KR20220024544A - 메트포르민 및 칼슘 시트레이트를 포함하는 약학적 투여 형태 - Google Patents

메트포르민 및 칼슘 시트레이트를 포함하는 약학적 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a)　메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 (b)　칼슘 시트레이트를 포함하는 약학 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 약학 투여 형태는 비타민 B12를 추가로 포함한다. 또한, 본 발명은 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량의 예방 또는 완화에서의 상기 약학 투여 형태의 용도에 관한 것이다.

Description

메트포르민 및 칼슘 시트레이트를 포함하는 약학적 투여 형태
본 발명은 당뇨의 치료를 위한 메트포르민의 용도에 관한 것이다.
메트포르민의 장기간 사용 동안, 비타민　B12 흡수는 감소할 수 있다. 예컨대, 글루코파지(GLUCOPHAGE: 등록상표)의 제품 모노그래프(monograph)는 하기 경고문이 포함되어 있다.
"글루코파지(등록상표)에 의한 장기간 치료는 혈청 비타민 B12 수준의 감소와 연관되어 있고, 이는 말초 신경병증을 야기할 수 있다. 말초 신경병증의 심각한 사례가 비타민 B12 결핍의 상황에서 글루코파지(등록상표) 치료에 의해 보고된 바 있다(문헌[ADVERSE REACTION, Post-Market Adverse Drug Reaction] 참고). 혈청 비타민 B12 수준의 모니터링이 권장된다."
글루코파지(등록상표)는 메트포르민 하이드로클로라이드 정제가 시판되는 단 하나의 브랜드이다. 유사한 경고문을 다른 약물 제조사의 패키지 안내서에서 찾을 수 있다.
바우만(Bauman) 등은 칼슘 카보네이트의 증가된 섭취가 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수를 역전시킬 수 있음을 나타냈다(문헌[Diabetes Care, Volume 23, Number 9, September 2000, pages 1227-1231] 참고). 바우만의 연구에서, 환자는 하기 2개의 종류의 정제를 제공받았다: 통상적인 메트포르민 정제, 및 추가적으로, 칼슘 카보네이트를 포함하는 식이 보충제.
식이 보충제는 용이하게 접근가능하지만, 단 하나의 정제 대신 2개의 정제가 규칙적인 복용이 필요할 때, 환자 순응도가 매우 낮은 것으로 공지되어 있다. 당뇨 환자에서 추가의 동반-약제(co-medication)가 흔히 있기에, 이는 노령 당뇨 환자에게 특히 해당된다. 동반-약제는 이른바 "알약 개수(pill count)" 및 이에 따라 치료에 대한 저조한 충실함(adherence)의 위험을 증가시킨다.
환자 순응도는 하나의 정제가 처방 약물(Rx)을 포함하고, 제2 정제는 시중에서 구입할 수 있을 때, 더 악화된다. 현재까지도, 환자들은 매우 상이한 공급 채널로부터 유래되는 정제의 조합된 섭취에 익숙하지 않다.
또한, 비타민 B12 결핍으로부터의 증상은 다소 느리게 발생하고, 만성 고혈당 및 당뇨에 의해 야기되는 증상과 구별이 불가능할 수 있다. 따라서, 1 또는 2개의 칼슘 카보네이트 보충제를 제외하는 것은 환자의 병태를 즉시 악화시키지는 않을 것이다. 또한, 약제의 복용 과정 동안 훨씬 편하게 느껴지지 않는 지각(perception)은 환자가 치료법을 중단하는 결심을 하는 데 영향을 주어 환자의 순응도에 부정적인 영향을 준다.
본 발명에 의해 해결되어야 하는 과제는 바우만 등에 의해 제안된 치료법(문헌[Diabetes Care 23:1227-1231, 2000]) 적용 시, 환자의 순응도를 향상시키는 것이다.
따라서, 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방하거나 역전시키고, 환자의 순응도를 향상시키고, 부작용이 거의 또는 전혀 없고, 보관상 안정하고, 삼키기에 용이하고, 제조하기에 용이하고, 약학 산업의 품질 기준을 충족하는 고정-용량 조합(FDC)이 필요하다.
이온성 칼슘은 B12-IF 복합체가 회장 세포 표면 수용체에 부착되는 데 필수적이다. 메트포르민이 점막 세포 막에 있어서 칼슘과 경쟁함에 기인하여, 비타민 B12 흡수 불량은 이온성 칼슘에 의해 적어도 부분적으로 가역성이다.
칼슘 이온은 반드시 정제로 압착되도록 고체 형태를 가져야 한다. 따라서, 칼슘 이온을 포함하는 칼슘 염이 사용된다. 다수의 칼슘 염이 공지되어 있다. 식품에서, 칼슘 염, 예컨대 칼슘 락테이트, 칼슘 다이포스페이트 및 트라이칼슘 포스페이트가 사용된다. 칼슘 락토비오네이트는 약학 물질에 대해 현탁제로서 사용되는 백색 분말이다. 칼슘 스테아레이트는 공지되어 있는 윤활제이고, 제빵에서, 칼슘 모노포스페이트는 팽창제로서 사용된다. 잠재적인 경구 사용을 위한 칼슘 염의 목록은 또한 칼슘 설파이트, 칼슘 실리케이트, 및 칼슘 아세테이트와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 저변에 있는 과제는 필요한 칼슘 이온에 대한 공급원으로서 시트르산의 칼슘 염을 선택함으로써 해결된다.
상이한 종류의 칼슘 시트레이트가 공지되어 있다. 이의 예는 무수 칼슘 시트레이트 또는 이의 수화된 형태, 예컨대 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 칼슘 시트레이트 헥사하이드레이트이다.
본 발명의 맥락에서, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 바람직하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구 고정-용량 조합(FDC)에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 양태는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 및 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 경구 고정-용량 조합(FDC)에 관한 것이다.
다양한 종류의 고정-용량 조합이 공지되어 있다. 본 발명의 맥락에서, 고정-용량 조합은 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제이다.
고체 경구 투여 형태의 제조를 위해, 칼슘 시트레이트의 선택은 놀라운 것인데, 적어도 대략적으로 보아도, 이는 매우 대형의 고체 경구 투여 형태를 야기함에 기인한다. 이러한 대형 정제 또는 캡슐은 삼키기에 어려워서 환자의 순응도를 향상시키지 않는다. 기재된 원치 않는 크기 증가는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 칼슘 시트레이트로서 사용되는 경우 특히 두드러진다.
이러한 원치 않는 부피/크기 증가는 칼슘 카보네이트에 비해 1 g의 칼슘 시트레이트 당 비교적 소량의 칼슘 이온에 기인한다. 칼슘 카보네이트는 바우반의 연구에서 투여되었던 칼슘 염이다.
1 g의 칼슘 카보네이트(CaCO3; 100,09 g/mol)는 1 g의 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트([Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O; 570.5 g/mol)보다 상당히 다량(mol 단위)의 칼슘 이온을 포함한다. 바우만의 연구에서 비교적 다량의 경구 칼슘 카보네이트(1.2 g/일, 0.012 mol의 Ca2 +에 상응함)가 투여되었음에 기인하여 이와 관련성이 있다. 0.012　mol의 Ca2 +를 투여하기 위해, 6.8 g 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 통상적인 양의 메트포르민과 함께 정제로 압착될 수 있거나 캡슐에 충전될 수 있다.
이는 거의 불가능한 것으로 보인다.
본 발명자들은 칼슘 시트레이트를 포함하는 합리적으로 작은 고체 경구 투여 형태를 제공하고 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방하거나 역전시키는 놀라운 방법을 발견하였다.
본 발명의 바람직한 양태는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 및 메트포르민 하이드로클로라이드를 포함하는 정제 또는 캡슐에 관한 것이다.
칼슘 시트레이트의 이중 작용성
놀랍게도, 칼슘 시트레이트의 첨가는 정제의 붕해 시간에 부정적인 영향 없이 정제 경화를 야기한다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 칼슘 시트레이트는 하기 이중 작용성을 가진다: 의약적 기능(예컨대 비타민 B12 흡수 불량의 적어도 부분적인 역전) 및 (정제 경화제로서) 생약적 기능. 즉, 메트포르민에 칼슘 시트레이트를 첨가하는 것은 비타민 B12 흡수 불량을 역전시키기나 감소시키고 동시에 최적의 정제 경도를 갖는 정제를 야기한다.
칼슘 시트레이트의 이중 작용성에 기인하여, 기타 부형제는 제외되거나, 상기 정제 중 이의 양이 감소될 수 있다. 따라서, 칼슘 시트레이트의 단점(즉 1 g의 시트레이트 당 Ca2 +의 제한된 양에 기인하는 대형의 정제 크기)은 정제 압착을 용이하게 하기 위해 통상적으로 첨가되는 기타 부형제를 제외하거나 감소시킴에 의해 부분적으로 상쇄될 수 있다. 각각의 부형제가 첨가될 필요가 없음은 정제를 더 소형화시키고 제조 공정을 단순화시키고/시키거나 제품 판매 비용(COGS)을 감소시킨다.
따라서, 또한, 본 발명은 이중 작용성 화합물로서 칼슘 시트레이트의 용도에 관한 것으로서, 상기 작용은 (i) 정제 경도를 증가시킴, 및 (ii) 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방 또는 역전시킴이다.
칼슘 시트레이트의 높은 용해도 및 생체이용률
바우만 등은 1일 당 1.2 g의 칼슘 카보네이트를 투여하도록 교시한다. 이론 상, 이는 0.012 mol의 Ca2 +의 섭취에 상응한다. 그러나, 실제적으로는, 칼슘 카보네이트가 제한된 용해도를 가짐에 기인하여, 0.012 mol 미만의 Ca2 +이 환자에게 이용가능할 것이다.
칼슘 시트레이트는 칼슘 카보네이트보다 높은 용해도를 가진다. 또한, 칼슘 시트레이트는 칼슘 카보네이트보다 우월한 생체이용률을 가진다(문헌[Tondapu et al., Comparison of the Absorption of Calcium Carbonate and Calcium Citrate after Roux-en-Y Gastric Bypass, OBES SURG (2009) 19:1256])
칼슘 시트레이트의 높은 용해도 및/또는 생체이용률은 경구 투여 형태 중 칼슘 염의 양을 감소시킬 수 있게 한다. 따라서, 6.8 g 미만의 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 정제로 압착하여, 1.2 g의 칼슘 카보네이트(바우만의 연구에서 0.012 mol의 Ca2 +에 상응함)를 첨가하는 것과 동일하거나 적어도 유사한 효과를 얻는 데 충분하다. 또한, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트의 감소된 양의 결과로, 정제 크기는 편리한 경구 투여에 허용가능하게 된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 칼슘 시트레이트 및 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 고체 경구 투여 형태는 0.012 mol 미만의 Ca2 +, 바람직하게는 0.006 mol 미만의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.001 mol 미만의 Ca2+를 포함한다.
칼슘 시트레이트의 의약적 기능의 영향력 증가
간, 생선, 치즈 및 기타 식품은 비타민 B12를 함유한다. 그러나, 환자의 영양이 비타민 B12를 함유하는 식품을 포함하는 경우에도, 메트포르민의 장기간 사용 후, 환자의 비타민 B12 혈청 수준은 결과적으로는 감소할 수 있다. 이는 비타민 B12의 흡수 불량에 기인한다. 흡수 불량은 식품의 비타민 B12의 100%보다 상당히 적은 양이 흡수됨을 의미한다.
환자의 비타민 B12 혈청 수준을 증가시키는 하나의 방법은 식품으로부터 비타민 B12의 흡수를 향상시키는 것이다. 바우만 등에 의해 제시된 바와 같이, 이는 칼슘 카보네이트의 경구 섭취에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, Ca2 +의 의학적 효과는 비타민 B12의 동반 투여에 의해 영향력이 증가된다. 따라서, 단지 비타민 B12의 흡수만 향상되는 것 뿐만 아니라, 비타민 B12의 일일 섭취도 증가된다. 본 발명의 이러한 양태에서, 비타민 B12의 흡수 불량이 단지 부분적으로 역전되는 경우, 흡수 불량의 완전한 역전과의 차이가 비타민 B12의 증가된 섭취에 의해 충족될 수 있음에 기인하여, 칼슘 시트레이트의 양을 추가로 감소시킴이 허용된다. 칼슘 시트레이트의 감소된 양의 이점은 고체 경구 투여 형태의 더 작은 크기이고, 더 작은 정제/캡슐에 기인하여 삼키기에 더 쉽고, 환자의 순응도가 향상된다.
따라서, 또한, 본 발명은 메트포르민 및 칼슘 시트레이트를 포함하는 정제의 크기를 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 정제의 칼슘 시트레이트는 비타민 B12에 의해 부분적으로 대체된다. 또한, 이는 메트포르민 및 칼슘 시트레이트를 포함하는 캡슐의 크기를 감소시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 캡슐의 칼슘 시트레이트는 비타민 B12에 의해 부분적으로 대체된다. 본 발명의 바람직한 약학 투여 형태는 정제 또는 캡슐이고, 0.0001 내지 0.012 mol의 Ca2 +, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2+, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2+를 포함한다.
최적 반응 성취 지향: 잠재적인 부작용 관리
오늘날, 환자들은 인터넷을 통해 자체적으로 정보를 얻고, "칼슘 카보네이트"에 대한 검색은 칼슘 카보네이트의 규칙적인 섭취가 신장 결석에 대한 위험을 증가시킬 수 있음을 보일 것이다. 인터넷 검색이 상기 사실을 보이는지 여부를 논외로 하여도, 이는 환자의 순응도에 충격을 줄 수 있다.
칼슘 시트레이트는 놀라운 다작용성 화합물일 뿐 아니라, 칼슘 시트레이트가 신장 결석을 유발한 이력이 없음에 기인하여 환자에게 잘 받아들여질 것으로 기대된다. 대조적으로, 소변의 시트레이트는 칼슘 옥살레이트 및 포스페이트의 소변 과포화를 감소시키는 것으로 공지되어 있는데, 상기 칼슘 옥살레이트 및 칼슘 포스페이트는 신장 결석에서 가장 흔한 결정질 물질이다(문헌[Usui et al., Urinary Citrate in Kidney Stone Disease Tokai J Exp Clin Med., Vol. 28, No. 2, pp. 65-70, 2003]).
따라서, 또한, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적인 염 및 칼슘 이온의 하나 이상의 공급원을 포함하는 약학 투여 형태에 의해 치료될 때, 신장 결석의 발달 위험을 제거하거나 감소시키기 위한 칼슘 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
이온성 칼슘의 상이한 공급원의 영향을 시험하기 위해, 4개의 유사한 정제를 제조하였다. 도 1은 4개의 정제의 압착 프로파일을 도시한 것이다. Fcrush는 정제를 축방향으로 파열시키는 데 필요한 힘이다. Fpress는 타정 동안 상부 펀치(punch)에 의해 발생한다.
2개의 상이한 결합제의 영향을 시험하기 위해, 2개의 유사한 정제를 제조하였다. 이온성 칼슘의 공급원으로서, 상기 정제 둘 다는 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 포함하였다. 도 2a는 상기 2개의 정제의 압착 프로파일을 도시한 것이다.
또한, 2개의 상이한 결합제의 영향을 시험하기 위해, 2개의 유사한 정제를 제조하였다. 그러나, 이번에는 상기 2개의 정제는 이온성 칼슘의 공급원으로서 칼슘 카보네이트를 포함하였다. 도 2b는 상기 2개의 정제의 압착 프로파일을 도시한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는 칼슘 시트레이트, 메트포르민 및 비타민 B12를 포함하는 약학 투여 형태에 관한 것이다. 칼슘 시트레이트는 위장에서 탁월한 용해도를 갖고, 회장에서 침전을 덜 나타내거나 거의 나타내지 않는다. 칼슘 시트레이트와 비타민 B12의 동시적 경구 투여는 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍을 특히 효과적으로 예방하거나 역전시킨다. 특히 우수한 환자의 순응도는 3개 성분 모두, 즉 칼슘 시트레이트, 메트포르민 및 비타민 B12를 포함하는 고정-용량 조합을 제공함으로써 성취된다.
정의
본 발명의 맥락에서, 용어 "칼슘 시트레이트"는 시트르산의 임의의 칼슘 염을 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 모노칼슘 시트레이트, 다이칼슘 시트레이트 및 트라이칼슘 시트레이트를 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 용어 "칼슘 시트레이트"는 임의의 종류의 트라이칼슘 시트레이트 염을 지칭한다. 공지되어 있는 트라이칼슘 시트레이트 염은 무수 칼슘 시트레이트(즉 Ca3(C6H5O7)2) 및 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(즉 [Ca3(C6H5O7)2(H2O)2]·2H2O)를 포함한다. 따라서, 용어 "칼슘 시트레이트"는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, "Ca2+"는 이온성 칼슘 또는 칼슘 이온으로서 지칭된다.
비타민 B12는 주지되어 있는 수용성 비타민이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "비타민 B12"는 비타민 B12의 임의의 비타머(vitamer)를 지칭하고, 비타민 B12 유도체 및/또는 비타민 B12의 대사물질을 포함한다. 바람직하게는, 그러나, 용어 "비타민 B12"는 시아노코발라민을 지칭한다. 시아노코발라민은 적합한 미생물을 사용한 발효에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 결정질 비타민 B12가 사용될 수 있다. 결정질 비타민 B12는 시판된다.
그러나, 본 발명의 바람직한 양태에서, 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 사용된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 포함한다. 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 비타민 B12 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액의 분무 건조에 의해 수득가능한 분말을 의미하되, 상기 하나 이상의 부형제는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 시트르산 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액의 분무 건조에 의해 수득가능한 분말을 지칭하되, 상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적으로, 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 비타민 B12의 분무 건조된 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량%의 시아노코발라민을 포함하는 수용성 또는 수분산성 분말을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 표현 "비타민 B12의 분무 건조된 제형"은 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조함으로써 수득가능한 분말을 지칭하되, 상기 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 분말은 상기 분말의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함한다.
메트포르민은 주지되어 있는 약학적 약물이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "메트포르민"은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 지칭할 수 있다. 아마도 가장 잘 알려져 있는 메트포르민의 약학적으로 허용되는 염은 HCl이다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용어 "메트포르민"은 메트포르민 HCl을 지칭한다. 본 발명의 약학 투여 형태는 바람직하게는 500 mg의 메트포르민 HCl 또는 1,000 mg의 메트포르민 HCl을 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 약학 투여 형태는 1,000 mg의 메트포르민 HCl을 포함하는 정제 또는 캡슐을 지칭한다.
메트포르민은 저조한 압축성 및 유동성을 가진다. 이에 따라, 메트포르민은 타정 전에 바람직하게는 과립화된다. 과립화 공정 동안, 메트포르민은 분진(dust)을 본질적으로 미함유하는 자유-유동성 분말로 변환되고, 이는 압착에 용이하다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "과립화된 메트포르민"은 메트포르민 또는 이의 약학적인 염을 포함하는 과립을 지칭한다. 바람직하게는, 용어 "과립화된 메트포르민"은 과립의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이상의 메트포르민, 및 하나 이상의 부형제을 포함하는 과립을 지칭하고, 상기 부형제는 바람직하게는 결합제 및/또는 윤활제이다. 적합한 결합제는 예컨대 문헌[Arndt et al., "Roll Compaction and Tableting of High Loaded Metformin Formulation Using Efficient Binders", AAPS PharmSciTech, July 2018, Volume 19, Issue 5, pp 2068-2076]에 제시되어 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "과립화된 메트포르민"은 메트포르민의 과립화된 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 과립화된 메트포르민 HCl을 포함한다. 따라서, 용어 "과립화된 메트포르민"은 과립의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이상의 메트포르민 HCl, 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 과립을 지칭할 수 있고, 상기 부형제는 결합제 및/또는 윤활제이다. 과립화된 메트포르민은 시판된다. 비스틴 파마(Vistin Pharma)에서 이용가능한 메트포르민 과립물 DC 등급 92.6%는 윤활제로서 스테아레이트를 포함한다. 따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 용어 "과립화된 메트포르민"은 과립의 총 중량을 기준으로 90 중량% 이상의 메트포르민 HCl, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 과립을 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "약학 투여 형태"는 바람직하게는 경구 투여 형태를 지칭한다. 메트포르민의 액체 경구 투여 형태는 공지되어 있고(예컨대 인도의 리오메트(Riomet: 등록상표)), 용어 "약학 투여 형태"는 바람직하게는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 및 분말을 지칭한다. 분말(예컨대 경구 용액용 분말)은 전형적으로 사쉐(sachet) 또는 스틱-팩(stick-pack) 내에 포장된다. 다르게는, 분말은 2-부(two-piece) 캡슐(예컨대 사이즈 0, 00 또는 000의 젤라틴 캡슐) 내로 충전될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 용어 "고체 약학 투여 형태"는 정제, 캡슐 및 분말로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 경구 약학 투여 형태를 지칭한다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 용어 "고체 약학 투여 형태"는 압축된 정제를 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 정제는 2,500 mg 미만, 2,000 mg 미만, 1,800 mg 미만의 중량을 가진다. 유사하게, 본 발명의 캡슐은 바람직하게는 1,600 mg 미만, 보다 바람직하게는 1,200 mg 미만, 가장 바람직하게는 1,000 mg 미만의 중량을 가진다.
미세결정질 셀룰로스(MCC)는 셀룰로스의 산 가수분해에 의해 제조되는 주지되어 있는 부형제이다. 산업적 규모에서, MCC는 희석 미네랄산을 사용하여 목재 및/또는 목화 셀룰로스의 가수분해에 의해 수득된다. 이어서, 처리되는 펄프는 헹굼 및 분무-건조되고 추가적인 공정 단계, 예컨대 밀링(milling)은 사용되거나 사용되지 않는다. 다수의 유형의 MCC가 시판된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "미세결정질 셀룰로스"는 부분 탈중합된 셀룰로스, 예컨대 문헌[T.　Vehovec et al.: "Influence of different types of commercially available microcrystalline cellulose on degradation of perindopril erbumine and enalapril maleate in binary mixtures", Acta Pharm. 62 (2012), page 518]의 표 1에 제시된 부형제로 이루어진 임의의 유형의 미세결정질 셀룰로스를 포함한다. 규화된 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 프로솔브(PROSOLV: 등록상표) SMCC도 포함된다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "규화된 미세결정질 셀룰로스"는 MCC 및 규소 다이옥사이드, 예컨대 콜로이드성 규소 다이옥사이드(CSD)를 포함하는 부형제를 지칭한다.
약학 투여 형태
본 발명은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 칼슘 시트레이트; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 약학 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 칼슘 시트레이트; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 칼슘 시트레이트; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 바람직하게는 0.0001 내지 0.012 mol의 Ca2 +, 보다 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2 +를 포함한다.
본 발명에서, 메트포르민 HCl은 메트포르민의 바람직한 약학적으로 허용되는 염이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 500 mg의 메트포르민 HCl 또는 1,000 mg의 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 임의적으로, 비타민 B12
를 포함하는 정제, 캡슐 또는 분말에 관한 것이다.
본 발명에서, 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트, 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 바람직하게는 0.0001 내지 0.012 mol의 Ca2 +, 보다 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2+, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2+를 포함한다.
정제 압착 동안, 과립화된 메트포르민을 사용할 때, 캐핑(capping)이 회피되거나 적어도 감소될 수 있다. 따라서, 또한, 본 발명은
(a) 과립화된 메트포르민, 바람직하게는 과립화된 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 정제에 관한 것이다.
본 발명에서, 비타민 B12는 바람직하게는 시아노코발라민을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 500 mg의 메트포르민 HCl 또는 1,000 mg의 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 시아노코발라민
을 포함하는 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 바람직하게는 0.0001 내지 0.012 mol의 Ca2 +, 보다 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2+를 포함한다.
비타민 B12의 함량 균일성은 비타민 B12의 분무 건조된 제형을 사용함으로써 강력하게 향상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형, 바람직하게는 하나 이상의 시아노코발라민의 분무 건조된 제형
을 포함하는 정제, 캡슐 또는 분말에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 과립화된 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 하나 이상의 시아노코발라민의 분무 건조된 제형
을 포함하는 정제에 관한 것으로서, 상기 정제는 바람직하게는 0.0001 내지 0.012 mol의 Ca2 +, 보다 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2 +를 포함한다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는 하나 이상의 과립물을 포함하는 정제에 관한 것으로서, 상기 과립물은
(a) 메트포르민 HCl;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 하나 이상의 시아노코발라민의 분무 건조된 제형
을 포함한다.
놀랍게도, 정제 경도는 무수 칼슘 시트레이트 대신 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 사용할 때 향상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 비타민 B12
를 포함하는 정제에 관한 것으로서, 상기 정제는 바람직하게는 2,500 mg 미만, 보다 바람직하게는 2,000 mg 미만, 가장 바람직하게는 1,800 mg 미만의 중량을 가진다.
본 발명의 보다 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 비타민 B12, 바람직하게는 시아노코발라민
을 포함하는 정제에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl, 바람직하게는 과립화된 메트포르민 HCl;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 하나 이상의 시아노코발라민의 분무 건조된 제형
을 포함하는 정제에 관한 것이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl, 바람직하게는 과립화된 메트포르민 HCl;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형
을 포함하는 정제에 관한 것으로서,
상기 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 바람직하게는 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조시킴에 의해 수득가능한 분말이고;
상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 분말은 분말의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함한다.
또한, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제의 경도를 증가시키기 위한 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트의 용도에 관한 것으로서, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 상기 정제에 첨가된다.
놀랍게도, 정제 경도는 규화된 미세결정질 셀룰로스 대신 미세결정질 셀룰로스를 사용할 때 추가로 향상될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트;
(c) 임의적으로, 비타민 B12; 및
(d) 미세결정질 셀룰로스
를 포함하는 정제에 관한 것으로서, 상기 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 규화된 미세결정질 셀룰로스를 포함하고, 상기 정제는 바람직하게는 규화된 미세결정질 셀룰로스를 미함유한다.
따라서, 본 발명의 가장 바람직한 양태는
(a) 메트포르민 HCl, 바람직하게는 과립화된 메트포르민 HCl;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트;
(c) 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형; 및
(d) 미세결정질 셀룰로스
를 포함하는 정제에 관한 것으로서,
상기 정제는 정제의 총 중량을 기준으로 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 미만의 규화된 미세결정질 셀룰로스를 포함하고;
상기 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 바람직하게는 시아노코발라민 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 분무 건조시킴에 의해 수득가능한 분말이고;
상기 하나 이상의 부형제는 바람직하게는 나트륨 시트레이트, 트라이나트륨 시트레이트, 시트르산, 말토덱스트린 및 변성 식품 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 분말은 분말의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 중량% 이하의 시아노코발라민을 포함한다.
본 발명의 덜 바람직한 양태는 액체에 관한 것이다. 바람직한 액체 경구 투여 형태는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및
(c) 비타민 B12
를 포함한다.
이러한 액체 경구 투여 형태는 선택된 칼슘 시트레이트의 특성에 기인하여 우수한 보관 상 안정성을 가진다.
약학 투여 형태의 제조 방법
본 발명의 하나의 양태에서, 약학 투여 형태는 분말이다. 이러한 분말은 분말의 성분들을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 혼합은 필요한 함량 균일성을 성취하는 데 필수적이다. 선택되는 혼합 방법과는 독립적으로, 함량 균일성은 비타민 B12의 분무 건조된 제형이 사용되는 경우 향상된다. 적합한 비타민 B12의 분무 건조된 제형은 디에스엠(DSM: 등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠(Nutritional Products)로부터 "비타민 B12 1% SD" 또는 "비타민 B12 0.1% WS"로서 시판된다. 본 발명의 맥락에서, 시판되는 "비타민 B12 0.1% WS"는 바람직한 비타민 B12의 분무 건조된 제형이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 약학 투여 형태의 제조 방법으로서,
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트, 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형 및 바람직하게는 하나 이상의 부형제를 혼합함으로써 분말을 제공하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 약학 투여 형태는 액체 경구 용액을 제조하기 위한 액체 또는 분말이다. 액체 약학 투여 형태의 제조를 위해, 결정질 비타민 B12가 사용될 수 있다. 따라서, 또한, 본 발명은 메트포르민, 비타민 B12, 칼슘 시트레이트 및 물을 포함하는 액체에 관한 것으로서, 상기 액체는 결정질 비타민 B12, 메트포르민의 하나 이상의 공급원 및 칼슘 시트레이트의 하나 이상의 공급원을 물 중에 용해 및/또는 분산시킴으로써 수득가능하다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 투여 형태는 정제이다. 이러한 정제는
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트 및 바람직하게는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 제조 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트, 비타민 B12 및 바람직하게는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
를 포함한다.
보다 바람직한 제조 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트, 하나 이상의 비타민 B12의 분무 건조된 제형 및 바람직하게는 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
를 포함한다.
상기 제조 방법에 의해 제조되는 정제는 적합한 경도를 가진다. 상기 정제의 경도를 추가로 증가시키기 위해, 미세결정질 셀룰로스가 첨가될 수 있다. 따라서, 또한, 바람직한 제조 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트, 비타민 B12 및 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
를 포함한다.
정제를 압착할 때, 캐핑이 때로 관찰된다. 용어 "캐핑"은 정제의 상부 또는 하부가 주 몸체로부터 부분적으로 또는 완전히 분리되어 프레스로부터 사출될 때 또는 취급 과정 동안 캡(cap)을 형성할 때 사용된다. 캐핑은 압착 전 과립화에 의해 회피될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 투여 형태의 바람직한 제조 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트, 비타민 B12 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물의 과립화 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)의 혼합물을 압착하는 단계
를 포함한다.
따라서, 캐핑은 정제를 압착하기 전 추가 공정 단계를 삽입함에 의해 회피될 수 있다. 다르게, 바람직하게는, 캐핑은 과립화된 메트포르민 또는 메트포르민의 과립화된 약학적으로 허용되는 염을 사용함으로써 회피될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 투여 형태의 바람직한 제조 방법은
(a) 과립화된 메트포르민 HCl, 칼슘 시트레이트, 비타민 B12 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
를 포함한다.
상기 부형제는 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스이다.
칼슘 시트레이트의 사용
메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍 및 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량은 비타민 B12의 흡수가 수행되게 되는 장(즉 회장)의 부위에 칼슘 이온을 제공함으로써 예방, 치료 또는 완화될 수 있다. 불행히도, 칼슘 카보네이트의 경구 투여의 경우, 카보네이트의 칼슘 이온의 상당한 부분은 원치않는 침전에 기인하여 이용가능하지 않을 것이다.
본 발명의 발명자들은 SIF(모의된 장액, pH = 6.8, 유럽 약전에 따라 제조됨)에서, 칼슘 시트레이트가 다른 칼슘 염들보다 우수한 용해도를 가짐을 발견하였다. 폴링보그(Fallingborg)에 따라, pH는 회장 말단에서 pH 6에서 pH 약 7.4로 점차적으로 증가한다(문헌["Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract", Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183-96]). 따라서, 인간 회장에서 칼슘 이온의 침전은 칼슘 시트레이트가 투여되는 경우에는 발생할 확률이 적다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 하나 이상의 칼슘 염 및 메트포르민을 포함하는 약학 조성물의 섭취 후, 인간 회장에서의 칼슘 이온의 침전을 방지하기 위한 칼슘 시트레이트의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 양태는 하나 이상의 칼슘 염 및 메트포르민을 포함하는 약학 조성물의 섭취 후, 인간 회장에서의 칼슘 이온의 침전을 방지하기 위한 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 보다 바람직한 양태는 하나 이상의 칼슘 염, 메트포르민 및 비타민 B12를 포함하는 약학 조성물의 섭취 후, 인간 회장에서의 칼슘 이온의 침전을 방지하기 위한 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 모의된 장액에서 및/또는 인간 회장에서 칼슘 이온의 침전을 방지하기 위한 약학 투여 형태에서의 칼슘 시트레이트의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 양태는 포유동물 체내에서, 바람직하게는 인체 내에서, 공장으로부터 회장으로 이동하는 칼슘 이온의 침전을 방지하기 위한 약학 투여 형태에서의 칼슘 시트레이트의 용도에 관한 것이다.
치료 방법
또한, 본 발명은 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 약학 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 비타민 B12, 바람직하게는 시아노코발라민
을 포함하는 약학 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 다른 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 0.0001 내지 0.012　mol의 Ca2 +, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2 +를 포함한다. 이러한 다른 양태에서, 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이고, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 약학 투여 형태를 포함하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방 또는 완화시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 임의적으로, 비타민 B12, 바람직하게는 시아노코발라민
을 포함하는 약학 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다
다른 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량의 예방 또는 완화에 사용하기 위한 본원에 기재된 약학 투여 형태에 관한 것이다. 또한, 다른 양태는 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량의 예방 또는 완화에 사용하기 위한 본원에 기재된 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 0.0001 내지 0.012　mol의 Ca2 +, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2 +를 포함한다. 이러한 다른 양태에서, 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이고, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 특히 바람직하다.
메트포르민에 의한 장기간의 치료는 말초 신경병증을 야기할 수 있는 혈청 비타민 B12 수준의 감소와 연관되어 있다. 따라서, 또한, 본 발명은 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 기재된 약학 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방을 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은
(a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트; 및
(c) 임의적으로, 비타민 B12, 바람직하게는 시아노코발라민
을 포함하는 약학 투여 형태를 투여하는 단계를 포함한다
다른 양태는 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 약학 투여 형태에 관한 것이다. 또한, 다른 양태는 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 정제 또는 캡슐에 관한 것으로서, 상기 정제 또는 상기 캡슐은 0.0001 내지 0.012　mol의 Ca2 +, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2 +를 포함한다. 이러한 다른 양태에서, 칼슘 시트레이트는 바람직하게는 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이고, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 특히 바람직하다.
실시예
실시예 1
제1 시험
3개의 유사한 정제 혼합물을 제조하였는데, 각각은 메트포르민 HCl, 비타민 B12의 분무 건조된 제형(디에스엠(등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠), 결합제 및 칼슘 염을 포함하였다. 이에 따라, 하기 3개의 상이한 칼슘 염을 각각 사용하였다: 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트. 3개의 경우 모두에서, 캐핑이 관찰되었다. 따라서, 상기 제1 시험의 3개의 정제 혼합물 중 어느 것도 정제로 성공적으로 압착될 수 없었다.
제2 시험
제2 시험에서, 3개의 정제 혼합물을 제조하였는데, 이는 제1 시험과 유사하였다. 그러나, 이번에는, 과립화된 메트포르민(메트포르민 DC　92.6%, 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트에 의해 과립화됨, 비스틴 파마(Vistin Pharma)에서 이용가능)을 비-과립화된 메트포르민 HCl 대신에 사용하였다. 본 제2 시험에서, 사용되는 칼슘 염과는 관계없이 캐핑이 관찰되지 않았다.
실시예 1은 정제가 압착되어야 하는 경우에 과립화된 메트포르민이 바람직하게 사용됨을 에시한다. 다르게는, 비-과립화된 메트포르민은 칼슘 시트레이트 및 다른 임의적인 화합물과 혼합된다. 이어서, 이에 따라 수득되는 혼합물은 실질적인 타정 공정 전에 과립화된다.
실시예 2
실시예 2에서, 4개의 유사한 정제 혼합물을 제조하였는데, 이들 각각은 과립화된 메트포르민 DC 92.6%, 비타민 B12의 분무 건조된 제형(디에스엠(등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠에서 이용가능), 에어로실(Aerosil) 200(유동제), 마그네슘 스테아레이트(윤활제), 프로솔브(등록상표) SMCC90(JRS 파마(JRS Pharma)에서 이용가능)(결합제), 및 칼슘 염을 포함하였다. 따라서, 하기 4개의 상이한 종류의 칼슘 염을 시험하였다: 칼슘 카보네이트(파티클 다이내믹스에서 이용가능한 95MD), 무수 다이칼슘 포스페이트(다이-카포스 A150, 무수, 부덴하임에서 이용가능), 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(메르크(Merck)에서 이용가능) 및 무수 칼슘 시트레이트(가도트(Gadot)에서 이용가능).
정제를 압착하기 위해, 단일 펀치 프레스(single punch press)(코르슈(Korsch) XP-1, 독일 베릴린의 코르슈(Korsch)에서 이용가능)를 사용하였다.
사용된 칼슘 염과는 관계없이, 모든 4개의 정제 혼합물을 정제로 성공적으로 압착할 수 있었다. 각각의 정제는 동일한 양의 메트포르민, 비타민 B12(분무 건조된 제형), Ca2 +(100 mg/정제), 유동제 및 윤활제를 포함하였다. 이어서, 수득되는 정제 각각이 1,500 mg의 질량을 갖도록 정제 당 결합제(프로솔브(등록상표) SMCC90)의 양을 선택하였다.
이어서, 크래머(Kramer) UTS4 1 장치를 사용하여 정제 경도를 측정하였다. 수득된 압착 프로파일을 도 1에 도시하였다.
도 1은 정제의 경도가 선택된 칼슘 염에 종속됨을 나타낸다. 가장 경도가 높은 정제가 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 사용할 때 성취된다. 놀랍게도, 정제 경도는 무수 칼슘 시트레이트를 사용할 때 매우 불량하다.
또한, 우수한 경도가 칼슘 카보네이트에 대해 성취되었다. 그러나, 칼슘 카보네이트는 모의된 장액에서 낮은 용해도, 및/또는 낮은 생체이용률의 단점을 가진다. 또한, 칼슘 카보에이트의 환자에 의한 지각은 부정적이다. 무수 다이칼슘 포스페이트는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트만큼 우수하게 작용하지 않았다.
실시예 3
정제 경도를 추가로 향상시키기 위해, 4개의 유사한 정제 혼합물을 하기 표 1에 제시된 바와 같이 제조하였다.
정제 혼합물 3a 정제 혼합물 3a' 정제 혼합물 3b 정제 혼합물 3b'
Ca-공급원 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트1 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트1 칼슘 카보네이트2 칼슘 카보네이트2
결합제 아비셀(Avicel) PH1023 프로솔브(등록상표) SMCC904 아비셀 PH1023 프로솔브(등록상표) SMCC904
메트포르민 메트포르민 DC 92.6% 메트포르민 DC 92.6% 메트포르민 DC 92.6% 메트포르민 DC 92.6%
비타민 B12 디에스엠(등록상표)으로부터의 분무 건조된 제형 디에스엠(등록상표)으로부터의 분무 건조된 제형 디에스엠(등록상표)으로부터의 분무 건조된 제형 디에스엠(등록상표)으로부터의 분무 건조된 제형
유동제 에어로실 200 에어로실 200 에어로실 200 에어로실 200
윤활제 마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트 마그네슘 스테아레이트
1 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(메르크에서 이용가능)
2 칼슘 카보네이트(파티클 다이내믹스(Particle Dynamics)에서 이용가능한 95MD)
3 아비셀(등록상표) PH102 (FMC 바이오폴리머(FMC Biopolymer)에서 이용가능)
4 프로솔브(등록상표) SMCC90(JRS 파마에서 이용가능)
상기 4개의 정제 혼합물을 실시예 2와 유사하게 정제로 압착하였다. 이어서, 정제 경도를 측정하였다. 결과를 도 2a 및 2b에 도시하였다.
도 2a는 Ca2 +의 공급원으로서 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 및 결합제로서 아비셀(등록상표) PH102(3a) 또는 프로솔브(등록상표) SMCC90(3a')을 포함하는 정제의 압착 곡선을 도시한 것이다.
도 2b는 Ca2 +의 공급원으로서 칼슘 카보네이트 및 결합제로서 아비셀(등록상표) PH102(3b) 또는 프로솔브(등록상표) SMCC90(3b')을 포함하는 정제의 압착 곡선을 도시한 것이다.
실시예 3은 메트포르민을 포함하는 정제의 경도가 결합제로서 미세결정질 셀룰로스를 사용하되, 상기 정제가 이온성 칼슘의 공급원으로서 칼슘 시트레이트를 포함함에 의해 추가로 향상될 수 있음을 나타낸다. 놀랍게도, 칼슘 카보네이트가 칼슘 시트레이트 대신 사용되는 경우, 정제 경도는 규화된 미세결정질 셀룰로스를 미세결정질 셀룰로스로 대체함으로써 향상될 수 없다.
실시예 4
실시예 4에서, 4개의 상이한 칼슘 염의 용해도를 ICP-OES(유도 결합 플라즈마 광학 방출 분광법)에 의해 Ca2 + 이온 함량의 측정을 통해 3개의 상이한 용해 매질 중에서 분석하였다.
하기 칼슘 염을 사용하였다:
- 칼슘 카보네이트(파티클 다이내믹스에서 이용가능한 95MD),
- 무수 다이칼슘 포스페이트(부덴하임(Budenheim)에서 이용가능한 다이카포스(DiCafos) A150),
- 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트(메르크에서 이용가능), 및
- 무수 칼슘 시트레이트(가도트에서 이용가능).
하기 가용화 매질을 사용하였다:
- 물,
- SGF(모의된 위액, pH=1.1, 유럽 약전에 따라 제조됨); 및
- SIF(모의된 장액, pH= 6.8, 유럽 약전에 따라 제조됨)
3개의 용해 매질 모두를 37℃로 가열하고, 분석을 상기 온도에서 수행하였다. 분석 동안, 상기 염을 상기 가용화 매질에 첨가하고 24시간 동안 혼합되게 하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 침전물을 ATR-IR 분석을 사용하여 조사하여 출발 물질(예컨대 각각의 Ca 염)의 존재를 확인하였다. 여과된 용액을 Ca2 + 이온 함량에 대해 분석하였다. 수득된 용해도 결과를 하기 표 2, 3 및 4에 나타냈다.
3개의 매질 모두에서, 칼슘 카보네이트는 가장 저조한 용해도를 나타냈다. 따라서, 바우만 등에 의해 교시된 칼슘 이온의 양은 칼슘 카보네이트 이외의 칼슘 염이 투여되는 경우 감소될 수 있다.
SGF(모의된 위액)에서, 다이칼슘 포스페이트의 용해도는 상기 2개의 칼슘 시트레이트 염의 용해도와 다소 유사하다. 따라서, 3개의 경우 모두에서, 칼슘 이온이 환자의 위에서 이용가능할 것임을 추측할 수 있다. 그러나, 환자의 위가 중요한 사안은 아니다.
비타민 B12의 흡수를 위해, 비타민 B12-IF 복합체가 형성된 후, 회장의 전해질 수용체에 결합한다. 환자의 회장에서 이러한 과정에 있어서, 이온성 칼슘의 존재는 필수적이다. 따라서, 회장에서 칼슘 이온이 필요하다.
SIF(모의된 장액)에서, 상기 2개의 칼슘 시트레이트 염의 용해도는 다이칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트의 용해도보다 상당히 더 높다. 따라서, 따라서, 비타민 B12 흡수 불량은 (칼슘 카보네이트 또는 다이칼슘 포스페이트 대신) 칼슘 시트레이트가 경구 투여되는 경우 효과적으로 역전될 수 있다. "효과적으로"는 바우만 등에 의해 제안된 것보다 적은 양의 칼슘 염이 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 역전시키는 데 충분함을 의미할 수 있다.
물
용해도
(mg/mL)		 평균 용해도
(mg/mL)		 pH Ca2 + 이온
(mg/mL)		 평균 Ca2 + 이온
(mg/mL)
Ca 카보네이트 0.019 0.019 9.5 0.0075 0.0075
0.019 9.5 0.0075
무수 다이칼슘 포스페이트 0.177 0.180 6.0 0.0520 0.0530
0.182 6.0 0.0540
트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 0.916 0.914 5.9 0.1900 0.1900
0.911 5.9 0.1900
무수 칼슘 시트레이트 0.846 0.843 6.6 0.2000 0.2000
0.839 6.5 0.2000
SGF
용해도
(mg/mL)		 평균 용해도
(mg/mL)		 pH Ca2 + 이온
(mg/mL)		 평균 Ca2 + 이온
(mg/mL)
Ca 카보네이트 4.5 4.59 7.2 1.8 1.85
4.7 7.1 1.9
무수 다이칼슘 포스페이트 10.4 10.35 3.0 3.1 3.05
10.3 3.0 3.0
트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 12.5 12.50 3.3 2.6 2.6
12.5 3.3 2.6
무수 칼슘 시트레이트 11.0 11.05 3.3 2.7 2.7
11.1 3.3 2.7
SIF
용해도
(mg/mL)		 평균 용해도
(mg/mL)		 pH Ca2 + 이온
(mg/mL)		 평균 Ca2 + 이온
(mg/mL)
Ca 카보네이트 0.058 0.06 7.5 0.023 0.024
0.060 7.5 0.024
무수 다이칼슘 포스페이트 0.093 0.09 6.7 0.027 0.028
0.094 6.6 0.028
트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 2.130 2.11 6.1 0.450 0.445
2.090 6.1 0.440
무수 칼슘 시트레이트 1.920 1.91 6.1 0.460 0.460
1.890 6.1 0.460
실시예 5
의학적 징후에 따라, 연장 방출(XR) 투여 형태 또는 즉각 방출(IR) 투여 형태가 처방된다. 시판되는 즉각 방출 제형의 예는 글루코파지(Glucophage: 등록상표) IR이다.
즉각 방출을 성취하기 위해, 정제의 붕해 시간은 짧아야 한다. 다수의 경우에서, 증가된 정제 경도는 정상보다 긴 붕해 시간을 야기한다. 놀랍게도, 이는 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 Ca2 +의 공급원으로서 사용될 때에는 해당되지 않는 경우이다.
실시예 5에서, 실시예 2의 4개의 정제의 물리적 특성을 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타냈다.
정제 1 정제 2 정제 3 정제 5
칼슘 염 무수 다이칼슘 포스페이트 칼슘 카보네이트 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 무수 칼슘 시트레이트
정제 두께(mm) 7.61 7.60
 7.90
 8.34
정제 중량(mg) 1,507 mg 1,502 mg
 1,499 mg
 1,508 mg
경도(N) 252 N 274 N
 275 N
 194 N
파손성(%) 0.07 0.08 0.07 0.23
붕해 시간(분:초) 06:06 07:00 03:07 01:07
정제 경도는 크래머 UTS4 1 시험기(크래머 일렉트로닉 게엠베하(Kraemer Elektronik GmbH), 독일 다름슈타트)를 사용하여 USP <1217> 및 EP <2.9.8.>에 기재된 바와 같이 측정하였다. 본 발명자들은 정제를 축방향으로 파열시키는 데 필요한 힘을 측정하였다. 10회 측정의 평균값이 제시된다.
정제 붕해를 DISI-1 붕해 시험기(찰스 이슈이 PG 파마 프루프테크닉(Charles Ischi PG Pharma Pruftechnik), 스위스 취츠윌)를 사용하여 USP <701, 2040>에 따라 37℃에서 900 mL의 탈이온수 중 특성규명하였다. 6개의 평행 측정을 수행하였다. 붕해 시간의 상한은 코팅되지 않은 정제에 대해 30분이다(USP <2040>).
파손성(friability)은 정제 경도와 밀접하게 관련되어 있고, 기계적 마모 동안 중량 손실의 정도를 지칭한다. 초기 정제 중량의 1% 이하의 최대 손실이 허용된다(USP <1216>, EP <2.9.7.>). 본 발명자들은 AE-1 파손 측정기(friabilator)(찰스 이슈이 AG 파마 프루프테크닉, 스위스 취츠윌)에서 25 rpm의 회전 속도로 4분 동안 10개의 정제를 시험하였다. 정제의 중량 손실을 기록하였다.
놀랍게도, Ca2 +의 공급원으로서 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 사용함이 (i) 높은 경도, (ii) 짧은 붕해 시간 및 (iii) 낮은 파손성을 갖는 정제를 야기한다.
실시예 6
실시예 6에서, 3개의 상이한 종류의 정제를 제조하였다. 각각의 정제는 549.9 mg의 칼슘 포스페이트(무수, 엠컴프레스(Emcompress: 등록상표)에서 이용가능) 및 0.0078 mg의 비타민 B12를 포함하였다. 비타민 B12의 공급원 이외에는, 상기 상이한 종류의 정제는 동일하였다.
함량 균일성에 대한 효과를 조사하기 위해, 하기 3개의 상이한 종류의 비타민 B12를 시험하였다.
- 비타민 B12 결정(결정질 비타민 B12, 디에스엠(등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠에서 이용가능)
- 비타민 B12 1% SD(비타민 B12의 분무 건조된 제형, 디에스엠(등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠에서 이용가능)
- 비타민 B12 0.1% WS(비타민 B12의 분무 건조된 제형, 디에스엠(등록상표) 뉴트리셔널 프로덕츠에서 이용가능)
정제를 코르슈 XL 100 회전 타정기(코르슈 아게, 독일 베를린)에 의해, 22 x 9 mm의 직사각형 펀치 및 20 kN의 압착력을 사용하여 압착하였다.
이어서, 비타민 B12 함량 균일성을 10개의 개별 분석 측정(유로핀즈(Eurofins: 등록상표)에 의해 수행된 HPLC 분석)으로부터 계산된 표준 편차 RSD(%)를 통해 평가하였다.
하기 표 6에 나타낸 바와 같이, 상기 2개의 비타민 B12의 분무 건조된 제형에 관한 상대 표준 편차(RSD) 값은 5% 미만이었는데, 이는 허용되는 함량 균일성 및 이에 따라 정제 중 비타민 B12의 균질한 분포를 시사한다. 반면, 비타민 B12 결정에 관한 함량 균일성은 극도로 저조하였다.
정제 1 정제 2 정제 3
정제의 중량(mg) 1560.8 1553.9 1538.3
무수 칼슘 포스페이트(mg/정제) 549.9 549.9 549.9
비타민 B12의 공급원 비타민 B12 결정 비타민 B12 1% SD 비타민 B12 0.1% WS
비타민 B12의 공급원의 양(mg/정제) 0.0078 0.78 7.8
정제 당 비타민 B12의 양(mg/정제) 0.0078 0.0078 0.0078
비타민 B12 함량 균일성
RSD(%) 90.8 3.3 2.0
평가 극도로 저조함 우수함 우수함
실시예 7(정제의 조제법)
하기 표 7은 본 발명의 정제의 조성을 나타낸다.
정제 1 정제 2
메트포르민 DC 92.6% 863.9 mg 863.9 mg
비타민 B12(분무 건조됨) 1.56 mg 1.56 mg
트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 434.78 mg -
무수 칼슘 시트레이트 - 423.73 mg
에어로실 200 4.28 mg 4.28 mg
마그네슘 스테아레이트 2.5 mg 2.5 mg
프로솔브 SMCC90 192.95 mg 204 mg
정제의 총 중량 1,500 mg 1,500 mg
상기 표 7의 정제는 하기 특징 중 적어도 일부를 가진다:
·상기 정제는 매우 경질이고 붕해 시간이 짧음에도, 타정 공정 동안 캐핑이 관찰되지 않음.
·상당량의 칼슘 시트레이트를 포함함에도, 정제 두께가 통상적인 것보다 두꺼움.
·상기 정제는 환자의 순응도에 부정적인 영향을 주지 않는다. 2개 또는 심지어 3개의 개별 정제의 섭취와 비교하여, 상기 정제는 환자의 순응도를 증대시킬 것으로 예상됨.
·상기 정제의 경구 섭취는 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량을 예방하고/하거나 적어도 부분적으로 역전시키는 회장에서의 Ca2 + 이온의 양을 야기할 것으로 예상됨.
·상기 정제의 경구 섭취는 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍을 예방하고/하거나 적어도 부분적으로 역전시키는 회장에서의 Ca2 + 이온의 양을 야기할 것으로 예상됨.
·상기 정제는 약학 표준을 충족하는 함량 균일성을 가진다.

Claims (15)

  1. (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염;
    (b) 칼슘 시트레이트; 및
    (c) 비타민 B12의 하나 이상의 공급원
    을 포함하는 약학 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 과립화된 메트포르민, 바람직하게는 과립화된 메트포르민 하이드로클로라이드; 및/또는
    (b) 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물; 및/또는
    (c) 결정질 비타민 B12 또는 비타민 B12의 분무 건조된 제형
    을 포함하는 약학 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    칼슘 시트레이트가 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트인, 약학 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    0.0001 내지 0.012　mol의 Ca2 +, 바람직하게는 0.0003 내지 0.006 mol의 Ca2 +, 가장 바람직하게는 0.0005 내지 0.001 mol의 Ca2+를 포함하는 약학 투여 형태.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 투여 형태가 경구 투여 형태이고, 상기 경구 투여 형태가 바람직하게는 고체 경구 투여 형태이고, 상기 고체 경구 투여 형태가 바람직하게는 정제 또는 캡슐이고, 상기 정제가 바람직하게는 압착된 정제인, 약학 투여 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 투여 형태가 정제 또는 캡슐이고, 상기 정제 또는 캡슐이 바람직하게는 2,500 mg 미만의 중량, 보다 바람직하게는 2,000 mg 미만의 중량, 가장 바람직하게는 1,800 mg 미만의 중량을 갖는, 약학 투여 형태.
  7. (a) 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 칼슘 시트레이트, 비타민 B12의 하나 이상의 공급원 및 바람직하게는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계
    를 포함하는, 약학 투여 형태의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    혼합물이 과립화된 메트포르민 또는 메트포르민의 과립화된 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 상기 혼합물이 바람직하게는 과립화된 메트포르민 HCl을 포함하는, 제조 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    비타민 B12의 하나 이상의 공급원이 결정질 비타민 B12 또는 비타민 B12의 분무 건조된 제형이고, 상기 비타민 B12의 하나 이상의 공급원이 바람직하게는 비타민 B12의 분무 건조된 제형인, 제조 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    혼합물이 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트를 포함하고/하거나;
    혼합물이 하나 이상의 유동제, 하나 이상의 윤활제 및 하나 이상의 결합제를 포함하고, 상기 하나 이상의 결합제가 바람직하게는 미세결정질 셀룰로스인,
    제조 방법.
  11. 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제의 경도를 증가시키기 위한 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트의 용도로서, 상기 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트가 상기 정제에 첨가되는, 용도.
  12. 칼슘 시트레이트를 포함하는, 메트포르민-유발된 비타민 B12 결핍의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물.
  13. 칼슘 시트레이트를 포함하는, 메트포르민-유발된 비타민 B12 흡수 불량 또는 메트포르민-유발된 말초 신경병증의 예방 또는 완화에 사용하기 위한 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    비타민 B12를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘 시트레이트가 무수 칼슘 시트레이트, 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트 또는 이들의 혼합물이고, 상기 칼슘 시트레이트가 바람직하게는 트라이칼슘 다이시트레이트 테트라하이드레이트인, 조성물.
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