RU2796676C1 - Водорастворимые таблетки колекальциферола и способ их получения - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и раскрывает водорастворимую таблетку для лечения или профилактики дефицита витамина D, которая включает Колекальциферол в гидрофилизированной форме, маннитол и бензоат натрия в качестве целевых добавок и общее количество Колекальциферола в таблетке является терапевтически эффективным, при этом по меньшей мере 95% исходных частиц Колекальциферола (по массе) имеют размер не более 180 мкм, маннитол и бензоат натрия содержатся в следующем отношении к действующему веществу, мас.ч. на 1000 мас.ч. Колекальциферола: Маннитол - 3,2-7,6; Бензоат натрия - 0,3-1,0. Также группа изобретений относится к способу получения водорастворимой таблетки и к применению частиц Колекальциферола для получения водорастворимых таблеток Колекальциферола. Техническим результатом группы изобретений является стабильность в процессе хранения, прочность (истираемость менее 1%) и быстрая распадаемость таблетки, что делает возможным применение Колекальциферола в виде прозрачного водного раствора для лечения или профилактики дефицита витамина D в организме. 3 н.п. ф-лы, 4 пр.

Description

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в форме водорастворимых таблеток витамина D₃, которые могут быть использованы для лечения и профилактики состояний и заболеваний, связанных с дефицитом витамина D, в том числе для профилактики и лечение рахита, и при комплексном лечении остеопороза, включая постменопаузальный остеопороз.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью.

Витамин D связывается со специфическим рецептором витамина D (VDR), который регулирует экспрессию многих генов, включая гены ионного канала TRPV6 (обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике), CALB1 (кальбиндин; обеспечивает транспорт кальция в кровеносное русло), BGLAP (остеокальцин; обеспечивает минерализацию костной ткани и гомеостаз кальция), SPP1 (остеопонтин; регулирует миграцию остеокластов), REN (ренин; обеспечивает регуляцию артериального давления, являясь ключевым элементов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы регуляции), IGFBP (связывающий белок инсулинподобного фактора роста; усиливает действие инсулинподобного фактора роста), FGF23 и FGFR23 (фактор роста фибробластов 23; регулируют уровни кальция, фосфат-аниона, процессы клеточного деления фибробластов), TGFB1 (трансформирующий фактор роста бета-1; регулирует процессы клеточного деления и дифференцировки остеоцитов, хондроцитов, фибробластов и кератиноцитов), LRP2 (ЛПНП-рецептор-связанный белок 2; является посредником эндоцитоза липопротеинов низкой плотности), INSR (рецептор инсулина; обеспечивает эффекты инсулина на любые типы клеток).

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками. Концентрация ионов кальция в крови обуславливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнце в период быстрого роста ребенка приводит к рахиту, у взрослых - к остеомаляции, у беременных могут возникнуть симптомы тетании, нарушение процессов обызвествления костей новорожденных.

Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период менопаузы, поскольку у них часто развивается остеопороз в связи с гормональными нарушениями.

Витамин D₃ обладает также рядом т.н. внескелетных эффектов. Колекальциферол участвует в функционировании иммунной системы путем модуляции уровней цитокинов и регулирует деление лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов. В ряде исследований показано, что благодаря действию на иммунную систему, витамин D снижает заболеваемость и риск развития инфекций верхних дыхательных путей как у взрослых, так и у детей. Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы: предотвращает аутоиммунные заболевания (сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные болезни кишечника и др.).

Витамин D обладает антипролиферативным и продифференцирующим эффектами, которые обуславливают онкопротективное действие витамина D. Отмечено, что частота некоторых опухолей (рак молочной железы, рак толстого кишечника) повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.

Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового метаболизма путем влияния на синтез IRS1 (субстрат рецептора инсулина 1; участвует во внутриклеточных путях проведения сигнала рецептора инсулина), IGF (инсулинподобный фактор роста; регулирует баланс жировой и мышечной ткани), PPAR-δ (активированный рецептор пролифераторов пероксисом, тип δ; способствует переработке избыточного холестерина).

По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений (метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа).

Рецепторы и метаболизирующие ферменты витамина D экспрессируются в артериальных сосудах, сердце и практически всех клетках и тканях, имеющих отношение к патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний. На животных моделях показаны антиатеросклеротическое действие, супрессия ренина и предупреждение повреждения миокарда и др. Низкие уровни витамина D у человека связаны с неблагоприятными факторами риска сердечно-сосудистой патологии, такими как сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых катастроф в т.ч. инсультов.

Отмечалось ухудшение когнитивной функции, учащение депрессии и заболеваемости болезнью Альцгеймера при низких уровнях витамина D. В ряде исследований показана взаимосвязь синдрома хронической усталости и дефицита витамина D. В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D3 снижал накопление амилоида в мозге и улучшал когнитивную функцию. В неинтервенционных исследованиях у человека показано, что частота развития деменции и болезни Альцгеймера увеличивается на фоне низкого уровня витамина D и низкого диетарного потребления витамина D.

При мышечной слабости или при уменьшении мышечной массы прием витамина D уменьшает количество падений и оказывает благотворное влияние на мышечную массу. Даже небольшой дефицит витамина D снижает силу скелетных мышц, а восстановление уровня витамина D до нормальных значений приводит к улучшению физической формы, снижает риск падений и ускоряет восстановление после переломов во время реабилитации.

Витамин D₃ влияет на репродуктивные процессы у женщин в связи с тем, что рецепторы этого витамина есть в органах женской половой системы. У женщин с достаточным уровнем витамина D₃ в крови (30 нг/мл и более) оплодотворение яйцеклеток происходит чаще. Прием витамина D³ позволяет повысить толщину эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников. Помимо этого, у женщин с синдромом поликистозных яичников витамин D3 играет существенную роль в коррекции ожирения и течении метаболического синдрома. Достаточный уровень витамина D³ позволяет улучшить результаты экстракорпорального оплодотворения, что может быть обусловлено влиянием витамина D на эндометрий. Прием витамина D₃ оказывает положительный эффект при нарушениях менструального цикла. В позднем репродуктивном возрасте вероятность наступления беременности у женщин с высоким уровнем витамина D₃ в крови выше.

Дефицит витамина D может стать фактором риска развития следующих заболеваний: рак, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет двух типов, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания, болезни обмена веществ, инфекции, связанные с иммунодефицитами, и некоторые неврологические и психиатрические заболевания.

Применение Колекальциферола детьми и людьми старшего возраста имеет ряд особенностей. Дети как правило не любят принимать лекарства в твердой форме, например в форме таблеток, и у людей старшей возрастной группы могут возникнуть проблемы с приемом таблеток. Другая проблема при разработке готовой лекарственной формы связана с тем, что Колекальциферол легко подвергается деструкции. Согласно литературным данным Колекальциферол не устойчив к гидролизу, окислению, термолизу и фотолизу.

В патенте RU2524656 описан комбинированный препарат витамина D₃, содержащий в качестве носителя липофильный ингредиент - растительное масло, и дополнительно антиоксидант, например альфа-токоферол, выполненный в форме капель для приема внутрь. Такая лекарственная форма более комфортна для применения, чем таблетки. Однако при этом возникают проблемы стабильности состава после вскрытия флакона, и необходимость дополнительных приспособлений, как например мерная ложка, или пипетка, для обеспечения точности дозировки, которая присуща твердым лекформам.

В патенте US5837285 описаны быстрорастворимые таблетки, содержащие активное вещество, например, витамины, и в качестве вспомогательных веществ ксилитол, или комбинацию последнего с лактозой или маннитолом, при этом отмечается, что применение таких сахаридов, как маннитол или лактоза вместо ксилитола приводит к существенному повышению времени распадаемости. Примеры композиций с витамином D₃ отсутствуют.

В патенте RU2189227 описаны составы быстрораспадающихся таблеток, содержащие в качестве вспомогательных веществ комбинацию эритрита и второго наполнителя, например, маннитола, предпочтительно композиция включает дезинтегратор и другие целевые добавки, как смазывающие агенты, разбавители, связывающие агенты, красители, отдушки, подслащиватели, корригенты, шипучие агенты и поверхностно-активные вещества. Примеры получения композиции конкретно витамина D₃ не приведены, и пример получения композиции водорастворимых витаминов С, В₁, В₃ или РР, В₅ и В₆, не может быть применен для липофильного витамина D₃ из-за проблемы стабильности действующего вещества.

Авторы изобретения по российскому патенту RU2147227 провели огромную работу по выбору вспомогательных веществ для получения быстрорастворимых таблеток, которые бы обеспечивали достижение одновременно двух критериев - очень быстрое время распадаемости и удовлетворительная прочность. По итогам исследования авторы пришли к заключению, что вспомогательное вещество, которое отвечало бы упомянутым выше двум характеристикам одновременно, в уровне техники отсутствует. Более того, быстрое распадение и растворение в ротовой полости не достигалось, когда сахарид с низкой формуемостью и сахарид с высокой формуемостью просто смешивались (физическая смесь) и смесь таблетировалась. Для решения данной проблемы авторы предложили получать гранулы, содержащие смесь сахаридов, например, мальтозы и маннитола. Однако предложенная технология не подходит для получения водорастворимых таблеток витамина D₃.

В международной заявке WO2004089343 предлагаются водорастворимые таблетки, содержащие в качестве вспомогательных веществ водорастворимый сахарный спирт, выбираемый из сорбитола, маннитола, ксилитола, изомальт эритрита, гидролизата гидрированного крахмала и их комбинаций, водорастворимый лубрикант, выбираемый из DL-лейцина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния и полиэтиленгликоля, и также корректор рН. Композиция может дополнительно содержать связующее вещество, подсластитель и ароматизатор. Таблетки легко растворяются, но обладают недостаточной прочностью, поэтому для достижения удовлетворительной прочности требуют применения связующего вещества. Известная композиция включает в качестве активного соединения только водорастворимые субстанции, и не пригодна для применения, если действующие ингредиенты являются липофильными веществами, к которым относится Колекальциферол.

Частично проблема ингибирования деструкции Колекальциферола и его доставки в организм решается совместным введением в лекарственную форму еще одного активного ингредиента, например карбоната кальция.

В патентном документе CN106333961 описана жевательная таблетка витамина D₃ с кальцием и способ ее получения. В качестве вспомогательных веществ композиция содержит молочный порошок, сорбит, декстрин и крахмал. Очень большое количество карбоната кальция (1000 мг) дополнительно вызовет проблемы с ее применением.

В патентном документе CN110755448 предложены жевательные таблетки карбоната кальция, в состав которых введен витамин D₃ для увеличения абсорбции кальция. Витамин D₃ вводится в виде частиц, у которых 50% частиц (d50) имеют размер в интервале от 100 до 300 мкм. Цель такого ограничения по размеру - обеспечение сходных размеров с частицами карбоната кальция при смешении для оптимального перемешивания и достижение однородности активных ингредиентов в готовой лекарственной форме. Полученные таблетки не растворимы в воде и влияние размера частиц на получение гидрофилизированной формы витамина D₃ не раскрыто.

В патентной заявке US20160089383 описана пищевая добавка с витамином D. Витамин D содержится в количестве от 400 МЕ до 10000 МЕ в известной пищевой добавке, и продукт содержит другие активные ингредиенты - от 10 мг до 250 мг генистеина, от 30 мг до 1000 мг ресвератрола, от 40 мг до 1000 мг кверцетина в дополнение к витамину D. Пищевая добавка может быть выполнена в форме капсулы, таблетки, драже, порошка, жевательной резинки или гранулы. Однако фармацевтическая форма, содержащая только витамин D₃, также не раскрыта.

В этих известных документах Колекальциферол не является единственным активным агентом в фармацевтических композициях, содержащих витамин D₃ и введение в организм других биологически активных веществ не всегда допустимо.

Наиболее близкой к заявленному решению является фармацевтическая композиция по международной заявке WO2009/101132, которая раскрывает рецептуру витамина D₃ в форме порошка/гранулята. Известная композиция содержит Колекальциферол, DL-альфа-токоферол, масло, имеющее триглицериды со средней длиной цепи, модифицированный крахмал, сахарозу, натриевую соль аскорбиновой кислоты и диоксида кремния. Известная композиция может быть расфасована в капсулы, однако она непригодна для получения таблеток.

Таким образом, существует потребность в разработке фармацевтической формы Колекальциферола, которую комфортно использовать, в том числе детям и людям преклонного возраста, и содержание Колекальциферола в которой можно точно дозировать. Таким условиям удовлетворяют водорастворимые таблетки, но водорастворимые таблетки, в которых Колекальциферол присутствует в гидрофилизированной форме неизвестны из уровня техники.

Задача настоящего изобретения заключается в создании лекарственной формы - водорастворимых таблеток Колекальциферола, при растворении которых получается прозрачный водный раствор, и способа их получения.

Для решения поставленной задачи предлагается водорастворимая таблетка для лечения и профилактики состояний, вызванных дефицитом витамина D, которая содержит терапевтически эффективное количество Колекальциферола в гидрофилизированной форме и, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество.

Наиболее важное преимущество водорастворимых таблеток заключается в комфортности использования и одновременно высокой точности дозирования. Поэтому водорастворимые таблетки обеспечивают более высокий комфорт для пациента, чем другие лекарственные формы.

Фраза «терапевтически эффективное количество» означает такое количество Колекальциферола, которое обеспечивает благоприятное лечебное или профилактическое действие при применении, включая лечение или профилактику состояний и заболеваний, связанных с дефицитом витамина D, в том числе профилактику и лечение рахита, и остеопороза, включая постменопаузальный остеопороз. Соответствующие заболевания и состояния были очень подробно раскрыты в уровне техники.

Предпочтительно в фармацевтическом продукте, разработанном для решения поставленной задачи, количество колекальциферола находится в диапазоне от 425 МЕ до 2300 МЕ в единичной дозе, более предпочтительно 500МЕ, 1000МЕ или 2000МЕ Колекальциферола в единичной дозе водорастворимой таблетки, что соответствует 12,5 мкг, 25 мкг и 50 мкг витамина D₃ в одной таблетке.

Согласно изобретению частицы, включающие Колекальциферол должны находиться в определенном заявленном интервале, а именно для частиц с Колекальциферолом d95 не превышает 180 мкм, т.е. 95 или более процентов по массе частиц, включающих Колекальциферол, должны проходить через сито 180 мкм.

Одновременно частицы указанного размера обеспечивают совместно с маннитолом и бензоатом натрия гидрофилизацию витамина D₃ и приемлемые сроки растворения, т.е. получение раствора при использовании новой лекарственной формы, а не эмульсии (образование раствора при растворении в воде перед приемом внутрь в течение не более 15 мин, и соответствие нормативным требованиям по показателю прозрачности).

Заявленная лекарственная форма имеет существенное преимущество, т.к. усваивается лучше, чем другие формы. Известно, что скорость и полнота всасывания зависят от вида лекарственной формы. Лучше всего всасываются растворы, далее по мере убывания следуют суспензии, капсулы, простые таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, и лекарственные формы с замедленным высвобождением ЛС (Клиническая фармакология и фармакотерапия : учебник / Под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М.: ГЭОТАР-Ме[1]диа, 2012, стр. 72).

Так, образуемый при применении водный раствор витамина D₃ всасывается лучше, чем масляный раствор. В частности, у недоношенных детей происходит недостаточное образование и поступление желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов. Аналогичные проблемы с биодоступностью масляных растворов/эмульсий будут у лиц с нарушением регуляции желчеобразования.

Кроме того, применение частиц Колекальциферола заявленного размера снимает проблему обеспечения однородного дозирования в таблетной смеси.

В качестве целевых добавок частицы, включающие Колекальциферол, содержат сахарид, и по меньшей мере еще одно вспомогательное вещество, выбираемое из масла, антиоксиданта, модифицированного крахмала, и добавки, повышающей текучесть.

Подходящие сахариды включают сахарозу, лактозу и их комбинацию. Предпочтительным сахаридом является сахароза, предпочтительное количество сахарида составляет от 12 до 22 мас.%.

Масло может быть натуральным, синтетическим, полусинтетическим или любой их комбинацией. Натуральное масло может быть произведено из любого источника (например, животного, растительного, грибкового, морского); синтетическое или полусинтетическое масло быть получено с использованием удобной технологии. Предпочтительно масло представляет собой смесь растительных триглицеридов со средней длиной цепи, главным образом, каприловой и каприновой кислот, или пальмовое, или кокосовое масло, или их смеси, наиболее предпочтительно триглицериды со средней длиной цепи. Предпочтительное количество триглицеридов составляет от 1 до 7 мас.%.

Антиоксиданты включают токоферол, смешанные токоферолы, токоферолы из натуральных или синтетических источников, бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бутилированный гидроксианизол (БГА), натуральные антиоксиданты, такие как розмариновый экстракт, пропилгалат, натриевую соль аскорбиновой кислоты, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту и любые другие, которые используются в производстве лекарственных веществ для людей, и их любые комбинации. Предпочтительным антиоксидантом является комбинация d,l-альфа-токоферола и натрия аскорбата кристаллического. Предпочтительное количество антиоксидантов составляет от 0,8 до 1,2 мас.% для токоферола и от 3,0 до 4,4 мас.% для аскорбата натрия.

Подходящие крахмалы включают растительные крахмалы, или модифицированные крахмалы, и их любые комбинации. Предпочтительным крахмалом является модифицированный крахмал, предпочтительное количество модифицированного крахмала составляет от 65 до 80 мас.%.

В качестве добавки, повышающей текучесть предпочтительно используется добавка, такая как диоксид кремния, чтобы обеспечить необходимые технологические параметры исходной смеси для получения частиц, содержащих Колекальциферол. Предпочтительное количество диоксида кремния составляет от 0,5 до 2,0 мас.%.

Однако проведенные исследования показали, что вышеописанные частицы/гранулы Колекальциферола в воде образуют однородную эмульсию, а не раствор, и кроме того, не поддаются таблетированию. Известно также, что растворы являются более предпочтительными для перорального введения по сравнению с суспензиями/эмульсиями, так как лекарственные средства в виде раствора значительно быстрее всасываются.

В результате проведенных экспериментов неожиданно оказалось, что включение в состав композиции маннитола и бензоата натрия, при условии, что по меньшей мере 95% частиц, включающих Колекальциферол, имеет размер менее 180 мкм, обеспечивает гидрофилизированную форму Колекальциферола, и полученные водорастворимые таблетки, характеризуются стабильностью в процессе хранения, необходимой прочностью и быстрой распадаемостью.

Увеличение размера частиц Колекальциферола свыше заявленного существенно отражается на времени распадаемости таблеток, и делает невозможным применение препарата в виде раствора из-за увеличения времени растворения и/или неполного растворения.

В рамках изобретения термин «гидрофилизированная форма Колекальциферола» означает, что действующее вещество при растворении лекарственной формы в воде переходит в раствор, и полученный раствор соответствует нормативным требованиям на прозрачность, т.е. витамин находится в гирофилизированной форме, в то время как для субстанции липофильного Колекальциферола известно, что вещество не растворимо в воде в физиологическом диапазоне рН. Наличие в составе маннитола или бензоата натрия само по себе также недостаточно для получения водного раствора.

Заявленная водорастворимая таблетка Колекальциферола изготавливается с использованием способа прямого прессования.

Одним из аспектов изобретения является применение частиц Колекальциферола, из которых по меньшей мере 95% частиц (по массе) имеют размер не более 180 мкм совместно с маннитолом и бензоата натрием для получения водорастворимых таблеток Колекальциферола, содержащих Колекальциферол в гидрофилизированной форме.

Предпочтительное количество вышеуказанных целевых добавок составляет на 1000 мас.ч. Колекальциферола

Маннитол - 3,2-7,6,

Бензоат натрия - 0,3-1,0.

Более предпочтительно маннитол применяют в количестве 4,0 - 7,25 мас.ч. и бензоат натрия в количестве 0,4 -0,8 мас.ч. на 1000 мас.ч. Колекальциферола.

Так как количество действующего вещества в единичной дозе крайне мало, то целесообразно использовать частицы, которые содержат Колекальциферол и другие вспомогательные вещества (далее - частицы Колекальциферола). Получение таких частиц известно из уровня техники, и они могут быть получены, например, распылительной сушкой эмульсии Колекальциферола, d,l-альфа-токоферола, и триглицеридов со средней длиной цепи, в водном растворе модифицированного крахмала, сахарозы, и натриевой соли аскорбиновой кислоты, в присутствии диоксида кремния, с последующим выделением нужной фракции. Получают промежуточный продукт - частицы Колекальциферола в виде порошка, у которого 95% частиц по массе имеют размер не более 180 мкм, т.к. размер частиц важный параметр для гидрофилизации/солюбилизации действующего вещества и подразумевает размер частиц витамина D₃, которые применяются для получения готовой лекарственной формы, или другими словами размер исходных частиц.

Содержание ингредиентов в полученном порошке составляет (Пример 1)

Витамин D₃ - 0,25 мас.%, сахароза - 17,5 мас %, натриевая соль аскорбиновой кислоты - 4,0 мас.%, триглицериды со средней длиной цепи - 3,0 мас.%, диоксид кремния - 1,2 мас.%, и DL-альфа-токоферол -1,0%, остальное - модифицированный крахмал.

Пример 2

К фракции полученного порошка из примера 1, у которого 95% частиц по массе имеют размер не более 180 мкм (проходят через сито 180 мкм), добавляют маннитол (7,6 мас.ч. на 1000 м.ч. Колекальциферола) и бензоат натрия (1,0 мас.ч. на 1000 мас.ч. Колекальциферола), и полученную смесь прессуют на таблетном прессе. Получают водорастворимые круглые плоскоцилиндрические таблетки белого цвета, образующие прозрачный раствор при растворение в воде, со сроком годности не менее 2 лет.

Испытания на прозрачность проводили в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0007.15 «Прозрачность и степень мутности жидкостей».

Количественное содержание Колекациферола (ВЭЖХ) - 503 МЕ, распадаемость - 0,6 мин.

Пример 3

К фракции полученного порошка из примера 1, у которого 100% частиц имеют размер не более 180 мкм, добавляют маннитол (3,2 мас.ч. на 1000 мас.ч. Колекальциферола) и бензоат натрия (0,45 мас.ч. на 1000 м.ч. Колекальциферола), и полученную смесь прессуют на таблетном прессе. Получают водорастворимые плоскоцилиндрические таблетки, образующие прозрачный раствор при растворении в воде.

Количественное содержание Колекациферола (ВЭЖХ) - 1017 МЕ, распадаемость - 0,6 мин.

Пример 4 получают аналогично примеру 2, добавляя маннитол в количестве 4,0 мас.ч. на 1000 м.ч. Колекальциферола м.ч и бензоат натрия в количестве 0,3 мас.ч. на 1000 м.ч. Колекальциферола к порошку из примера 1, у которого 100% частиц проходят через сито 180 мкм.

Получают водорастворимые плоскоцилиндрические таблетки, образующие прозрачный раствор при растворении в воде.

Количественное содержание Колекациферола (ВЭЖХ) - 1995 МЕ, распадаемость - 1,0 мин.

Полученные водорастворимые таблетки по примерам 2-4 соответствуют нормативным требованиям по однородности дозирования (ВЭЖХ), имеют истираемость менее 1% (ГФ РФ, прибор 2), и распадаются не более чем за 3 мин. Изучение срока годности полученных таблеток в условиях экспериментального хранения (при температуре 40°С и относительной влажности 75%) показал стабильность составов по всем показателям качества через 6 месяцев, что соответствует сроку хранения 2 года в естественных условиях. Полученные данные были подтверждены для состава по примеру 2 при хранении в естественных условиях (при температуре 25°С и относительной влажности 60%) в течение 2 лет.

Изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными выше, и специалист в данной области техники может легко выполнять различные варианты осуществления изобретения в пределах объема правовой охраны изобретения, требуемого формулой изобретения.

Другим аспектом изобретения является применение частиц Колекальциферола с заявленными размерами, маннитола и бензоата натрия для получения водорастворимых таблеток, при этом частицы Колекальциферола включают по меньшей мере одно вспомогательное вещество, и по меньшей мере 95% таких частиц (по массе) проходят через сито размером 180 мкм.

Разработанная технология получения водорастворимых таблеток Колекальциферола обеспечивает стабильную лекарственную форму, которая характеризуется быстрой распадаемостью, удовлетворительной прочностью, и образует прозрачный раствор при растворении в воде перед употреблением. Испытания на прозрачность проводили в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0007.15 «Прозрачность и степень мутности жидкостей».

Представленные ниже сравнительные опыты показывают уникальность заявленной технологии. Очевидная возможность получить «гидрофилизированную» форму липофильного действующего вещества введением в состав композиции обычно применяемых для этого солюбилизаторов, например полиэтиленгликоля, блок-сополимера полиэтиленгликоль-полиизопропиленгликоль-полиэтиленгликоль (полоксамера) или натрий лаурилсульфата оказалась безуспешной. Наличие натрийлаурилсульфата в лекарственной форме неожиданно существенно увеличило время распадения таблетки. Полоксамер и макрогол приводят к отсутствию прессуемости у таблетной массы или ее налипанию на пресс-инструмент для таблетирования. Введение дезинтегранта также не смогло решить вопрос с распадаемостью, которая улучшилась незначительно и составляла более 10 мин. Замена маннитола на другие наполнители (декстрозу, сорбитол или лактозу), либо применение больших по размеру частиц действующего вещества, чем размер частиц Колекальциферола по изобретению, также привела к отрицательному результату, анализы показали для готового продукта существенное повышение распадаемости, пониженное содержание действующего вещества и несоответствие требованиям по показателю прозрачности при растворении в воде.

Еще одним аспектом изобретения является применение заявленного способа получения для изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики дефицита витамина D в организме и состояний, обусловленных таким дефицитом. Оригинальная технология обеспечивает получение растворимой формы липофильного витамина D₃, которая образует прозрачный раствор при растворении в воде, а не эмульсию, как можно было ожидать. Благодаря заявленной технологии предложенная лекарственная форма усваивается лучше, чем другие формы и одновременно имеется возможность применять Колекальциферол с максимальной точностью дозирования в виде водного раствора.

Claims (5)

1. Водорастворимая таблетка для лечения или профилактики дефицита витамина D, которая включает Колекальциферол в гидрофилизированной форме, маннитол и бензоат натрия в качестве целевых добавок и общее количество Колекальциферола в таблетке является терапевтически эффективным, при этом по меньшей мере 95% исходных частиц Колекальциферола (по массе) имеют размер не более 180 мкм, маннитол и бензоат натрия содержатся в следующем отношении к действующему веществу, мас.ч. на 1000 мас.ч. Колекальциферола:

Маннитол - 3,2-7,6,

Бензоат натрия - 0,3-1,0.

2. Способ получения водорастворимой таблетки по п.1, по которому используют метод прямого прессования частиц Колекальциферола и целевых добавок – маннитола и бензоата натрия.

3. Применение частиц Колекальциферола, из которых по меньшей мере 95% частиц (по массе) имеют размер не более 180 мкм совместно с маннитолом и бензоатом натрия для получения водорастворимых таблеток Колекальциферола по п.1, содержащих Колекальциферол в гидрофилизированной форме.