, были составлены рецептуры, включающие комбинации карбоната кальция с лактатом кальция и цитратом кальция, чтобы обеспечить достаточное количество кальция в каждой таблетке. Примеры 25, 26 и 27 содержат соответственно 350, 400 и 200 мг кальция на таблетку.
Ингредиент (мг) на таблетку Композиция
Пр. 25 Пр. 26 Пр. 27
Карбонат кальция 700 800
Лактат кальция (13,7%) 509 290
Цитрат кальция (21,0%) 381 761
Повидон К-30 11,2 12, 8 12,8
Сукралоза 0, 35 0,4 0,4
Ксилит (гран, жидкость) 93, 7 106, 8 112,8
% связующего* в гран, жидкости 6, 4 6, 4
% наполнителя** в гран, жидкости 53,4 53, 4
Высушенный гранулят (м 1317 1301 1177
Ццгаготе Лимон 13 13 13
Стеарат Мд 4 5 4
Масса таблетки 1334 1319 1194
Характеристики гранулята:
Объемная плотность (г/мл) 0,58 0, 75 0,72
Мауегп Цю (мкм) 116 41 49
Ма1чегп (мкм) 231 100 97
ΜθΙνβΓΠ (мкм) 418 227 279
Ширина диапазона 1,31 1,86 2,37
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 10 24 14
Плотность таблетки (г/см3) 1,26 1,52 1,03
Пористость таблетки (%) 35,1 32,0 39, 0
Сопротивление раздавливанию (Н) 44 37 44
Хрупкость (%) 1,7 1, 6 1,7
Распад (сек) 92 78 50
Время скольжения висячей таблетки (сек) 90 35 95
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Из вышеприведенной таблицы видно, что получают растворимые во рту таблетки с приемлемыми значениями хрупкости и сопротивления раздавливанию при низких давлениях таблетирования. Наличие
- 33 018744 характеристик растворимых во рту таблеток подтверждаются временами распада и скольжения висячей таблетки 50-92 с и 35-95 с соответственно.
Можно видеть, что плотность таблетки зависит от выбора конкретно используемой соли кальция или комбинации солей, при этом таблетки на основе органических солей кальция менее плотные, чем таблетки на основе, по существу, карбоната кальция.
Пример 28.
Влажная грануляция в смесителе с большими сдвиговыми усилиями.
28А. Проект.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой следующее.
Исходные материалы Количество в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0,5-5
Ароматизатор 0, 1-5
Порошок витамина Оз 0,1-5,5
Стеарат магния 0,2-2
Карбонат кальция смешивают с частью растворимого наполнителя.
Смесь увлажняют раствором/суспензией остатка водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами, раствор/суспензию распыляют на порошковую смесь, используя форсунку. Целью распыления является получение, по существу, покрытых пленочным покрытием частиц и/или кристаллов карбоната кальция.
Увлажненной порошковой массе дают возможность скомковаться во влажном состоянии в пределах 1-10 мин.
Гранулированную порошковую массу переносят в сушку с псевдоожиженным слоем, где ее сушат до содержания воды ниже 1,0%.
Высушенный гранулят пропускают через сито 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями, получая конечный гранулят.
Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
28В. Эксперимент пилотного масштаба.
Один пример осуществляли в высокоскоростном смесителе пилотного масштаба, чтобы показать, что другие способы грануляции могут быть использованы для получения препаративных форм в виде растворимых во рту таблеток согласно изобретению.
Грануляцию проводили в ИеИег РМА 25 с объемом партии 6 кг. Основную мешалку и резец устанавливали для скоростей смешивания 400 и 3000 об/мин соответственно. 300 г гранулирующей жидкости с содержанием сухого вещества 60% наносили на порошковую смесь со скоростью распыления 80 г/мин и при давлении распыления струи 1,5 бар.
Затем увлажненный гранулированный продукт пропускали через сито 12 меш и 3 кг переносили в псевдоожиженный слой пилотного масштаба (С1а11 СРСС 3) для сушки.
Продукт сушили при 80°С до конечного содержания влаги 0,1%. Затем высушенный гранулят смешивали с ароматизирующим гранулятом и стеаратом магния и получали 14-мм обычные таблетки с выпуклой круглой поверхностью.
- 34 018744
Ингредиент (мг) на таблетку Композиция
Пр. 28
Карбонат кальция 1250
Повидон К-30 16
Сукралоза 0,5
Ксилит 133, 5
% связующего* в гран, жидкости 6, 4
% наполнителя** в гран, жидкости 53,4
Высушенный гранулят 1400
Оигаготе Лимон 14
Стеарат Мд 5
Масса таблетки 1419
Характеристики гранулята:
Объемная плотность (г/мл) 0,76
Мамегη В10 (мкм) 30
Ма1уегп (мкм) 63
ΜΑΐνβΓΠ Оэо (мкм) 614
Ширина диапазона
Характеристики таблетки:
Давление таблетирования (кН) 38
Плотность таблетки (г/см·5) 1,72
Пористость таблетки (%) 30,1
Сопротивление раздавливанию (Н) 41
Хрупкость (%) 1,5
Распад (сек) 83
Время скольжения висячей таблетки (сек) 50
* Термин связующее, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину полимерное вещество.
** Термин наполнитель, используемый в связи с гранулирующей жидкостью (или композицией для пленочного покрытия), эквивалентен термину водорастворимое вещество.
Вышеприведенный пример показывает, что кальцийсодержащие растворимые во рту таблетки могут быть получены, используя методы грануляции иные, чем псевдоожиженный слой. Были получены кальцийсодержащие растворимые во рту таблетки с низким значением для хрупкости и приемлемым значением сопротивления раздавливанию при давлении таблетирования 38 кН. Наличие у таблеток свойств растворения во рту подтверждается временем распада 83 с и временем скольжения висячей таблетки 50 с.
Таблетированная препаративная форма на основе гранулята, полученного грануляцией с большими сдвиговыми усилиями, имеет высокую плотность 1,72 г/см3 и пористость 30,1%. Плотность более высокая и пористость несколько более низкая по сравнению с препаративными формами по данному изобретению, получение которых базируется на технологии грануляция/покрытие в псевдоожиженном слое. Это ожидаемо вследствие того, что смеситель с большими сдвиговыми усилиями дает более плотный гранулят во время влажного укрупнения (комкования) при высоких скоростях сдвига в смесителе.
Пример 29.
Крупносерийное производство гранулята, содержащего карбонат кальция.
Получали грануляты, имеющие состав на стандартную дозу в пределах нижеследующих интерва лов:
Исходный материал Нижний предел [стандартная доза] Верхний предел [стандартная доза]
Карбонат кальция 250 мг 1000 мг
Ксилит 5 мг 8 00 мг
Повидон 30 2 мг 80 мг
- 35 018744
Искусственное 0, 1 мг 2 0 мг
подслащивающее вещество
Испытания по грануляции осуществляли в С1аИ грануляторе с псевдоожиженным слоем, используя форсунку с многоручьевой головкой (2,3 мм). Объем партии составлял 250 кг.
Карбонат кальция трансформировали в контейнер для продукта, и ксилит, повидон 30 и искусственное подслащивающее вещество растворяли в воде.
Порошковый слой нагревали до температуры 35-40°С до начала грануляции. Температуру поступающего воздуха поддерживали при 80°С во время всего испытания до стадии охлаждения. Температуру продукта поддерживали при 35-40°С во время стадии грануляции, где для распыления (разбрызгивания) гранулирующей жидкости использовали давление распыляющего воздуха приблизительно 4,5 бар. Во время сушки температуру продукта повышали до 50-52°С, где затем температуру входящего воздуха понижали до 20°С, начиная стадию охлаждения. После достижения температуры продукта 40-45°С ох лажение прекращали и гранулят выгружали из псевдоожиженного слоя.
Провели 6 испытаний. Испытания 1-4 основаны на 22 факторном плане, когда уровень ксилит/повидон 30 и скорость распыления (гранулирующей жидкости) представляли собой независимые переменные. В испытании 5 уровень ксилита был повышен и уровень повидона 30 уменьшен по сравнению с факторным планом. В испытании 6 уровень ксилита был уменьшен и уровень повидона 30 увеличен по сравнению с факторным планом.
Композиция испытания 1-6 (мг/таблетка)
Исходный Иопыт, Испыт. Испыт. Испыт. Испыт. Испыт.
материал 1 2 3 4 5 6
Карбонат 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0 1250,0
кальция
Ксилит 133,5 133,5 170, 5 170,5 170, 5 83,5
Повидон 30 16,0 16, 0 16, 0 16, 0 12, 0 26, 0
Сукралоза 0, 5 0, 5 0, 5 0, 5 0, 5 0,5
Время 41,4 распыления [мин]
30 23
Для определения степени покрытия кристаллов карбоната кальция твердыми веществами в гранулирующей жидкости провели исследования гранулятов, полученных в испытании 1, 2 и 4, используя метод ΧΡ8 (рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия).
Результаты, показывающие, что поверхность гранулятов покрыта, представлены ниже.
Процент поверхности гранул, покрытой (покрытием)
[Покрытие, %]
Материал Испыт. 1 Испыт. 2 Испыт. 4
Карбонат кальция (непокрытый) 23, 9 26, 9 20,9
Повидон 30 48,6 44, 1 45, 4
Ксилит 26, 0 28,0 32,2
Сукралоза 1,5 1,0 1,5
Отмечается, что даже длительное время гранулирования, которое должно приводить к более гомогенному распределению, не гарантирует полного покрытия кристаллов карбоната кальция связующим (Повидон 30) и водорастворимым наполнителем (ксилит).
Распределение по размеру частиц гранулятов измеряют лазерной диффракцией (Макет) [мкм]:
Испытание № йю βδο
Испытание 1 44 149 304
Испытание 2 74 171 351
Испытание 3 51 137 268
Испытание 4 75 165 373
Испытание 5 71 163 398
Испытание 6 69 175 394
- 36 018744
Объемная плотность гранулятов [г/мл]:
Испытание Иопыт. Испыт. Испыт. Испыт. Испыт. Испыт.
Я·: 1 2 3 4 5 6
Объемная 0,79 0, 82 0,80 0, 85 0, 86
плотность
Статистический анализ испытаний, которые являются частью факторного плана, показывает значимое статистическое действие изменения скорости распыления. Увеличение скорости распыления приводит к увеличению Ό50 и Ό10.
Анализ также показывает значимое статистическое действие в случае использования малых количеств ксилита, приводящее к увеличению объемных плотностей. Это также правомерно для комбинации малых количеств ксилита и высоких скоростей распыления.
Пример 30.
Изготовление таблеток, содержащих карбонат кальция.
Конечные грануляты получали смешиванием Эигаготс® ароматизирующего гранулята и стеарата магния с гранулятами, полученными в примере 29, и добавляли экстрагранулярные наполнители.
Тест 1 и 2 Тест 3 и 4 Тест 5 Тест 6
Гранулят 1400 мг 1437 мг 1433 мг 1360 мг
Аром, гранулят 14 мг 14 мг 14 мг 14 мг
Стеарат магния 5 мг 5 мг 5 мг 5 мг
Масса таблетки 1419 мг 1456 мг 1452 мг 1379 мг
Таблетки получали из конечных гранулятов.
Таблетки прессовали на 16 таблетирующей установке В3В (Манеру), используя 14-мм обычные пуансоны с вогнутой поверхностью и следующие сжимающие усилия: 0,6, 1,0, 1,4, 1,8 и 2,2 тонны (т). Получали профили (в графической форме) сопротивление раздавливанию - сжимающее усилие; см. фиг. 8, а также определяли время распада, пористость таблетки (сжимающее усилие 1 т).
Технические данные таблеток (сжимающее усилие 1 т)
Испытание В’: Время распада [сек] Пористость
таблетки[%]
Испытание 1 68 35,2
Испытание 2 75 33,4
Испытание 3 72 32,7
Испытание 4 69 36, 1
Испытание 5 37,6
Испытание б 68 39, 5
Статистический анализ партий 1-4, которые отвечали 22 факторному плану, не показывает никаких значимых эффектов, что указывает на очень устойчивый процесс таблетирования.
Это также иллюстрируется техническими данными таблеток и профилями сопротивление раздавливанию - сжимающее усилие, представленными на фиг. 8.
Испытания 5 и 6 не являются частью факторного плана, однако, с практической точки зрения, по данным времени распада или пористости таблетки, таблетки, полученные в этих двух испытаниях, значимо не уступают результатам в плане.
Из фиг. 8 следует, что уровень сопротивления раздавливанию испытания 6 ниже, чем наклоны для остальных испытаний. Это, вероятно, вызвано присутствием меньшего содержания ксилита в указанной препаративной форме (см. пример 29).
- 37 018744
Пример 31.
Испытание альтернативных полимерных соединений.
Агар и КоШсоа! ΙΚ в различных концентрациях испытали согласно нижеследующему плану.
Композиция гранулята (на партию)
Агар низк. кони. Агар ср. КОНЦ. Агар высок, конц, Ко111соа1 низк. КОНЦ . Ко111соаЪ ср. КОНЦ. КоШсоаС высок. КОНЦ.
Карбонат кальция ЗсогаЫбе 1В 4500 г 4500 г 4500 г 4500 г 4500 г 4500 г
Ксилит 408,6 г 408, 6 г 408, 6 г 408,6 г 408,6 г 408, 6 Г
Агар 42,84 г 70,56 г 100,8 г
КоШсоаЬ ΙΚ 42,84 г 70,56 г 100,8 г
Вода 490,0 г 800,64 г 1280,60 г 528,56 г 541,11 г 773, 1 г
Стеарат магния 25,2 г 25,2 г 25,2 г 25, 2 г 25,2 г 25, 2 г
Масса таблетки 1382,4 мг 1390,I мг 1398,5 мг 1382,4 1390,1 мг 1398,5 мг
Карбонат кальция транспортировали в контейнер для продукта в установку (С1а11) с псевдоожиженным слоем СРСС 3 с расположением конструкции распыления сверху и ксилит и полимерное соединение растворяли в воде. Карбонат кальция гранулировали, используя нижеприведенные параметры процесса:
скорость потока гранулирующей жидкости: 120 г/мин;
температура поступающего воздуха для грануляции: 80°С;
температура на входе сушки: 80°С;
конечная температура сушки: 45°С;
конечная температура охлаждения: 42°С.
После охлаждения грануляты пропускали через сито 1400 мкм, чтобы удалить любые частицы завышенного размера. Для получения конечных гранулятов добавляют стеарат магния при перемешивании. Грануляты прессуют в таблетки, используя 14-мм плоские, с фацетированным (скошенным) краем, пуансоны с насечкой посередине на его поверхности. Результаты испытаний можно видеть в результирующей таблице.
Результаты.
В общем, было установлено, что сопротивление раздавливанию возрастает по мере увеличения концентрации полимера, эта же закономерность наблюдается и в отношении времени скольжения для висячих таблеток.
- 38 018744
Полимер Сжимающее усилие [кН] Сопротивление раздавливанию (Н) Время скольжения висячей таблетки [сек? Время распада [сек]
Агар (низкая 33 32 37 111
КОНЦ.) 46 50 104 154
Агар 18 19 44 276
(средняя 34 34 69 120
КОНЦ.) 46 55 169 2 92
Агар 22 24 83 213
(высокая 33 41 90 82
КОНЦ.) 46 64 229 271
Κοίΐιοοβϋ ΙΗ 11 25 125 1415
(низкая 23 52 578 1800
КОНЦ,. ) 37 80 600 1800
Ко111соа(; ΙΚ 9 39 105 682
1 средняя 20 80 600 962
КОНЦ.) 32 109 600 673
КоШсоаЪ ΙΒ. 10 53 600 1504
(высокая 20 103 600 1425
КОНЦ.) 27 126 600 1415
Из результирующей таблицы также можно видеть, что для достижения продуктов удовлетворительного качества необходимо тщательно подбирать параметры процесса и состава гранулята.
Пример 32.
Испытание альтернативных водорастворимых соединений.
Лимонную кислоту, глицин, хлорид натрия и аскорбат натрия испытывали согласно нижеследующему плану.
Композиция гранулята (на партию)
Лимонная кислота Глицин Хлорид натрия Аскорбат натрия
Карбонат кальция ЗсогаНбе 1В 4500 г 4270 г 4500 г 4 500 г
Лимонная кислота, моногидрат 439,9 г
Глицин - 381,1 г - -
Хлорид натрия - - 386,4 г 396, 1 г
Аскорбат натрия - - - -
Повидон 30 56,99 г 54,74 г 54,5 г 55,8 г
Вода 439,6 г 2042,3 г 1159,1 г 7 92,3
Карбонат кальция транспортировали в контейнер для продукта в установке (С1ай) с псевдоожиженным слоем СРСС 3 с расположением конструкции распыления сверху и растворимое соединение и Повидон 30 растворяли в воде. Карбонат кальция гранулируют, используя нижеприведенные параметры процесса:
скорость потока гранулирующей жидкости: 120 г/мин;
температура поступающего воздуха для грануляции: 80°С;
температура на входе сушки: 80°С;
конечная температура сушки: 45°С;
конечная температура охлаждения: 42°С.
После охлаждения грануляты пропускали через сито 1400 мкм, чтобы удалить любые частицы с завышенным размером. Конечные грануляты получают смешиванием стеарата магния с просеянными (прошедшими сортировку) гранулятами.
- 39 018744
Композиция конечного гранулята (на партию)
Лимонная кислота Глицин Хлорид натрия Аскорбат натрия
Гранулят 3000 г 3000 г 3000 г 3000 г
Стеарат магния 15, 1 г 15,1 г 15, 1 г 15, 1 г
Масса таблетки 1386,5 мг 1386,5 мг 1386,5 мг 1386,5 мг
Из результирующей таблицы можно видеть, что использование растворимого соединения в комбинации с полимером приводит к таблеткам, имеющим свойства растворения во рту.
Результаты.
Растворимое соединение Сжимающее усилие [кН] Сопротивление раздавливанию [Н] Время скольжения висячей таблетки [сек] Время распада (сек]
Лимонная кислота 10, 0 21 30 46
24,6 81 111 122
34,4 113 195 181
Глицин 10,0 18 26 81
20,4 39 49 105
30,5 57 94 120
Хлорил натрия 10,2 17 60 1086
19, 6 48 138 1200
38,7 87 300 1627
Аскорбат натрия 17,2 44 60 467
25, 9 68 140 444
38,8 96 170 666
Для достижения получения продуктов удовлетворительного качества необходимо тщательно подбирать параметры процесса и состава (гранулята). Путем комбинирования параметров составов (гранулята) из примера 31 и 32 можно получить продукты с удовлетворительными характеристиками при условии выбора подходящих параметров протекания процесса.
Пример 33.
Влажная грануляция в 8с1ш§1 Дехот1х системе.
33А. План.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой следующее.
Исходные материалы Количества в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0,5-5
Ароматизатор 0,1-5
Порошок витамина О, 0-5,5
Стеарат магния 0,2-2
Карбонат кальция смешивают с частью растворимого наполнителя и пропускают через Е1ехот1хсистему со скоростью в диапазоне от 100 до 5000 кг/ч.
Смесь увлажняют раствором/суспензией оставшегося водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами; используя форсунки со скоростью распыления от 4 до 700 кг/ч. Число об/мин перемешивающих лопастей устанавливают в диапазоне от 1000 до 4500.
Гранулированную порошковую массу переносят в сушилку с псевдоожиженным слоем непрерывного действия, где ее сушат до содержания воды ниже 1,0%.
Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята.
Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
- 40 018744
33В. Грануляция в 8с1шщ Е1ехот1х, испытание количества растворимого соединения, полимера и переменных (параметров режима работы) 8с1шщ.
Получение гранулятов.
Порошок карбоната кальция переносили в загрузочную воронку. Получали гранулирующую жидкость, состоящую из воды и наполнителей, см. расчетную таблицу для композиции, в контейнере с рубашкой.
Грануляцию осуществляли в 8с1шщ Е1ехот1х ЕХ-160 с размером партии приблизительно 30 кг и расположением режущих пластин +2. Скорость вращения вала смесителя варьировали в диапазоне от 3500 до 4500 об/мин. Подачу порошка регулировали посредством системы предварительной подачи К(гоп Т-65 с мешалкой и дозатора постоянной массы К-!гои \УЕ300. Гранулирующую жидкость добавляли в порошок путем распыления через две форсунки.
Влажный гранулят переносят в сушилку с горизонтальным псевдоожиженным слоем и сушат до заданной конечной температуры продукта.
План
Эксперимент (1) (2) (3) (4) (5) (6)
Комментарий Реплика Реплика
4 4
Порошковая смесь:
Карбонат кальция % 100 100 100 100 100 100
Ксилит % - - - - - -
Сорбит % - - - - - -
РУР 30 %
Гранулирующая жидкость 39, 98 38, 38 38,38 38, 38 38,38 38,38
(вода) 53,44 57,02 57,02 57, 02 57,02 57,02
Ксилит % 6, 33 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39
РУР 30 % 0,20 0,22 0,22 0,22 0,22 0, 22
Сукралоза ΐ
5сЬид1 об./мин 3500 3500 4000 4000 4000 4000
Поток порошка [кг/час] 500 500 500 500 500 500
Поток гр а нулируюше й жидкости (кг/час) 85 92 78 92 92 92
Температура поступающего воздуха [°С] 90 90 90 90 90 90
Конечная температура продукта [°С] 50-55 50-55 50-55 50-55 50-55 50-55
Грануляты смешивали с ароматизирующим гранулятом и 0,50% стеарата магния, используя Ег\\ека барабанный смеситель при 27 об/мин в течение 5 мин, размер партии приблизительно 5 кг.
Таблетки получали, используя Когасй РН106 роторный пресс с измерительной аппаратурой и 14 мм круглые плоские, со скошенным краем, пуансоны. Цель состояла в регулировании массы таблетки с тем, чтобы получить количество 1250 мг карбоната кальция на таблетку. Для построения профиля сопротивление раздавливанию/сжимающая сила сжимающее усилие подгоняли под значения сопротивлений раздавливанию приблизительно 40, 70 и 100 Н для каждого гранулята.
- 41 018744
Композиция таблеток
Композиция Эксперимент (1) Эксперимент (2) Эксперимент (3) Эксперимент (4) Эксперимент (5) Эксперимент (6)
Карбонат кальция 1250 1250 1250 1250 1250 1250
Ксилит 113,55 131, 14 111, 18 131,14 131,14 131, 14
РУР 13, 56 10, 09 8,55 10,09 10, 09 10,09
Сукралоза 0, 429 0, 504 0,43 0,504 0, 504 0, 504
Оигаготе ароматизатор 14 14 14 14 14 14
Стеарат магния Ί Ί 7 7 7 7
Таблетки характеризуют сопротивлением раздавливанию, временем распада, временем скольжения висячей таблетки.
Влияние на сопротивление раздавливанию плана, описанного выше, представлено на фиг. 9, время скольжения висячей таблетки - на фиг. 10 и время распада - на фиг. 11. Устойчивость препаративных форм иллюстрируется сравнением копирований (испытание 4-6) с варьированием, испытание 1-3, в количестве ксилита и РУР (композиции таблеток) и скорости потока (гран.) жидкости и об/мин (действительный план).
Отсутствие больших различий в сопротивлении раздавливанию, времени скольжения и времени распада между испытаниями 1-6 подчеркивает устойчивость таблеток, полученных по технологии 8сйид1-Е1ех-О-М1х.
33С. Гранулирование в 8с1шд| Г1ехот1х, без включения в состав полимера.
Изготовление и характеристики таблеток осуществляли, как описано в примере 33С, при нижеследующем плане испытания и наличии нижеследующей композиции:
Эксперимент Порошковая смесь Карбонат кальция % Ксилит % Сорбит % РУР 30 % (8)
100
-
-
Гранулирующая жидкость (вода) Ксилит % 39, 91
59, 87
РУР 30 % Сукралоза % Сорбит % 0,22
ЗсЪидт об./мин 4000
Поток порошка [кг/час] 500
Поток гранулирующей жидкости [кг/час] 87
Температура поступающего воздуха [°С] 90
Конечная температура продукта (®С] 50-55
Композиция таблеток
Композиция Эксперимент (8)
Карбонат кальция 1250
Ксилит 130, 22
ρνρ -
Сукралоза 0, 47
Оцтаготе ароматизатор 14
Стеарат магния 5
- 42 018744
Эксперимент по сжатию показал, что невозможно получить таблетки приемлемого качества вследствие закупорки или вследствие того, что таблетки слишком мягкие (пластичные).
Пример 34.
Иллюстрация покрытых и непокрытых поверхностей кальцийсодержащего соединения, гранулированного, используя ксилит в качестве растворимого соединения и РУР 30 в качестве полимера в гранулирующей жидкости.
Грануляты, полученные согласно примеру 29, подвергали исследованию методом ХР8, см. пример 29 в отношении результатов. Отмечается, что от 20,9 до 26,9% видимых поверхностей кальцийсодержащего соединения в гранулятах не покрыты компонентами сухой массы гранулирующей жидкости. Е8ЕМ (сканирующая электронная микроскопия в условиях окружающей среды) использовали для исследования внешнего вида этих непокрытых поверхностей.
На фиг. 12А-12С стрелки, обозначенные А, указывают на области непокрытой площади поверхности кальцийсодержащего соединения. Эти области часто характеризуются резкими границами или довольно большими плоскими участками или прямолинейными картинами на поверхности. Стрелки, обозначенные В, указывают на покрытые поверхности. Эти области характеризуются закругленными поверхностями или волноподобными узорами или неоднородными участками.
Принимая во внимание результаты примера 29, эти результаты показывают, что нет необходимости иметь 100% покрытие Са-содержащего соединения ингредиентами, входящими в состав композиции для покрытия или гранулирующей жидкости.
В нижеследующих примерах излагаются другие плановые исследования.
Пример 35.
Влажная грануляция в двухшнековом экструдере.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой следующее.
Карбонат кальция смешивают с частью водорастворимого вещества и переносят в пусковую секцию ЬеМгйх двухшнекового экструдера М1С 27СЬ/28Б, 8,4 кВт.
Смесь увлажняют, добавляя в экструдер раствор/суспензию оставшегося водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами.
Подачу порошка настраивают на 100 г/мин и скорость шнека 100 об/мин.
Волочильная доска (матрицедержатель) не требуется.
Гранулированную порошковую массу переносят в сушилку с псевдоожиженным слоем, где ее сушат до содержания воды ниже 1,0%.
Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята.
Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
Пример 36.
Грануляция плавлением в двухшнековом экструдере.
Композиции, подлежащие испытанию, представляют собой следующее.
Исходные материалы Количества в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0,5-5
Ароматизатор 0, 1-5
Порошок витамина 0,1-5,5
Стеарат магния 0,2-2
Смесь водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами переносят в пусковую секцию ЬеМгйх двухшнекового экструдера М1С 27СЬ/28Б, 8,4 кВт с профилем температур, отрегулированным следующим образом.
- 43 018744
Профиль температур, сегменты; °С
Старт 2 3 4 5 6 Конец
60 120 120 120 120 120 100
Подачу порошка регулируют так, чтобы он соответствовал действительному составу, и скорость шнека устанавливают при 100 об/мин.
Карбонат кальция переносят в двухшнековой экструдер в секцию 3.
Подачу порошка настраивают на 100 г/мин.
Волочильная доска (матрицедержатель) не требуется.
Гранулированную порошковую массу охлаждают и после этого гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята. Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
Пример 37.
Грануляция плавлением в двухшнековом экструдере.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой нижеследующее.
Исходные материалы Количества в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0, 5-5
Ароматизатор 0, 1-5
Порошок витамина Ό3 0, 1-5, 5
Стеарат магния 0, 2-2
Смесь растворимого наполнителя, связующего полимера и карбоната кальция транспортируют в пусковую секцию Бе151п1х двухшнекового экструдера М1С 276Ε/28Ό, 8,4 кВт с профилем температуры, отрегулированным следующим образом.
Профиль температуры, сегменты; °С
Старт 2 3 4 5 6 Конец
60 120 120 120 120 120 100
Подачу порошка регулируют так, чтобы он соответствовал действительному составу и скорость шнека устанавливают при 100 об/мин. Волочильная доска (матрицедержатель) не требуется.
Гранулированную порошковую массу охлаждают и после этого гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята. Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
Пример 38.
Грануляция плавлением в двухшнековом экструдере. Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой нижеследующее.
Исходные материалы Количества в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0, 5-5
Ароматизатор 0, 1-5
Порошок витамина Ц3 0,1-5,5
Стеарат магния 0, 2-2
Смесь водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами увлажняют водой и затем транспортируют в пусковую секцию Бе151п1х двухшнекового экструдера М1С 27СБ/28Э. 8,4 кВт с профилем температур, отрегулированным следующим образом.
Подачу порошка регулируют так, чтобы он соответствовал действительному составу, и скорость шнека устанавливают при 100 об/мин.
Карбонат кальция транспортируют в двухшнековый экструдер в секцию 3.
Подачу порошка настраивают на 100 г/мин.
- 44 018744
Волочильная доска (матрицедержатель) не требуется.
Гранулированную порошковую массу охлаждают и после этого гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята. Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
Пример 39.
Грануляция плавлением в двухшнековом экструдере.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой нижеследующее.
Исходные материалы Количества в %
Карбонат кальция 50-95
Водорастворимое вещество 3-40
Полимерное вещество со связующими свойствами 0,5-5
Ароматизатор 0, 1-5
Порошок витамина Оз 0,1-5,5
Стеарат магния 0,2-2
Смесь водорастворимого вещества и полимерного вещества со связующими свойствами, увлажненную водой, смешивают с карбонатом кальция и затем транспортируют в пусковую секцию Ье151п1х двухшнекового экструдера М1С 27СБ/28О. 8,4 кВт с профилем температур, отрегулированным следующим образом.
Профиль температуры, сегменты; ’С
Старт 2 3 4 5 6 Конец
60 120 120 120 120 120 100
Подачу порошка регулируют так, чтобы он соответствовал действительному составу и скорость шнека устанавливают при 100 об/мин.
Волочильная доска (матрицедержатель) не требуется.
Гранулированную порошковую массу охлаждают и после этого гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята. Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.
Пример 40.
Грануляция в распылительной сушилке.
Композиции, подлежащие испытанию в этом эксперименте, представляют собой нижеследующее.
Водорастворимое вещество растворяют в растворителе, полимерное вещество со связующими свойствами растворяют/диспергируют в растворе и, наконец, карбонат кальция диспергируют в растворе/дисперсии, конечное содержание твердых веществ в суспензии находится в диапазоне от 10 до 90%. Распыление осуществляют, используя форсунку, введенную в поток сухого (обезвоженного) воздуха, имеющего температуру в диапазоне от 120 до 300°С.
Полученный гранулят сушат необязательно с использованием псевдоожиженного слоя до содержания воды ниже 1,0%.
Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 1,5 мм и смешивают с оставшимися наполнителями с получением конечного гранулята.
Конечный гранулят прессуют в жевательные таблетки.

Claims (16)

1. Способ получения гранулированного терапевтически и/или профилактически активного кальцийсодержащего соединения, где кальцийсодержащее соединение представлено в форме частиц и/или кристаллов, включающий нанесение гранулирующей композиции, содержащей:
ί) один или более сахарных спиртов и ίί) одно или более водорастворимых полимерных веществ, обладающих связующими свойствами, выбранных из группы, состоящей из повидонов, коповидонов и их смесей, на терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение, и сахарные спирты и полимерное вещество диспергированы или растворены в растворителе.
2. Способ по п.1, где растворитель представляет собой водный или органический растворитель.
3. Способ по п.2, где растворителем является водный растворитель.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где сахарный спирт выбран из группы, состоящей из ксилита, сорбита, маннита, мальтита, лактита, эритрита, инозита, изомальта, изомальтулозы и их смесей.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, где повидон выбран из К-90, К-30, К-25, К-17 и К-12 и их смесей.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, где кальцийсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконата кальция, бисглицино кальция, цитратмалеата кальция, гидроксиапатита, включая их сольваты, и их смесей.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где гранулирующую композицию наносят посредством гранулирования в псевдоожиженном слое.
9. Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение, где кальцийсодержащее соединение представлено в форме частиц и/или кристаллов, которые, по меньшей мере, частично покрыты водорастворимым пленочным покрытием, включающим:
ί) один или более сахарных спиртов и ίί) одно или более водорастворимых полимерных веществ, обладающих связующими свойствами, выбранных из группы, состоящей из повидонов, коповидонов и их смесей.
10. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по п.9, где растворитель представляет собой водный или органический растворитель.
11. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по п.10, где растворителем является водный растворитель.
12. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по любому из пп.9-11, где сахарный спирт выбран из группы, состоящей из ксилита, сорбита, маннита, мальтита, лактита, эритрита, инозита, изомальта, изомальтулозы и их смесей.
13. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по любому из пп.9-12, где повидон выбран из К-90, К-30, К-25, К-17 и К-12 и их смесей.
14. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по любому из пп.9-13, где кальцийсодержащее соединение выбрано из группы, состоящей из карбоната кальция, цитрата кальция, лактата кальция, фосфата кальция, включая трикальцийфосфат, глюконата кальция, бисглицино кальция, цитратмалеата кальция, гидроксиапатита, включая их сольваты, и их смесей.
15. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по любому из пп.9-14, где кальцийсодержащее соединение представляет собой карбонат кальция.
16. Гранулированное кальцийсодержащее соединение по любому из пп.9-15, где гранулирующая композиция нанесена посредством гранулирования в псевдоожиженном слое.
EA200870007A 2005-12-07 2006-12-07 Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения EA018744B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200501736 2005-12-07
DKPA200601203 2006-09-15
US85013006P 2006-10-06 2006-10-06
PCT/DK2006/000696 WO2007065441A1 (en) 2005-12-07 2006-12-07 Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use thereof in pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870007A1 EA200870007A1 (ru) 2009-02-27
EA018744B1 true EA018744B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=59285472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870007A EA018744B1 (ru) 2005-12-07 2006-12-07 Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения

Country Status (25)

Country Link
US (2) US8846101B2 (ru)
EP (2) EP1962807B1 (ru)
JP (2) JP5368802B2 (ru)
KR (2) KR101451954B1 (ru)
CN (1) CN101355927B (ru)
AR (1) AR058297A1 (ru)
AU (1) AU2006322453B2 (ru)
BR (1) BRPI0619572B8 (ru)
CA (1) CA2631827C (ru)
CY (2) CY1115660T1 (ru)
DK (2) DK1962807T3 (ru)
EA (1) EA018744B1 (ru)
ES (2) ES2522544T3 (ru)
GE (1) GEP20125596B (ru)
HK (1) HK1126122A1 (ru)
IL (2) IL191632A (ru)
NO (2) NO340899B1 (ru)
NZ (1) NZ568429A (ru)
PL (2) PL1962807T3 (ru)
PT (2) PT1962807E (ru)
SI (2) SI1962807T1 (ru)
TW (1) TWI519321B (ru)
UA (1) UA95093C2 (ru)
WO (1) WO2007065441A1 (ru)
ZA (1) ZA200804510B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2643922C1 (ru) * 2017-06-07 2018-02-06 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кубанский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ, Минздрава России) Гидрогель для замещения дефектов биологических тканей

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1793187E (pt) * 2004-09-21 2012-03-05 Joan Vives Iglesias Processo e máquina destinados à sinterização e/ou secagem de materiais em pó utilizando uma radiação infravermelha
GB2447019A (en) * 2007-02-27 2008-09-03 Apatech Ltd Bone-replacement material
DE102008012015A1 (de) * 2008-03-01 2009-09-10 Südzucker AG Mannheim/Ochsenfurt Verbesserte Isomalt-haltige Komprimate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
MX2011004744A (es) 2008-11-17 2011-05-30 Nycomed Pharma As Estabilidad mejorada de disolucion de tabletas de carbonato de calcio.
EP2210595A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
US20120301513A1 (en) * 2009-10-20 2012-11-29 Herbonis Ag Composition comprising solanum glaucophyllum for preventing and/or treating hypocalcaemia and for stabilizing blood calcium levels
TR200908237A2 (tr) 2009-11-02 2011-05-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut Kalsiyum ve D vitamini içeren farmasötik bileşimler.
US20110300216A1 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 First Eric R Chewable, swallowable and effervescent solid dosage form for oral delivery of pharmaceutical actives
US8821942B1 (en) * 2011-04-06 2014-09-02 Access Business Group International Llc Highly compressible, low density ground calcium carbonate granulation and a related method of preparation
AR089857A1 (es) * 2012-02-02 2014-09-24 Glaxosmithkline Llc Comprimido antiacido para refrescar el aliento
WO2013152852A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Alpinia Laudanum Institute Of Phytopharmaceutical Sciences Ag Wet granulation process and granulate material comprising arabic gum
CN102823872B (zh) * 2012-08-22 2014-01-15 安徽泰格生物技术股份有限公司 包膜乳酸钙颗粒及其制备方法
WO2014138603A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Amneal Pharmaceuticals, LLC Stabilization of moisture-sensitive drugs
US8728428B1 (en) 2013-03-13 2014-05-20 Carbon Engineering Limited Partnership Recovering a caustic solution via calcium carbonate crystal aggregates
US9637393B2 (en) 2014-05-19 2017-05-02 Carbon Engineering Limited Partnership Recovering a caustic solution via calcium carbonate crystal aggregates
EP3174828A4 (en) 2014-07-31 2018-01-17 Amorphical Ltd. Non-aqueous liquid and semi-solid formulations of amorphous calcium carbonate
AU2015316552C1 (en) 2014-09-17 2018-08-23 Steerlife India Private Limited Effervescent composition and method of making it
KR101683635B1 (ko) 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
CN106265725B (zh) * 2015-05-14 2021-02-09 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种碳酸钙掩味颗粒剂及其制备方法
US10383328B2 (en) * 2015-07-14 2019-08-20 Rhodia Operations Agricultural adjuvant compositions of oil/surfactant/salt emulsions and methods for use
CN106420808B (zh) * 2015-08-11 2019-07-19 北京远方通达医药技术有限公司 一种含有维生素d3和碳酸钙的制剂及其制备方法
KR20180062063A (ko) * 2016-11-30 2018-06-08 (주) 메티메디제약 서방형 항암용 약학 조성물
KR101856905B1 (ko) * 2017-08-21 2018-06-11 박삼목 염화칼슘 성분이 함유된 리필용 습기제거제 및 이를 이용한 보충용 용기
US10751365B2 (en) 2018-01-12 2020-08-25 Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. Methods of treating chronic inflammatory diseases
CN108420797B (zh) * 2018-05-09 2022-05-03 南京海融制药有限公司 维生素d类似物制剂及其制备方法
CA3107696A1 (en) * 2018-10-04 2020-04-09 Chemische Fabrik Budenheim Kg Spherical beads for use in producing pharmaceutically active pellets
KR102155235B1 (ko) * 2020-01-13 2020-09-11 주식회사 뉴팜 탄산분말을 이용한 기능성 식품
GB202001237D0 (en) * 2020-01-29 2020-03-11 Sisteks D O O Granular pharmaceutical product for oral administration from a pre-filled straw and method of manufacturing such pharmaceutical product
CN111973574B (zh) * 2020-07-28 2022-04-08 健民药业集团股份有限公司 一种维生素d类似物微球及其制备方法
US20240261290A1 (en) * 2023-02-06 2024-08-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 7-(4-chlorobenzyl)-1-(3-hydroxypropyl)-3-methyl-8-(3-(trifluoromethoxy)-phenoxy)-3,7-dihydro-1h-purine-2,6-dione

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081364A1 (en) * 1969-12-15 1971-12-03 Sandoz Sa Compsn for oral calcitherapy
FR2717387A1 (fr) * 1994-03-17 1995-09-22 Hi Pharmtech Procédé de fabrication de comprimés à croquer à base de troxérutine, de carbonate de calcium, de phosphate de calcium, d'aspartate d'arginine, de glutamate d'arginine d'amoxicilline.
WO1998052541A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-26 Warner-Lambert Company Fast-dissolving tablets and methods of their manufacture by direct compression
WO1999006051A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use
WO1999065473A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
EP0988797A1 (en) * 1996-10-08 2000-03-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compositions for postgastrectomic mineral supply
WO2000028973A1 (en) * 1998-11-13 2000-05-25 Nycomed Pharma As Process for preparing oral calcium compositions
US6475510B1 (en) * 1997-12-19 2002-11-05 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
WO2005115342A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Nycomed Pharma As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2441261A1 (de) * 1974-08-28 1976-03-18 Merck Patent Gmbh Ringsubstituierte pyrazino-isochinolin-derivat und verfahren zu ihrer herstellung
US4162319A (en) * 1974-08-28 1979-07-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Ring substituted pyrazino-isoquinoline derivatives and their preparation
CA1165242A (en) * 1981-07-01 1984-04-10 Hovsep Simonian Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered acetylsalicylic acid product
US4664915A (en) * 1981-07-01 1987-05-12 Bristol-Myers Company Compressed and formed alkaline component suitable for use in buffered aspirin product
US4684534A (en) 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
CA1279574C (en) * 1985-04-17 1991-01-29 Jeffrey L. Finnan Process for lubricating water-soluble vitamin powders
US5198227A (en) * 1990-01-22 1993-03-30 Mcneil-Ppc, Inc. Dual subcoated simulated capsule medicament
DE4006734C1 (ru) * 1990-03-03 1991-07-25 Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg, De
US5204115A (en) 1990-12-12 1993-04-20 Suomen Xyrofin Oy Directly compressible xylitol and method
JP2995226B2 (ja) 1992-03-03 1999-12-27 日本ワイスレダリー株式会社 カルシウム含有チユアブル錠
US5405623A (en) 1993-09-22 1995-04-11 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum compositions and methods for manufacturing same
DE4427137B4 (de) 1993-10-07 2007-08-23 Degussa Gmbh Fällungskieselsäure
US6716454B2 (en) * 1994-09-23 2004-04-06 Laboratorie Innothera, Société Anonyme Therapeutic combination of vitamin and calcium in unitary galenic tablet form, a method of obtaining it, and the use thereof
FR2724844B1 (fr) 1994-09-23 1997-01-24 Innothera Lab Sa Association therapeutique vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
US5846506A (en) * 1994-10-07 1998-12-08 Degussa Aktiengesellschaft Precipitated silicas
DE19617487A1 (de) 1996-05-02 1997-11-06 Merck Patent Gmbh Geschmacksverbesserung von Arzneimittelwirkstoffen
PT914818E (pt) 1996-06-14 2005-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Comprimido de desintegracao rapida por via intraoral
FR2762217B1 (fr) 1997-04-16 2000-09-29 Besins Iscovesco Lab Preparation solide vitamino-calcique, son procede d'obtention et son utilisation
JP4346817B2 (ja) 1997-09-30 2009-10-21 第一三共ヘルスケア株式会社 経口投与製剤
CO5070643A1 (es) * 1998-05-27 2001-08-28 Merck & Co Inc Formulacion en tabletas comprimidas
CA2361421A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic calcium phosphate particles and methods of manufacture and use
DE19927537A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Sprühtrocknungsanlage und Verfahren zu ihrer Verwendung
EP1116485A3 (de) 2000-01-10 2002-01-16 Gerhard Dr. Gergely Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung
GB0003782D0 (en) * 2000-02-17 2000-04-05 Dumex Ltd As Process
ATE307875T1 (de) 2000-02-18 2005-11-15 Glatt Ingtech Gmbh Verfahren zur herstellung von vollwaschmitteln und vollwaschmittelkomponenten
SK284948B6 (sk) 2000-04-06 2006-03-02 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s obsahom vápnika alebo zmesi vápnika a vitamínu D, alebo zmesi vápnika a horčíka v novej liekovej forme
AR028064A1 (es) 2000-05-03 2003-04-23 Omnia Fertilizer Ltd Metodo para producir granulos de nitrato de calcio
JP2001316249A (ja) 2000-05-11 2001-11-13 Lion Corp 錠剤型医薬組成物
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
JP2002087965A (ja) 2000-09-14 2002-03-27 Lion Corp 口中崩壊性アスピリン含有錠剤
IT1319685B1 (it) 2000-12-12 2003-10-23 Ursula Mariah Rothlin Formulazioni alimentari ad elevato contenuto di calcio.
US7303763B2 (en) * 2001-02-12 2007-12-04 Watson Laboratories, Inc. Compositions for conjugated estrogens and associated methods
US20040121006A1 (en) * 2001-03-06 2004-06-24 Shoichi Narita Utilization of spray-dried powder containing sugar alcohol
KR20030081472A (ko) * 2001-03-06 2003-10-17 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 구강내 속붕괴성 제제
JP3825269B2 (ja) 2001-03-13 2006-09-27 三菱重工業株式会社 ターボクーリングシステム
JP2005515212A (ja) * 2001-12-21 2005-05-26 ファイザー・プロダクツ・インク アジスロマイシンの湿式造粒法
WO2004047810A1 (en) 2002-11-25 2004-06-10 Purdue Research Foundation Mannose-based fast dissolving tablets
JP4578124B2 (ja) * 2003-03-12 2010-11-10 武田薬品工業株式会社 高濃度に活性成分を球形核に付着させた医薬組成物
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
CA2531065A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical compositions
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
US20050244493A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Withiam Michael C Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate
BE1016566A4 (fr) 2004-05-25 2007-02-06 Psaltopoulos Emmanuel Procede pour fournir les besoins quotidiens de l'etre humain en calcium (ca), en vitamine "d" et en vitamine "k" sous forme de pilule a croquer ou a avaler.
US20060068005A1 (en) 2004-09-30 2006-03-30 Pal Laboratories, Inc. Chewable electrolyte tablet
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
ES2255429B1 (es) 2004-10-25 2007-08-16 Italfarmaco, S.A. Composiciones farmaceuticas bucodispersables.
US20090142401A1 (en) 2005-06-07 2009-06-04 Leah Elizabeth Appel Multiparticulates comprising low-solubility drugs and carriers that result in rapid drug release
BE1016895A6 (fr) 2005-12-16 2007-09-04 Psaltopoulos Emmanuel MOLECULE INCORPORANT LE CALCIUM (CA), LA VITAMINE "D" ET LA VITAMINE "K" POUR LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DE l'OSTEOPOROSE AINSI QUE POUR LA PREVENTION DE LA CALCIFICATION VASCULAIRE ET POUR LA PREVENTION DE LA CALCIFICATION DU CARTILAGE DES ARTICULATIONS.
WO2007134158A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Drugtech Corporation Granules comprising calcium carbonate, a binder and a porosity increasing agent, processes of manufacturing, use in therapy
FI20080351A0 (fi) 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi matalan lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi
FI20080346A0 (fi) 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi lisäaineita sisältävän tabletin valmistamiseksi
FI20080352A0 (fi) 2008-05-09 2008-05-09 Atacama Labs Oy Prosessi korkean lääkepitoisuuden tabletin valmistamiseksi
EP2104993A2 (en) 2007-01-16 2009-09-30 Koninklijke Philips Electronics N.V. Device discovery for mixed types of directional terminals
CA2835910C (en) 2007-04-25 2016-06-28 Warner Chilcott Company, Llc Improved vitamin d content uniformity in pharmaceutical dosage forms
MX2009012335A (es) 2007-05-14 2009-12-01 Cadbury Adams Usa Llc Composiciones potenciadoras del gusto en sistemas de suministro oral.
KR20100033400A (ko) 2007-06-06 2010-03-29 바스프 에스이 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제
KR20160083132A (ko) 2007-06-06 2016-07-11 바스프 에스이 급속 붕해 정제의 제조를 위한 제약 제제
WO2008148731A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Basf Se Pharmazeutische formulierung für die herstellung von schnell zerfallenden tabletten
US20100184785A1 (en) 2007-06-06 2010-07-22 Basf Se Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges
US8440181B2 (en) 2008-02-07 2013-05-14 Ralph Brown Prevention of micronutrient deficiencies associated with common disabilities in the over 50 adult
FR2928269B1 (fr) 2008-03-05 2011-10-07 Innothera Chouzy Formulation pharmaceutique orale sous forme unitaire de comprime soluble ou dispersible, notamment effervescent, appropriee a une fabrication par compression
US8324191B2 (en) 2008-07-11 2012-12-04 Biolink Life Sciences, Inc Combined calcium, magnesium and vitamin D supplements
US20100068347A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Yael Policker Nutraceutical sweetener composition

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2081364A1 (en) * 1969-12-15 1971-12-03 Sandoz Sa Compsn for oral calcitherapy
FR2717387A1 (fr) * 1994-03-17 1995-09-22 Hi Pharmtech Procédé de fabrication de comprimés à croquer à base de troxérutine, de carbonate de calcium, de phosphate de calcium, d'aspartate d'arginine, de glutamate d'arginine d'amoxicilline.
EP0988797A1 (en) * 1996-10-08 2000-03-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compositions for postgastrectomic mineral supply
WO1998052541A1 (en) * 1997-05-20 1998-11-26 Warner-Lambert Company Fast-dissolving tablets and methods of their manufacture by direct compression
WO1999006051A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Menarini International Operations Luxembourg S.A. Pharmaceutical compositions containing vitamin d and calcium, their preparation and therapeutic use
US6475510B1 (en) * 1997-12-19 2002-11-05 Smithkline Beecham Corporation Process for manufacturing bite-dispersion tablets
WO1999065473A1 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
WO2000028973A1 (en) * 1998-11-13 2000-05-25 Nycomed Pharma As Process for preparing oral calcium compositions
WO2005115342A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Nycomed Pharma As Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2643922C1 (ru) * 2017-06-07 2018-02-06 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Кубанский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КубГМУ, Минздрава России) Гидрогель для замещения дефектов биологических тканей

Also Published As

Publication number Publication date
EA200870007A1 (ru) 2009-02-27
PT1962807E (pt) 2014-10-29
EP1962807B1 (en) 2014-08-06
IL191632A (en) 2016-04-21
BRPI0619572A8 (pt) 2017-12-19
CY1115661T1 (el) 2017-01-25
CY1115660T1 (el) 2017-01-25
ZA200804510B (en) 2015-04-29
GEP20125596B (en) 2012-08-10
ES2521640T3 (es) 2014-11-13
EP2436378B1 (en) 2014-08-06
SI1962807T1 (sl) 2014-12-31
CN101355927A (zh) 2009-01-28
PL1962807T3 (pl) 2015-03-31
IL244761A0 (en) 2016-05-01
KR101451954B1 (ko) 2014-10-16
ES2522544T3 (es) 2014-11-17
NO340899B1 (no) 2017-07-10
NZ568429A (en) 2012-04-27
HK1126122A1 (en) 2009-08-28
KR101554355B1 (ko) 2015-09-18
AU2006322453A1 (en) 2007-06-14
CA2631827A1 (en) 2007-06-14
AU2006322453B2 (en) 2013-03-07
TW200730184A (en) 2007-08-16
PL2436378T3 (pl) 2015-04-30
IL244761B (en) 2018-07-31
IL191632A0 (en) 2008-12-29
US20090252805A1 (en) 2009-10-08
EP1962807A1 (en) 2008-09-03
EP2436378A1 (en) 2012-04-04
TWI519321B (zh) 2016-02-01
JP2013209403A (ja) 2013-10-10
US8846101B2 (en) 2014-09-30
US20150050353A1 (en) 2015-02-19
UA95093C2 (ru) 2011-07-11
CA2631827C (en) 2016-09-13
AR058297A1 (es) 2008-01-30
NO20170606A1 (no) 2017-04-10
NO341860B1 (no) 2018-02-12
JP5368802B2 (ja) 2013-12-18
DK1962807T3 (da) 2014-11-03
NO20082903L (no) 2008-07-01
PT2436378E (pt) 2014-10-29
BRPI0619572B1 (pt) 2020-11-17
WO2007065441A1 (en) 2007-06-14
KR20140037278A (ko) 2014-03-26
KR20080081020A (ko) 2008-09-05
BRPI0619572A2 (pt) 2012-12-11
SI2436378T1 (sl) 2014-12-31
CN101355927B (zh) 2013-04-17
BRPI0619572B8 (pt) 2021-05-25
DK2436378T3 (da) 2014-11-03
US9801907B2 (en) 2017-10-31
JP2009518322A (ja) 2009-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018744B1 (ru) Гранулированное терапевтически и/или профилактически активное кальцийсодержащее соединение и способ его получения
US8808735B2 (en) Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
JP5190273B2 (ja) 連続式流動床中でのカルシウム組成物の製造方法
US8846088B2 (en) Melt granulation of a composition containing a calcium-containing compound
CN101001611A (zh) 包括含钙化合物和糖醇的微粒
MX2008006985A (en) Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use thereof in pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent