NO340899B1

NO340899B1 - Filmbelagte kalsium-inneholdende forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav i farmasøytiske sammensetninger.

Info

Publication number: NO340899B1
Application number: NO20082903A
Authority: NO
Inventors: Jan Yngvar Piene
Original assignee: Takeda As
Priority date: 2005-12-07
Filing date: 2008-07-01
Publication date: 2017-07-10
Also published as: AU2006322453B2; NO341860B1; KR101451954B1; SI2436378T1; KR20080081020A; IL191632A; SI1962807T1; JP5368802B2; AU2006322453A1; US20090252805A1; PT2436378E; NO20170606A1; US20150050353A1; US9801907B2; EA018744B1; WO2007065441A1; US8846101B2; CA2631827C; ES2522544T3; EP1962807B1

Description

Foreliggende oppfinnelses felt

Den foreliggende oppfinnelsen angår kalsium-inneholdende forbindelser som har blitt minst delvis film-belagt med en vann-løselig substans og en polymersubstans, fremgangsmåte for fremstilling av slike, og anvendelse av slike belagte forbindelser i farmasøytiske sammensetninger. De minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsene har vist seg egnet for fremstilling av tabletter som har en veldig høyt innhold av elementært kalsium og en hensiktsmessig liten størrelse.

Bakgrunn

Den foreliggende administreringen av kalsium som supplementer eller medisinske spesialiteter som skal bli tatt oralt er oftekarakterisert vedet antall ulemper eller underordnede tekniske egenskaper i tillegg til en ufordelaktig forbrukermottakelse.

Kalsium er oftest administrert som kalsiumkarbonat ettersom dette saltet inneholder en høy last av kalsium. Normalt er 500 mg Ca<2+>som svarer til 1250 mg kalsiumkarbonat administrert i en dosering. Inkorporering av 1250 mg kalsiumkarbonat inn i en tablett som skal bli svelget representerer ikke en god administreringsform, ettersom tabletten er svær og ikke lett å svelge.

En økende anvendt doseringsform som inneholder kalsiumkarbonat er "en tyggbar

tablettformulering" ettersom denne doseringsformen presenterer et mer velsmakende valg for pasienten. En videre forbedring er tablettsmeltingsformuleringen, som oppløses raskt i munnen uten hjelp av tygging.

Imidlertid har tyggetablettene og tablettsmelteformuleringene av flere grunner underordnede tekniske egenskaper og problemer relatert til en ufordelaktig forbrukeranerkj ennelse.

På grunn av et ønskelig høyt innhold av kalsiumkarbonat er det ofte nødvendig å inkorporere en betydelig mengde av eksipienser for å kunne oppnå en tilfredsstillende agglomerasjon for å produsere et granulat og påfølgende en tilfredsstillende kompresjon for å danne tabletter. En annen grunn til å inkorporere en forholdsvis høy andel av eksipienser som løselige fyllmaterialer er også utført for å kunne oppnå en velsmakende doseringsform som oppløses raskt i munnen og som ikke fester seg til tennene. Dette gir opphav til heller store tabletter, som pasienten eller forbrukeren vil finne det vanskelig å ta.

En annen ulempe med de foreliggende tyggetablettene er at de veldig ofte inneholder løselige fyllmaterialer, som er svært hygroskopiske. Tablettene representerer derfor et stabilitetsproblem når lagret ved fuktige tilstander. Dette problemet krever behov for unødvendig emballasje for å kunne beskytte tablettene mot fuktighet, som adderer til produktkostnaden.

Videre er det et behov for å produsere en doseringsform, som gir pasienten et valg med hensyn til administreringen av tabletten.

Eldre og unge mennesker foretrekker ganske ofte doseringsformer som er lett oppløst i vann, og som derved blir drikkbart. Der er således et behov for en "multi-funksjon" doseringsform, som kan bli tygget, oppløst i vann eller som bare smelter i munnen.

Det er også et behov for en rasjonell og industriell fremstillingsfremgangsmåte for produksjonen av en liten og kompakt doseringsform av kalsium med multi-funksjonsegenskaper, som ikke krever anvendelsen av kostbare eksipienser eller anvendelsen av kostbare emballasjematerialer.

Viktig materie eller et granulært materiale kan bli produsert ved et mangfold av produksjonsfremgangsmåter i farmasøytisk fremstilling som inkluderer høyhastighetsblanding, tørr granulering eller kompaktering, utdriving, spraytørking og fluidisert sjiktprosessering. Den mest vanlige granuleringsfremgangsmåten i farmasøytisk fremstilling er ved høyhastighetsblanding eller høyskjæringsblanding og påfølgende tørking av det fuktige granulatet i fluidisert sjikt. Denne fremgangsmåten produserer et tett granulat som er passende for å fremstille små tabletter med en høy tetthet. Fluidisert sjiktgranulering er mye mindre anvendt ettersom dette er en mer komplisert fremgangsmåte og mer kostbar med hensyn til investering, fremgangsmåtevalidering og kjørekostnad. Fluidisert sjiktgranulerings-fremgangsmåten produserer et mindre tett granulat, som er uønsket når vanlige tabletter som skal svelges skal bli fremstilt.

Den vellykkede formuleringen av kalsium tyggbare produkter forlanger veldig spesialiserte råmaterialer og viktigst en veldig delikat produksjonsprosess. Viktigheten av å kombinere kritiske egenskaper av råmaterialene sammen med en omhyggelig valgt produksjonsprosess har blitt vist for kalsium tyggetabletter i Europeisk Patent-Søknad publisert under Nr. 1128815 av Nycomed Pharma AS.

Dette dokumentet beskriver en fremgangsmåte av hvilken den uønskede høye bulken av en tyggetablett som inneholder kalsiumkarbonat er redusert. Den reduserte

tablettstørrelsen har blitt oppnådd ved grundig seleksjon av de fysiske egenskapene til

kalsiumkarbonatkilden og en fluidisert sjikt-granulering og tørkingsfremgangsmåte. De optimale vinduene for gjennomsnitt partikkelstørrelsen og spesifikt overflateområde ble funnet å være 3 til 40 um og 0.1 til 1.2 m<2>/g, respektivt, for de foretrukne kvalitetene av kalsiumkarbonat. Valget av partikkelstørrelseområde var spesielt viktig for å kunne oppnå en tilfredsstillende tyggbarhet og oppløsning i munnen mens det spesifikke overflateområdet var viktig for å kunne oppnå en effektiv eller kort prosesseringstid under granulerings- og tørkings-fasen i fluidisert sjikt. Fluidisert sjiktgranuleringstrinnet har resultert i en veldig homogen distribusjon av binderen, som igjen resulterer i en rask oppløsning av tabletten når tygget men også veldig gode konsolideringsegenskaper under tabletteringstrinnet. Denne siste egenskapen er veldig viktig for produktiviteten av høyhastighets tabletteringsmaskiner for å sikre maksimum ytelse og et minimum krav om rengjøring og vedlikehold av tablettbearbeiding.

Likevel, anvendelsen av fluidisert sjiktgranulering og tørking forårsaker noen problemer som forblir uløst. Disse problemene er begge relatert til fleksibiliteten av sammensetningen til fluidisert sjiktgranulatet og til å prosessere problemer i løpet av utførelse av en batch-oppskrift.

Formuleringen og prosesseringsproblemene er lagt ut i seksjonen under:

Å prøve og fremstille en mer kompakt kalsium tyggbar formulering ved å

redusere mengden av eksipienser har vist seg å være vanskelig på grunn av utilfredsstillende agglomerasjon som resulterer i et granulat som inneholdt for mye fint materiale. På samme måte har den påfølgende tablettkompresjonen blitt funnet å være vanskelig på grunn av mangelfulle tabletteringsegenskaper som

resulterer i en ikke-sammenhengende tablett med en utilfredsstillende høy skjørhetsprosent.

Å redusere nivået av eksipienser har også redusert de sensoriske kvalitetene for den tyggbare tablettformuleringen som resulterer i en redusert kunde- eller pasient-anerkj ennelse.

Vanlige prosesseringsproblemer er adheransen av et pulver eller granulat til indre deler av fluidisert sjiktsystem, til spraydyser og luftfiltere. Et annet problem har vært fine pulverpartikler som blir avleiret under produktskjermen i det lavere plenum hvor den innstrømmede luften passerer inn i det fluidiserte sjiktet. I tillegg til den gradvise avsettingen av pul ver lag i ekspansjonskammeret forårsaker dette et behov for regelmessig rengjøring.

Under løpet av en batch-oppskrift for kalsiumgranulat har det vært problemer med å sikre en tilfredsstillende fluidisering i løpet av slutten av granuleringstrinnet og begynnelsen av tørketrinnet. Spesielt i løpet av sommersesongen der avfuktningskapasiteten er ved sine grenser har det vært problemer med utilstrekkelig tørking og klumpdannelse i produktbeholderen. Dette forårsaker et signifikant problem for granulat-batcher, som ikke er i følge spesifikasjon med hensyn til fuktighetsinnholdet som er for høyt.

US patent 5,939,091: " Fremgangsmåte for å fremstille raskt-smeltende tabletter" av Warner Lambert Company beskriver sammensetninger og fremgangsmåter for å kunne produsere raskt oppløsende og raskt smeltende tabletter som inneholder kalsiumkarbonat.

Patentet spesifiserer anvendelsen av lav tetthet alkalimetaller med tetthet i området 0.3 g/ml til omtrent 0.55 g/ml ettersom disse kvalitetene etter spraytørking eller kompaktering kan bli presset sammen til tabletter som har en lav tetthet og som viser rask oppløsning i den bukkale hulen og en glatt munnfølelse. Tabletter produsert med kalsiumkarbonat basert på en tettere kvalitet av 0.85 g/ml er beskrevet å ikke resultere i en akseptabel munn-følelse.

Likevel, US 5,939,091 beskriver ikke sammensetninger, som gir en rask oppløsning ved høye lastinger av kalsiumkarbonat, og, følgelig, produserer ikke løsninger med hensyn til å produsere små og tette tabletter med hurtig oppløsning og gode sensoriske egenskaper.

WO 2004/047810 Al: "Mannose-basert rasktoppløsende tabletter" av Purdue Research Foundation gir en oversikt over de foreliggende teknologiene og patentene for å fremstille raskt-oppløsende, raskt-nedbrytende eller raskt-smeltende tabletter. Den lister opp den følgende tabellen for teknologier anvendt i fremstillingen av raskt-oppløsende

tabletter:

4. Direkte kompresjon Høy mekanisk styrke, lav kostnad Langsom oppløsning

WO 2004/047810 Al beskriver en arbeidskrevende fremgangsmåte for å produsere raskt-oppløsende tabletter med mannose som involverer å først presse sammen en mannose og legemiddel pulverblanding for å gi en tablett med veldig lav mekanisk styrke og for det andre å utsette denne skjøre tabletten for vanndamp eller høy fuktighet for å etablere væskebroer og hvor tablettene deretter ble tørket for å gi tabletter med en økt mekanisk styrke på 40 Newton.

US 6,149,941: "Smak av aktive farmasøytiske ingredienser" av Merck Patent Gesellschaft beskriver en fremgangsmåte for å forbedre smaken av faste formuleringer som inneholder en eller flere aktive ingredienser. Fremgangsmåten involverer å ko-spraytørke det aktive sammen med minst en polyol der både det aktive og polyolet er oppløst eller spredt i den vandige fasen før man starter spraytørkingen i enten et spraytørkingsutstyr eller i et fluidisert sjiktapparat.

Patentet beskriver videre at tabletteringsatferden til polyoler som mannitol, laktitol, isomaltol og xylitol er dårlig som resulterer i lav tabletthardhet, avflassing og alvorlig skjørhet av tablettene. Sorbitol på den annen side ble funnet å gi tabletter med veldig god tabletthardhet og tabletter med spesielt glatte overflater. Anvendelsen av sorbitol i sammensetningene fra eksemplene i patentet var i området 10 til 33% som fremskaffet

tabletter med forbedrede sensoriske egenskaper med hensyn til smak og tyggbarhet.

W098/52541 beskriver raskt oppløselige tabletter og fremgangsmåter for deres fremstilling ved direkte sammenpressing.

Derfor, foreslår tidligere fag at tette tabletter som inneholder kalsiumkarbonat ikke gir

tabletter med en rask oppløsning i den bukkale hulen og med en akseptabel munnfølelse. Det tidligere faget indikerer også at når det formuleres tyggetabletter er det viktig å velge en polyol som sorbitol med gode støpeegenskaper.

Videre kan det bli konstatert at teknologier og fremgangsmåter som produserer tabletter med rask oppløsning eller raske smelteegenskaper veldig ofte er arbeidskrevende og kostbare der konvensjonelt farmasøytisk prosesserende utstyr ikke kan bli anvendt. Raske smelteformuleringer viser også veldig ofte ufordelaktige egenskaper som å måtte anvende en høy prosent av eksipienser, som er hygroskopiske og som er veldig skjøre og ustabile mot fuktighet.

Det er derfor et behov for å produsere en forbedret fast og oral doseringsform som inneholder en kalsiumforbindelse med de følgende egenskapene:

• Høy lasting av kalsium for å kunne produsere en liten og tett tablett

• Rask oppløsning eller raske smelteegenskaper

• Gode sensoriske egenskaper

• Multi-funksjonsegenskaper der tabletten kan bli tygget, smeltet i munnen eller oppløst i et glass med vann som skal bli tatt som en flytende doseringsform • Gode tablettkompresjonsegenskaper for å gi tabletter med en høy grad av mekanisk styrke • En robust tablettformulering som kan motstå normale fuktighetsutfordringer fra omgivelsene • Anvendelsen av standard farmasøytisk utstyr og en kort prosesseringstid.

Sammendrag av foreliggende oppfinnelse

Den foreliggende oppfinnelsen fremskaffer slike forbedrede sammensetninger. Den foreliggende oppfinnelsen er basert på funnet at - når en vann-løselig film som omfatter en vann-løselig substans og en polymer substans minst delvis påføres den kalsium-inneholdende forbindelsen - da er bare små mengder av eksipienser behøvet for å kunne fremstille f.eks. tabletter som har passende egenskaper som dem nevnt over. Dessuten, er det mulig å oppnå tabletter med relativt liten størrelse og som inneholder 96 vekt% eller mer av den kalsium-inneholdende forbindelsen; særlig et innhold av den kalsium-inneholdende forbindelsen på omtrent 97 vekt% kan bli fremstilt.

Derfor, har kalsium tyggetablettformuleringer med utmerkede sensoriske egenskaper blitt produsert med en mengde av eksipienser, som har blitt redusert til et nivå på omtrent 2-16.6% av tablettvekten. Tygge- og smelte-formuleringene som inneholder 500 mg Ca<2+>som svarer til 1250 mg kalsiumkarbonat har en tablettvekt på 1290 til 1500 mg og en tablettdiameter på 13 til 15 mm.

Dette har blitt utført på grunn av en overraskende synergistisk effekt som har funnet sted som fører til en rask agglomerasjon med en redusert mengde av fint materiale og - i et påfølgende tabletteringstrinn - resulterer i tabletter med veldig gode kohesive egenskaper produsert ved lave tabletteringstrykk. Den synergistiske effekten er oppnådd ved å anvende en sammensetning som inneholder en vann-løselig substans og en polymer substans på den kalsium-inneholdende forbindelsen for å kunne oppnå en vann-løselig film minst delvis på den kalsium-inneholdende forbindelsen. Uten å være bundet til teorier, kan plastiske egenskaper også være viktig i et påfølgende tabletteringstrinn for å kunne sikre gode kohesive egenskaper. Dessuten, de faste komponentene inkludert i forbindelsen må være vann-løselige, dvs. den polymere substansen må også være vann-løselig.

Derfor, i et separat aspekt, relateres den foreliggende oppfinnelsen til en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelsen, hvori den kalsium-inneholdende forbindelsen er i form av partikler og/eller krystaller som minst delvis er fremskaffet med et løselig filmbelegg som har bindingsegenskaper.

Den foreliggende oppfinnelsen relateres også til en fremgangsmåte for fremstillingen av en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse, der fremgangsmåten omfatter å anvende en beleggforbindelse som omfatter en eller flere vann-løselige substanser og en eller flere polymersubstanser på en kalsium-inneholdende forbindelse.

Videre, relateres den foreliggende oppfinnelsen til et antall forbindelser, særlig

tablettforbindelse som har en eller flere, fortrinnsvis alle egenskapene listet opp over.

Følgelig, i et videre aspekt, relateres den foreliggende oppfinnelsen til en forbindelse som omfatter en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse som beskrevet heri og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Videre, relateres den foreliggende oppfinnelsen til en fremgangsmåte for fremstillingen av en slik forbindelse, der fremgangsmåten omfatter å blande en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser med den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen.

I et enda videre aspekt, relateres den foreliggende oppfinnelsen til en fremgangsmåte for å forbedre smaken av en kalsium-inneholdende forbindelse, der fremgangsmåten omfatter å anvende et filmbelegg som inneholder en eller flere vann-løselige substanser og en polymer substans på en kalsium-inneholdende forbindelse i form av partikler og/eller krystaller for å oppnå en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse som definert heri.

I noen tilfeller - avhengig av fremstillingsfremgangsmåten - kan det være vanskelig å bedømme omfanget av belegging på den kalsium-inneholdende forbindelsen. Likevel, beleggingsfremgangsmåten er også en granuleringsfremgangsmåte og, følgelig, i et annet aspekt, den foreliggende oppfinnelsen relatert til en granulert kalsium-inneholdende forbindelse som har blitt granulert med en granulerende sammensetning som omfatter en vann-løselig substans og en polymer substans.

Belegging refererer til en komplett eller delvis komplett dekking av overflatene av kalsiumkarbonatkrystallene som finner sted ved starten av av beleggings- og agglomerasjons-fremgangsmåten i en fluidisert sjikt spraygranulator. Denne komplette eller delvis komplette dekkingen av den kombinerte polymerbinderen og løselige fylleren forårsaker en rask agglomerasjon eller granulering å finne sted. Den påfølgende bruken av granulerings- og beleggings-væsken vil deretter hovedsakelig forårsake en videre belegging å finne sted hvor overflatene til granulene vil motta en mer omfattende belegging. Likevel vil der også på samme tid finne sted en videre binding av støv og fine partikler til overflatene til de innledende granulene. Derfor er fremstillingsfremgangsmåten en kombinert agglomerasjons- og beleggings-fremgangsmåte hvor de primære partiklene eller krystallene mottar en fullstendig eller delvis belegging, de belagte partiklene er deretter agglomerert og granulene er deretter videre belagt. Dette er åpenbart ved den veldig raske spredningen av de primære partiklene når en kalsiumsmeltetablett i følge den foreliggende oppfinnelsen er eksponert for et vandig miljø.

Alle detaljer og enkeltheter beskrevet som relateres til beleggingsaspektet anvender mutatis mutandis til granulataspektet, jfr. de tilføyde kravene.

I en spesifikk utførelsesform, fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen en kompakt kalsium tyggbar sammensetning, som oppløses veldig raskt i munnen ved lave eksipiensnivåer og med multi-funksjonsegenskaper som omfatter; en tyggetablett; en tablett som skal bli svelget; en smeltetablettformulering og en vannoppløselig formulering. I en spesifikk utførelsesform, omfatter sammensetningen de følgende komponentene:

(a) en kalsium-inneholdende forbindelse (CC) som har et overflateområde på 0.1 til 1.5m<2>/g (b) en kombinasjon av en vann-løselig substans og en polymersubstans med bindingsegenskaper;

sammensetningen er fremstilt ved

(c) å løse opp den kombinerte vann-løselige substansen og polymersubstansen for å produsere en granulerings- og beleggings-væske, (d) å anvende granulerings- og beleggings-væsken i et fluidisert sjiktapparat på det fluidiserte sjiktet av den kalsium-inneholdende forbindelsen, og. (e) valgfritt å blande granulatet ervervet med andre eksipienser og presse det sammen til tygge- eller smelte-tabletter.

Fluidisert sjiktgranuleringstrinnet har resultert i dannelsen av granuler eller agglomerater av individuelt belagte partikler eller krystaller av den kalsium-inneholdende forbindelsen. Det har også blitt observert at beleggingslagene kan inkludere eller fiksere den fine materialfraksjonen av den kalsium-inneholdende forbindelsen inn i filmen som omgir de individuelle partiklene eller krystallene.

I en foretrukket utførelsesform, er de resulterende tyggetablettenekarakterisert vedde følgende egenskapene: • En tett tablett med tilsynelatende tablett-tettheter i området fra 1.4 til 1.9 g/cm<3>. • En multi-funksjons rask smeltetablett som kan bli tygget, oppløst raskt innen 60 sek i munnen uten tygging, oppløst innen 180 sek i et glass springvann eller svelget. I en spesifikk utførelsesform som illustrert i eksemplene heri der fluidisert sjiktteknologien anvendes, kan en smeltetablett bli produsert som oppløses raskt innen 30 sek i munnen uten tygging, og som oppløses innen 60 sek i et glass springvann • Tablettene inneholder en stor last av aktive ingredienser opp til 96% eller 97% av tablettvekten. • Tablettene er produsert ved lave tabletteringstrykk på 6 til 46 kN. I en spesifikk utførelsesform, kan tabletteringstrykkene være så lave som fra 6 til 20-25 kN eller til og med lavere fra 6 til 16 kN. Trykket anvendt avhenger også av

tablettmaskinen anvendt og hvorvidt det er en produksjons- eller pilot-skala.

• Tablettene er robuste med en skjørhet på mindre enn 2% og kan motstå ordinære emballasj emaskiner.

• Tablettsammensetningen krever ikke spesielle høykostnadseksipienser

• Tablettene kan bli produsert på eksisterende og ordinære produksjons- og emballasj e-utstyr.

• Tablettene er ikke-hygroskopiske.

• Tablettene er kontemplert for ikke å kreve spesiell emballasj ebeskyttelse.

• Prosesseringstiden er kort og tablettene kan bli produsert med en lav kostnad.

Det nye formuleringsprinsippet av å kombinere en vann-løselig substans og en polymersubstans med bindingsegenskaper har også resultert i å prosessere fordeler under fluidisert sjiktfremgangsmåten inkludert en kortere prosesseringstid, mindre generering av fine korn, en reduksjon av adhesjon av fint pulver på innsiden av produktbeholderen og ekspansjonskammeret og sannsynligvis en reduksjon av akkumuleringen av fint pulver i det lavere plenum på grunn av en raskere agglomerasj onshastighet.

Det har også overraskende blitt funnet at gjennomsnitt partikkelstørrelsen på den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen effektivt kan bli variert over et bredt partikkelstørrelsesområde ved omhyggelig å kontrollere innholdet av den polymere substansen og mengden av granuleringsvæske anvendt under granuleringstrinnet.

Videre har det overraskende blitt funnet ut at det nye formuleringsprinsippet er mye mindre sensitivt for å prosessere vanskeligheter og variasjon i fuktinnhold og partikkelstørrelse/distribusjon av granulatet når forskjellige kalsiumkilder er anvendt med forskjellige fysiske egenskaper som spesifikt overflateområde, partikkelstørrelse/distribusjon og partikkelform.

Detaljert beskrivelse av den foreliggende oppfinnelsen

Som nevnt over, er det et behov for å forbedre doseringsformer som inneholder kalsium-inneholdende forbindelser for å kunne gjøre disse mindre, mer velsmakende og også å introdusere fleksibilitet med hensyn til inntaket av doseringsformen. Det er også et behov for å etablere en produksjonsfremgangsmåte som er rasjonell og kostnadsbesparende og som utnytter standard farmasøytisk prosesseringsutstyr.

Den foreliggende oppfinnelsen er basert på funnet at det er mulig å minst delvis belegge en kalsium-inneholdende forbindelse med en kombinasjon av en vann-løselig substans og en polymer substans. En slik belegging ser ut til å være veldig fordelaktig ettersom den minst delvis innkapsler den kalsium-inneholdende forbindelsen på en slik måte at mengden av de normalt anvendte fyllstoffene og smaksforbedrende midlene anvendt i fremstillingen av endeproduktet kan bli redusert uten å føre til et produkt som har dårligere sensoriske egenskaper.

Minst delvis film- belagte kalsium- inneholdende forbindelser eller kalsium- inneholdende kombinasjoner eller sammensetninger

Følgelig, i et aspekt relateres den foreliggende oppfinnelsen til en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse, hvori den kalsium-inneholdende forbindelsen er i form av partikler og/eller krystaller som er minst delvis fremskaffet med en vann-løselig filmbelegging.

Det er ment at det ikke er nødvendig å dekke hele den tilgjengelige overflaten til den kalsium-inneholdende forbindelsen for å kunne oppnå den ønskede effekten, dvs. å oppnå sammensetninger som har akseptable sensoriske egenskaper når testet av et profesjonelt smakspanel på minst 6 personer og/eller å erverve tabletter som har en veldig stor last av kalsium og en beleilig liten størrelse.

For å kunne oppnå den ønskede effekten er det tenkt seg at minst 50% slik som, f.eks., minst omtrent 60%, minst omtrent 70%, minst omtrent 75%, minst omtrent 80%, minst omtrent 90%, minst omtrent 95%, minst omtrent 99% eller 100% av overflateområdet til den den kalsium-inneholdende forbindelsen er dekket med filmbelegget.

Filmbelegget som dekker den kalsium-inneholdende forbindelsen kan være en kontinuerlig film, dvs. en film som vesentlig dekker den ytre overflaten av den kalsium-inneholdende forbindelsen.

For å kunne avgjøre i hvilken grad overflaten til den kalsium-inneholdende forbindelsen er belagt med et film-belegg er det mulig å studere SEM bilder av den belagte forbindelsen. Andre fremgangsmåter kan også bli anvendt slik som ESEM (Environmental Scanning Electron Microscopy), Røntgenstråle Foto Elektron-Spektroskopi, TOF-SIMS (Time-of-flight secondary ion mass spectrometry) osv.

Som nevnt over, er det viktig at omfanget av belegging er tilstrekkelig for det spesifikke formålet. Følgelig, kan den følgende testen bli anvendt for å kunne evaluere hvorvidt beleggingen er anvendt i en tilstrekkelig utstrekning.

Fremstill en tablett ved

i) å blande den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen med et smøremiddel slik som, f.eks., magnesiumstearat for å oppnå en blanding hvori konsentrasjonen av den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen er 99.5 vekt%, og

ii) å presse sammen den således oppnådde blandingen til tabletter,

under forutsetning av at den ervervede tabletten til den "Hengende Tablett"-fremgangsmåten beskrevet heri, og den observerte slipptiden skulle være høyst 3 min slik som høyst 2 min, høyst 1 min, høyst 45 sek eller høyst 30 sek.

Den over-nevnte testen er spesielt relevant når sluttproduktet er en smeltetablett eller en tyggetablett: Videre, er den over-nevnte testen spesielt egnet for anvendelse når filmbeleggingen har blitt utført i et fluidisert sjiktapparat.

Alternativt, fremstill en tablett ved

i) å blande den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen med en sukkeralkohol slik som, f.eks., xylitol og et smøremiddel slik som, f.eks., magnesiumstearat for å oppnå en blanding hvori konsentrasjonen av den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen er minst 80 vekt%, konsentrasjonen av sukkeralkoholen er høyst 19.5 vekt%, og konsentrasjonen av smøremiddelet er høyst 2%, og

ii) å presse sammen den således oppnådde blandingen til tabletter,

under forutsetning av at den ervervede tabletten til en sensorisk test av et profesjonelt testpanel, som må finne de sensoriske egenskapene til tabletten akseptabel.

Likevel, beleggingsfremgangsmåten er faktisk en kombinasjon av en beleggings- og en agglomerasjons-fremgangsmåte, dvs. den kalsium-inneholdende forbindelsen er belagt og agglomerert med en høyt løselige film med gode bindings- og/eller tablettkonsoliderings-egenskaper. Derfor, kan farmasøytiske fremgangsmåter, som kan anvende belegging og agglomerasjon av individuelle krystaller eller partikler f.eks. med en liten størrelse i området 5 til 40 um, bli anvendt i den foreliggende konteksten. Følgelig, er det tenkt seg at andre granulerings- eller beleggings-fremgangsmåter er like egnet (jfr. eksemplene heri) slik som, f.eks. andre våte eller smeltegranuleringsfremgangsmåter eller andre beleggingsfremgangsmåter slik som spraybelegging eller smeltebelegging. Agglomerasjons- og beleggings-utstyr inkluderer batch og kontinuerlige fluidisert sjikt med topp, bunn eller tangentiale spraylignende systemer fra Glatt, Aeromatic og Heinen, horisontale og vertikale høyintensive blandere som Fielder eller Diosna, kontinuerlige blandere som Schugi fra Hosokawa, ekstrudere som dobbeltskrueekstrudere eller spraytørkingsutstyr i kombinasjon med interne eller sekundære fluidisert sjiktenheter fra f.eks. Niro eller Anhydro.

Agglomerasjon, også kalt granulering, er en fremgangsmåte hvor partikler er bragt sammen i større aggregater, såkalte agglomerater eller granuler, der de originale partiklene fortsatt er skjelnelige. I våt agglomerasjon, er denne fremgangsmåten forenklet med en granuleringsvæske. Væsken binder partiklene med en kombinasjon av kapillære og viskøse krefter i den våte tilstanden. Mer permanente bindinger er dannet under påfølgende tørking. Hensikten med agglomerasjon er å forbedre pulver-flyt og håndtering, minke støvethet, fiksering av blanding og derved forebygge segregering av API'et (aktiv ingrediens).

Styrken til agglomerater avhenger av bindingene dannet under tørking. Styrken til bindingene kan bli forbedret ved å tilsette en polymer til granuleringsvæsken, som også kan føre til forbedrede tabletteringsegenskaper. Likevel, tilsettingen av polymer til granuleringsvæsken kan resultere i forlengede oppløsningstider, herding av tabletter, minsking av smelteegenskaper osv.

Våt agglomerasjon kan bli utført med f.eks. Høyskjæringsblander, Schugi Flex-O-Mix agglomerator og fluidisert sjikt blant annet utstyr.

Fluidisert sjikt: Fluidisert sjiktgranulering og tørking finner sted i en fluidisert sjikt spraygranulator som består av en produktbeholder og et ekspansjonskammer for fluidisering av pulverblandingen som skal bli granulert. Pulverblandingen hviler på en produktskjerm på bunnen av produktbeholderen og er begrenset fra å unnslippe ekspansjonskammeret med et eksosfilter på utgangssiden av fluidisert sjikt spraygranulatoren. Luftstrømmen nødvendig for fluidisering av pulverne er generert med en innsugingsvifte montert i toppdelen av enheten. Luften anvendt for fluidisering er varmet til den ønskede temperaturen med en luftvarmer posisjonert i luftinntaksdelen av utstyret. Pulverblandingen er fluidisert med et tilstrekkelig luftvolum og granuleringsvæsken er atomisert som fin spray gjennom et sprayhode som består av et mangfold av binære dyser. Sprayhodet kan tilsette den atomiserte sprayen fra granuleringsvæsken motstrøms for de pulserende partiklene betegnet "toppspray" eller medstrøms for den pulserende sjiktet betegnet "bunnspray". De vætede partiklene gjennomgår agglomerasjon eller granulering gjennom partikkel - partikkel-kontakter. Etter passende agglomerasjon er oppnådd, er spray operasjonen avbrutt og materialet er tørket og tømt ut fra enheten. Ved å justere de kritiske formuleringsegenskapene og fremgangsmåteparameterne for fluidisert sjiktfremgangsmåten er det mulig å agglomerere, sette inn eller belegge individuelle partikler i en pulveraktig blanding.

Høy- Skjærkrqtfssblander: I denne typen av utstyr, er partiklene satt i bevegelse med et kompressorhjul som roterer i høy hastighet. Den inneholder også en hugger som bryter store aggregater. Bindervæsken er tilsatt ved å helle, pumpe eller spraye fra toppen. Våt agglomerasjon i en høy-skjæringsblander involverer typisk fem til seks faser: Først er materialene tørrblandet, hvoretter væske er tilsatt under blanding. Deretter er den fuktige massen våtsamlet. Deretter er granulene (våtsilt), tørket og silt igjen.

Schugi: En typisk Schugi Flex-O-Mix agglomeratorprosedyre involverer de følgende generelle trinnene. Det tørre mateproduktet er ved tyngdekraft matet til toppen av et sylindrisk kammer som inneholder en roterende indre drivaksel (omtrent 1000-4400 RPM) med tilknyttede kniver. På det punktet hvor det tørre mateproduktet går inn i kammeret, er en granuleringsvæske introdusert til pulveret ved atomisering. Det tørre matepulveret og granuleringsvæsken er voldsomt og intimt blandet som forårsaker partikkelkollisjoner og påfølgende partikkelvekst. Sidene av det sylindriske Schugi-kammeret er fremstilt av et fleksibelt materiale, slik at under operasjon kan en anordning periodisk klemme kammeret som forårsaker at pulveret oppbygges til utdriving. Partiklene er deretter umiddelbart matet i en tørker for å fjerne overskuddsfuktighet.

Filmen omfatter en vann-løselig substans og en polymer substans, særlig en polymer vann-løselig substans. Den polymere substansen har normalt bindingsegenskaper, som er anvendelige ettersom beleggingsfremgangsmåten også gjør det mulig med dannelse av agglomerater for å fremskaffe et granulat. Vann-løseligheten til de polymere substansene er omtrent 10 mg/ml eller mer slik som, f.eks., omtrent 25 mg/ml eller mer, omtrent 50 mg/ml eller mer, omtrent 75 mg/ml eller mer, omtrent 100 mg/ml eller mer, omtrent 150 mg/ml eller mer, omtrent 200 mg/ml eller mer, omtrent 250 mg/ml eller mer, eller omtrent 300 mg/ml eller mer.

Den vann-løselige substansen i beleggingen er viktig ettersom den tildeler vann-løselighet til belegget og bidrar til den raske desintegreringen og/eller oppløsningen observert for tabletter basert på den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen i følge den foreliggende oppfinnelsen. Vann-løseligheten til den ene eller de flere vann-løselige substansene er omtrent 10 mg/ml eller mer slik som, f.eks., omtrent 25 mg/ml eller mer, omtrent 50 mg/ml eller mer, omtrent 75 mg/ml eller mer eller omtrent 100 mg/ml eller mer.

Tabellen under fremskaffer vann-løseligheter for vann-løselige substanser (også betegnet vann-løselige fyllmaterialer) for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen.

Normalt, skulle det løselige fyllmaterialet ha en løselighet større enn 1 g/100 ml.

Eksempler på egnede vann-løselige substanser for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen er polyoler og karbohydrater, og blandinger derav.

Andre eksempler på egnede vann-løselige substanser er organiske syrer, farmasøytisk akseptable salter av organiske syrer inkludert alkalimetall og alkaliske jordmetallsalter (f.eks. karbonater, citrater, acetater, fumarater, osv; eksemplifisert i eksemplene med sitronsyre og natriumaskorbat), aminosyrer (f.eks. glycin), uorganiske salter inkludert natriumklorid osv.

Polyolet er typisk et sukkeralkohol. I spesifikke utførelsesformer, er sukkeralkoholet valgt fra gruppen som består av xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol, laktitol, erytritol, inositol, isomalt, isomaltulose og blandinger derav.

Den vann-løselige substansen kan også være karbohydrat valgt fra gruppen som består av mono-, disakkarider, oligosakkarider, polysakkarider, og blandinger derav.

Eksempler på egnede monosakkarider for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen er glukose, mannose, fruktose, galaktose, og blandinger derav. Eksempler på egnede disakkarider for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen er laktose, maltose, sukrose, trehalose, tagatose, og blandinger derav; og eksempler på egnede oligosakkarider og polysakkarider for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen er dekstrose, oligofruktose, syklodekstriner, maltodekstriner, og blandinger derav.

Normalt, er den vann-løselige substansen foreliggende i den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen i en konsentrasjon fra 0.1 vekt% til omtrent 50 vekt% slik som, f.eks., 0.5 vekt% til omtrent 50 vekt% 0.75 vekt% til omtrent 50 vekt%, fra omtrent 1 vekt% til omtrent 40 vekt%, fra omtrent 1.5 vekt% til omtrent 30 vekt%, eller fra omtrent 2% til omtrent 20 vekt%.

I spesifikke utførelsesformer, kan konsentrasjonen av den vann-løselige substansen i den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen være i et lavere konsentrasjonsområde slik som fra omtrent 0.1 vekt% til omtrent 10 vekt% slik som, f.eks., fra omtrent 0.5 vekt% til omtrent 10 vekt% fra omtrent lvekt% til omtrent 10 vekt%, eller fra omtrent 2 vekt% til omtrent 5 vekt%.

Som nevnt over, må polymersubstansen anvendt i beleggingen av den kalsium-inneholdende forbindelsen ha gode bindings- og/eller tablett-konsolideringsegenskaper. Slike egenskaper er viktige i den videre fremstillingen av den oppnådde minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen, spesielt i fremstillingen av tabletter. De gode bindings- og/eller tablett-konsolideringsegenskapene kan også være plastiske egenskaper. Slike egenskaper gjør det mulig å vesentlig unngå brekkasje eller på annen måte ødeleggelse av film-belegget, derfor, er egenskapene ervervet av filmbelegget også foreliggende i sluttproduktet.

Dessuten, er det fordelaktig hvis den polymere substansen har bindingsegenskaper og derved muliggjør agglomerasjon av den kalsium-inneholdende forbindelsen (valgfritt sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser). Eksempler på slike polymere substanser med bindingsegenskaper er funnet blant farmasøytisk akseptable bindere. Følgelig, i en spesifikk utførelsesform, er den polymere substansen en farmasøytisk akseptabel binder.

De polymere substansene kan bli valgt fra forskjellige typer av povidoner, kopovidoner, cellulosetype polymerer, inulin og oligosakkarider, høy molekylvekt polysakkarider og stivelser. Spesifikke eksempler kan bli funnet under overskriften "Farmasøytisk akseptable eksipienser" og i eksemplene heri.

Eksempler på farmasøytisk akseptable bindere som er egnet for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen er povidoner inkludert K-90, K-30, K-25, K-17 og K-12; kopovidon; polyetylenglykol-polyvinylalkohol (f.eks. Kollicoat IR),agar; gelatin; gummi arabicum; alginater inkludert natriumalginat og polyetylenglykolalginat; stivelser eller modifiserte stivelser inkludert potetstivelse, maisstivelse, risstivelse, pre-gelatinisert stivelse; karbohydrater inkludert inulin, polydekstrose, dekstrin, maltodekstriner; cellulose og cellulosederivater inkludert

natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose,

hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), mikrokrystallinsk cellulose, cellulosederivater slik som lav-substituert hydroksypropylcellulose, og blandinger derav.

Konsentrasjonen av polymersubstansen anvendt i den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen kan variere avhengig av den spesielle polymere substansen anvendt. Konsentrasjonen er generelt i et område fra omtrent 0.09% til omtrent 10 vekt% slik som fra omtrent 0.2% til omtrent 10 vekt%, fra omtrent 0.5 til omtrent 5 vekt%.

Den kalsium-inneholdende forbindelsen er valgt fra gruppen som består av kalsiumkarbonat, kalsiumcitrat, kalsiumlaktat, kalsiumfosfat inkludert trikalsiumfosfat, kalsiumglukonat, bisglycinokalsium, kalsiumcitratmaleat, hydroksyapatitt inkludert solvater derav, og blandinger derav.

I spesifikke utførelsesformer, er den kalsium-inneholdende forbindelsen kalsiumkarbonat eller et kalsiumfosfat (inkludert dikalsiumfosfat og trikalsiumfosfat), eller blandinger derav. Av spesiell interesse er kalsiumkarbonat.

Det spesifikke overflateområdet til den kalsium-inneholdende forbindelsen anvendt er av interesse spesielt i de tilfellene hvor fluidisert sjiktgranulering er involvert i fremstillingsprosessen. Følgelig, i slike tilfeller, er det spesifikke overflateområdet til den kalsium-inneholdende forbindelsen slik som, f.eks., kalsiumkarbonat fra omtrent 0.1 til omtrent 3 m 2 lg slik som, f.eks. fra omtrent 0.1 til omtrent 2.75 m 2 lg, fra omtrent 0.1 til omtrent 2.5 m<2>/g, fra omtrent 0.1 til omtrent 2 m<2>/g, fra omtrent 0.1 til omtrent 1.8 m 9 lg, fra omtrent 0.1 til omtrent 1.5 m 9 lg, fra omtrent 0.1 til omtrent 1.6 m 9 lg, fra omtrent 0.1 til omtrent 1.4 m 2 lg eller fra omtrent 0.1 til omtrent 1.3 m 2 lg.

Med hensyn til kalsiumkarbonat, er det spesifikke overflateområdet normalt fra omtrent 0.1 til omtrent 1.2m<2>/g.

Som nevnt heri før, er det generelt erkjent at partikkelstørrelsen til den kalsium-inneholdende forbindelsen er av viktighet for de sensoriske egenskapene til sluttproduktet. Følgelig, i en spesifikk utførelsesform, er gjennomsnitt partikkelstørrelse til den kalsium-inneholdende forbindelsen slik som, f.eks., kalsiumkarbonat fra omtrent 0.1 pm til omtrent 100 pm slik som fra omtrent 0.1 pm til omtrent 80 (im, fra omtrent 0.5 pm til omtrent 60 um, fra omtrent 1 pm til omtrent 50 pm eller fra omtrent 2 pm til omtrent 40 pm.

I en videre utførelsesform, er gjennomsnitt partikkelstørrelse til kalsiumkarbonatet fra omtrent 3 til omtrent 40 pm.

Eksemplene heri demonstrerer at et spesielt egnet belegg er oppnådd når den vann-løselige substansen er xylitol og den polymere substansen er et povidon eller kopovidon, eller blandinger derav.

Dessuten, i en spesifikk utførelsesform inneholder belegget essensielt den vann-løselige substansen, særlig et sukkeralkohol, og den polymere substansen, særlig et polyvinylpyrrolidon.

Den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen kan bli kombinert med en eller flere aktive substanser slik som, f.eks., en terapeutisk aktiv substans og/eller et næringsstoff.

Av spesiell interesse er sammensetninger der den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen er foreliggende i kombinasjon med et vitamin slik som, f.eks., vitamin D inkludert vitamin D2og D3, vitamin B eller vitamin K, og derivater derav.

I et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er et film-belegg anvendt til en kombinasjon av en kalsium-inneholdende forbindelse og en eller flere videre substanser. Det ene eller flere videre substanser kan være en annen aktiv substans slik som de nevnt over, eller det kan være en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller tilsetningsstoffer. Som sett fra eksemplene heri, er en spesifikk utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen en minst delvis film-belagt sammensetning som omfatter en kalsium-inneholdende forbindelse og en eller flere polyoler slik som de nevnt heri før. Tilsetningsstoffer slik som et eller flere smakstilsetningsmidler, smaks-maskeringsmidler, sensorisk forbedrende midler, forsurende midler, søtningsmidler inkludert kunstige søtningsmidler og intense søtemidler kan også være foreliggende i sammensetningen som minst delvis er fremskaffet med et film-belegg.

Generelt, er konsentrasjonen av slike videre substanser foreliggende i en minst delvis film-belagt sammensetning høyst omtrent 20 vekt% slik som, f.eks., høyst omtrent 15 vekt%, høyst omtrent 10 vekt%, høyst omtrent 7.5 vekt%, høyst omtrent 5 vekt% eller i et område fra omtrent 0.5 til omtrent 5 vekt%. Med hensyn til kunstige søtningsmidler er konsentrasjonen normalt til og med lavere slik som høyst omtrent 1 vekt% eller høyst omtrent 0.01vekt%.

Med andre ord, utgjør normalt den kalsium-inneholdende forbindelsen minst 80 vekt% slik som minst 85% eller minst omtrent 90 vekt% av den totale vekten til den minst delvis film-belagte sammensetningen.

I en spesifikk utførelsesform, omfatter den minst delvis film-belagte kombinasjonen i følge den foreliggende oppfinnelsen videre en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

I tillegg til muligheten at en sammensetning som omfatter de over-nevnte substansene sammen med den kalsium-inneholdende forbindelsen minst delvis kan bli fremskaffet med et filmbelegg, er det også mulig å tilsette slike substanser til beleggingssammensetningen. I slike tilfeller, vil filmbelegget også inneholde slike substanser. Med dette som formål, har sukralose blitt anvendt i noen av eksemplene heri som et eksempel på et intenst søtningsmiddel som har blitt oppløst i filmbeleggsammensetningen (som er det samme som granuleringsvæsken) før beleggingsfremstillingen f.eks. i fluidisert sjikt. Andre eksipienser som kan bli tilsatt til granulerings- og beleggings-væsken er farger, smak, syre, surfaktanter og emulgatorer.

Prosenten av tørt materiale i beleggingssammensetningen (f.eks. en løsning) har typisk vært i området 40 - 70 vekt%. I de tilfeller hvor fluidisert sjikt er anvendt, er beleggings- og granulerings-prosesseringstid typisk kort i området 6-20 min slik som i området 10-20 min inkludert forvarming/blanding, belegging/granulering, tørking og kjøling.

Sammensetninger, spesielt farmasøytiske sammensetninger, som omfatter minst delvis film- belagte kalsium- inneholdende forbindelser, kombinasjoner eller sammensetninger Som nevnt over, er de minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsene, kombinasjonene eller sammensetningene beskrevet over spesielt egnet i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger. Følgelig, i et separat aspekt, relateres den foreliggende oppfinnelsen til en sammensetning som omfatter en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

En forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelsen kan bli anvendt i fremstillingen av en farmasøytisk eller ernærings sammensetning.

Sammensetningen kan ha en hvilken som helst egnet form slik som, f.eks., å være i partikulær form slik som f.eks. pulvere, granuler, granulater, små kuler, pelleter osv. eller det kan være i en doseringsform slik som, f.eks., tabletter, kapsler, små poser osv. Sammensetningen kan også være i væskeform eller presentert i tørr form ment å være oppløst i et egnet medium før innføring.

I en spesielt interessant utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er sammensetningen i form av en tablett, særlig en smeltetablett eller en tyggetablett. Som nevnt over, er den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen,

kombinasjonen eller sammensetningen spesielt egnet til å anvendes i fremstillingen av høy-lastede kalsiumprodukter. Følgelig, i en utførelsesform er konsentrasjonen av den kalsium-inneholdende forbindelsen 50 vekt% eller mer slik som, f.eks., 55 vekt% eller mer, 60 vekt% eller mer, 65 vekt% eller mer, 70 vekt% eller mer, 75 vekt% eller mer, 80 vekt% eller mer eller 85% eller mer i sammensetningen (farmasøytisk sammensetning). Spesielt, er sammensetningen i form av en tablett og konsentrasjonen av den kalsium-inneholdende sammensetningen i ubelagt form er 80 vekt% eller mer, 85 vekt% eller mer, 90 vekt% eller mer, 95 vekt% eller mer, 96 vekt% eller mer, eller

97 vekt% eller mer.

Tablett- tetthet og porøsitet

Tablett-tetthet var funnet å være en viktig parameter i utviklingen ettersom en høy verdi for den tilsynelatende tablett-tettheten gav opphav til kompakte og små tabletter med et lavt tablettvolum. På samme tid er det like viktig at tabletten har en tilstrekkelig porøsitet for å kunne forenkle spredningen av tabletten i den vandige fasen som er i munnen eller i et glass vann. I eksemplene heri, ble tablett tettheten og porøsiteten beregnet ved å måle den faktiske tettheten til tabletten og volumet til den samme

tabletten med et AccuPyc 1330 instrument og et GeoPyc 1360 instrument respektivt, begge fra Micromeretics.

Fokuset til utviklingsarbeidet har også vært å fremstille mindre og kompakte tabletter. Som sett fra eksemplene heri, har dette passende blitt utført. Følgelig, fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen også tabletter som inneholder den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen, kombinasjonen eller sammensetningen, hvori tabletten har en tilsynelatende tetthet på høyst omtrent 2.2 g/cm<3>slik som, f.eks., høyst omtrent 2.0 g/cm<3>, høyst omtrent 1.8 g/cm<3>, eller i et område fra omtrent 1.4 g/cm3 til omtrent 2.2 g/cm . I mer spesifikke utførelsesformer, har tabletten en tilsynelatende tetthet på 1.4 g/cm<3>eller mer slik som, f.eks. omtrent 1.5 g/cm3 eller mer eller i et område fra omtrent 1.4 g/cm<3>til omtrent 1.9 g/cm3 eller fra omtrent 1.5 g/cm<3>til omtrent 1.7 g/cm<3>. Det må bli fremhevet at disse tetthetsintervallene er basert på kalsiumkarbonat som den kalsiuminneholdende forbindelsen. Andre kalsiumsalter eller kombinasjoner av kalsiumsalter vil skape andre tetthetsintervaller basert på forskjellene i de faktiske og tilsynelatende tetthetene til disse forbindelsene.

Tygge- og smelte-tablettformuleringene beskrevet i noen av eksemplene har tablett-tettheter i området 1.4 til 1.9 g/cm<3>. En kalsium tygge- og smelte-formulering i følge den foreliggende oppfinnelsen vil typisk ha en tablett-tetthet på 1.5 - 1.7 g/cm<3>. En tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen med denne tettheten har på samme tid en tilfredsstillende høy verdi for tablettporøsiteten i området 30 til 40% med typiske verdier på 32 til 36%.

Muligheten for å oppnå små tabletter berører ikke muligheten for å opprettholde en egnet porøsitet, dvs. en porøsitet som er viktig når tablettene er smeltetabletter eller tyggetabletter. Følgelig, kan tabletten ha en porøsitet fra omtrent 10 til omtrent 50% slik som, f.eks., fra omtrent 15 til omtrent 40% eller fra omtrent 20 til omtrent 40%. I spesifikke utførelsesformer, har tabletten en porøsitet på fra omtrent 30 til omtrent 40%. Et annet mål på en liten tablett er tablettvolumet per 500 mg av elementært kalsium inneholdt i en tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen. Følgelig, er volumet av en tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen normalt høyst 1.5 cm slik som, f.eks., høyst omtrent 1.25 cm 3 , høyst omtrent 1 cm 3 , høyst omtrent 0.8 cm 3, høyst omtrent 0.7 cm 3 eller høyst omtrent 0.65 cm 3 per 500 mg av elementært kalsium inneholdt i

tabletten.

Tablettoppløsning og spredning

Tablettoppløsning og spredning har blitt undersøkt med tre forskjellige fremgangsmåter for å kunne karakterisere denne viktige egenskapen.

For det første har en oppløsningstest i følge European Pharmacopoeia (Ph.Eur.) versjon 5.02 blitt utført for alle formuleringene. Ph.Eur. fastslår at tyggetabletter ikke må gi etter for testen men definerer også tre andre doseringsformer som er relevant for beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelsen: løselige tabletter er tabletter ment å bli løst opp i vann før anvendelse; dispersible tabletter er tabletter ment å bli oppløst i vann før administrering og orodispersible tabletter som er tabletter ment å bli plassert i munnen hvor de oppløses før de blir svelget. Kravet med hensyn til oppløsningstiden for løselige, dispersible og orodispersible tabletter i følge Ph.Eur. er at disse doseringsformene skulle desintegrere innen 3 min.

En tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen har normalt en oppløsningstid som målt i følge Ph.Eur. på høyst omtrent 30 min slik som, høyst omtrent 20 min, høyst omtrent 15 min, høyst omtrent 10 min, høyst omtrent 5 min, høyst omtrent 4 min eller høyst omtrent 3 min.

I spesifikke utførelsesformer, retter en tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen seg etter Ph.Eur. En kalsiumsmeltetablett i følge den foreliggende oppfinnelsen vil typisk desintegrere innen 60 til 90 sekunder.

Oppfinnerne har utviklet en annen fremgangsmåte som spesielt er egnet til å simulere situasjonen inni munnen. Fremgangsmåten er kalt "Hengende Tablett" fremgangsmåte. I denne fremgangsmåten er det drillet et hull i midten av tabletten og en nylontråd er bundet til tabletten. Tabletten er deretter sluppet inn i en tank med vann og holdt suspendert i vannet ved 37°C ved hjelp av tråden. Den visuelle

oppløsningen/dispersjonen av tabletten i det vandige mediet er notert sammen med tiden det tar for tabletten å frigjøre seg selv fra den bundete tråden. Det omsluttede bildet i

Figur 2 illustrerer fremgangsmåten best.

Ph.Eur. oppløsningstiden er litt mer uspesifikk sammenlignet med den "Hengende

Tablett" fremgangsmåten med hensyn til å måle oppløsningstiden i munnen. Det kan fortsatt være en klump av tablettmateriale som hviler på skjermen i oppløsningsapparatet selv om tabletten har blitt helt oppløst. Når tabletten har blitt helt oppløst betyr det at alle de primære kalsiumkarbonatpartiklene har blitt helt vætet og frigjort fra hverandre.

En tablett, som er frigitt fra en tråd i "Hengende Tablett" fremgangsmåten, vil frigjøre seg selv fra tråden når tabletten har blitt helt vætet eller oppløst med et resulterende kollaps av den interne strukturen i tabletten. Derfor, er denne fremgangsmåten mer lik det som vil inntreffe i munnen dersom det er en tilstrekkelig mengde av saliva til å bli trukket inn i matriksen og spre de primære partiklene av kalsiumkarbonat.

Normalt, har en tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen en slipptid (eller dispersjonstid) som målt med den "Hengende Tablett" fremgangsmåten som beskrevet heri på høyst omtrent 180 sek, slik som høyst omtrent 150 sek, høyst omtrent 100 sek, høyst omtrent 60 sek, høyst omtrent 45 sek eller høyst omtrent 30 sek.

I spesifikk utførelsesform, er dispersjonstiden med "Hengende Tablett" fremgangsmåten typisk mindre enn 30 sekunder for sammensetningene i følge den foreliggende oppfinnelsen. Videre korrelerer dispersjonstiden godt med den faktisk oppfattede dispersjonstiden i munnen som beskrevet under.

Dispersjon av tabletter slik som, f. eks., smeltetabletter i munnen

Et sensorisk panel av seks utvalgte meddommere ble anvendt for å kunne bestemme smeltedispersjonstiden i munnen. Gjennomsnittstiden for tabletten å smelte i munnen og innholdet som skulle bli svelget ble notert for valgte formuleringer i følge den foreliggende oppfinnelsen. Statistiske forskjeller ble detektert ved å anvende ANOVA med 95% konfidensintervall og Tukeys HSD test med et signifikansintervall på 5% for å diskriminere blant gjennomsnittene.

To sammensetninger i følge den foreliggende oppfinnelsen ble testet mot en referanse basert på en kalsiumtyggetablett i følge Europeisk søknad EP-A-1128815 fra Nycomed Pharma. Begge formuleringene i følge den foreliggende oppfinnelsen kom ut med en signifikant kortere smeltedispersjonstid når sammenlignet mot referansetabletten. Formuleringen med de beste smelteegenskapene ble oppløst etter 52 sekunder. Resultatene har blitt beskrevet i figur 6.

Oppløsningsrate

Som det fremkommer fra eksemplene heri, kan anvendelse av en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse, kombinasjon eller sammensetning i følge den foreliggende oppfinnelsen for fremstillingen av tabletter føre til tabletter som veldig raskt frigjør den kalsium-inneholdende forbindelsen. Følgelig, er minst 60% av den kalsium-inneholdende forbindelsen frigjort fra tabletten innen 30 minutter, minst 70% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 30 minutter, minst 80% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 30 minutter, minst 60% av den kalsium-inneholdende forbindelseen er frigjort fra tabletten innen 20 minutter, minst 70% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 20 minutter, minst 80% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 20 minutter, minst 60% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 10 minutter, minst 70% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 10 minutter, minst 80% av den kalsium-inneholdende forbindelsen er frigjort fra tabletten innen 10 minutter som målt med en in vitro oppløsningstest i følge Ph.Eur./USP (rører, 50 rpm oppløsningsmedium:1000 ml 0.1 MHC1 som inneholder 0.04% cetrimid, 37°C)

I eksemplene heri, ble oppløsningsanalyse frembrunget i følge Ph.Eur./USP med oppløsningsapparat 2 (Rører-apparat) og med en rørerhastighet på 50 rpm.. Oppløsningsmediet var 0.1 M HC1 med tilsettingen av den kationiske surfaktanten cetrimid, 0.04%(w/v). Konsentrasjonsnivået av 0.04%(w/v) cetrimid i 0.1 N HC1 definerer den kristiske micellekonsentrasjonen. Cetrimid er tilsatt for å kunne redusere overflatespenningen.

Oppløsningsratene for Eksempler 1 og 2 i følge den foreliggende oppfinnelsen var typisk veldig raske og omtrent 90% ble oppløst allerede etter ti minutter. Oppløsningsratene for de to referanseeksemplene var derimot ganske langsomme og bare 17 til 42 vekt% var oppløst etter 10 min.

Andre ingredienser i en sammensetning som omfatter en minst delvis film- belagt kalsium- inneholdende forbindelse, kombinasjon eller sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen

Som nevnt over kan andre ingredienser enn den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen, kombinasjonen eller sammensetningen bli inkorporert i en sammensetning av den foreliggende oppfinnelsen. Derfor, kan en eller flere aktive substanser slik som, f.eks., en terapeutisk aktiv substans og/eller et næringsstoff være foreliggende inkludert et vitamin slik som, f.eks., vitamin D inkludert vitamin D2og D3, vitamin B eller vitamin K, og derivater derav.

Dessuten, kan en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser (passende eksempler er beskrevet under) eller tilsetningsstoffer bli inkorporert. Et eller flere smaksstoffer, smaks-maskerende midler, sensorisk forbedrende midler, forsuringsmidler, søtningsmidler inkludert kunstige søtningsmidler og intense søtningsmidler kan også være foreliggende i forbindelsen i følge den foreliggende oppfinnelsen.

Fremstilling av en minst delvis film- belagt kalsium- inneholdende forbindelse, kombinasjon eller sammensetning av den foreliggende oppfinnelsen og av farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike kalsium- inneholdende forbindelser, kombinasjoner og sammensetninger

Den foreliggende oppfinnelsen fremskaffer også en fremgangsmåte for fremstillingen av en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse i følge den foreliggende oppfinnelsen, der fremgangsmåten omfatter å anvende en beleggingssammensetning som omfatter en eller flere vann-løselige substanser og en eller flere polymere substanser på en kalsium-inneholdende forbindelse. Med det som formål, er det viktig å notere seg at for å kunne oppnå tilfredsstillende resultater, inneholder beleggingssammensetningen og/eller granuleringsvæsken anvendt en blanding eller en løsning av de to komponentene. Når anvendt i en og den samme beleggingssammensetningen eller granuleringsvæsken, er den synergistiske effekten oppnådd og dette muliggjør fremstillingen av veldig små Ca-inneholdende tabletter med passende egenskaper. Som nevnt før heri, er de to komponentene merkbart vann-løselige for å fremskaffe en vann-løselig film og er normalt oppløst i et vandig medium, spesielt vann, før anvendelse. Som sett fra eksemplene heri, kan beleggingssammensetningen eller granuleringsvæsken også inneholde andre substanser slik som, f.eks., et kunstig søtningsmiddel.

Den vann-løselige substansen og polymere substansen er normalt spredt eller oppløst i et løsningsmiddel slik som et vandig eller et organisk løsningsmiddel. I en spesifikk utførelsesform, er løsningsmiddelet et vandig oppløsningsmiddel.

Som nevnt heri før, kan en eller flere aktive substanser, en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser og/eller en eller flere tilsetningsstoffer være inneholdt i beleggingssammensetningen. I en utførelsesform er søtningsmidler inkludert intense søtningsmidler, farger, aromaer, forsuringsmidler, smaker eller dets like tilsatt til løsningsmiddelet.

Generelt, er anvendelsen av beleggingssammensetningen utført ved spraying, smelting eller spraytørking ved anvendelse av fluidisert sjikt, spraytørking, smeltegranulering, utdriving, høy skjærkraftsblanding, eller rotoprosessering.

Utførelsesformer som relateres til fluidisert sjkt prosessering

Som det fremtrer fra eksemplene heri, relateres spesifikk utførelsesform til en fremgangsmåte, hvori beleggingssammensetningen er anvendt ved anvendelse av fluidisert sjikt.

Med dette som formål har det følgende blitt observert:

Sammensetningene i følge den foreliggende oppfinnelsen er fremstilt av toppspray fluidisert sjikt-belegging og -agglomerasjon i en Glatt GPCG 3 pilotskalamodell med de generelle faste punktene for prosesseringsparameterne som følger:

Scoralite IB fra Scora Watrigant SA, Frankrike har blitt anvendt i alle forsøkene med mindre på annen måte konstatert.

I tilfeller hvor en løselig fyller (vann-løselig substans) har blitt tilsatt til den tørre kalsium-inneholdende forbindelsen før prosessering i fluidisert sjikt har polyolet eller karbohydratet på den tiden blitt silt ved 210 pm (70 nett). Alternativt kan det løselige fyllstoffet bli knust for å kunne bryte opp klumper og agglomerater. Pulverblandinger av kalsiumkarbonat og xylitol ble blandet i en Kenwood Major med en blandingsintensitet på 4 i 2 min før overføring til GPCG 3 fluidisert sjikt.

Fluidisert sjiktgranulatene etter fluidisert sjiktprosessering ble screenet ved 1.4 mm (12 mesh) før blanding med smaksgranulat og magnesiumstearat og endelig tablettering med 14 mm normale konkave stempler.

Kvaliteten til kalsiumkarbonat anvendt i alle forsøk var Scoralite IB eller Scoralite IB konvensjonell hvis ikke ellers spesifisert. Denne kvaliteten er egnet for fluidisert

sjiktfluidisering og belegging ettersom den består av atskilte kubisk eller pseudo-kubisk formede krystaller med en partikkelstørrelse i området 5-20 um og med en lav verdi for det spesifikke overflateområdet i området 0.2 to 0.6 g/m<2>. Spesifikke eksempler kan bli funnet under overskriften "Kalsiumkarbonat" og i eksemplene heri.

Den foreliggende oppfinnelsen involverer beleggingen og agglomerasjonen av partikler eller krystaller av den kalsium-inneholdende forbindelsen. Beleggingen består av en høyt løselig film som minst delvis dekker overflatene av den kalsium-inneholdende sammensetningen som beskrevet i Figur 1. Figur IA beskriver minst delvis filmbelagte og agglomererte kalsiumkarbonatkrystaller i følge eksempel 1 i den foreliggende oppfinnelsen. Kalsiumkarbonat alene uten noen tilsatte fyllstoffeksipienser har her blitt belagt og agglomerert med en beleggingsløsning som består av kopovidon (f.eks. PVP VA64) og xylitol. Bildet med forstørrelse 1500x indikerer minst delvis en belegging på kalsiumkarbonatkrystallene.

Granulatet inneholder veldig lite fine korn og granuler opp til 400 pm i størrelse kan bli sett fra bildet. Submikron-partikler kan bli sett å være lagret eller fiksert på krystallet eller partikkeloverflatene til kalsiumkarbonat. Kjemien til de lagrede submikronpartiklene ble sjekket med energisprednings-spektroskopi under SEM fotograferingen. Analysen viste at submikronpartiklene hadde en høyere karbontetthet sammenlignet med en gjennomsnitt lesing fra et større overflateområde som inkluderte overflatene mellom submikronpartiklene. Submikronpartiklene ble også sett å smelte ved høyere forstørrelser på grunn av varmen generert fra elektronstrålen i mikroskopet.

Figur 7A og B som viser SEM fotografier ved forstørrelser på 1500 og 5000x.

Figur IB beskriver et granulat i følge Europeisk søknad EP-A-1128815 fra Nycomed Pharma som består av kalsiumkarbonat (74.5%), sorbitol (23.3%) og kopovidon (2.2%) hvor en 28% løsning av kopovidon har blitt anvendt under granuleringstrinnet i en pilotskala Glatt GPCG 3 fluidisert sjikt. Bindingsmekanismen kan bli sett i form av et fint nettverk eller nett som består av PVP VA64, som binder

kalsiumkarbonatkrystallene sammen. En betydelig mengde av fint materiale fra kalsiumkarbonat kan bli sett sammen med de større uregelmessige sorbitolpartiklene.

Derfor, resulterer anvendelsen av kopovidon alene i granuleringsvæske i en forskjellig bindingsmekanisme i granulene hvor det ikke er noe bevis for en beleggingseffekt som finner sted under fluidisert sjiktgranuleringstrinnet. Det er også ikke noe bevis for lagrede submikronpartikler på krystalloverflatene til kalsiumkarbonat.

Som nevnt heri før, var fokuset for formuleringsarbeidet å fremstille en mindre og mer kompakt tyggetablett eller fortrinnsvis en smelteformulering med veldig gode sensoriske egenskaper. Formuleringen skulle agglomerere godt, presses godt sammen ved lave tabletteringstrykk for å gi opphav til tabletter med en lav verdi for skjørheten under 2%.

En tablettvekt på omtrent 1400 mg som omfatter 1250 mg kalsiumkarbonat og med en

tablettdiameter på 14 mm var etterstrebet.

Fluidisert sjiktgranuleringsforsøk viste at sammensetningen av granuleringsvæsken (dvs. beleggingssammensetningen) var kritisk både for å kunne oppnå en tilfredsstillende agglomerasjon og også for å kunne lette en kompresjon av tabletter ved lave tabletteringstrykk som viste en lav verdi for skjørheten under 2%. Mislykket agglomerasjon var resultatet når kalsiumkarbonat alene uten noen eksipienser ble granulert med en 28% løsning av kopovidon eller med en 50% løsning av xylitol. Mislykket tablettkompresjon var på samme vis resultatet når tabletter ble fremstilt fra disse granulatene.

Overraskende, ble det funnet at en synergistisk effekt kom til syne på to nivåer når povidon K30 eller kopovidon som eksempler på polymer substans (med bindingsegenskaper) ble kombinert med xylitol som et eksempel på den vann-løselige substansen (dvs. løselig fyllermateriale) i granuleringsvæsken (dvs. beleggingssammensetningen). For det første, ved det fluidiserte sjiktgranuleringstrinnet ble en veldig rask agglomerasjon oppnådd med veldig lite fint materiale og med smale partikkelstørrelsedistribusjoner som følger: D(v,0.1)= 30-90 pm

D(v, 0.5) = 130-350 pm

D(v, 0.9) = 280-800 pm

Partikkelstørrelseanalysen ble utført på en Malvern Mastersizer S langt benkapparat hvor D(v, 0.1), D(v, 0.5) og D(v, 0.9) fremskaffet partikkelstørrelsene for hvilke 10%, 50% og 90% av partiklene av volum har størrelser under de gitte verdiene.

De smale partikkelstørrelsedistribusj onene oppnådd i de medførte eksemplene blekarakterisert veden lav måleverdi under 2.0. Måleverdien er beregnet som [D(v, 0.9) - D(v, 0.1)]/D(v, 0.5), En smal størrelsesdistribusjon og en gjennomsnitt partikkelstørrelse som faller sammen med gjennomsnitt partikkelstørrelse og partikkelstørrelsesdistribusjon for vitamin D3har blitt funnet å være viktig for å kunne sikre en tilfredsstillende homogenitet for vitamin D3i det sekundære granulatet eller tabletterings-sluttblandingen i tilfelle det er ønsket å inkorporere vitamin D inn i

tablettene.

For det andre, ble en synergistisk effekt sett når granulater basert på kombinasjonen av en polymer binder og en løselig fyller i granuleringsvæsken ble presset sammen til

tabletter. Veldig gode kompresjonskurver ble oppnådd i motsetning til formuleringer hvor bare en av komponentene hadde blitt anvendt i granuleringsvæsken.

Kompresjonskurver

Kompresjonskurvene ble utført på en roterende tabletteringsmaskin (Manesty B3B), som ble instrumentert med en kompakteringsstyrkemonitor for å kunne måle

tabletteringstrykkene. Tablettkompresjonskurver ble tegnet ved å plotte press-styrken i Newton (N) mot det korresponderende tabletterings-trykket i kilo Newton (kN). Gjennomsnitt press-styrken fra fem tabletter ble målt ved tabletteringstrykk på 10, 14, 18, 22 og 26 kN.

En tilfredsstillende kompresjonskurve blekarakterisert veden lineær kurve over hele området av tabletteringstrykk og at tabletter med en tilfredsstillende press-styrke og skjørhet kunne bli produsert ved lave tabletteringstrykk. Et antall formuleringer beskrevet i de medførte eksemplene oppnådde dette med press-styrker i området 30-60 N og med skjørhetsverdier under 2% for tabletter produsert ved lave tabletteringstrykk på 6 til 14 kN.

Sensorisk evaluering av kalsiumtablettformuleringer

Det sensoriske panelet bestod av syv valgte meddommere og ble anvendt for å kunne detektere forskjeller mellom tygge- og smelte-tablettformuleringer med hensyn til sitronsmakintensitet, løselighet av tabletten i munnen og klebestyrke eller klebrighet av tablettresidier i tennene. Intensiteten til hver positur blekarakterisert vedå plotte skåret på en visuell-analogskala. Testene ble utført i et sensorisk laboratorium i kontrollerte omgivelser. Hver vurdering av en spesiell prøve ble utført to ganger av hver meddommer.

Statistiske forskjeller ble detektert ved å anvende ANOVA med 95% konfidensintervall og Tukeys HSD test med et signifikansintervall på 5% til å diskriminere blant gjennomsnitt. Registreringsdata og statistisk analyse ble utført ved å anvende Compusense 4.0 og Statgraphics 4.0, respektivt.

To sammensetninger i følge den foreliggende oppfinnelsen ble testet på all tre parameterene mot to referanse eller komparative eksempler. De to referanseeksemplene var basert på to kommersielle kvaliteter av direkte sammentrykkbart kalsiumkarbonat, som var krevet for å ha forbedrede sensoriske kvaliteter når inkorporert inn i tyggetabletter. Resultatene har blitt beskrevet i figur 5, som viser resultatene fra den sensoriske analysen for eksempel 3 og 4 i følge den foreliggende oppfinnelsen og referanseeksempel 3 og 4.

De to eksemplene i følge den foreliggende oppfinnelsen kom ut statistisk signifikant forskjellig når sammenlignet med de to referanseeksemplene med hensyn til en økt sitronsmakintensitet, mer løselige og redusert klebestyrke i munnen.

Definisjon av valgte termer anvendt heri

Termen "belagt" er ment å bety et homogent lag som minst delvis dekker den individuelle partikkelen eller krystallen, som har blitt utsatt for beleggings- og agglomerasjons-prosessen. En visuell beskrivelse av belagte og agglomererte kalsiumkarbonatkrystaller er gitt i figur IA.

Termen "partikulært materiale" er ment å være synonymt med granulatmateriale eller bare granulat.

Termen "formulert" er ment å relatere til seleksjonen av eksipienser, bærere, hjelpemidler, løsningsmidler, ko-løsningsmidler, konserveringsmidler, fargemidler, smaksstoffer og så videre i fremstillingen av et medikament som anvender ovennevnte sammensetning.

I den foreliggende konteksten, er termen "farmasøytisk akseptabel eksipiens" ment å betegne et hvilket som helst materiale, som er inaktivt i den forstand at det vesentlig ikke har noen terapeutisk og/eller profylaktisk effekt per se. En farmasøytisk akseptabel eksipiens kan bli tilsatt til den aktive legemiddelsubstansen med det formål å gjøre det mulig for å oppnå en farmasøytisk formulering, som har akseptable tekniske egenskaper.

I den foreliggende konteksten, betyr termen "frigjort" oppløst, når referert til i relasjon til in vitro oppløsningstester.

Kalsium- inneholdende forbindelse

Den kalsium-inneholdende forbindelsen inneholdt i et partikulært materiale fremstilt i følge den foreliggende oppfinnelsen er en fysiologisk tolererbar kalsium-inneholdende forbindelse som er terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv.

Kalsium er essensielt for et antall nøkkelfunksjoner i kroppen, både som ionisert kalsium og et kalsiumkompleks (Campell AK.Clin Sei 1987; 72:1-10). Celle-atferd og - vekst er regulert av kalsium. I assosiasjon med troponin, kontrollerer kalsium muskelkontraksjon og avslapping (Ebashi S. Proe R Soc Lond 1980; 207:259-86).

Kalsiumvalgte kanaler er et universelt trekk for cellemembranen og den elektriske aktiviteten til nervevev og avfyringen av nevrosekretoriske granuler er en funksjon for balansen mellom intracellulære og ekstracellulære kalsiumnivåer (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). Sekresjonen av hormoner og aktiviteten til nøkkelenzymer og proteiner er avhengig av kalsium. Endelig tildeler kalsium som et kalsiumfosfatkompleks rigiditet og styrke på skjelettet (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Fordi ben inneholder over 99% av det totale kroppskalsium, tjener skjelettkalsium også som hovedlangtids kalsiumreservoar.

Kalsiumsalter slik som, f.eks., kalsiumkarbonat er anvendt som en kilde for kalsium spesielt for pasienter som lider av eller er utsatt for osteoporose. Dessuten, er kalsiumkarbonat anvendt som et syre-nøytraliserende middel i syrenøytraliserende

tabletter.

Som nevnt over, har kalsium et antall viktige funksjoner innen pattedyrkroppen spesielt hos mennesker. Videre, i mange dyremodeller, produserer kronisk lavt kalsiuminntak osteopeni. Osteopeni berører porøst ben mer enn kortikalt ben og kan ikke være helt reversibelt med kalsiumsupplering. Hvis dyret vokser fører redusert kalsiuminntak til hemming. I den premature humane neonatus jo høyere kalsiuminntak, jo større er økningen i skjelettkalsiumopphopning som, dersom høyt nok, kan være lik kalsiumretensjon under svangerskap. Under vekst forårsaker kronisk kalsiummangel rakitt. Kalsiumsupplementer i både pre- og post-pubertale friske barn fører til økt benmasse. Jo høyere kalsiuminntak hos ungdommer, jo større er kalsiumretensjonen, der den høyeste retensjonen inntreffer rett etter den første menstruasjonen. Sett sammen, antyder disse dataene at hos barn og ungdommer som er vurdert å ta et adekvat inntak av kalsium, kan topp benmasse bli optimalisert ved å supplere dietten med kalsium. Mekanismene involvert å optimalisere avsetting av kalsium i skjelettet under vekst er ukjent. De er sannsynligvis medfødte egenskaper for mineraliseringsfremgangsmåten som sikrer optimal forkalkning av osteoidet dersom kalsiumtilførsler er høy. Faktorene som er ansvarlige for hemming av vekst ved tilstander av kalsiummangel er også ukjent men involverer klart vekstfaktorer som regulerer skjelettstørrelse.

Hos voksne reduserer kalsiumsupplering raten av alders-relatert bentap (Dawson-Hughes B. Am J Clin Nut 1991;54:S274-80). Kalsiumsupplementer er viktig for individer som ikke kan eller vil og heller ikke oppnår optimalt kalsiuminntak fra mat. Videre, er kalsiumsupplement viktig i forebyggelsen og behandlingen av osteoporose osv.

Videre, kan kalsium ha antikreftvirkninger inne i kolon. Flere preliminære studier har vist at høye kalsiumdietter eller inntak av kalsiumsupplering er assosiert med redusert kolorektal kreft. Det er økende bevis for at kalsium i kombinasjon med acetylsalicylsyre (ASA) og andre ikke-steroidale anti-inflammatoriske legemidler (NSATDS) reduserer risikoen for kolorektal kreft.

Nylige forskningsstudier antyder at kalsium kunne lindre premenstruelt syndrom (PMS). Noen forskere tror at avbrudd i kalsiumregulering er en underliggende faktor i utviklingen av PMS symptomer. I et studie, ble halvparten av kvinnene av en 466 personers gruppe av pre-menopausale kvinner fra tvers av U.S.A. fulgt i tre menstruelle sykler og ble gitt 1200 mg kalsiumsupplementer daglig gjennom hele syklusen. De endelige resultatene viste at 48% av kvinnene som tok placebo hadde PMS relaterte symptomer. Bare 30% av de som mottok kalsiumtabletter hadde det.

Kalsiumsalter som f.eks. kalsiumkarbonat er anvendt i tabletter og på grunn av den høye dosen av kalsium krevet, er slike tabletter ofte i form av tyggetabletter. Det er en utfordring å formulere f.eks. tyggetabletter som inneholder et kalsiumsalt, hvilke tabletter har en behagelig smak og en akseptabel munnfølelse uten den karakteristiske dominerende smaken eller følelsen av kalk.

En kalsium-inneholdende forbindelse for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen kan være f.eks. bisglysinokalsium, kalsiumacetat, kalsiumkarbonat, kalsiumklorid, kalsiumcitrat, kalsiumcitratmalat, kalsiumcornat, kalsiumfluorid, kalsiumglubionat, kalsiumglukonat, kalsiumglycerofosfat, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumhydroksyapatitt, kalsiumlaktat, kalsium laktobionat, kalsiumlaktoglukonat, kalsiumfosfat, kalsiumpidolat, kalsiumstearat og trikalsiumfosfat, eller blandinger derav. Andre kalsiumkilder kan være vann-løselige kalsiumsalter, eller komplekser som f.eks. kalsiumalginat, kalsium-EDTA og dets like eller organiske forbindelser som inneholder kalsium som f.eks. kalsiumorganofosfater. Anvendelse av benmel, dolomitt og andre uraffinerte kalsiumkilder er bekjempet fordi disse kildene kan inneholde bly og andre toksiske kontaminanter. Likevel, slike kilder kan være relevante dersom de er renset til en ønsket grad.

Den kalsium-inneholdende forbindelsen kan bli anvendt alene eller i kombinasjon med andre kalsium-inneholdende forbindelser.

Av spesiell interesse er bisglycinokalsium, kalsiumacetat, kalsiumkarbonat, kalsiumklorid, kalsiumcitrat, kalsiumcitratmalat, kalsiumcornat, kalsiumfluorid, kalsiumglubionat, kalsiumglukonat, kalsiumglycerofosfat, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumhydroksyapatitt, kalsiumlaktat, kalsiumlaktobionat, kalsiumlaktoglukonat, kalsiumfosfat, kalsiumpidolat, kalsiumstearat og trikalsiumfosfat. Blandinger av forskjellige kalsium-inneholdende forbindelser kan også bli anvendt. Som er tydelig fra eksemplene heri, er kalsiumkarbonat spesielt egnet for anvendelse som en kalsium-inneholdende forbindelse og kalsiumkarbonat har et høyt innhold av kalsium.

Av spesiell interesse er kalsiumkarbonat.

Normalt, inneholder en tablett fremstilt i følge den foreliggende oppfinnelsen en mengde av den kalsium-inneholdende forbindelsen som korresponderer med fra omtrent 100 til omtrent 1000 mg Ca slik som, f.eks., fra omtrent 150 til omtrent 800 mg, fra omtrent 200 til omtrent 700 mg, fra omtrent 200 til omtrent 600 mg eller fra omtrent 200 til omtrent 500 mg Ca.

Kalsiumkarbonat

Kalsiumkarbonat kan være i tre forskjellige krystallstrukturer: calcitt, aragonitt og vateritt. Mineralogisk, er disse spesifikke mineralfasene, som relateres til det tydelige arrangementet av kalsium-, karbon- og oksygen-atomene i krystallstrukturen. Disse tydelige fasene påvirker formen og symmetrien til krystallformene. For eksempel, er calcitt tilgjengelig i fire forskjellige former: ulikesidet, prismatisk, sfærisk og romboedrisk, og aragonittkrystaller kan bli ervervet som f.eks. atskilte eller samlede nål-lignende former. Andre former er også tilgjengelige slik som, f.eks., kubiske former (Scoralite 1A + B fra Scora).

Som vist i eksemplene heri, er en spesielt egnet kvalitet av kalsiumkarbonat kalsiumkarbonat som har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 60 um eller mindre slik som, f.eks., 50 um eller mindre eller 40 um eller mindre.

Videre, har en interessant kvalitet av kalsiumkarbonat en bulktetthet under 2 g/mL.

Kalsiumkarbonat 2064 Merck (tilgjengelig fra Merck, Darmstadt, Tyskland) som har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 10 - 30 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.4 til 0.7 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 0.3 m<2>/g;

Kalsiumkarbonat 2069 Merck (tilgjengelig fra Merck, Darmstadt, Tyskland) som har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på omtrent 3.9 pm, og en tilsynelatende bulktetthet på 0.4 til 0.7 g/mL;

Scoralite IA (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 5 til 20 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.7 til 1.0 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 0.6 m<2>/g;

Scoralite IB (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 10 -25 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.9 til 1.2 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 0.4 til 0.6 m<2>/g;

Scoralite IA + B (tilgjengelig fra Scora Watrigant SA, Frankrike) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 7 - 25 um, en tilsynelatende bulktetthet på 0.7 til 1.2 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 0.35 til 0.8 m<2>/g;

Pharmacarb LL (tilgjengelig fra Chr. Hansen, Mahawah New Jersie) L har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 12 - 16 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 1.0 til 1.5 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 0.7 m<2>/g;

Sturcal H har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på omtrent 4 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.48 til 0.61 g/mL;

Sturcal F har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på omtrent 2.5 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.32 til 0.43 g/mL;

Sturcal M har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 7 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 0.7 til 1.0 g/ mL, og et spesifikt overflateområde på 1.5 m<2>/g;

Mikhart 10, SPL, 15, 40 og 65 (tilgjengelig fra Provencale, Provencale, Frankrike); Mikhart 10 har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 10 pm,

Mikhart SPL har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 20 pm,

Mikhart 15 har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 17 pm,

Mikhart 40 har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 30 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 1.1 til 1.5 g/mL;

Mikhart 65 har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 60 pm, en tilsynelatende bulktetthet på 1.25 til 1.7 g/mL;

Hubercal Elite 500 (tilgjengelig fra J.M.Huber Corp., USA) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 5.8 pm og et spesifikt overflateområde på 1.8 m<2>/g;

Hubercal Elite 500 (tilgjengelig fra J.M.Huber Corp., USA) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på o 8.2 pm og et spesifikt overflateområo de på o 1.3 m 2/g.

Omyapure 35, (tilgjengelig fra Omya S.A.S, Paris, Frankrike) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 5 - 30 pm, og et spesifikt overflateområde på 2.9 m<2>/g;

Socal P2PHV (tilgjengelig fra Solvay, Brussel, Belgia) har en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 1.5 um, en tilsynelatende bulktetthet på 0.28 g/mL, og et spesifikt overflateområde på 7.0 m<2>/g;

Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Heavy og Calci Pure GCC HD 212 med en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 10-30um, en tilsynelatende bulktetthet på 0.9 - 1.2 g/ml, og et spesifikt overflateområde på 0.7 m<2>/g (tilgjengelig fra Particle Dynamic Inc., St. Louis Montana).

Innholdet av den kalsium-inneholdende forbindelsen i en tablett fremstilt i følge den foreliggende oppfinnelsen er i et område fra omtrent 40% til omtrent 100 vekt% slik som, f.eks., fra omtrent 45% til omtrent 98 vekt%, fra omtrent 50% til omtrent 95 vekt%, fra omtrent 55% til omtrent 90 vekt% eller minst omtrent 60 vekt%, minst omtrent 65 vekt%, minst omtrent 70 vekt%, minst omtrent 75 vekt%, minst omtrent 80 vekt% eller minst omtrent 85 vekt%.

Normalt, er dosen av kalsium for terapeutiske eller profylaktiske formål fra omtrent 350 mg (f.eks. nyfødt) til omtrent 1200 mg (ammende kvinner) daglig. Mengden av den kalsium-inneholdende forbindelsen i tablettene kan bli justert til at tablettene er egnet for administrering 1 -4 ganger daglig, fortrinnsvis en eller to ganger daglig.

Som nevnt over, kan granulatet ervervet med fremgangsmåten i følge den foreliggende oppfinnelsen bli anvendt som slik, men det er også veldig egnet for videre fremstilling inn i faste doseringsformer som f.eks. tabletter, kapsler eller små poser .

En fagperson vil vite hvordan sammensetningen skal justeres og de forskjellige fremgangsmåteparameterne for å kunne oppnå et ønsket kalsium-inneholdende produkt.

I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er granulatet ervervet med den foreliggende fremgangsmåten ment å bli fremstilt inn i tabletter. Ofte er det nødvendig å tilsette en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser (f.eks. smøremidler) for å kunne unngå adherens og/eller øke flyteevne til granulatet oppnådd. Følgelig, kan fremgangsmåten også omfatte et trinn av å blande granulatet ervervet med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.

I den hendelsen at det er ønsket å inkludere andre aktive substanser enn den kalsium-inneholdende forbindelsen, kan fremgangsmåten også omfatte et trinn av å tilsette en eller flere terapeutiske, profylaktiske og/eller diagnostisk aktive substanser til granulatet ervervet.

Slike substanser inkluderer et eller flere næringsstoffer slik som, f.eks., et eller flere vitaminer eller mineraler. I en spesifikk utførelsesform, er den videre aktive substansen et D-vitamin slik som, f.eks., D3vitamin, D2vitamin eller derivater derav.

D vitamin eller andre aktive substanser

Et partikulært materiale så vel som en tablett ervervet i følge den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte en videre terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv substans. Av spesiell interesse er en eller flere D-vitaminforbindelser. Ikke-begrensende eksempler er tørt vitamin D3, 100 CWS tilgjengelig fra Roche og tørt vitamin D3 100 GFP tilgjengelig fra BASF.

Et partikulært materiale eller tablett fremstilt i følge den foreliggende oppfinnelsen kan omfatte en videre terapeutisk og/eller profylaktisk aktiv substans, eller det kan inneholde et eller flere næringsstoffer slik som, f.eks. et eller flere vitaminer eller mineraler. Av spesifikk interesse er f.eks. vitamin B, vitamin C, vitamin D og/eller vitamin K, og derivater derav, og mineraler som f.eks. sink, magnesium, selen osv.

Av spesiell interesse er en eller flere D-vitaminforbindelser slik som, f.eks., Vitamin D2(ergokalsiferol) og Vitamin D3(kolekalsiferol) inkludert tørt vitamin D3,100 CWS tilgjengelig fra Roche og tørt vitamin D3100 GFP tilgjengelig fra BASF.

I tillegg til dens virkning på kalsium og skjeletthomeostase, er vitamin D involvert i reguleringen av flere hovedsystemer i kroppen. Virkningene av vitamin D er medisinert ved genomet av et kompleks dannet av l,25-(OH)2vitamin D hovedsakelig produsert i nyren, med vitamin D reseptor (VDR). Det sistnevnte er vidt distribuert i mange celletyper. l,25-(OH)2vitamin D/VDR komplekset har viktige regulatoriske roller i celledifferensiering og i immunsystemet. Noen av disse virkningene er sannsynligvis avhengig av evnen til visse vev andre enn nyren til å produsere l,25-(OH)2vitamin D lokalt og virke som et parakrin (Adams JS et al. Endocrinology 1996;137:4514-7).

I mennesker, resulterer mangel på vitamin D i rakitt hos barn og osteomalaci hos voksne. Grunnawiket er en forsinkelse i mineraliseringsraten bort fra osteoid ettersom det er lagt ned av osteoblasten (Peacock M. London Livingstone, 1993:83-118). Det er ikke klart hvorvidt denne forsinkelsen er på grunn av et mislykket forsøk av en 1,25-(OH)2vitamin D-avhengig mekanisme i osteoblasten eller av reduserte forsyninger av kalsium og fosfat sekundært til malabsorpsjon eller en kombinasjon av begge. Ledsaget med mineraliseringsforsinkelsen, er den reduserte tilførselen av kalsium og fosfat, alvorlig sekundær hyperparatyroidisme med hypokalsemi og hypofosfatmi og økt benomløpshastighet.

Vitamin D utilstrekkelighet, den prekliniske fasen av vitamin D mangel, forårsaker også en redusert kalsiumtilførsel og sekundær hyperparatyroidisme, skjønt av en midlere grad enn funnet ved mangel. Dersom denne tilstanden forblir kronisk, resulterer osteopeni. Den biokjemiske fremgangsmåten som danner grunnlag for denne tilstanden av kalsiumutilstrekkelighet er sannsynligvis upassende nivå av l,25-(OH)2vitamin D på grunn av en reduksjon i dens substrat 25-OHD (Francis RM et al. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). Tilstanden av vitamin D utilstrekkelighet er vanligst funnet hos de eldre. Med alder er det en reduksjon i serum 25-OH vitamin D på grunn av redusert soleksponering og muligens på grunn av redusert hudsyntese. Videre, hos de eldre er tilstanden forverret av en reduksjon i kalsiuminntak og en paradoksal reduksjon i kalsiumabsorpsjon. Reduksjonen i renal funksjon med alder som gir opphav til redusert renal 1,25-(OH)2vitamin D produksjon kan være en medvirkende faktor. Det er et antall studier av effektene av vitamin D supplering på bentap hos eldre. Noen er uten kalsiumsupplering og andre er med kalsiumsupplering. Det fremtrer fra studiene at selv om vitamin D supplering er nødvendig for å reversere mangel og utilstrekkelighet, er det enda mer viktig hva skjelettet angår å fremskaffe kalsiumsupplering siden hovedskjelettdefekten er kalsiummangel. I litteratur basert på kliniske forsøk, antyder nylige funn trender av behov for høyere doser av vitamin D for de eldre pasientene (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). Et åpent kvasi-randomisert studie av årlige injeksjoner av 150.000-300.000 IU av vitamin D (som korresponderer til omtrent 400- 800 IU/dag) viste en signifikant reduksjon i total fraktur-rate men ikke i raten til hoftefraktur i behandlede pasienter (Heikinheimo RJ et al. Calcif Vev Int 1992; 51:105-110).

Som det fremkommer over, er en kombinasjon av kalsium og vitamin D av interesse. Den anbefalte Daglige Tildeling (RDA) av kalsium og vitamin D3er som følger (European Commission. Report on osteoporose in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998):

Vitamin D er veldig sensitivt mot fukt og er utsatt for degradering. Derfor, er vitamin D ofte administrert i en beskyttende matriks. Følgelig, når tabletter er fremstilt som inneholder et vitamin D er det av ytterste viktighet at kompresjonskreftene anvendt under tabletteringstrinnet ikke minsker den beskyttende effekten til matriksen og derved svekker stabiliteten til vitamin D. Med dette som formål, har kombinasjonen av de forskjellige ingrediensene i et granulat eller tablett fremstilt i følge den foreliggende oppfinnelsen vist seg å være veldig egnet i de tilfellene hvor vitamin D også er inkorporert inn i forbindelsen ettersom det er mulig å anvende en relativt lav kompresjonskraft under tablettering og likevel oppnå en tablett med egnet mekanisk styrke (klemmende styrke, skjørhet osv.).

I en spesifikk utførelsesform, fremskaffer den foreliggende oppfinnelsen en tablett som omfatter

i) en kalsium-inneholdende forbindelse som en aktiv substans,

ii) et vitamin D, og

iii) valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller aktiver.

Mer spesifikt, kan tabletten omfatte

i) minst 200 mg av den kalsium-inneholdende forbindelseen (normalområde 200-1500 mg),

ii) minst 5 ug vitamin D (normalområde 5-100 ug - 1 ug = 40 IU), og iii) valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller aktiver.

i) fra omtrent 50% til omtrent 90 vekt% av den kalsium-inneholdende forbindelsen,

ii) fra omtrent 0.00029% til omtrent 0.0122 vekt% av et vitamin D, og iii) valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller aktiver med det forbehold at den totale mengden av ingredienser korresponderer til omtrent 100 vekt%.

Spesielt, kan tabletten omfatte

ii) fra omtrent 5 til omtrent 40 vekt% av et søtningsmiddel,

iii) fra omtrent 0.12% til omtrent 4.9 vekt% av et vitamin D inkludert en beskyttende matriks,

iv) valgfritt en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser eller aktiver med det forbehold at den totale mengden av ingredienser korresponderer til omtrent 100 vekt%.

Andre aktive ingredienser

Eksempler inkluderer isoflavoner, vitamin K, vitamin C, vitamin B6 og oligosakkarider slik som inulin og oligofruktose. Isoflavoner foreviser en svak østrogenisk effekt og kan derfor øke bentetthet i post-menopausale kvinner. Isoflavoner er tilgjengelig under handelsnavnet Novasoy 400 fra ADM Nutraceutical, Illinois, USA. Novasoy 400 inneholder 40% isoflavoner og vil typisk bli anvendt i en mengde tilstrekkelig til å fremskaffe 25 til 100 mg isoflavon/dosering. Isoflavoner kan bli inkludert i det andre granulatet; likevel ettersom Novasoy 400 er et relativt kohesivt pulver er det foretrukket at det blir inkludert i det første granulatet for å kunne sikre at det er enhetlig distribuert. Vitamin K (mer spesielt vitamin Ki) kan forbedre biokjemiske markører for bendannelse og bentetthet og lave konsentrasjoner av vitamin K, har blitt assosiert med lav benmineraltetthet og benfrakturer. Vitamin K, er tilgjengelig fra Roche som tørt Vitamin K, 5% SD, en tørr substans som inneholder 5% vitamin Kl. Vitamin K, vil typisk bli anvendt i en kvantitet tilstrekkelig til å fremskaffe 0.05 til 5 mg vitamin Kj/dosering. Vitamin C og vitamin B6 (tilgjengelig fra Roche, Takeda og BASF blant andre) fungerer som ko-faktorer i dannelsen av kollagen, hovedkomponenten til den organiske benmatriksen. Vitamin C og vitamin B6 vil typisk bli anvendt i kvantiteter tilstrekkelig til å fremskaffe 60 til 200 mg vitamin C/dosering og 1.6 til 4.8 mg vitamin B6/dosering respektivt.

Oligosakkarider har blitt vist å lette og øke kalsiumabsorpsjon og kan typisk bli anvendt i kvantiteter tilstrekkelig til å fremskaffe 0.3 til 5 g oligosakkarid/dosering. Generelt er det ønskelig at en total på minst 5g oligosakkarid er administrert daglig for å lette kalsiumopptak og for å oppnå en prebiotisk effekt.

Hvor en aktiv komponent er anvendt som danner en mindre del av det samlede granulatet, f.eks. vitamin D, er det generelt foretrukket å produsere en forblanding av en slik komponent og granulatet før man blander forblandingen og den gjenværende krevede kvantiteten av granulatet. Dette sikrer uniform distribusjon av den mindre komponenten i granulatet.

Farmasøytisk akseptable eksipienser

I den foreliggende konteksten, er termen "farmasøytisk akseptabel eksipiens" ment å betegne et hvilket som helst materiale, som er inaktivt i den forstand at det vesentlig ikke har noen terapeutisk og/eller profylaktisk effekt per se. En farmasøytisk akseptabel eksipiens kan bli tilsatt til den aktive legemiddelsubstansen med formålet å gjøre det mulig å oppnå en farmasøytisk sammensetning, som har akseptable tekniske egenskaper.

Den kalsium-inneholdende forbindelsen er normalt sammenblandet med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser før kompresjon inn i tabletter. Slike eksipienser inkluderer de normalt anvendt i formulering av faste doseringsformer slik som, f.eks. fyllere, bindere, desintegreringsmidler, smøremidler, smaksstoffer, fargende midler, inkludert søtningsmidler, pH justerende midler, bufrende midler, stabiliserende midler, osv.

I det følgende er gitt eksempler på eksipienser egnet for anvendelse i en tablett i følge den foreliggende oppfinnelsen.

Søtningsmidler:

Eksempler på egnede søtningsmidler inkluderer dekstrose, erytritol, fruktose, glycerin, glukose, inositol, isomalt, isomaltulose, laktitol, laktose, maltitol, maltose, mannitol, sorbitol, sukrose, tagatose, trehalose, xylitol, osv. Sorbitoler f.eks. Neosorb P100T, Sorbidex P166B0 og Sorbogem Fines Chrystallline Sorbitol tilgjengelig fra Roquette Freres, Cerestar og SPI Polyoler Inc. respektivt. Maltisorb P90 (maltitol) tilgjengelig fra Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (fruktose) og Laktitol CM50 tilgjengelig fra Danisco Søtningsmidler, Isomalt ST-PF og palatinose (isomaltulose), Gaio Tagatose og Mannitol tilgjengelig fra Palatinit, Arla Foods og Roquette, Freres respektivt. Sorbitol har en søtningseffekt (sammenlignet med sukrose) på 0.55; maltitol som har en søtningseffekt på <1; xylitol som har en søtningseffekt på 1, isomalt som har en søtningseffekt på <0.5, osv. Søtningseffekten kan være av verdi i forbindelse med å velge de individuelle søtningsmidlene. Derfor, hvis en redusert tablett-vekt og -volum er ønsket, er det egnet å velge et søtningsmiddel som har en høy søtningseffekt.

Kunstige søtningsmidler

Acesulfamkalium, alitam, aspartam, cyclamsyre, cyclamatsalt (f.eks. kalsiumcyclamat, natriumcyclamat), neohesperidin dihydrochalkon, neohesperidinhydroklorid, sakkarin, sakkarinsalt (f.eks. ammoniumsakkarin, kalsiumsakkarin, kaliumsakkarin, natriumsakkarin), sukralose, taumatin og blandinger derav.

Smaksstoffer

Aprikos, Sitron, Sitron/Lime, Lime, Appelsin, Mandarin, slik som Aprikos 501.110 AP0551, Sitron 501.051 TP0551, Sitron 501.162 AP0551, Sitron/Lime 501.053 TP0551, Lime 501.054 TP0551, Appelsin 501.071 AP0551, Appelsin TP0551, Appelsin 501.434 P0551, Mandarin 501.AP0551, Sitron Durarome 501.282 TDI1091 tilgjengelig fra Firmenich, Kerpen, Tyskland eller Saftig Sitron Smakstilsetning T3602 tilgjengelig fra TasteTech, Bristol, England eller Sitron Lime Smakstilsetning Permseal 11029-31, Sitron Smakstilsetning Permaseal 12028-31, Sitron Smakstilsetning Ultradseal 96918-71 Tilgjengelig fra Givaudan Schweiz AG, Kemptthal, Sveits eller Sitron Smakstilsetnings-Pulver 605786, Sitron Smakstilsetnings-Pulver 605897 tilgjengelig fra Frey + Lau Gmbh, Henstedt-Ulzburg, Tyskland.

Desintegreringsmidler

Alginsyre - alginat, karboksymetylcellulosekalsium, karboksymetylcellulosenatrium, crospovidon, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), cellulosederivater slik som lav-substituert hydroksypropylcellulose (e.g LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 tilgjengelig fra Shin-Etsu Chemical Co.) og mikrokrystalllinsk cellulose, polacrilinkalium eller natrium, polyakrylsyre, polykarbofil, polyetylenglykol, polyvinylacetat, polyvinylpyrrolidon (f.eks. Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Colliding® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); natriumkarboksymetylstivelse (f.eks. Primogel® og Explotab®), natriumcroscarmellose (dvs. kryss-bundetkarboksymetylcellulose natriumsalt; f.eks. Ac-Di-Sol®), natriumstivelseglykolat, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse, risstivelse), pre-gelatinisert stivelse.

Fagpersoner vil anerkjenne at det er ønskverdig for sammentrykkbare tabletter å desintegrere innen 30 minutter, mer ønskverdig innen 15min, mest ønskverdig innen 5 min; derfor, resulterer desintegreringsmiddelet anvendt fortrinnsvis i oppløsningen av tabletten innen 30 minutter, mer foretrukket innen 15 min, mest foretrukket innen 5 min.

Brusemidler (f.eks. blanding av natriumhydrogenkarbonat (karbonater, alkaliske, alkaliske jordmetaller) og sitronsyre (tartarsyre, fumarsyre osv.)).

Glidemidler og smøremidler

Glidemidler og smøremidler kan bli inkorporert slik som stearinsyre, metalliske stearater, talkum, voks og glycerider med høye smeltetemperaturer, hydrogenerte vegetabilske oljer, kolloidalt silika, natriumstearylfumarat, polyetylenglykoler og alkylsulfater.

Egnede smøremidler inkluderer talkum, magnesiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, hydrogenerte vegetabilske oljer og dets like. Fortrinnsvis, er magnesiumstearat anvendt.

Fyllstoffer/ fortynningsmidler/ bindemidler

Dekstriner, maltodekstriner (f.eks. Lodex® 5 og Lodex® 10), dekstrose, fruktose, glukose, inositol, erytritol, isomalt, laktitol, laktose (f.eks., spray-tørket laktose, oc-laktose, P-laktose, Tabletose®, forskjellige grader av Pharmatose®, Mikrotose eller Fast-Floc®), maltitol, maltose, mannitol, sorbitol, sukrose, tagatose, trehalose, xylitol, lav-substituert hydroksypropylcellulose (f.eks. LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 tilgjengelig fra Shin-Etsu Chemical Co.), mikrokrystalllinsk cellulose (f.eks., forskjellige grader av Avicel®, slik som Avicel® PH101, Avicel® PH102 eller Avicel® PH105, Elcema® Pl 00, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® og Solka-Floc®), stivelser eller modifiserte stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse, risstivelse, pre-gelatinisert stivelse), polyvinylpyrrolidon (f.eks. Kollidon 25, 30 og 90F fra BASF og Plasdone K-12, Kl7, K-25, K-30 og K-90 fra ISP), kopovidon som er en polyvinylpyrrolidon/vinylacetat kopolymer (f.eks. PVP VA64 fra BASF og Plasdone S-630 fra ISP), agar (f.eks. natriumalginat), kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumfosfat (f.eks. basisk kalsiumfosfat, kalsiumhydrogenfosfat), kalsium sulfat, karboksyalkylcellulose, dekstrater, dibasisk kalsiumfosfat, gelatin, gummi arabicum, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, magnesiumkarbonat, magnesiumklorid, metylcellulose, polyetylenglykol, polyetylenoksid, polysakkarider f.eks. dekstran, soyapolysakkarid, natriumkarbonat, natriumklorid, natriumfosfat.

Noen av de over-nevnte substansene tilhører gruppen av polymererubstanser egnet for anvendelse i følge den foreliggende oppfinnelsen (se også paragrafen under). Spesielt, gjelder dette for stivelser eller modifiserte stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse, risstivelse, pre-gelatinisert stivelse), polyvinylpyrrolidon, kopovidon eller polyvinylpyrrolidon/vinylacetat kopolymer, agar (f.eks. natriumalginat og polyetylenglykolalginat), karboksyalkylcellulose, gelatin, gummi arabicum, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polysakkarider f.eks. inulin, dekstran, soyapolysakkarid.

Surfaktanter/ forsterkere

Surfaktanter kan bli anvendt slik som

Ikke-ionisk (f.eks., polysorbat 20, polysorbat 21, polysorbat 40, polysorbat 60, polysorbat 61, polysorbat 65, polysorbat 80, polysorbat 81, polysorbat 85, polysorbat 120, sorbitanmonoisostearat, sorbitanmonolaurat, sorbitanmonopalmitat, sorbitanmonostearat, sorbitanmonooleat, sorbitansesquioleat, sorbitantrioleat, glycerylmonooleat og polyvinylalkohol),

anionisk (f.eks., docusatnatrium og natriumlaurylsulfat)

kationisk (f.eks., benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid og cetrimid)

Fettsyrer, fettalkoholer og fettestere, for eksempel:

etyloleat, natriumoleat, laurinsyre, metyllaurat, oljesyre, natriumcaprat

Dioktylkalsiumsulfosuksinat, dioktylkaliumsulfosuksinat,

dodecyltrimetylammoniumbromid, heksadecyltrimetylammoniumbromid, trimetyltetradecylammoniumbromid, polyoksyetylenetere (polyoksyetylen-9-lauryleter, natriumdodecylsulfat, natriumdioktylsulfosuksinat, natriumlaurat, natrium 5-metoksysalicylat, natriumsalicylat;

gallesalter, for eksempel:

natriumdeoksykolat, deoksykolsyre, natriumkolat, kolsyre, natriumglykokolat, natriumglykodeoksykolat, natriumtaurokolat, natriumtaurodeoksykolat;

cytoklebemidler, for eksempel:

lectiner (f.eks. Lycopersicon Esculentum Agglutinin, Hvete Kim Agglutinin, Urtica Dioica Agglutinin).

N-acylerte aminosyrer (spesielt N-[8-(2-hydroksy-4-metoksy)benzoyl]aminokaprylsyre (4-MOAC), 4-[4-(2-hydroksybenzoyl)amino]smørsyre, natrium N-[8-(2-hydroksybenzoyl)amino] -kaprylat);

fosfolipider, for eksempel:

heksadecylfosfokolin, dimyristoylfosfatidylglycerol, lysofosfatidylglycerol, fosfatidylinositol, 1,2-di(2,4-oktadekadienoyl)-5,«-glycerol-3-fosforylkolin og fosfatidylkoliner (f.eks. didekanoyl-L-fosfatidylkolin, dilauroylfosfatidylkolin, dipalmitoylfosfatidylkolin, distearoylfosfatidylkolin), lysofosfatidylkolin er av spesiell interesse;

syklodekstriner, for eksempel:

P-syklodekstrin, dimetyl-P-syklodekstrin, y-syklodekstrin, hydroksypropyl-P-syklodekstrin, metylsyklodekstrin; spesielt dimetyl-P-syklodekstrin er av spesiell interesse;

fusidinsyrederivater, for eksempel:

natriumtaurodihydrofusidat, natriumglyko-dihydrofusidat, natriumfosfat-dihydrofusidat; spesielt natriumtauro-dihydrofusidat er av spesiell interesse;

andre:

natriumsalter av f.eks. glycorrizinsyre, kaprinsyre, alkaner (f.eks. azasykloalkaner), aminer og amider (f.eks. N-metyl-pyrrolidon, Azone), aminosyrer og modifiserte aminosyreforbindelser (f.eks. acetyl-L-cystein), polyoler (f.eks. propyleneglykol, hydrogeler), sulfoksider (f.eks. dimetylsulfoksid), terpener (f.eks. carvon), ammoniumglycyrrizinat, hyluronsyre, isopropylmyristat, n-lauryl-beta-D-maltopyranosid, saponiner, DL-oktanonylkarnitinklorid, palmitoyl-DL-karnitinklorid, DL-stearoylkarnitinklorid, acylkarnitiner, etylendiamindihydro-klorid, fosfat-dihydrofusidat, natrium CAP); spesielt n-lauryl-beta-D-maltopyranosid er av spesiell interesse, alfa 1000 peptid, peptid MW<1000 som omfatter minst 6 mol% av aspartat-og glutamin-syre, oppløst kongelig gelé, prebiotika, butyrat, smørsyre, vitamin D2, vitamin D3, hydroksy-vitamin D3, 1.25-dihydroksy-vitamin D3, spirulina, proteoglykan, soyahydrolysat, lysin, melkesyre, di-fruktose-anhydrid, vylitol Ca-(laktat), hydrolysat av kasein spesielt et kaseinoglykomakropeptid, negativ ionisering av CaCC>3, acetylsalicylsyre, vitamin K, kreatin.

Film- dannende midler ( Polymersub stanser)

Hydrofile filmdannere slik som polyvinylpyrrolidon, kopovidon, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) (f.eks. HPMC E5, HPMC El5), hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polydekstrose og maltodekstrin, Sepifilm™ og Sepifilm™ LP tilgjengelig fra Seppic S.A., Pharmacoat® tilgjengelig fra Shin-Etsu Chemical Co.

Film- tilsetningsstoffer

Acetylert monoglycerid, acetyltributyl, acetyltributylcitrat, acetyltrietylcitrat, benzylbenzoat, kalsiumstearat, castorolje, cetanol, klorebutanol, kolloidalt silikadioksid, dibutylftalat, dibutylsebacat, dietyloksalat, dietylmalat, dietylmaleat, dietylmalonat, dietylfumarat, dietylftalat, dietylsebacat, dietylsuksinat, dimetylftalat, dioktylftalat, glycerin, glyceroltributyrat, glyceroltriacetat, glycerylbehanat, glycerylmonostearat, hydrogenert vegetabilsk olje, lecitin, leucin, magnesiumsilikat, magnesiumstearat, polyetylenglykol, propylen, glykol, polysorbat, silikon, stearinsyre, talkum, titaniumdioksid, triacetin, tributylcitrat, trietylcitrat, sinkstearat, voks.

De følgende ikke-begrensende eksemplene er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelsen.

Eksempler

Eksemplene ble prosessert i følge den medførte detaljerte beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelsen.

Fluidisert sjiktgranulering og tørking finner sted i en fluidisert sjikt spraygranulator som består av en produktbeholder og et ekspansjonskammer for fluidisering av pulverblandingen som skal bli granulert. Detaljer angående settingene er nevnt før heri. Pulverblandingen hviler på en produktskjerm på bunnen av produktbeholderen og er begrenset fra å rømme fra ekspansjonskammeret med et eksosfilter på utløpssiden av fluidisert sjikt spraygranulatoren. Luftstrømmen nødvendig for fluidisering av pulverne er generert med en innsugingsvifte montert i toppdelen av enheten. Luften anvendt for fluidisering er varmet til den ønskede temperaturen med en luftvarmer posisjonert i luftinngangsdelen av utstyret. Pulverblandingen er fluidisert med et tilstrekkelig luftvolum og granuleringsvæsken er atomisert som en fin spray gjennom et sprayhode som består av flere binære dyser. Sprayhodet kan tilsette den atomiserte sprayen av granuleringsvæske motstrøms til de pulserende partiklene betegnet "topp-spray" eller sam-strøms med det pulserende sjiktet betegnet "bunn-spray". De vætede partiklene går gjennom agglomerasjon eller granulering gjennom partikkel - partikkel kontakter. Etter passende agglomerasjon er oppnådd, er spray operasjonen avbrutt og materialet er tørket og tømt ut fra enheten. Ved å justere de kritiske formuleringsegenskapene og fremgangsmåteparameterne for fluidisert sjiktfremgangsmåten er det mulig å agglomerere, instantisere eller dekke individuelle partikler i en pulveraktig blanding.

Med mindre på annen måte spesifisert, ble sammensetningene standardisert med hensyn til tablettvekt, konsentrasjon og type av intenst søtningsmiddel, mengde og smakstype, mengde av magnesiumstearat og tabletteringstrykk anvendt for å kunne lette sammenligningen mellom formuleringene. Tabletteringstrykket ble justert i hvert tilfelle for å kunne oppnå en tilfredsstillende verdi for skjørheten under 2%.

Tablettkompresjonskurver ble utført for hoveddelen av formuleringene for å kunne undersøke kompresjonsatferden som en funksjon av formuleringsvariabler f.eks. type og mengde av polymersubstans og vann-løselig substans i beleggingslaget til kalsiumkarbonatkrystallene.

Den vann-løselige substansen som xylitol og andre polyoler og karbohydrater var i flertallet av formuleringene delt inn i mengder til granuleringsvæsken og tørr pulverblanding før fluidisert sjiktagglomerasjon og belegging respektivt.

Granulatene og tablettene blekarakterisertmed hensyn til bulktetthet, partikkelstørrelse og distribusjon, tabletteringstrykk, klemmestyrke, skjørhet, tablett-tetthet,

tablettporøsitet, desintegrering og oppløsning. Både desintegrering og oppløsning ble utført i følge Ph.Eur. som beskrevet i teksten over. Oppløsningstesten ble bare utført for eksempel 1, 2, 3, 4, ref. Eks. 3 og ref. Eks. 4.

Eksempler 1,2, referanseeksempler 1 og 2

Referanseeksempel 1 viser en formulering hvor en 28% løsning av kopovidon har blitt anvendt som granuleringsvæsken under fluidisert sjiktgranuleringen og tørkingen. Formuleringen agglomererte ikke tilfredsstillende noe som resulterte i et granulat med for mye fint materiale og en lav verdi for gjennomsnitt partikkelstørrelsen. Å komprimere granulatet inn i tabletter ved et høyt tabletteringstrykk på 18 kN viste seg vanskelig noe som resulterte i tabletter med en for lav knuse-styrke og veldig skjøre

tabletter med en for høy verdi for skjørheten.

Granulering med en 50% løsning av xylitol i referanseeksempel 2 resulterte i et veldig dårlig granulat som ikke ble presset sammen i det hele tatt og med en skjørhets ver di på 100%.

Eksempel 1 i følge den foreliggende oppfinnelsen er kalsiumkarbonat, som har blitt granulert uten noe tilsatt fyllstoff og med en granuleringsvæske som består av 28% kopovidon og 19.7% xylitol. Overraskende har kombinasjonen av det polymere bindermaterialet og løselige fyllstoffet i granuleringsvæsken resultert i en veldig god agglomerasjon med en høy verdi på 82 um for Di0og en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 219 um for granulatet.

Eksempel 2 i følge den foreliggende oppfinnelsen viser kalsiumkarbonat med en liten tilsetning av xylitol til pulverblandingen før fluidisert sjiktgranulering og belegging og hvor en granuleringsvæske som består av 28% kopovidon og 29.7% xylitol har blitt anvendt. Et fritt-flytende granulat med lite fint materiale og med en gjennomsnitt partikkelstørrelse på 225 um ble ervervet.

Like overraskende er de veldig gode tablettkompresjonskurvene oppnådd for eksempel 1 og 2 som vist i figur 3. Lineære kompresjonskurver kan bli sett for de to eksemplene med tilfredsstillende skjørhetsverdier under 2% ved lave tabletteringstrykk i området 10 til 14 kN.

Tabletteksempler 1 og 2 er viderekarakterisert veden lav verdi for tabletttetthetene som gir opphav til små tabletter hvor en tilfredsstillende høy verdi for tablettporøsitetene har blitt beholdt.

Den veldig korte oppløsningstiden på 3 min, den korte hengende tablettslipptiden på 60 sek og den raske oppløsningsraten på 90 vekt% oppløst etter 10 min viser at de to formuleringene har tablettsmelteegenskaper.

Eksempler 3, 4, referanseeksempler 3 og 4

To referanseeksempler (ref. 3 og 4) basert på kommersielle og granulære kvaliteter av kalsiumkarbonat ble anvendt for å kunne ha et grunnlag for å sammenligne disse formuleringene mot formuleringene i følge den foreliggende oppfinnelsen.

Eksempel 3 og 4 i følge den foreliggende oppfinnelsen og referanseeksempel 3 og 4 har blitt fremstilt med den samme mengde av smaksmidler, intense søtningsmidler og

tablettsmøremiddel for å kunne sammenligne disse med hensyn til tablettegenskaper og sensoriske egenskaper.

Eksempel 3 og 4 i følge den foreliggende oppfinnelsen erkarakterisertsom å være tette

tabletter med tilsynelatende tablett-tettheter i området 1.5 til 1.7 g/cm<3>, som letter formuleringen av små tabletter. Tablettene er ogsåkarakterisert veden tilstrekkelig høy verdi for porøsiteten, som er i området 30 til 38%. Det kan også bli sett at eksempel 3 og 4 produserer tabletter med en tilfredsstillende knuse-styrke og skjørhet på 40-50 N og 0.5 til 1.2%, respektivt, at lave tabletteringstrykk på 9 til 10 kN. Tablettene er viderekarakterisertmed en rask oppløsningstid på 1 -3 min og en rask oppløsningsrate hvor 90 vekt% er oppløst etter 10 min. Den hengende tablett slipptiden for eksempel 4 er bare 24 sek, som fremskaffer bevis for de utmerkede smelteegenskapene til denne formuleringen.

Referanseeksempel 3 er en tablett basert på Lycatab Mineral CC 190 fra Roquette Freres. Denne kvaliteten er basert på en Scoralite-kvalitet fra Scora Watrigant SA, Frankrike som har blitt granulert med 10% maisstivelse.

Denne kvaliteten produserer tette tabletter men oppløsningstiden er over 30 min og oppløsningen av kalsium er bare 17 vekt% etter 10 min, som ikke tilfredsstiller in vitro kravene for en smeltetablett som inneholder kalsium.

Referanseeksempel 4 er en tablett basert på Formaxx CaCC>3 fra Merck KgaA, Tyskland som består av 70% kalsiumkarbonat, som har blitt produsert ved en spraytørkingsprosess. Bare 980 mg kalsiumkarbonat kunne bli inkorporert inn i denne tabletten for å kunne oppnå en tablettvekt på 1420 mg ettersom dette granulatet bare inneholder 70% kalsiumkarbonat. Det er også en mindre tett tablett på grunn av den høye porøsiteten til det spray-tørkede materialet. Referanseeksempel 4 foreviser underlegne egenskaper med hensyn til oppløsning og oppløsningsrate når sammenlignet med eksempler i følge den foreliggende oppfinnelsen. Begge referanseeksemplene har høye verdier for den hengende tablettslipptiden, som indikerer at disse formuleringene ikke har smelteegenskaper.

De fire formuleringene ble sammenlignet med hverandre med en sensorisk analyse som beskrevet under den detaljerte beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelsen. De fire formuleringene inneholdt den samme mengden og typen av smak, intenst søtningsmiddel og tablettsmøremiddel unntatt søtningsmiddelnivået i eksempel 4 på grunn av det høyere innholdet av sorbitol i denne formuleringen. Figur 5 visualiserer resultatene av en sensorisk analyse utført med de fire formuleringene.

Eksempler 3 og 4 er markert med en asterisk i figur 5 hvor begge eksempler er statistisk forskjellige på alle tre innstillinger ved et 95% konfidensintervall fra de to referanseeksemplene markert med to asterisker.

Eksempler 3 og 4 i følge den foreliggende oppfinnelsen kom ut best med hensyn til sitronsmak selv om de fire formuleringene inneholdt den samme smaksmengden. Årsaken til dette er på grunn av den forbedrede oppløsningen/dispersjonen og smakfrigjøringen i munnen for eksempel 3 og 4.

Eksempler 3 og 4 i følge den foreliggende oppfinnelsen ble testet mot en referanse basert på en kalsiumtyggetablett i følge Europeisk søknad EP-A-1128815 fra Nycomed Pharma. Begge formuleringene i følge den foreliggende oppfinnelsen kom ut med en signifikant kortere smeltedispersjonstid når sammenlignet mot referansetabletten. Eksempel 4 hadde de beste smelteegenskapene med en smeltedispersjonstid på 52 sekunder. Det var også en statistisk forskjell mellom eksempler 3 og 4 med hensyn til smeltedispersjonstiden. Resultatene har blitt beskrevet i figur 6.

Det har derfor blitt vist at sammensetninger i følge den foreliggende oppfinnelsen har overlegne tablettegenskaper og forbedrede sensoriske egenskaper sammenlignet med kommersielle kalsiumkarbonatkvaliteter, som har blitt anbefalt for anvendelse i tyggetabletter. Det har videre blitt vist at kalsiumsmelteformuleringene i følge den foreliggende oppfinnelsen har en signifikant kortere smeltedispersjonstid når sammenlignet med en kalsiumtablett basert på Europeisk søknad EP-A-I 128815 fra Nycomed Pharma. Disse overlegne egenskapene har blitt utført til tross for det faktum at tablettene er tette og derfor også tilbyr reduserte tablettvolum og tablett-størrelser/- diametere.

Eksempler 5,6,7, 8 og 9

En serie av eksempler ble utført for å kunne variere proporsjonen mellom den polymere substansen (også betegnet bindermateriale) og den vann-løselige substansen (også betegnet løselig fyller). Det polymere bindematerialet, som i dette tilfellet var Povidon K-30, ble tilsatt i konsentrasjoner på 3.8, 9.8, 15.8, 21.8 og 27.9 vekt% til granuleringsvæsken hvor mengden av xylitol var justert for å kunne ha et konstant tørt materialeinnhold av 50 vekt% i granuleringsvæsken. Gjennomsnitt partikkelstørrelsen kan bli sett å øke ettersom binderkonsentrasjonen i granulatet øker. Granulatet er viderekarakterisert vedlave verdier for spennverdiene som indikerer små partikkelstørrelsedistribusjoner. Fra tabellen kan det bli sett at så lite som 0.5% povidon K-30 per tablett vekt produserer tabletter med en akseptabel knuse-styrke og skjørhet. Knuse-styrken er økt og skjørhetverdiene minket ettersom binderkonsentrasjonen i granulatene øker.

Det kan også bli sett at oppløsningen og den hengende tablett slipptiden øker ettersom binderinnholdet i tabletten øker. Dette er på grunn av tilstedeværelsen av en mer viskøs film rundt kalsiumkarbonatkrystallene, som reduserer vanninntrengingen i en liten grad. De beste smeltegenskapene for seriene av eksempler over er sett med binder (povidon K-30) innhold på 6 til 26 mg, som tilsvarer 0.4 til 1.8 vekt% av binder i

tablettformuleringene.

Eksempler 10,11,12,13,14 og 15

Fleksibilitet av typen av fyllstoff i beleggingen av kalsiumkarbonatkrystallene har blitt undersøkt i eksemplene under. Fra resultatene kan det bli sett at et antall fyllmaterialer kan bli anvendt som en komponent i beleggingen av kalsiumkarbonatkrystallene. Tilfredsstillende agglomerasjon er oppnådd med gjennomsnitt partikkelstørrelser i området 200 til 307 um og med lave spennverdier som indikerer små partikkelstørrelsedistribusjoner.

Det kan bli sett at formuleringene produserer tette tabletter i området 1.57 til 1.66 g/cm<3>og med tilstrekkelig høye verdier for porøsiteten i området 32 til 36%. Verdiene for oppløsningstiden og hengende tablett slipptiden er litt høyere enn de oppnådd for xylitol som indikerer at xylitol er et av de foretrukne fyllmaterialene i filmen som dekker kalsiumkarbonatkrystallene.

Relativt høye knusestyrker på 70 til 117 N og veldig lave skjørhets verdier på 0.1 til 0.4% er oppnådd ved lave tabletteringstrykk på 8 til 10 kN.

Eksempler 16,17,18 og 19

Forskjellige kvaliteter av kalsiumkarbonat og forskjellige typer av vått bindermateriale i beleggingen av kalsiumkarbonatkrystallene har blitt undersøkt i eksemplene over. Fra resultatene kan det bli sett at forskjellige bindermaterialer kan bli anvendt som en komponent i beleggingen av kalsiumkarbonatkrystallene.

Eksempel 17 inneholder propylenglykolalginat, som bare er foreliggende i en konsentrasjon på 0.09% i tabletten. Det er likevel en veldig viskøs binder i lave konsentrasjoner, som forklarer den høye verdien for den hengende tablett slipptiden.

Eksempel 18 og 19 viser at forskjellige kvaliteter av kalsiumkarbonat med spesifikt overflateområde opp til 1.5 m<2>/g kan bli anvendt med gode resultater med hensyn til granulat- og tablett-egenskaper.

Eksempler 20,21,22,23 og 24

En serie av eksempler ble utført for å kunne variere mengden av vann-løselig substans (også betegnet løselig fyller). Det løselige fyllstoffet ble tilsatt i mengder på 4.2, 2.2, 1.1 og 0.6 vekt% til tabletten der mengden av polymer binder ble holdt på to nivåer på 16 og 26 mg per tablett respektivt.

Granulatene er viderekarakterisert vedlave verdier for spennverdiene som indikerer små partikkelstørrelsesdistribusjoner. Fra tabellen kan det bli sett at så lite som 7.5 mg eller 0.6% xylitol per tablett produserer tabletter med en akseptabel knuse-styrke og skjørhet. Det kan videre bli sett at tablettformuleringene erkarakterisert vedhøye tablett-tettheter på grunn av de lave nivåene av løselig fyllstoff i tablettene. Følgelig, muliggjør anvendelse av en kombinasjon av en vann-løselig substans og en polymersubstans til å belegge eller delvis belegge en kalsium-inneholdende forbindelse fremstilling av tabletter med et overraskende høyt innhold av Ca-forbindelsen. I det foreliggende eksempelet, er tabletten designet som en tyggetablett, men det har egenskaper som også muliggjør normal oral administrering, dvs. ved å svelge tabletten. I et slikt tilfelle, vil Ca-innholdet bli enda høyere (97 vekt%) på grunn av det faktum at for svelgbare tabletter kan smak kan bli unnlatt.

Tablettsmeltegenskaper er oppnådd for hele serien av formuleringer med oppløsningstid og hengende tablett slipptid i området 57-123 sek og 25-65 sek respektivt.

Det er overraskende at tablettsmeltefunksjonsegenskaper er holdt på ved disse lave eksipiensnivåene hvor den aktive ingrediensen er foreliggende i en mengde som overskrider 96% (eks. 24).

Eksempler 25, 26 og 27

En serie av eksempler ble utført for å kunne anvende andre kalsiumsalter og spesielt kalsiumsalter basert på organiske syrer. Kombinasjoner av kalsiumkarbonat med kalsiumlaktat og kalsiumcitrat har også blitt formulert for å kunne ha en tilstrekkelig mengde av kalsium i hver tablett. Eks.25, 26 og 27 inneholder 350, 400 og 200 mg respektivt av kalsium per tablett.

Det er sett fra tabellen over at tablett smeltetabletter er oppnådd med akseptable skjørheter og knusestyrker ved lave tabletteringstrykk. Tablettsmeltegenskaper er tydelige med oppløsning og hengende tablett slipptider på 50-92 sek og 35-95 sek respektivt.

Tablett-tettheten kan bli sett å være avhengig av det spesielle kalsiumsaltet eller kombinasjon av kalsiumsalter anvendt hvor tabletter basert på organiske kalsiumsalter er mindre tette enn tabletter hovedsakelig basert på kalsiumkarbonat.

Eksempel 28

Våt granulering i en høyskjæringsblander

28A. Design

Sammensetninger som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

Kalsiumkarbonat er blandet med en del av det løselige fyllstoffet.

Blandingen er vætet med en løsning/suspensjon av resten av den vann-løselige substansen og den polymere substansen med bindingsegenskaper, løsningen/suspensjonen er sprayet på pulverblandingen ved anvendelse av en dyse. Formålet med sprayingen er å oppnå vesentlig film-belagte kalsiumkarbonat-partikler og/eller -krystaller.

Den vætede pulvermassen er våtsamlet mellom 1 og 10 minutter.

Den granulerte pulvermassen er overført til en fluidisert sjikttørker hvor det er tørket til et vanninnhold under 1.0%.

Det tørkede granulatet er passert gjennom en 1.5 mm sil og blandet med de gjenværende eksipiensene til det endelige granulatet.

Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

28B. Pilotskala- eksperiment

Et eksempel har blitt utført i en pilotskala høyhastighetsblander for å kunne vise at andre granuleringsfremgangsmåter kan bli anvendt til å produsere

tablettsmelteformuleringer i følge den foreliggende oppfinnelsen.

Granuleringen ble utført i en Fielder PMA 25 med en batch-størrelse på 6 kg.

Hoveddrivfjæren og kniven ble satt til blandingshastigheter på 400 RPM og 3000 RPM respektivt. 300 g granuleringsvæske med et tørt materialeinnhold på 60% ble anvendt til pulverblandingen med en spray-rate på 80 g/min og med et spray-atomiseringstrykk på 1.5 bar.

Det våte granulerte produktet ble påfølgende passert gjennom en 12 maskesil og 3 kg overført til en pilotskala fluidisert sjikt (Glatt GPCG 3) for tørking.

Produktet ble tørket ved 80°C inntil et sluttfuktighetsinnhold på 0.1%. Det tørkede granulatet ble deretter blandet med smakstilsetningsgranulat og magnesiumstearat og 14 mm normale konvekse tabletter ble produsert.

Eksemplene over viser at kalsiumsmeltetabletter kan bli anvendt med granuleringsteknologier andre enn fluidisert sjikt. Kalsiumsmeltetabletter har blitt ervervet med en lav verdi for skjørheten og akseptabel knuse-styrke ved et

tabletteringstrykk på 38 kN.

Tablettsmeltegenskaper var åpenbare med en oppløsningstid på 83 sek og en hengende

tablett slipptid på 50 sek.

Tablettformuleringen basert på høyskjæringsgranulering har en høy tetthet på 1.72 g/cm<3>og en porøsitet på 30.1%. Tettheten er høyere og porøsiteten noe lavere sammenlignet med formuleringene basert på fluidisert sjiktgranulering/belegging i denne foreliggende oppfinnelsen. Dette er forventet på grunn av det faktum at en høyskjæringsblander produserer et mer tett granulat under våtsamlingen ved høye skjæringsrater i blanderen.

Eksempel 29

Produksjonsskalafremstilling av kalsiumkarbonat som inneholder granulat Granulater som har en sammensetning per enhet dose innen de følgende intervallene ble fremstilt:

Granuleringsforsøkene ble utført i en Glatt fluidisert sjiktgranulator ved å anvende en flerhodet dyse (2.3 mm). Batchstørrelsen var 250 kg.

Kalsiumkarbonat ble overført til produktbeholder og xylitol, povidon 30 og kunstig søtningsmiddel ble oppløst i vannet.

Pulversjiktet ble varmet til en temperatur på 35 - 40 °C før starting av granuleringen. Inntakslufttemperatur ble holdt ved 80 °C under hele testen inntil kjøletrinnet. Produkttemperatur ble holdt ved 35 - 40 °C under granuleringstrinnet hvor et atomiserende lufttrykk på omtrent 4.5 bar ble anvendt for å atomisere granuleringsvæsken. Under tørking ble produkttemperaturen hevet til 50 - 52 °C hvor etter inntakslufttemperaturen ble senket til 20 °C der det ble startet ved kjøletrinnet. Når en produkttemperatur på 40 - 45 °C ble nådd, ble kjølingen stoppet og granulatet ble tømt ut fra fluidisert sjikt.

6 forsøk ble utført. Forsøk 1-4 ble satt opp i et 2 faktordesign hvor xylitol/povidon 30 nivå og sprayrate (granuleringsvæske) var de uavhengige variablene. I forsøk 5 ble nivået av xylitol økt og nivået av povidon 30 ble minket sammenlignet med faktordesignet. I forsøk 6 ble nivået av xylitol minket og nivået av povidon 30 ble økt sammenlignet med faktordesignet.

Sammensetning av forsøk 1 - 6 i mg/tablett

For å kunne bestemme graden av dekning (belegging) av kalsiumkarbonatkrystallene, med de faste stoffene i granuleringsvæsken, ble målinger i det fremstilte granulatet XPS (X-ray Photoelektron Spektroskopi) fremstilt på Forsøk 1, 2 og 4.

Resultater som viser at overflaten av granulatene er dekket er fremskaffet under:

Prosent av granuleoverflaten belagt med:

Det er observert at selv en lengre granuleringstid, som ville resultere i en mer homogen distribusjon, ikke sikrer en fullstendig dekking av kalsiumkarbonatkrystallene med binderen (Povidon 30) og det vannløselige fyllstoffet (xylitol).

Partikkelstørrelsesdistribusjon av granulatene er målt med laserdiffraksjon (Malvern)

[um]:

Bulktetthet til granulatene [g/ml]:

En statistisk analyse av forsøket som er del av faktordesignet viser en signifikant statistisk effekt for sprayrate. En økning i sprayrate resulterer i en økning i D50og Di0.

Analysen viser også en signifikant statistisk effekt for lave mengder av xylitol som resulterer i økende bulktettheter. Dette er også gyldig for kombinasjonen av lave mengder av xylitol og høye sprayrater.

Eksempel 30

Fremstilling av kalsiumkarbonat-inneholdende tabletter

Endelige granulater ble fremstilt ved å sammenblande Durarome® smaksgranulat og magnesiumstearat til granulatene ervervet i Eksempel 29 og ekstra-granuleeksipienser ble tilsatt.

Tabletter ble fremstilt fra de endelige granulatene.

Tablettene ble sammenpresset på en 16 stasjon B3B (Manesty) ved å anvende 14 mm normale konkave utstansing og de følgende kompresjonskreftene: 0.6 tonn, 1.0 tonn, 1.4 tonn, 1.8 tonn og 2.2 tonn.

Knusestyrke-kompresjonskraftprofiler ble ervervet; se Figur 8, så vel som oppløsningstid, tablettporøsitet (1 tonn kompresjonskraft).

Den statistiske analysen av batch 1-4 som går inn til et 22 faktordesign viser ingen signifikante effekter, som peker mot en veldig robust tabletteringsprosess.

Dette er også illustrert ved de tablett tekniske dataene og knusestyrke-kompresjonskraftprofilene i Figur 8.

Forsøk 5 og 6 er ikke del av faktordesignet, likevel, fra et praktisk synspunkt så avviker verken desintegreringstid eller tablettporøsitet for disse to forsøkene signifikant fra resultatene i designet.

Fra Figur 8 er det sett at knuse-styrkenivået til forsøk 6 er lavere enn løypene for resten av forsøket. Dette er sannsynligvis forårsaket av den lavere mengden av xylitol i den formuleringen (se Eksempel 29).

Eksempel 31

Test av alternative polymere forbindelser

Agar og Kollicoat IR i forskjellige konsentrasjoner ble testet i følge det følgende designet:

Granulatsammensetning (per batch):

Kalsiumkarbonat ble overført til produktbeholderen i en GPCG 3 fluidisert sjikt (Glatt) med en toppspraykonfigurasjon og xylitol og den polymere forbindelsen ble oppløst i vannet. Kalsiumkarbonatet ble granulert ved å anvende de nedenfor nevnte fremgangsmåteparameterne:

Etter kjøling ble granulatene passert gjennom en 1400 pm sil for å fjerne eventuelle for store partikler. For å oppnå de endelige granulatene ble magnesiumstearat sammenblandet. Granulatene ble sammenpresset til tabletter ved å anvende 14 mm flate skråskåretkantede utstansinger med en halveringslinje. Resultater fra testene kan bli sett i resultattabellen.

Resultater

Generelt ble det vist at knuse-styrke økte for økende polymer konsentrasjon ettersom det også var tilfelle for slipptid for hengende tabletter. Ettersom det også kan bli sett fra resultattabell er det nødvendig å grundig selektere prosess- og formuleringsparametere for å kunne oppnå tilfredsstillende produkter.

Eksempel 32

Test av alternative løselige forbindelser

Sitronsyre, glycin, natriumklorid og natriumaskorbat ble testet i følge det følgende designet:

Granulatsammensetning (per batch):

Kalsiumkarbonat ble overført til produktbeholderen i en GPCG 3 fluidisert sjikt (Glatt) med en toppspraykonfigurasjon og den løselige forbindelsen og Povidon 30 ble oppløst i vannet. Kalsiumkarbonatet ble granulert ved å anvende de under nevnte fremgangsmåteparameterne:

Etter kjøling ble granulatene passert gjennom en 1400 um sil for å fjerne eventuelle for store partikler. Endelige granulater ble ervervet ved å sammenblande magnesiumstearat til de silte granulatene:

Endelig granulatsammensetning (per batch):

Fra resultattabellen kan det bli sett at anvendelsen av en løselig forbindelse i kombinasjon med polymer resulterer i tabletter som har smelteegenskaper.

Resultater

For å kunne oppnå tilfredsstillende produkter er det nødvendig å grundig selektere prosess- og formulerings-parametere. Ved å kombinere formuleringsparametere fra Eksempel 3log 32 vil det også være mulig å oppnå tilfredsstillende produkter gitt at egnede fremgangsmåteparametere er valgt.

Eksempel 33

Våt granulering i et Schugi flexomix-system

33A. Design

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

Kalsiumkarbonat er blandet med en del av den løselige fylleren og passert gjennom Flexomix-systemet med en hastighet mellom 100 kg/ time 5000 kg/time.

Blandingen er vætet med en løsning/suspensjon av resten av den vann-løselige substansen og den polymere substansen med bindingsegenskaper; ved anvendelse av dyser med en spray-rate fra 4 kg/h til 700 kg/h. RPM av blandeblader er satt mellom 1000 og 4500.

Den granulerte pulvermassen er overført til en kontinuerlig fluidisert sjikttørker hvor det er tørket til et vanninnhold under 1.0%.

Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

33B. Granulering i en Schugi Flexomix, test av mengde av løselig forbindelse, polymer og Schugi- variabler

Fremstilling av granulater:

Et kalsiumkarbonatpulver ble overført til en hopper. En granuleringsvæske som består av vann og eksipienser ble fremstilt, se designtabell for sammensetning, i en beholder med kappe.

Granulering ble utført i en Schugi Flexomix FX-160 med en batchstørrelse på omtrent 30 kg og en posisjon av knivene på +2. Rotasjonshastigheten på blandeskaftet ble variert mellom 3500 rpm og 4500 rpm. Matingen av pulveret ble kontrollert ved anvendelse av en K-tron T-65 pre-mater med agitator og en K-tron konstant vektmater WF300. Granuleringsvæsken ble tilsatt til pulveret ved atomisering med to dyser.

Det våte granulatet ble overført til en horisontal fluidisert sjikttørker og tørket til en spesifisert sluttprodukttemperatur.

Design:

Granulatene ble blandet med smaksgranulat og 0.50 prosent magnesiumstearat ved anvendelse av en Erweka virvleblander ved 27 rpm i 5 minutter, batch-størrelse på omtrent 5 kg.

Tabletter ble fremstilt ved anvendelse av et Korsch PHI 06 instrumentert rotasjonstrykk og 14 mm runde flate, skråskårne kantete utstansinger. Mål for tablettmasse ble justert til å fremskaffe en mengde av 1250 mg kalsiumkarbonat per tablett. Kompresjonskraft ble justert for knusestyrker på omtrent 40 N, 70 N og 100 N for hvert granulat for å kunne oppnå en knusestyrke/kompresjonskraft-profil.

Sammensetning av tabletter

Tablettene erkarakterisert vedknusestyrke, oppløsning, slipptid av hengende tablett.

Innflytelsen på knuse-styrke av designet beskrevet over er vist i figur 9, slipptid for en hengende tablett i Figur 10 og oppløsningstid i figur 11. Robustheten til formuleringene er illustrert ved sammenligning av replikasjonene (test 4-6) med variasjon, test 1-3, i mengden av xylitol og PVP (sammensetninger av tabletter) og væskeflytrate og rpm (faktisk design).

Mangelen på hovedforskjeller i knusestyrke, slipptid og oppløsningstid mellom tester 1-6 understreker robustheten til tabletter basert på Schugi-Flex-O-Mix teknologien.

33C. Granulering i en Schugi Flexomix, ved å unngå polymer i formuleringen

Fremstillingen og karakteriseringen av tabletter ble utført som beskrevet i eksempel 33C med det følgende testdesignet og sammensetningen:

Sammensetning av tabletter

Kompresjonseksperimentet viste at det ikke var mulig å oppnå tabletter av akseptabel kvalitet på grunn av capping eller at tablettene var for myke.

Eksempel 34

Illustrasjon av belagte og ikke-belagte overflater av en kalsiuminneholdende forbindelse granulert ved å anvende xylitol som den løselige forbindelsen og PVP 30 som polymeren i granuleringsvæsken

Granulater fremstilt i følge eksempel 29 ble testet med XPS, se eksempel 29 for resultater. Det er registrert at mellom 20.9 % og 26.9 % av de synlige overflatene av kalsiumet som inneholder forbindelse i granulatene ikke er belagt av de tørre materiebestanddelene av granuleringsvæsken. ESEM (Environmental Scanning Electron Mikroscopy) ble anvendt for å undersøke tilsynekomsten av disse ikke-belagte overflatene.

I figur 12a-12c peker piler betegnet A på områder av ikke-belagt overflateområde av kalsiumet som inneholder forbindelse. Disse områdene er oftekarakterisert vedskarpe kanter eller heller store flate områder eller rette linje-lignende mønstre på overflaten. Piler betegnet B peker mot belagte områder. Disse områdene erkarakterisert vedavrundete overflater eller bølgelignende mønstre eller irregulære områder.

I lys av resultatene til Eksempel 29, viser disse resultatene at det ikke er nødvendig å ha en 100% belegging eller dekking av den Ca-inneholdende forbindelsen med ingrediensene i beleggingssammensetningen eller granuleringsvæsken.

I de følgende eksemplene er det beskrevet videre planlagte undersøkelser.

Eksempel 35

Våt granulering i en dobbeltskrueekstruder

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

Kalsiumkarbonat er blandet med en del av den vann-løselige substansen og overført til startseksjonen av en Leistritz dobbeltskrueekstruder MIC 27GL/28D, 8.4 kW.

Blandingen er vætet ved å tilsette en løsning/suspensjon av resten av den vann-løselige substansen og den polymere substansen med bindingsegenskaper til ekstruderen.

Pulvermatingen er satt til 100 g/min og skruehastigheten 100 rpm Ingen pregestempelplate er krevet.

Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

Eksempel 36

Varm smeltegranulering i en dobbeltkrueekstruder

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

En blanding av den vann-løselige substansen og den polymere substansen med bindingsegenskaper er overført til startseksjonen av en Leistritz dobbeltskrueekstruder MIC 27GL/28D, 8.4 kW med en temperaturprofil justert til det følgende:

Pulvermateren er justert for å passe faktisk formulering og skruehastigheten er fiksert ved 100 rpm.

Kalsiumkarbonat er overført til dobbeltskrueekstruderen ved seksjon 3 Pulvermateren er satt til 100 g/min

Ingen pregestempelplate er anvendt.

Den granulerte pulvermassen er kjølt ned og etterpå er granulatet passert gjennom en 1.5 mm sil og blandet med de gjenværende eksipiensene til det endelige granulatet. Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

Eksempel 37

Varm smeltegranulering i en dobbeltskrueekstruder

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

En blanding av det løselige fyllstoffet, den bindende polymeren og kalsiumkarbonatet er overført til startseksjonen av en Leistritz dobbeltskrueekstruder MIC 27GL/28D, 8.4 kW med en temperaturprofil justert til det følgende:

Pulvermateren er justert til å passe den faktiske formuleringen og skruehastigheten er fiksert ved 100 rpm. Ingen pregestempelplate er krevet.

Den granulerte pulvermassen er kjølt ned og etterpå er granulatet passert gjennom en 1.5 mm sil og blandet med de gjenværende eksipiensene til det endelige granulatet.

Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

Eksempel 38

Varm smeltegranulering i en dobbeltskrueekstruder

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

En blanding av den vann-løselige substansen og den polymere substansen med bindingsegenskaper vætet med vann og er deretter overført til startseksjonen av en Leistritz dobbeltskrueekstruder MIC 27GL/28D, 8.4 kW med en temperaturprofil justert til det følgende:

Pulvermateren er justert til å passe den faktiske formuleringen og skruehastigheten er fiksert ved 100 rpm.

Ingen pregestempelplate er krevet.

Eksempel 39

Varm smeltegranulering i en dobbeltskrueekstruder

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

En blanding av den vann-løselige substansen og polymersubstansen med bindingsegenskaper vætet med vann er blandet med kalsiumkarbonat og deretter overført til startseksjonen av en Leistritz dobbeltskrueekstruder MIC 27GL/28D, 8.4 kW med en temperaturprofil justert til det følgende:

Pulvermateren er justert til å passe den faktiske formuleringen og skruehastigheten er fiksert ved 100 rpm

Ingen pregestempelplate er krevet.

Eksempel 40

Granulering i en spraytørker

Sammensetningene som skal bli testet i dette eksperimentet er som følger

Den vann-løselige substansen er oppløst i et løsningsmiddel, den polymere substansen med bindingsegenskaper er oppløst/spredt i løsningen og til slutt er kalsiumkarbonatet oppløst i løsningen/dispersjonen, det endelige innholdet av faste stoffer i slammet er fra 10% til 90%. Spraying er utført ved å anvende en dyse introdusert i en tørr luftstrøm som har en temperatur mellom 120 °C og 300 °C.

Det resulterende granulatet er tørket valgfritt ved anvendelse av fluidisert sjikt til et vanninnhold under 1.0%.

Det endelige granulatet er sammenpresset til tyggetabletter.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstillingen av en granulert kalsium-inneholdende forbindelse der den kalsium-inneholdende forbindelsen er i form av partikler og/eller krystaller, der fremgangsmåten omfatter å tilføre en granuleringssammensetning omfattende i) en sukkeralkohol, og ii) et povidon eller kopovidon eller blandinger av disse, til en kalsium-inneholdende forbindelse, og dispergere eller løse opp sukkeralkoholen og povidonet eller kopovidonet i et løsningsmiddel.

2. Fremgangsmåte i følge krav 1, hvori løsningsmiddelet er et vandig eller et organisk løsningsmiddel.

3. Fremgangsmåte i følge krav 2, hvori løsningsmiddelet er et vandig løsningsmiddel.

4. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori povidonet eller kopovidonet har bindingsegenskaper.

5. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori povidonet eller kopovidonet er vannløselig.

6. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori sukkeralkoholen er valgt fra gruppen som består av xylitol, sorbitol, mannitol, maltitol, laktitol, erytritol, inositol, isomalt, isomaltulose og blandinger derav.

7. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori sukkeralkoholen er xylitol.

8. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori povidonet er valgt fra K-90, K-30, K-25, K-17 og K-12, og blandinger derav.

9. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori den kalsium-inneholdende forbindelsen er valgt fra gruppen som består av kalsiumkarbonat, kalsiumcitrat, kalsiumlaktat, kalsiumfosfat inkludert trikalsiumfosfat, kalsiumglukonat, bisglycinokalsium, kalsiumcitratmaleat, hydroksyapatitt inkludert solvater derav, og blandinger derav.

10. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori den kalsium-inneholdende forbindelsen er kalsiumkarbonat.

11. Fremgangsmåte i følge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvori granuleringssammensetningen er påført ved anvendelse av fluidisert sjikt.

12. Minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse i form av partikler og/eller krystaller som minst delvis er frembragt med et vannløselig film-belegg omfattende i) en sukkeralkohol, og ii) et povidon eller kopovidon eller blandinger av disse.

13. Minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse ifølge krav 12, der minst 50 %, minst 60 %, minst 70 %, minst 80 %, minst 90 %, minst 95 %, minst 99 % eller 100 % av overflatearealet av den minst delvis film-belagte kalsium-inneholdende forbindelsen er dekket av et film-belegg .

14. Sammensetning omfattende en minst delvis film-belagt kalsium-inneholdende forbindelse som definert ifølge krav 12-13 og en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser.