CN113993506A - 包含二甲双胍和柠檬酸钙的药物剂型 - Google Patents

包含二甲双胍和柠檬酸钙的药物剂型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，和b)柠檬酸钙。在本发明的一个优选实施方式中，所述剂型还包含维生素B12。本发明还涉及其预防或缓解二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍的用途。

Description

包含二甲双胍和柠檬酸钙的药物剂型
技术领域
本发明涉及二甲双胍用于治疗2型糖尿病的用途。
背景技术
在长期使用二甲双胍期间，维生素B12的吸收可能会减少。例如，
Figure BDA0003413552810000011
的产品专论包含以下警告：
“长期使用
Figure BDA0003413552810000012
治疗已经与血清维生素B12水平降低有关，这可能导致周围神经病变。据报道，在维生素B12缺乏的情况下使用
Figure BDA0003413552810000013
治疗出现了严重的周围神经病变病例(参见不良反应(ADVERSE REACTIONS)，上市后的不良药物反应)。建议监测血清维生素B12水平。"
Figure BDA0003413552810000014
只是销售的盐酸二甲双胍片的一个品牌。类似的警告可以在其他药品制造商的包装说明书中找到。
Bauman等人已经表明，增加碳酸钙的摄入量可以逆转二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍(Diabetes Care，第23卷，第9期，2000年9月，第1227-1231页)。在Bauman研究中，患者被给予两种片剂：普通的二甲双胍片，以及普通的二甲双胍片和包含碳酸钙的膳食补充剂。
尽管膳食补充剂是可容易获得的，但是已知当需要定期服用两片片剂而不是一片片剂时，患者的依从性众所周知很低。对于老年糖尿病患者来说尤其如此，因为糖尿病患者中往往存在进一步的联合用药。联合用药增加了所谓的“丸剂计数”(即要施用的片剂的数量)，并且因此增加了不良疗法依从性的风险。
如果一个片剂包含处方药(Rx)，而第二片剂可在超市购买，则患者依从性会变得甚至更差。到目前为止，患者只是不习惯联合摄入来源于非常不同的供应渠道的片剂。
此外，因维生素B12缺乏导致的症状发生得相当缓慢，并且可能与由慢性高血糖和糖尿病引起的症状无法区分。因此，省略一种或两种碳酸钙补充剂将不会立即使患者的病症恶化。这也会不利地影响患者的依从性，因为在服药期间感觉不到多少缓解会影响患者中断治疗方案的决定。
本发明要解决的问题是当应用由Bauman等人(Diabetes Care 23:1227-1231,2000)建议的治疗方案时提高患者的依从性。
因此，需要一种固定剂量组合(fixed-dose combination,FDC)，所述固定剂量组合预防或逆转二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍，并且提高患者依从性，没有副作用或副作用小，是储存稳定的，易于吞咽，易于制造，并且符合制药行业的质量标准。
发明内容
离子钙是B12-IF复合物附着至回肠细胞表面受体所必需的。因为二甲双胍与钙竞争粘膜细胞膜，所以维生素B12吸收障碍是与离子钙至少部分可逆的。
钙离子必须是固体形式才能压制成片剂。因此，使用包含钙离子的钙盐。许多钙盐是已知的。在食物中，使用钙盐，例如乳酸钙、二磷酸钙和磷酸三钙。乳糖酸钙是一种白色粉末，其用作药物的悬浮剂。硬脂酸钙是一种已知的润滑剂，并且在烘焙中，单磷酸钙被用作膨松剂。用于潜在口服使用的钙盐的清单还包括例如亚硫酸钙、硅酸钙和乙酸钙的化合物。
通过选择柠檬酸的钙盐作为所需钙离子的来源，解决了构成本发明的基础的问题。
不同种类的柠檬酸钙是已知的。示例有无水柠檬酸钙或其水合形式，例如二柠檬酸三钙四水合物或柠檬酸钙六水合物。
在本发明的上下文中，二柠檬酸三钙四水合物是优选的。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种口服固定剂量组合(fixed-dose combination,FDC)，所述口服固定剂量组合包含二柠檬酸三钙四水合物和二甲双胍或其药学上可接受的盐。本发明的一个特别优选的实施方式涉及一种口服固定剂量组合(FDC)，所述口服固定剂量组合包含二柠檬酸三钙四水合物和盐酸二甲双胍。
各种固定剂量组合是已知的。在本发明的上下文中，固定剂量组合优选为固体口服剂型，例如胶囊剂或片剂。
对于固体口服剂型的制造来说，选择柠檬酸钙是令人惊讶的，因为至少乍一看，它会产生非常大的固体口服剂型。这种大片剂或胶囊剂不能提高患者依从性，因为它们难以吞咽。如果将二柠檬酸三钙四水合物用作柠檬酸钙，则所述不希望的大小增加尤其明显。
所述体积/大小的不希望增加是由于与碳酸钙相比，每克柠檬酸钙的钙离子量相对较少。碳酸钙是在Bauman研究中施用的钙盐。
1克碳酸钙(CaCO3；100,09g/mol)包含比一克二柠檬酸三钙四水合物([Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O；570.5g/mol)明显更多数量的钙离子(以mol计)。这是相关的，因为在Bauman研究中使用了相对大量的口服碳酸钙(1.2g/天，对应于0.012mol的Ca2+)。为了施用0.012mol的Ca2+，必须将6.8g二柠檬酸三钙四水合物压制成片剂或与常用量的二甲双胍一起装入胶囊。
这看上去几乎不可能。
本发明人发现了一种令人惊讶的方式来提供了相当小的固体口服剂型，所述相当小的固体口服剂型包含柠檬酸钙，并且预防或逆转二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍。
本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含二柠檬酸三钙四水合物和盐酸二甲双胍。
柠檬酸钙的双重功能性
令人惊讶的是，柠檬酸钙的添加导致片剂变硬，而不会不利地影响片剂的崩解时间。因此，在本发明的上下文中，柠檬酸钙具有双重功能性：医疗功能(例如，至少部分逆转维生素B12吸收障碍)和盖仑功能(作为片剂硬化剂)。换句话说，向二甲双胍中添加柠檬酸钙会产生这样的片剂，所述片剂逆转或减少维生素B12吸收障碍并且同时具有最佳的片剂硬度。
由于柠檬酸钙的双重功能性，可以省略其他赋形剂，或者可以减少它们在片剂中的量。因此，柠檬酸钙的缺点(即由于每克柠檬酸钙的Ca2+量有限而导致的大片剂大小)可以通过省略或减少通常添加以促进片剂压实的其他赋形剂来部分补偿。每种不需要添加的赋形剂都会使片剂变小，简化制造过程和/或降低货物销售成本(cost of goods sold,COGS)。
因此，本发明还涉及柠檬酸钙作为双功能化合物的用途，其中所述两种功能是(i)增加片剂硬度和(ii)预防或逆转二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍。
柠檬酸钙的高溶解度和生物利用度
Bauman等人教导每天施用1.2g碳酸钙。理论上，这对应于摄入0.012mol的Ca2+。然而，在实践中，由于碳酸钙具有有限的溶解度，所以患者可利用的Ca2+将少于0.012mol。
柠檬酸钙的溶解度高于碳酸钙的溶解度。此外，已经表明柠檬酸钙具有比碳酸钙更好的生物利用度(Tondapu等人，Comparison of the Absorption of CalciumCarbonate and Calcium Citrate after Roux-en-Y Gastric Bypass,OBES SURG(2009)19:1256)。
柠檬酸钙的高溶解度和/或生物利用度允许减少口服剂型中钙盐的量。因此，将少于6.8g的二柠檬酸三钙四水合物压制成片剂就足以获得与添加1.2g碳酸钙相同或至少相似的效应(对应于Bauman研究中的0.012mol的Ca2+)。并且由于二柠檬酸三钙四水合物的量减少，所以片剂大小变得对于方便的口服施用可接受。
因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含柠檬酸钙和二甲双胍或其药学上可接受的盐，其中所述固体口服剂型包含小于0.012mol的Ca2+，优选小于0.006mol的Ca2+，最优选小于0.001mol的Ca2+。
增强柠檬酸钙的医疗功能
肝脏、鱼类、奶酪和其他食物中含有维生素B12。然而，即使患者的营养物包括含有维生素B12的食物，在长期使用二甲双胍后，患者的维生素B12血清水平也可能最终降低。这是由于维生素B12吸收障碍。吸收障碍意味着食物的维生素B12的明显少于100％被吸收。
一种提高患者的维生素B12血清水平的方式是提高对来自食物的维生素B12的吸收。如Bauman等人所表明，这可以通过口服碳酸钙来实现。
在本发明的一个优选实施方式中，通过同时施用维生素B12来提高Ca2的医疗效应。因此，不仅仅是改善维生素B12的吸收，还增加了维生素B12的日摄入量。在本发明的这个实施方式中，进一步减少柠檬酸钙的量是可接受的，因为如果维生素B12的吸收障碍仅被部分逆转，则相对于吸收障碍完全逆转的缺口将通过增加维生素B12的摄入来填补。减少柠檬酸钙的量的益处是固体口服剂型的大小更小；并且因为更小的片剂/胶囊更容易吞咽，所以提高了患者依从性。
因此，本发明还涉及用于减小包含二甲双胍和柠檬酸钙的片剂的大小的方法，其中所述片剂的柠檬酸钙被维生素B12部分替代。本发明还涉及用于减小包含二甲双胍和柠檬酸钙的胶囊剂的大小的方法，其中所述胶囊剂的柠檬酸钙被维生素B12部分替代。本发明的一个优选药物剂型是片剂或胶囊剂，并且包含0.0001mol至0.012mol的Ca2+，优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
朝向实现最佳反应：管理潜在副作用
如今，患者通过互联网告知自己，并且搜索“碳酸钙”将揭露定期摄入碳酸钙可能会增加肾结石的风险。不管互联网搜索是否揭露了真相，它都会对患者依从性产生影响。
柠檬酸钙不仅是一种令人惊讶的多功能化合物，它还有望被患者很好地感知，因为柠檬酸钙没有触发肾结石的历史。相比之下：已知尿柠檬酸盐降低草酸钙和磷酸钙的尿过饱和，草酸钙和磷酸钙是肾结石中最常见的结晶物质之一(Usui等人，Urinary Citratein Kidney Stone Disease Tokai J Exp Clin Med.，第28卷，第2期，第65-70页，2003)。
因此，本发明还涉及柠檬酸钙用于在用包含二甲双胍或其药用盐和至少一种钙离子源的药物剂型进行治疗时消除或降低发展出肾结石的风险的用途。
附图说明
为了测试不同来源的离子钙的影响，制备了四种类似的片剂。图1示出了四种片剂的压缩曲线。F破碎是轴向破碎片剂所需的力。F压制是在压片期间由上冲头发展出的力。
为了测试两种不同粘合剂的影响，制备了两种类似的片剂。两种片剂都含有二柠檬酸三钙四水合物作为钙离子源。图2a示出了两种片剂的压缩曲线。
同样，为了测试两种不同粘合剂的影响，制备了两种类似的片剂。然而，这一次，这两种片剂包含碳酸钙作为离子钙源。图2b示出了两种片剂的压缩曲线。
具体实施方式
本发明的一个优选实施方式涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含柠檬酸钙、二甲双胍和维生素B12。.柠檬酸钙在胃中具有极好的溶解度，并且在回肠中显示较少或几乎没有沉淀。同时口服施用柠檬酸钙和维生素B12以特别有效的方式预防或逆转了二甲双胍诱发的维生素B12缺乏。通过提供包含所有三种成分(即柠檬酸钙、二甲双胍和维生素B12)的固定剂量组合，实现了特别好的患者依从性。
定义
在本发明的上下文中，术语“柠檬酸钙”是指柠檬酸的任何钙盐。因此，该术语包括柠檬酸一钙、柠檬酸二钙和柠檬酸三钙。在本发明的一个优选实施方式中，术语“柠檬酸钙”是指任何类型的柠檬酸三钙盐。已知的柠檬酸三钙盐包括无水柠檬酸钙(即，Ca3(C6H5O7)2)和二柠檬酸三钙四水合物(即[Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O)。因此，术语“柠檬酸钙”优选是指无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物、或它们的混合物。在本发明的上下文中，“Ca2+”被称为离子钙或钙离子。
维生素B12是众所周知的水溶性维生素。在本发明的上下文中，术语“维生素B12”是指维生素B12的任何同效维生素，并且包括维生素B12衍生物和/或维生素B12代谢物。然而，优选地，术语“维生素B12”是指氰钴胺。氰钴胺可以通过使用合适的微生物进行发酵来生产。
在本发明的上下文中，可以使用结晶维生素B12。结晶维生素B12是商购可得的。
然而，在本发明的一个优选实施方式中，使用经喷雾干燥的维生素B12制剂。表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含维生素B12和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精柠檬酸和改性食物淀粉。在本发明的一个优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉。通常，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指水溶性或水分散性粉末，基于经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述水溶性或水分散性粉末包含0.01重量％至1重量％，优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。因此，在本发明的最优选实施方式中，表述“经喷雾干燥的维生素B12制剂”是指通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，其中所述赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉，并且其中基于所述粉末的总重量，所述粉末包含1重量％或更少的氰钴胺。
二甲双胍是一种众所周知的的药物。在本发明的上下文中，术语“二甲双胍”可以指二甲双胍或其药学上可接受的盐。二甲双胍的可能最著名的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。因此，在本发明的最优选实施方式中，术语“二甲双胍”是指盐酸二甲双胍。本发明的药物剂型优选包含500mg的盐酸二甲双胍或1000mg的盐酸二甲双胍。在本发明的一个优选实施方式中，药物剂型是包含1000mg的盐酸二甲双胍的片剂或胶囊剂。
二甲双胍具有不良的紧密性(compactibility)和流动性。因此，二甲双胍优选在压片之前造粒。在这种造粒过程期间，将二甲双胍转化为易于压缩的自由流动、基本上无尘的颗粒。在本发明的上下文中，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含二甲双胍或其药用盐的颗粒。优选地，术语“颗粒状二甲双胍”是指包含至少一种赋形剂和基于颗粒的总重量至少50重量％的二甲双胍的颗粒，其中所述赋形剂优选为粘合剂和/或润滑剂。合适的粘合剂列举在例如Arndt等人，“Roll Compaction and Tableting of High Loaded MetforminFormulations Using Efficient Binders”,AAPS PharmSciTech,2018年7月，第19卷，第5期，第2068-2076页中。在本发明的上下文中，术语“颗粒状二甲双胍”包括二甲双胍的颗粒状药学上可接受的盐，例如颗粒状盐酸二甲双胍。因此，术语“颗粒状二甲双胍”可以指包含基于颗粒的总重量至少50重量％的盐酸二甲双胍和至少一种赋形剂的颗粒，其中所述赋形剂优选为粘合剂和/或润滑剂。颗粒状二甲双胍是商购可得的。可在Vistin Pharma(Oslo,Norway)获得的DC级92.6％二甲双胍颗粒包含硬脂酸镁作为润滑剂。因此，在本发明的最优选实施方式中，术语“颗粒状二甲双胍”是指基于颗粒的总重量，包含硬脂酸镁和至少90重量％的盐酸二甲双胍的颗粒。
在本发明的上下文中，术语“药物剂型”优选是指口服剂型。尽管二甲双胍的液体口服剂型是已知的(例如印度的
Figure BDA0003413552810000081
)，但是术语“药物剂型”优选是指固体口服剂型，例如片剂、胶囊剂和粉末剂。粉末(例如用于口服溶液的粉末)通常包装在小袋或棒状包装中。或者，粉末可以填充到两片式胶囊(例如大小为0、00或000的明胶胶囊)中。在本发明的一个优选实施方式中，术语“药物剂型”是指选自由片剂、胶囊剂和粉末剂组成的组的固体口服剂型。在本发明的更优选实施方式中，术语“药物剂型”是指片剂或胶囊剂。在本发明的最优选实施方式中，术语“药物剂型”是指压制片剂。优选地，本发明的片剂的重量小于2500mg，更优选小于2000mg，最优选小于1800mg。类似地，本发明的胶囊剂的重量优选小于1600mg，更优选小于1200mg，最优选小于1000mg。
微晶纤维素(microcrystalline cellulose,MCC)是一种众所周知的通过纤维素的酸水解制备的赋形剂。在工业规模上，MCC是通过使用稀无机酸水解木材和/或棉花纤维素获得的。然后将经处理的浆状物进行冲洗，并在有或没有附加加工步骤(例如研磨)的情况下进行喷雾干燥。市场上有多种类型的微晶纤维素(MCC)是可得的。在本发明的上下文中，术语“微晶纤维素”包括由部分解聚的纤维素组成的任何类型的微晶纤维素，例如在T.Vehovec等人：“Influence of different types of commercially availablemicrocrystalline cellulose on degradation of perindopril erbumine andenalapril maleate in binary mixtures”,Acta Pharm.62(2012)，第518页的表1中列出的赋形剂。排除了硅化微晶纤维素，例如
Figure BDA0003413552810000091
SMCC。在本发明的上下文中，术语“硅化微晶纤维素”是指包含微晶纤维素(MCC)和二氧化硅例如胶体二氧化硅(colloidalsilicon dioxide,CSD)的赋形剂。
药物剂型
本发明涉及一种药物剂型，所述药物剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)柠檬酸钙，和
c)维生素B12。
本发明的一个优选实施方式涉及一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)柠檬酸钙，和
c)维生素B12。
本发明的一个更优选实施方式涉及一种片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)柠檬酸钙，和
c)维生素B12
其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
在本发明中，盐酸二甲双胍是二甲双胍的优选的药学上可接受的盐。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂、胶囊剂或粉末剂，所述片剂、胶囊剂或粉末剂包含：
a)500mg盐酸二甲双胍或1000mg盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)任选地维生素B12。
在本发明中，柠檬酸钙优选是指无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物、或它们的混合物。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含：
a)盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)维生素B12
其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
在片剂压制期间，当使用颗粒状二甲双胍时，可以避免或至少减少顶裂。因此，本发明还涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)颗粒状二甲双胍，优选颗粒状盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)维生素B12。
在本发明中，维生素B12优选是指氰钴胺。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含：
a)500mg盐酸二甲双胍或1000mg盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)氰钴胺
其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
维生素B12的含量均匀性可以通过使用经喷雾干燥的维生素B12制剂来显著改善。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂、胶囊剂或粉末剂，所述片剂、胶囊剂或粉末剂包含：
a)盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，优选至少一种经喷雾干燥的氰钴胺制剂。
本发明的又一优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)颗粒状盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)至少一种经喷雾干燥的氰钴胺制剂
其中所述片剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
本发明的另一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含至少一种颗粒，其中所述颗粒包含：
a)盐酸二甲双胍，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)至少一种经喷雾干燥的氰钴胺制剂。
令人惊讶的是，当使用二柠檬酸三钙四水合物代替无水柠檬酸钙时，可以提高片剂硬度。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)维生素B12
其中所述片剂的重量优选小于2500mg，更优选小于2000mg，最优选小于1800mg。
本发明的一个更优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)盐酸二甲双胍，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)维生素B12，优选地氰钴胺。
本发明的又一优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)盐酸二甲双胍，优选颗粒状盐酸二甲双胍，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)至少一种经喷雾干燥的氰钴胺制剂。
本发明的一个更优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)盐酸二甲双胍，优选颗粒状盐酸二甲双胍，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，
其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选是通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，并且
其中所述至少一种赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉，并且
其中基于粉末的总重量，所述粉末优选包含1重量％或更少的氰钴胺。
本发明还涉及二柠檬酸三钙四水合物用于增加包含二甲双胍或其药学上可接受的盐的片剂硬度的用途，其中将二柠檬酸三钙四水合物添加到所述片剂中。
令人惊讶的是，当使用微晶纤维素代替硅化微晶纤维素时，片剂硬度可以进一步提高。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)二柠檬酸三钙四水合物，
c)任选的维生素B12，和
d)微晶纤维素，
其中基于片剂的总重量，所述片剂包含小于1重量％，优选小于0.5重量％，最优选小于0.1重量％的硅化微晶纤维素，并且其中所述片剂优选不含硅化微晶纤维素。
因此，本发明的最优选实施方式涉及一种片剂，所述片剂包含：
a)盐酸二甲双胍，优选颗粒状盐酸二甲双胍，
b)二柠檬酸三钙四水合物，
c)至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂，和
d)微晶纤维素，并且
其中基于片剂的总重量，所述片剂包含小于1重量％，优选小于0.5重量％，最优选小于0.1重量％的硅化微晶纤维素，并且
其中所述经喷雾干燥的维生素B12制剂是通过将包含氰钴胺和至少一种赋形剂的水溶液喷雾干燥能够获得的粉末，并且
其中所述赋形剂优选选自由以下项组成的组：柠檬酸钠、柠檬酸三钠、柠檬酸、麦芽糖糊精和改性食物淀粉，并且
其中基于粉末的总重量，所述粉末优选包含1重量％或更少的氰钴胺。
本发明的一个不太优选的实施方式涉及一种液体。一个优选的液体口服剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，以及
c)维生素B12。
由于所选柠檬酸钙的性质，这种液体口服剂型具有良好的储存稳定性。
制备药物剂型的方法
在本发明的一个实施方式中，药物剂型是粉末剂。这种粉末剂可以通过混合粉末剂的组分来制备。混合是实现所需含量均匀性所必需的。与选择的混合方法无关，如果使用经喷雾干燥的维生素B12制剂，则含量均匀性得到改善。合适的经喷雾干燥的维生素B12制剂可以从
Figure BDA0003413552810000141
Nutritional Products作为“维生素B12 1％SD”或“维生素B12 0.1％WS”商购获得。在本发明的上下文中，商购可得的“维生素B12 0.1％WS”是优选的经喷雾干燥的维生素B12制剂。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种制备药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
a)通过混合二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙、至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂和优选至少一种赋形剂来提供粉末。
在本发明的另一个实施方式中，药物剂型是液体，或是用于制备液体口服溶液的粉末。为了制备液体药物剂型，可以使用结晶维生素B12。因此，本发明还涉及一种液体，所述液体包含二甲双胍、维生素B12、柠檬酸钙和水，其中所述液体是通过将结晶维生素B12、至少一种二甲双胍源和至少一种柠檬酸钙源溶解和/或分散在水中而能够获得的。
优选地，本发明的药物剂型是片剂。这种片剂可以通过包括以下步骤的方法制备：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙和优选至少一种赋形剂，
b)将步骤a)的混合物压制成片剂。
一个优选的方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙、维生素B12和优选至少一种赋形剂，
b)将步骤a)的混合物压制成片剂。
一个更优选的方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、二柠檬酸三钙四水合物、至少一种经喷雾干燥的维生素B12制剂和优选至少一种赋形剂，
b)将步骤a)的混合物压制成片剂。
通过该方法制备的片剂具有合适的硬度。为了进一步增加片剂的硬度，可以添加微晶纤维素。因此，又一优选的方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙、维生素B12和微晶纤维素，
b)将步骤a)的混合物压制成片剂。
在压制片剂时，有时会观察到顶裂(capping)。当片剂的上部部分或下部部分水平地分离，部分或完全离开主体以在从压机中弹出时或在处理过程期间形成帽时，使用术语“顶裂”。可以通过在压缩前造粒来避免顶裂。因此，一种制备本发明的药物剂型的优选方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙、维生素B12和至少一种药学上可接受的赋形剂，
b)将步骤a)的混合物造粒
c)将步骤b)的混合物压制成片剂。
因此，可以通过在压制片剂之前插入附加的工艺步骤来避免顶裂。或者，优选地，可以通过使用颗粒状二甲双胍或二甲双胍的颗粒状药学上可接受的盐来避免顶裂。因此，一种制备本发明的药物剂型的优选方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含颗粒状盐酸二甲双胍、柠檬酸钙、维生素B12和至少一种赋形剂，
b)将步骤a)的混合物压制成片剂。
其中所述赋形剂优选为微晶纤维素。
柠檬酸钙的使用
二甲双胍诱发的维生素B12缺乏和二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍可以通过向应该发生维生素B12吸收的肠道部位(即回肠中)提供钙离子来预防、治疗或缓解。不幸的是，在口服碳酸钙的情况下，由于不希望的沉淀，很大一部分碳酸钙的钙离子将在回肠中不可用。
本发明的发明人发现，在SIF(模拟肠液，pH＝6.8，根据Ph.Eur.制备)中，柠檬酸钙比其他钙盐具有更好的溶解度。根据Fallingborg，小肠的pH从pH 6逐渐增加到末端回肠中的约pH 7.4(“Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract”,Dan MedBull.1999年6月；46(3):183-96).因此，如果施用柠檬酸钙，则钙离子在人回肠中沉淀不太可能发生。
因此，本发明的一个实施方式涉及柠檬酸钙用于防止在摄入包含至少一种钙盐和二甲双胍的药物组合物后钙离子在人回肠中沉淀的用途。本发明的一个优选实施方式涉及无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物用于防止在摄入包含至少一种钙盐和二甲双胍的药物组合物后钙离子在人回肠中沉淀的用途。本发明的甚至更优选的实施方式涉及无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物用于防止在摄入包含至少一种钙盐、二甲双胍和维生素B12的药物组合物后钙离子在人回肠中沉淀的用途。
本发明的另一个实施方式涉及药物剂型中的柠檬酸钙用于防止钙离子在模拟肠液和/或人回肠中沉淀的用途。本发明的另一个优选实施方式涉及药物剂型中的柠檬酸钙用于防止钙离子沉淀的用途，所述钙离子在哺乳动物体内，优选在人体内，从空肠移动进入回肠。
治疗方法
本发明还涉及一种治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏的方法，所述方法包括施用本文所述的药物剂型的步骤。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏的方法，所述方法包括施用药物剂型的步骤，所述药物剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)维生素B12，优选地氰钴胺。
本发明的一个替代性实施方式涉及本文所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏。本发明还涉及如本文所述的片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂用于治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏，其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。在这些替代实施方式中，柠檬酸钙优选为无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，其中二柠檬酸三钙四水合物是特别优选的。
本发明还涉及一种预防或减轻二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍的方法，所述方法包括施用本文所述的药物剂型的步骤。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种预防或减轻二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍的方法，所述方法包括施用药物剂型的步骤，所述药物剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)任选的维生素B12，优选地氰钴胺。
一个替代性实施方式涉及如本文所述的药物剂型，所述药物剂型用于预防或缓解二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍。本发明还涉及如本文所述的片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂用于预防或缓解二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍，其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。在这些替代实施方式中，柠檬酸钙优选为无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，其中二柠檬酸三钙四水合物是特别优选的。
长期使用二甲双胍治疗已经与血清维生素B12水平降低有关，这可能导致周围神经病变。因此，本发明还涉及一种预防二甲双胍诱发的周围神经病变的方法，所述方法包括施用本文所述的药物剂型的步骤。因此，本发明的一个优选实施方式涉及一种预防二甲双胍诱发的周围神经病变的方法，所述方法包括施用药物剂型的步骤，所述药物剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)二柠檬酸三钙四水合物，和
c)任选的维生素B12，优选地氰钴胺。
一个替代性实施方式涉及如本文所述的药物剂型，所述药物剂型用于预防二甲双胍诱发的周围神经病变。本发明还涉及如本文所述的片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂用于预防二甲双胍诱发的周围神经病变，其中所述片剂或所述胶囊剂包含优选0.0001mol至0.012mol的Ca2+，更优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。在这些替代实施方式中，柠檬酸钙优选为无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，其中二柠檬酸三钙四水合物是特别优选的。
实施例
实施例1
第一试验
制备了三种类似的片剂混合物，每种片剂混合物都包含盐酸二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂(可在
Figure BDA0003413552810000191
Nutritional Products获得)、粘合剂和钙盐。由此，分别使用了三种不同的钙盐：碳酸钙、磷酸钙和二柠檬酸三钙四水合物。在所有三种情况下，均观察到了顶裂。因此，第一试验的三种片剂混合物都不能成功压制成片剂。
第二试验
类似于第一试验，在第二试验中，制备了三种片剂混合物。然而，这一次，使用颗粒状二甲双胍(DC为92.6％的二甲双胍，颗粒状，以硬脂酸镁作为润滑剂，可在Vistin Pharma获得)代替非颗粒状盐酸二甲双胍。在第二试验中，无论使用哪种钙盐，都没有观察到顶裂。
实施例1说明优选在要压制片剂的情况下使用颗粒状二甲双胍。或者，将非颗粒状二甲双胍与柠檬酸钙和其他任选的化合物混合。然后将由此获得的混合物在实际压片过程之前造粒。
实施例2
在实施例2中，制备了四种类似的片剂混合物，每种片剂混合物包含DC为92.6％的颗粒状二甲双胍、经喷雾干燥的维生素B12制剂(可在
Figure BDA0003413552810000192
Nutritional Products获得)、作为流动剂的气溶胶200、作为润滑剂的硬脂酸镁、作为粘合剂的
Figure BDA0003413552810000193
SMCC90(可在JRS Pharma获得)、和钙盐。因此，测试了四种不同类型的钙盐：碳酸钙(95MD，可在Particle Dynamics获得)、无水磷酸二钙(DiCafos A150，无水，可在Budenheim获得)、二柠檬酸三钙四水合物(可在Merck获得)和无水柠檬酸钙(可在Gadot获得)。
为了压缩片剂，使用单冲压片机(Korsch XP-1，可在Korsch,Berlin获得)。
无论使用哪种钙盐，所有四种片剂混合物都可以成功地压制成片剂。所述片剂中的每个片剂包含相同量的二甲双胍、维生素B12(经喷雾干燥的制剂)、Ca2+(100mg/片剂)、流动剂和润滑剂。然后选择每片片剂的粘合剂(
Figure BDA0003413552810000203
SMCC90)的量，使得所获得的片剂中的每片片剂具有1500mg的质量。
然后使用
Figure BDA0003413552810000204
UTS4 1设备测量片剂硬度。所获得的压缩曲线如图1所示。
图1显示片剂的硬度取决于所选的钙盐。当使用二柠檬酸三钙四水合物时，得到了最硬的片剂。令人惊讶的是，当使用无水柠檬酸钙时，片剂硬度会差很多。
碳酸钙也实现了良好的硬度。然而，碳酸钙具有在模拟肠液中溶解度低和/或生物利用度低的缺点。此外，患者对碳酸钙的感知是负面的。无水磷酸二钙的表现不如二柠檬酸三钙四水合物那么好。
实施例3
为了进一步提高片剂硬度，如下表1所示制备了四种类似的片剂混合物：
Figure BDA0003413552810000201
1二柠檬酸三钙四水合物(可在Merck获得)
2碳酸钙(95MD，可在Particle Dynamics获得)
Figure BDA0003413552810000202
PH102(可在FMC Biopolymer获得)
Figure BDA0003413552810000211
SMCC90(可在JRS Pharma获得)
表1
类似于实施例2，将所述四种片剂混合物压制成片剂。然后测量片剂硬度。结果在图2a和图2b中示出。
图2a示出了片剂的压缩曲线，所述片剂包含作为Ca2+源的二柠檬酸三钙四水合物和作为粘合剂的
Figure BDA0003413552810000212
PH102(3a)或
Figure BDA0003413552810000213
SMCC90(3a')。
图2b示出了片剂的压缩曲线，所述片剂包含作为Ca2+源的碳酸钙和作为粘合剂的
Figure BDA0003413552810000214
PH102(3b)或
Figure BDA0003413552810000215
SMCC90(3b')。
实施例3表明，通过使用微晶纤维素作为粘合剂，可以进一步提高包含二甲双胍的片剂的硬度，前提条件是所述片剂包含柠檬酸钙作为离子钙源。令人惊讶的是，如果用碳酸钙代替柠檬酸钙，则不能通过用微晶纤维素代替硅化微晶纤维素来提高片剂硬度。
实施例4
在实施例4中，通过用电感耦合等离子体发射光谱法(inductively coupledplasma optical emission spectrometry,ICP-OES)测定Ca2+离子含量，分析了四种不同钙盐在三种不同溶出介质中的溶解度。
所述钙盐是：
—碳酸钙(95MD，可在Particle Dynamics获得)，
—无水磷酸二钙(DiCafos A150，可在Budenheim获得)，
—二柠檬酸三钙四水合物(可在Merck获得)
—无水柠檬酸钙(可在Gadot获得)。
增溶介质是：
—水，
—SGF(模拟胃液，pH＝1.1，根据Ph.Eur.制备)
—SIF(模拟肠液，pH＝6.8，根据Ph.Eur.制备)
将所有三种溶出介质加热至37℃，并于此温度执行分析。在分析期间，将盐加入到增溶介质中，并保持混合24h。然后，将溶液过滤，并使用ATR-IR分析研究沉淀物以确认起始材料(例如相应的Ca盐)的存在。对经过滤的溶液进行Ca2+离子含量分析。所获得的溶解度结果显示在表2、表3和表4中。
在所有三种介质中，碳酸钙都显示出最差的溶解度。因此，如果施用除碳酸钙之外的钙盐，则可以减少Bauman等人所教导的钙离子的量。
在SGF(模拟胃液)中，磷酸二钙的溶解度与两种柠檬酸钙盐的溶解度有些相似。因此，可以假设在所有三种情况下，钙离子在患者的胃中都是可用的。然而，重要的不是患者的胃。
为了吸收维生素B12，形成了维生素B12-IF复合物，所述维生素B12-IF复合物然后与回肠中的肠细胞受体结合。对于患者的回肠中的这个过程，离子钙的存在是必须的。因此，在回肠中需要钙离子。
在SIF(模拟肠液)中，两种柠檬酸钙盐的溶解度明显高于磷酸二钙和碳酸钙的溶解度。因此，如果口服施用柠檬酸钙(而不是碳酸钙或磷酸二钙)，则可以有效逆转维生素B12吸收障碍。“有效”可以指比Bauman等人所建议的更少的量的钙盐足以逆转二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍。
Figure BDA0003413552810000221
Figure BDA0003413552810000231
表2
Figure BDA0003413552810000232
表3
Figure BDA0003413552810000233
Figure BDA0003413552810000241
表4
实施例5
取决于医学适应症，开具了延时释放(extended release,XR)剂型或速释(immediate release,IR)剂型的处方。市售速释制剂的示例是
Figure BDA0003413552810000243
IR。
为了实现速释，片剂的崩解时间应该短。在许多情况下，片剂硬度增加导致崩解时间比正常情况下更长。令人惊讶的是，当使用二柠檬酸三钙四水合物作为Ca2+源时，情况并非如此。
在实施例5中，测量了实施例2的四种片剂的物理特征。结果示出在下表5中：
Figure BDA0003413552810000242
表5
如USP<1217>和EP<2.9.8.>中所述，使用
Figure BDA0003413552810000255
UTS4 1测试仪(KraemerElektronik GmbH,Darmstadt,Germany)测量片剂硬度。发明人测量了轴向破碎片剂所需的力。给出了10次测量的平均值。
根据USP<701,2040>，通过使用DISI-1崩解测试仪(Charles Ischi PG Pharma Prüftechnik,Zuchwill,Switzerland)在900mL脱矿质水中于37℃对片剂崩解进行表征。进行了六次平行测量。未包衣的片剂的崩解时间上限是30min(USP<2040>)。
易碎性与片剂硬度密切相关，是指机械研磨期间的重量损失程度。不大于初始片剂重量的1％的最大损失被认为是可接受的(USP<1216>、EP<2.9.7.>)。本发明人在AE-1脆碎度测定器(Charles Ischi AG Pharma Prüftechnik,Zuchwill,Switzerland)中以25rpm的旋转速度测试了10片片剂4分钟。记录片剂的重量损失。
令人惊讶的是，使用二柠檬酸三钙四水合物作为Ca2+源导致片剂具有(i)高硬度，(ii)短崩解时间和(iii)低脆碎度。
实施例6
在实施例6中，制备了三种不同类型的片剂。每片片剂含有549.9mg的磷酸钙(无水，可以
Figure BDA0003413552810000251
获得)和0.0078mg的维生素B12。除了维生素B12的来源外，不同类型的片剂是相同的。
为了研究对含量均匀性的影响，测试了以下三种不同类型的维生素B12：
—维生素B12晶体(结晶维生素B12，可在
Figure BDA0003413552810000252
Nutritional Products获得)
—维生素B12 1％SD(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413552810000253
NutritionalProducts获得)
—维生素B12 0.1％WS(经喷雾干燥的维生素B12制剂，可在
Figure BDA0003413552810000254
NutritionalProducts获得)
使用22×9m的椭圆形冲压机和20kN的压缩力，用Korsch XL100旋转压片机(Korsch AG,Berlin,Germany)对片剂进行压制。
随后通过从10次单独的分析测定(通过
Figure BDA0003413552810000261
Germany执行的HPLC分析)计算出的标准偏差RSD(％)评估维生素B12含量均匀性。
如下表6所示，关于两种经喷雾干燥的维生素B12制剂的相对标准偏差(RSD)值低于5％，表明了可接受的含量均匀性，并且因此维生素B12在片剂中均匀分布。相比之下，与维生素B12晶体相关的含量均匀性非常差。
Figure BDA0003413552810000262
表6
实施例7(优选片剂的配方)
下表7显示了本发明的片剂的组成。
Figure BDA0003413552810000263
Figure BDA0003413552810000271
表7
表7的片剂具有以下特征中的至少一些特征：
·虽然片剂很硬，但崩解时间短；在压片过程期间没有观察到顶裂。
·尽管包含大量柠檬酸钙，但是片剂厚度并不比通常的更高
·所述片剂不会不利地影响患者依从性。与摄入两片甚至三片单独的片剂相比，所述片剂有望提高患者依从性。
·口服所述片剂预计会在回肠中产生一定量的Ca2+离子，这防止和/或至少部分逆转了二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍
·口服片剂会在回肠中产生一定量的Ca2+离子，这预防和/或至少部分逆转了二甲双胍诱发的维生素B12缺乏
·所述片剂具有满足药物标准的高含量均匀度

Claims (15)

1.一种药物剂型，所述药物剂型包含：
a)二甲双胍或其药学上可接受的盐，
b)柠檬酸钙，和
c)至少一种维生素B12源。
2.根据权利要求1所述的药物剂型，所述药物剂型包含：
a)颗粒状二甲双胍，优选颗粒状盐酸二甲双胍，和/或
b)无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，和/或
c)结晶维生素B12或经喷雾干燥的维生素B12制剂。
3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中所述柠檬酸钙是二柠檬酸三钙四水合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型包含0.0001mol至0.012mol的Ca2+，优选0.0003mol至0.006mol的Ca2+，最优选0.0005mol至0.001mol的Ca2+。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型是口服剂型，并且其中所述口服剂型优选是固体口服剂型，并且其中所述固体口服剂型优选是片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂优选是压制片剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型是片剂或胶囊剂，并且其中所述片剂或所述胶囊剂的重量优选小于2500mg，更优选小于2000mg，最优选小于1800mg。
7.一种制备药物剂型的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供混合物，所述混合物包含二甲双胍或其药学上可接受的盐、柠檬酸钙、至少一种维生素B12源和优选至少一种药学上可接受的赋形剂，
b)将步骤a)的所述混合物压制成片剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述混合物包含颗粒状二甲双胍或二甲双胍的颗粒状药学上可接受的盐，并且其中所述混合物优选包含颗粒状盐酸二甲双胍。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述至少一种维生素B12源是结晶维生素B12或经喷雾干燥的维生素B12制剂，并且其中所述至少一种维生素B12源优选是经喷雾干燥的维生素B12制剂。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中所述混合物包含二柠檬酸三钙四水合物，和/或其中所述混合物包含至少一种流动剂、至少一种润滑剂和至少一种粘合剂，其中所述至少一种粘合剂优选为微晶纤维素。
11.二柠檬酸三钙四水合物用于增加包含二甲双胍或其药学上可接受的盐的片剂硬度的用途，其中二柠檬酸三钙四水合物被添加到所述片剂中。
12.一种组合物，所述组合物包含柠檬酸钙以用于治疗或预防二甲双胍诱发的维生素B12缺乏。
13.一种组合物，所述组合物包含柠檬酸钙以用于预防或缓解二甲双胍诱发的维生素B12吸收障碍或二甲双胍诱发的周围神经病变。
14.根据权利要求12或13所述的组合物，其中所述组合物还包含维生素B12。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的组合物，其中所述柠檬酸钙是无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物或它们的混合物，并且其中所述柠檬酸钙优选为二柠檬酸三钙四水合物。
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