JP2545479B2

JP2545479B2 - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2545479B2
Application number: JP2028139A
Authority: JP
Inventors: ビー．ウオルズドーフネイル; アレクサンドリデスジョージ; ワイ．シー．パクチャールズ
Original assignee: MITSUSHON FUAAMAKARU CO Inc
Current assignee: MITSUSHON FUAAMAKARU CO Inc
Priority date: 1989-02-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1996-10-16
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: JPH03223228A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は二元無機塩、特に単一化合物中にマグネシウ
ム、カリウムおよびクエン酸根を含む物質の新規組成物
に関する。本発明の一面は本発明の新規塩およびその合
成方法に関する。本発明の別の側面は好ましくは約1.1g
/c.cより大きい密度を有するクエン酸カリウムマグネシ
ウムおよびこのような塩から錠剤を製造する方法に関す
る。本発明の別の側面は単一塩でマグネシウム、カリウ
ムおよびクエン酸根を投与することにより食事中のマグ
ネシウムおよびカリウムを一層有効に補充する新規方法
に関する。

従来の技術および発明が解決しようとする課題規定食の栄養補給としてマグネシウム塩の使用は周知
である。残念なことに、マグネシウムの補給による効果
は急性下痢のような他の望ましくない副作用は目をつぶ
ってしばしば達成された。市販されている規定食のマグ
ネシウム補給品の別の欠点は目的のマグネシウム用量を
得るのに比較的大きい錠剤を必要としたことである。低
カリウム血症患者の治療のために塩化カリウムのような
カリウムも周知である。しかし、不整脈および下痢のよ
うな関連する副作用が問題になる。

最近、これらの望ましくない副作用のいくつかはカリ
ウムをクエン酸マグネシウムと一緒に投与することによ
り十分に調整できることがわかった。それにも拘らず、
市販のクエン酸マグネシウム製剤は比較的低密度である
ため、目的の用量を得るには大きな錠剤を必要とする問
題が残る。

或る環境下で医薬的に認められたカリウムおよびマグ
ネシウムの補給所要量を考慮して、およびクエン酸塩と
一緒に投与した場合これらのミネラルの改良された吸収
力および生物学的利用性を実証する最近の刊行データを
考慮して、単一塩にマグネシウム、カリウムおよびクエ
ン酸を含む食事用補給品が必要である。錠剤にした場
合、目的の用量を得るのに不必要な大きさの錠剤を必要
としない十分に濃密な形態のカリウムおよびマグネシウ
ムの双方を含有する塩から成る食事用補給品も必要であ
る。

課題を解決するための手段本発明によれば、従来の組成物が具有する多くの不利
を克服する新規組成物が供される。

本発明は単一物にマグネシウムおよびカリウムをクエ
ン酸根と同時に供する食事用補給品の製造に有用である
と信ずる。このような補給品は例えば利尿薬による治療
を受ける一方で、電解質の不均衡状態に苦しむ患者に投
与した場合特に有効である。

本発明の一態様によれば、本発明のクエン酸カリウム
マグネシウムの合成方法が供される。本発明方法によれ
ば、主題の塩は約1.0〜約1.3g/c.c、好ましくは約1.1g/
c.cより大きい範囲の密度を有するきわめて濃密形で製
造でき、それによって目的の用量を得るのに必要な錠剤
の大きさを小さくできる。

本発明の別の一態様によれば、単一塩でマグネシウ
ム、カリウムおよびクエン酸を投与することにより食物
マグネシウムおよびカリウムを一層有効に補給する方法
が供される。

本発明は従来の組成物より一層有効に吸収され、重い
副作用の殆んどない形で規定食カリウム、マグネシウム
およびクエン酸根を供する。

本発明のクエン酸カリウムマグネシウム組成物により
製造した規定食補給品は満足できるマグネシウム／カリ
ウム／クエン酸塩モル比を有し、容易に摂取しうる錠剤
形に容易に圧縮できる。本組成物を医薬用として製造す
る場合、１種又は２種の賦形剤のみを必要とするが予備
処理せずに材料を直接圧縮できる。

本発明は好ましい態様の次の記載を読み、例を参照す
ることにより一層よく理解できる。

新規化合物、二元無機塩はクエン酸、マグネシウム化
合物およびカリウム化合物の化学量論的量を好ましくは
次のように反応させることにより合成した： Mg²⁺＋4K⁺＋2H₃C₆H₅O₇→K₄Mg（C₆H₅O₇）_２＋6H⁺ 生成物の構造は確実にはわからないが、目的生成物の
可能な構造式は：である。

反応条件および反応体の相対濃度により、本発明組成
物のモノカリウム形は次のような拮抗反応で製造でき
る： Mg²⁺＋K⁺＋H₃C₆H₅O₇→KMgC₆H₅O₇＋3H⁺ 反応は水とクエン酸の混合物にマグネシウム化合物を
ゆっくり添加し、次いで反応混合物にカリウム化合物を
ゆっくり導入することにより開始するのが望ましい。

本発明の好ましい態様によれば、マグネシウム化合物
は炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、および水酸化
マグネシウムから成る群から選択するのがよい。酸化マ
グネシウムは価格の点で好ましいマグネシウム化合物で
あるが、炭酸マグネシウムを使えば反応混合物の温度は
一層良好に調整できる。カリウム化合物は炭酸カリウム
および重炭酸カリウムから成る群から選択することが好
ましい。炭酸カリウムは低価格のため一般に好ましい。

クエン酸を水とたえず撹拌しながら混合し、その後マ
グネシウム化合物およびカリウム化合物をクエン酸と引
き続き混合して濃密な水和混合物を製造する。この濃密
水和混合物はマグネシウムイオン、カリウムイオンおよ
びクエン酸イオンを約1:4:2の割合で含む濃厚「スラッ
シュ」であることを特徴とする。

マグネシウム化合物の添加中、混合物は温度は添加割
合の調整により約100℃以下に調整することが望まし
い。反応混合物の温度を約120℃以上に上昇すると、生
成物は分解する。マグネシウム化合物の添加中および添
加後の反応混合物の好ましい温度は約80℃である。

水和混合物は約10〜約20重量％の水分含量を有するこ
とが好ましい。水分含量が約10重量％以下に低下する
と、反応が不完全となり易い。約20重量％以上では、混
合物は経済的に不利であるペースト状稠度を長期間保有
する。

その後水和混合物をリボンミキサーで混合して顆粒又
は塊状から成る粒状マスにすることが好ましい。次にマ
スは粉砕し、乾燥して約1/8インチ（0.3cm）直径の最大
粒度および約０〜約５重量％の範囲の水分含量を有する
クエン酸カリウムマグネシウム組成物を製造する。こう
して製造したクエン酸カリウムマグネシウム組成物は好
ましくは約1.0〜約1.3g/c.c、もっとも好ましくは約1.1
g/c.cより大きい範囲の嵩密度（重量／粗容積）を有す
る。このばら材料を粉砕および粒状化して打錠に適する
医薬顆粒材料を製造する。

このばらのクエン酸カリウムマグネシウム組成物はカ
リウム、マグネシウムおよびクエン酸根の濃密源を表わ
しかつ直接圧縮できるので、クエン酸カリウムマグネシ
ウム錠剤製造用の好ましい前駆体である。錠剤組成物は
ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加し、混合
することにより形成する。

徐放性錠剤組成物はクエン酸カリウムマグネシウム、
ステアリン酸マグネシウムのような滑剤およびカルナウ
バロウのようなロウ材料を添加し、混合することにより
形成する。次にこれらの各錠剤組成物と複数型錠剤プレ
スに供給してクエン酸カリウムマグネシウム錠剤を形成
する。

こうして形成した好ましいクエン酸カリウムマグネシ
ウム錠剤は約27重量％のカリウム、４重量％のマグネシ
ウム、68重量％のクエン酸根を含むのが好ましく、1:4:
2のマグネシウム／カリウム／クエン酸根モル組成を有
する。非−ロウマトリックス錠剤は特徴として約1.7g/
c.cの密度を有し、ロウマトリックス錠剤は約1.5g/c.c
の密度を有する。審美的その他の目的のために、これら
の錠剤は糖、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウムお
よび酸化チタンなどのような物質を含む混合物により通
例の方法で被覆できる。

本発明のジクエン酸テトラカリウムモノマグネシウム
組成物はクエン酸カリウムマグネシウムの各10.5meq錠
剤（978mg）に7.0meqのカリウム（274mg）、3.5meqのマ
グネシウム（42mg）および10.5meqのクエン酸根（662m
g）を生成する有力な放出系である。

本発明は次例を参照して一層よく理解できる。

例１クエン酸粉末（120g）および水（30g）を大きなビー
カーで完全に混合した。純酸化マグネシウム（12.6g）
を急速撹拌しながら添加した。炭酸カリウム粉末（86.4
g）を４つの約等量部で導入し、各部分はCO₂の発生が緩
慢化し又は停止後に添加した。水（10g）を添加して反
応を完結させた。乾燥後、物質を粒状化し、1.1g/c.cよ
り大きい嵩密度を有することがわかった。錠剤密度はAr
chimedean法により測定した。この濃密クエン酸カリウ
ムマグネシウム顆粒は圧縮打錠し、3.5meq（42mg）のマ
グネシウム、7.0meq（274mg）のカリウムおよび10.5meq
（662mg）のクエン酸根を含有し、結合剤を添加しなく
ても、0.28インチ（7.11mm）/0.62インチ（1.6cm）の大
きさを有する錠剤を製造した。

例２本発明のきわめて濃密なクエン酸カリウムマグネシウ
ム錠剤を大規模に製造した。クエン酸粉末（48.03kg、2
50モル）および水（12kg）をColton7立方フィートリボ
ンミキサーに入れ２分混合した。酸化マグネシウム（5.
04kg、125モル）をおよその３等量部で添加し、それぞ
れ３分連続混合した。炭酸カリウム（69.1kg、500モ
ル）をおよその３等量部で添加し、別々に５分連続混合
した。水（4kg）を添加して反応を完結させた。混合は
２〜５分継続した。形成顆粒および塊状物質は前方にナ
イフを有し、スクリーンのないFitzmillに通し、トレー
に入れ、３時間150゜F（66℃）で乾燥した。乾燥生成物
を粒状化し、その嵩密度は1.1g/c.cより大きいことが分
かった。粒状化は3162AAスクリーンを有するFitzmill M
odel No.6を使用して行なった。

乾燥クエン酸カリウムマグネシウム組成物は1.0重量
％のステアリン酸マグネシウムと合せた。次に打錠組成
物は複数型錠剤プレスで打錠して、少なくとも約42mgの
マグネシウム、274mgのカリウムおよび662mgのクエン酸
根を含むクエン酸カリウムマグネシウム錠剤を得た。

Cotton＃216−16ステーションプレス、Vector＃247−
41ステーションプレス、又はManesty Rotopress−37ス
テーションプレスのような複数型錠剤プレスを使用でき
る。こうして得た錠剤は最終生成物であってもよく、又
はさらに加工できる。

これらの錠剤を物理的および審美的に改良するそれ以
上の加工は医薬技術に関連する当業者に周知の錠剤被覆
処理により達成できる。例えば、ポリビニルピロリドン
（PVP）、糖、水、炭酸カルシウムおよび二酸化チタン
を含む被覆をこれらの錠剤に施した。この被覆操作は医
薬品の通例的パン被覆手法によった。

例３例２の方法によったが、酸化マグネシウムを炭酸マグ
ネシウムで置換した。1.1g/c.cより大きい嵩密度を有す
るクエン酸カリウムマグネシウムを製造した。

例４例２の方法によったが、酸化マグネシウムを水酸化マ
グネシウムに置換した。1.1g/c.cにより大きい嵩密度を
有するクエン酸カリウムマグネシウムを製造した。

例５例２、３および４の方法によったが、炭酸カリウムの
代りに重炭酸カリウムを使用した。再び1.1g/c.cより大
きい嵩密度を有するクエン酸カリウムマグネシウムを得
た。

例６例２〜５の方法により製造したクエン酸カリウムマグ
ネシウムはカルナウバロウのようなロウ材料を添加する
ことにより徐放性錠剤の製造に使用できる。本発明によ
り製造した乾燥、粒状化クエン酸カリウムマグネシウム
は1.0重量％のステアリン酸マグネシウムおよび13.2重
量％のカルナウバロウと混合した。成分を５分混合後、
Manesty rotopressで打錠して1.6g/c.cの密度を有する
錠剤又は0.7c.cにつき１個の錠剤を得た。このような各
錠剤は978mgのクエン酸カリウムマグネシウムを含有
し、USP（方法II）の溶解パターンは次の如くであっ
た：経過時間溶解％ 0.5 35.7 1.0 48.4 2.0 68.5 3.0 81.6 4.0 91.5 5.0 94.8 6.0 100.0 この溶解プロフィルはロウレベルが最少であるに拘ら
ず、他のカリウム製剤でおこる公知の副作用を防止す
る。

ここに開示した、医薬組成物錠剤を経口投与すること
により、又はこれらの補給品を処方するために薬学教育
を受けかつ免許を受けた人々が有効であると見なすこと
ができるような剤型で、食物マグネシウム、カリウムお
よびクエン酸塩をこのような補給品を必要とする患者に
容易に補充できる。

チアジドがカルシウム過多尿腎結石症の最も普通の治
療に使われることは知られている。通常のカルシウム尿
症に関連するカルシウム腎結石の管理にも支持されてき
た。

しかし、チアジド治療に伴って、腎結石症への利用を
制限しているいくつかの問題点がある。１つは、チアジ
ドは腎臓においてカリウムやマグネシウムがロスされる
ことにより、低カリウム血症やマグネシウム欠損をおこ
しうることである。特に年寄りに共通していることで、
この合併症により筋薄弱、ケイレンおよび重大な不整脈
をおこすことである。２つは、引き起こされたカリウム
とマグネシウムのロスはカルシウム塩の結晶化阻害剤で
あるクエン酸塩の腎臓による排出を修復しうる。その結
果、チアジドの低カルシウム尿作用とは反対に、阻害剤
活性が減少することにより、チアジド治療の間に石形成
の再発がおこりうる。カルシウム過多尿腎結石症のコン
トロールにチアジドを利用する多くの報告があるにかか
わらず、チアジド単独を使用する実験は全く満足のいく
ものではなく、再発率は37.5〜57.1％である。

上記の問題はクエン酸カリウムにより一部解消するこ
とができる。クエン酸カリウムはチアジドで治療した腎
結石症をもつカルシウム過多尿血症患者の低カリウム血
症の発達を回避し、クエン酸塩の排出を増大しそしてチ
アジド治療で再発した患者の石形成の繰り返しを防ぐこ
とが分かっていた。

しかし、クエン酸カリウムによる治療はチアジド−誘
因マグネシウム欠損を回避しない。この要件は理論的に
はクエン酸マグネシウムにより満足しうる。クエン酸マ
グネシウムは酸化マグネシウムより一層よく溶けかつ吸
収しうることが分かった。残念なことに、マグネシウム
塩を少量ずつ分けて服用させたとき、クエン酸マグネシ
ウムも酸化マグネシウムと同じマグネシウム尿効果およ
びクエン酸尿効果を有することが分かった。

クエン酸カリウムによる別の問題は、各錠剤に含まれ
る少量のクエン酸マグネシウム（5meq）による貧しい患
者の屈従である。したがって、平均用量Urocit−Ｋ（50
meq/日）に維持された患者は一日にこの薬を10錠とる必
要がある。

本明細書に記載の四カリウム−マグネシウムジクエン
酸塩を食事に補給して患者に利用可能な利点は、その予
期せざる望ましい処方特性に寄与できると考えられる。
したがって、クエン酸カリウムマグネシウムの１錠には
7meqカリウム、3.5meqマグネシウムおよび10.5meqクエ
ン酸塩を含む。反対に、クエン酸カリウムマグネシウム
と同じサイズの現在利用できるクエン酸カリウム（Uroc
it−Ｋ）はわずか5meqのカリウム（29％未満）、5meqの
クエン酸塩（52％未満）およびマグネシウムなしを含む
に過ぎない。クエン酸カリウム50meq/日の代表的用量を
とる患者について考えてみる。その患者は50meqカリウ
ムおよび50meqクエン酸塩を得るためには10錠とる必要
がある。反対に、等量のカリウム（49meq）、クエン酸
塩（73.5meq）およびマグネシウム（24.5meq）を得るた
めに、わずか７錠のクエン酸カリウムマグネシウムをと
ればよい。

食事補給体として本明細書に開示されている四カリウ
ム一マグネシウムジクエン酸塩の価値はそのすぐれた溶
解性によっても促進される。４錠のクエン酸カリウムマ
グネシウム（28meqK、14meqMgおよび42meqクエン酸塩を
含有、高い単一用量を示す）は37℃、15分温置して300m
lの水に完全に溶けることが分かった。

例７製造した四カリウム一マグネシウムクエン酸塩の形で
経口投与した時のカリウム、マクネシウムおよびクエン
酸塩のすぐれた生物利用性を証明するために研究を行っ
た。３つの普通の問題を使って行った。定性的に類似の
知見を得た。１つの主題の結果は以下に詳しく述べる。

主題は３つの実験相からなる。１つの相では、患者は
クエン酸カリウム（10錠のUrocit−Ｋまたは50meqカリ
ウムとクエン酸塩）をとり、２番目にクエン酸マグネシ
ウム（2.5錠は25meqマグネシウムとクエン酸塩を含
有）、および３番目にはクエン酸カリウムマグネシウム
（７錠は49meqK、73.5meqクエン酸塩および24.5meqMgを
含有）をとった。各塩を経口摂取した後一定間隔で24時
間尿を集めた。

クエン酸カリウムマグネシウムからのカリウム生物利
用性をクエン酸カリウムの場合と比較した。各時間で、
クエン酸カリウムマグネシウム（49meqカリウム含有）
またはクエン酸カリウム（50meqカリウム含有）を摂取
した後の尿中カリウムとクエン酸マグネシウムをとった
あと（対照区、カリウムなし）の対応する時間の尿中カ
リウムとの差をみた。尿中カリウムの蓄積的増加（カリ
ウムの生物的利用性を示す）は第７図に示す。図示のよ
うに、カリウムの生物的利用性は２つの処方区（クエン
酸カリウムマグネシウムとクエン酸カリウム）の間で均
等であった。

クエン酸カリウムマグネシウムからのマグネシウムの
生物的利用性をクエン酸マグネシウムの場合と比較し
た。各時間（経口投与についで）で、クエン酸カリウム
マグネシウム（24.5meqマグネシウム含有）またはクエ
ン酸マグネシウム（25meqマグネシウム含有）を摂取し
た後の尿中のマグネシウムとクエン酸カリウムをとった
（対照区、マクネシウムなし）後対応する時間で得た場
合との尿中のマグネシウムとの差を計算した。尿中マグ
ネシウムの蓄積的増加は第８図に示す。２つの処方区の
マグネシウムの生物的利用性は均等であった。

クエン酸カリウムマグネシウムからのクエン酸塩の生
物的利用性をクエン酸カリウムとクエン酸マグネシウム
の場合と比較した。各時間で、クエン酸カリウムマグネ
シウム（73.5meqクエン酸塩）、クエン酸カリウム（50m
eqクエン酸塩）またはクエン酸マグネシウム（25meqク
エン酸塩）を摂取した後の尿中クエン酸塩を塩化カリウ
ムを摂取（対照区、クエン酸塩なし）した後に得た場合
の尿中クエン酸塩との差を計算した。クエン酸塩の蓄積
的増加は他の２つの場合に比較してクエン酸カリウムマ
グネシウムで一層大きかった（第９図参照）。

例８本発明方法により製造した四カリウム一マグネシウム
ジクエン酸の生理的−物理化学的作用を比較実験した。
２人の患者を使って行い、結果は以下に詳述する。

各患者は５段階の実験を行った。すなわち、プラシー
ボ、塩化カリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネ
シウムおよびクエン酸カリウムマグネシウムである。結
果（２人の患者の平均値）は第１表に示す。塩化カリウ
ムと比較して、クエン酸カリウムマグネシウムは尿中の
pH、マグネシウムおよびクエン酸塩は高かった。クエン
酸カリウムに比較して、クエン酸カリウムマグネシウム
はクエン酸塩の排出が大きく、かつマグネシウムの排出
を促進した。クエン酸マグネシウムに比較して、クエン
酸カリウムマグネシウムは尿中のpHとクエン酸塩の値は
大きかった。最後に、プラシーボと比較して、クエン酸
カリウムマグネシウムは尿中のpH、マグネシウム、カリ
ウムおよびクエン酸塩の値は高く、カルシウムおよび修
酸塩の値は低かった。

クエン酸カリウムマグネシウムは塩化物の欠乏がひど
い稀な患者を除いて、チアジド−誘導低カリウム血症を
予防する上で、塩化カリウムと同様に有効であることが
予期される。クエン酸カリウムマグネシウムはマグネシ
ウムの「クエン酸尿作用」および高含量のクエン酸塩に
より、クエン酸塩の排出を増大する点でクエン酸カリウ
ムより一層有効であるかも知れない。さらに、クエン酸
カリウムマグネシウムとしてマグネシウムを供するのは
尿中のマグネシウム（吸収されたマグネシウムから）を
増大しかつ尿中の修酸塩（消化管のマグネシウムにマグ
ネシウムが結合することから）を減少する。クエン酸カ
リウムマグネシウムはそのクエン酸含量が高いから、ク
エン酸マグネシウムよりクエン酸塩の排出を一層促進す
る。最後に、クエン酸カリウムマグネシウム由来のアル
カリ負荷はカルシウムの排出を一層減少させることは理
論的に可能である。この作用はマグネシウムの適度なカ
ルシウム尿作用と反対である。したがって、クエン酸カ
リウムマグネシウムは修酸カルシウムの尿飽和を下げる
ことおよびその阻害剤活性を上げる点でクエン酸カリウ
ムまたはクエン酸マグネシウムより一層有効である。

したがって、本発明はマグネシウムやカリウムを含む
食事補給体の製造および使用に従来利用されていない利
点を供するものである。さらに、他の微量要素やミネラ
ルを本発明の組成物に配合して他の有用な組成物をつく
ることも医薬分野の当業者には明白なことである。

【図面の簡単な説明】

第１図はジクエン酸四カリウムモノマグネシウムのHNMR
スペクトルである。第２図はジクエン酸四カリウムモノマグネシウムのCNMR
スペクトルである。第３図は0.1Nクエン酸塩のCNMRスペクトルである。第４図はクエン酸カリウムの1Rスペクトルである。第５図はジクエン酸四カリウムモノマグネシウムの1Rス
ペクトルである。第６図はクエン酸マグネシウムの1Rスペクトルである。第７図は尿カリウムの蓄積的増加を示す。第８図は尿中マグネシウムの蓄積的増加を示す。第９図は尿中クエン酸塩の蓄積的増加を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献英国特許1403900（ＧＢ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】マグネシウムイオン：カリウムイオン：ク
エン酸イオンが約1:4:2の比を有する、単一塩として高
嵩密度のクエン酸マグネシウムカリウムを含有すること
を特徴とする、マグネシウムやカリウムの補給物として
有用な医薬組成物。
【請求項２】塩は約1.0と約1.3g/ccの間の嵩密度を有す
る、請求項１記載の組成物。
【請求項３】塩は約1.1g/ccより小さくない嵩密度を有
する、請求項２記載の組成物。
【請求項４】塩は約1.1g/ccの嵩密度を有する、請求項
３記載の組成物。
【請求項５】組成物を錠剤化し、かつその錠剤中に約27
重量％のカリウム、約４重量％のマグネシウムおよび約
68重量％のクエン酸を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項６】約10.5meqのクエン酸マグネシウムカリウ
ムを含むように組成物を錠剤化し、各錠剤には約7.0meq
のカリウム、約3.5meqのマグネシウムおよび約10.5meq
のクエン酸塩を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項７】組成物を錠剤化し、各錠剤には約42mgのマ
グネシウム、約274mgのカリウムおよび約662mgのクエン
酸塩を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項８】塩の水分量は５重量％未満である、請求項
１記載の組成物。
【請求項９】塩の最大粒度は直径約0.3cmである、請求
項１記載の組成物。