JP2022537106A - メトホルミン及びクエン酸カルシウムを含む医薬剤形 - Google Patents

Abstract

本発明は、ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、及びｂ）クエン酸カルシウムを含む医薬剤形に関する。本発明の好ましい実施形態では、この剤形は、ビタミンＢ１２をさらに含む。本発明はまた、この剤形の、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害の予防又は軽減における使用にも関する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［技術分野］
本発明は、２型糖尿病の処置のためのメトホルミンの使用に関する。

［発明の背景］
メトホルミンの長期にわたる使用中に、ビタミンＢ１２の吸収が減少する可能性がある。例えば、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）の製品モノグラフには、下記の警告が含まれている：
「ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）による長期にわたる処置は、末梢神経障害を引き起こす場合がある血清ビタミンＢ１２レベルの低下を伴っている。末梢神経障害という重篤な症例が、ビタミンＢ１２欠乏症との関連でＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）処置により報告されている（ＡＤＶＥＲＳＥ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ，Ｐｏｓｔ－Ｍａｒｋｅｔ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓを参照されたい）。血清ビタミンＢ１２レベルのモニタリングが推奨される。」

ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）は、メトホルミン塩酸塩錠剤が販売されているブランドの一つにすぎない。同様の警告を、他の製薬業者の添付文書に見出し得る。

Ｂａｕｍａｎ他は、炭酸カルシウムの摂取量の増加により、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を回復し得ることを示している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２３，Ｎｕｍｂｅｒ ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０００，ｐａｇｅｓ １２２７－１２３１）。Ｂａｕｍａｎの研究では、患者には下記の２種の錠剤が投与された：通常のメトホルミン錠剤、加えて炭酸カルシウムを含む栄養補助食品。

栄養補助食品は容易に入手可能であるが、１つのみではなくて２つの錠剤を定期的に服用する必要がある場合には、患者コンプライアンスが著しく低いことは有名である。このことは、特に高齢者の糖尿病患者に当てはまり、なぜならば、糖尿病患者ではさらなる併用薬があることが多いからである。併用薬は、いわゆる「錠剤数」（即ち、投与される錠剤の数）を増加させ、そのため、治療の順守が低下するリスクを増加させる。

１つの錠剤が処方薬（Ｒｘ）を含み、２つ目の錠剤がスーパーマーケットで購入可能である場合には、患者コンプライアンスはさらに悪化する。これまで、患者は、全く異なる供給路に由来する錠剤の組み合わせ摂取に全く慣れていない。

加えて、ビタミンＢ１２欠乏症の症状は、かなり緩やかに起こり、慢性的な高血糖及び糖尿病により引き起こされる症状と区別できない場合がある。従って、１つ又は２つの炭酸カルシウムの補助栄養食品を抜いても、患者の状態が直ちに悪くなるわけではない。このことはまた、患者のコンプライアンスにも悪影響を及ぼしており、なぜならば、薬物の服用過程中に緩和をあまり感じないという認識が、処置レジメンを中断するという患者の決断に影響を及ぼすからである。

本発明により解決される課題は、Ｂａｕｍａｎ他により提案されている処置レジメンを適用する場合に患者のコンプライアンスを改善することである （Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２３：１２２７－１２３１，２０００）。

そのため、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を予防するか又は回復し、且つ患者コンプライアンスを改善し、副作用がないか又はわずかであり、貯蔵安定性であり、飲み込みやすく、製造が容易であり、及び製薬業界の品質基準を満たす多剤混合薬（ＦＤＣ）が必要とされている。

［発明の概要］
Ｂ１２－ＩＦ複合体が回腸細胞表面受容体に付着するためには、イオン性カルシウムが必須である。メトホルミンは、粘膜細胞膜に関してカルシウムと競合することから、ビタミンＢ１２吸収障害は、イオン性カルシウムにより少なくとも部分的に回復する。

カルシウムイオンは、錠剤へと圧縮されるために固体形態を有しなければならない。従って、カルシウムイオンを含むカルシウム塩が使用される。多くのカルシウム塩が知られている。食品では、乳酸カルシウム、二リン酸カルシウム、及びリン酸三カルシウム等のカルシウム塩が使用される。ラクトビオン酸カルシウムは、医薬品の懸濁化剤として使用される白色粉末である。ステアリン酸カルシウムは既知の潤滑剤であり、製パンでは、一リン酸カルシウムが膨張剤として使用される。経口使用の可能性があるカルシウム塩のリストにはまた、亜硫酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、及び酢酸カルシウム等の化合物も含まれる。

本発明の根底にある問題は、必要なカルシウムイオンの供給源としてクエン酸のカルシウム塩を選択することにより解決される。

様々な種類のクエン酸カルシウムが知られている。例は、無水クエン酸カルシウム、又はその水和形態、例えば、二クエン酸三カルシウム四水和物若しくはクエン酸カルシウム六水和物である。

本発明との関連では、二クエン酸三カルシウム四水和物が好ましい。そのため、本発明の好ましい実施形態は、二クエン酸三カルシウム四水和物、及びメトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含む経口多剤混合薬（ＦＤＣ）に関する。本発明の特に好ましい実施形態は、二クエン酸三カルシウム四水和物、及びメトホルミン塩酸塩を含む経口多剤混合薬（ＦＤＣ）に関する。

様々な種類の多剤混合薬が知られている。本発明との関連では、この多剤混合薬は、好ましくは、カプセル剤又は錠剤等の固体経口剤形である。

固体経口剤形の製造に関して、クエン酸カルシウムの選択は驚くべきことであり、なぜならば、この固体経口剤形は、少なくとも一見したところ非常に大きい固体経口剤形になるからである。そのような大きい錠剤又はカプセル剤は、飲み込むことが困難であることから、患者コンプライアンスを改善しない。クエン酸カルシウムとして二クエン酸三カルシウム四水和物が使用される場合には、説明した望ましくないサイズの増加が特に顕著である。

体積／サイズの前記望ましくない増加は、炭酸カルシウムと比較して、クエン酸カルシウム１グラム当たりの比較的少量のカルシウムイオンに起因する。炭酸カルシウムは、Ｂａｕｍａｎの試験で投与されているカルシウム塩である。

炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３；１００，０９ｇ／ｍｏｌ）１グラムは、二クエン酸三カルシウム四水和物（［Ｃａ_３（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７）_２（Ｈ_２Ｏ）_２］・２Ｈ_２Ｏ；５７０．５ｇ／ｍｏｌ）１グラムと比べて、カルシウムイオンの数（ｍｏｌ）が著しく多い。Ｂａｕｍａｎの試験では、比較的多量の経口炭酸カルシウム（１．２ｇ／日、Ｃａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌに相当する）が投与されたことから、このことは重要である。Ｃａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌを投与するためには、二クエン酸三カルシウム四水和物６．８ｇを、通常量のメトホルミンと共に錠剤へと圧縮しなければならないか、又はカプセル剤に充填しなければならないだろう。

このことは、ほとんど不可能であると思われる。

本発明者らは、クエン酸カルシウムを含み、且つメトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を予防するか又は回復する、適度に小さい固体経口剤形を提供するための驚くべき方法を発見した。

本発明の好ましい実施形態は、二クエン酸三カルシウム四水和物及びメトホルミン塩酸塩を含む錠剤又はカプセル剤に関する。

［クエン酸カルシウムの二重機能性］
驚くべきことに、クエン酸カルシウムの添加により、錠剤の崩壊時間に悪影響を及ぼすことなく、この錠剤が硬化される。そのため、本発明との関連では、クエン酸カルシウムは、下記の二重機能性を有する：医学的機能（例えば、ビタミンＢ１２吸収障害の少なくとも部分的な回復）、及び生薬的機能（錠剤硬化剤としての生薬的機能）。換言すると、メトホルミンへのクエン酸カルシウムの添加により、錠剤は、ビタミンＢ１２吸収障害を回復するか又は軽減し、同時に最適な錠剤硬度を有する。

クエン酸カルシウムのこの二重機能性に起因して、他の賦形剤を省略し得るか、又は錠剤中のこの賦形剤の量を減少させ得る。そのため、錠剤圧縮を容易にするために一般的に添加されている他の賦形剤を省略するか又は減少させることにより、クエン酸カルシウムの欠点（即ち、クエン酸カルシウム１グラム当たりのＣａ^２＋の量の制限に起因する大きい錠剤サイズ）を部分的に補い得る。各賦形剤を添加する必要がなくなることにより、錠剤がより小さくなり、製造プロセスが簡略化され、及び／又は売上原価（ＣＯＧＳ）が下がる。

そのため、本発明はまた、二重機能性化合物としてのクエン酸カルシウムの使用であって、この２つの機能は、（ｉ）錠剤硬度を上昇させること、及び（ｉｉ）メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を予防するか又は回復することである、使用にも関する。

［クエン酸カルシウムの高い溶解性及びバイオアベイラビリティ］
Ｂａｕｍａｎ他は、１日当たり炭酸カルシウム１．２ｇを投与するように教示する。理論上、これは、Ｃａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌの摂取に相当する。しかしながら、理論上、炭酸カルシウムとして患者が利用可能なのはＣａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌ未満であり、なぜならば、炭酸カルシウムは溶解性に限界があるからである。

クエン酸カルシウムは、炭酸カルシウムと比べて溶解性が高い。加えて、クエン酸カルシウムは、炭酸カルシウムと比べてバイオアベイラビリティが優れていることが示されている（Ｔｏｎｄａｐｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ ａｎｄ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｃｉｔｒａｔｅ ａｆｔｅｒ Ｒｏｕｘ－ｅｎ－Ｙ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｂｙｐａｓｓ，ＯＢＥＳ ＳＵＲＧ（２００９）１９：１２５６）。

クエン酸カルシウムの高い溶解性及び／又はバイオアベイラビリティにより、経口剤形中のカルシウム塩の量が減少する。そのため、炭酸カルシウム１．２ｇ（Ｂａｕｍａｎの試験では、Ｃａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌに相当する）の添加と同一か又は少なくとも同様の効果を得るには、二クエン酸三カルシウム四水和物６．８ｇ未満を錠剤へと圧縮すれば十分である。さらに、二クエン酸三カルシウム四水和物の量の減少の結果として、錠剤サイズは、便利な経口投与に許容されるようになる。

そのため、本発明の好ましい実施形態は、クエン酸カルシウム、及びメトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含む固体経口剤形であって、前記固体経口剤形は、Ｃａ^２＋ ０．０１２ｍｏｌ未満を含み、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．００６ｍｏｌ未満を含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．００１ｍｏｌ未満を含む、固体経口剤形に関する。

［クエン酸カルシウムの医学的機能を活用する］
レバー、魚、チーズ、及び他の食品は、ビタミンＢ１２を含む。しかしながら、たとえ患者の食物が、ビタミンＢ１２を含む食品を含む場合であっても、メトホルミンの長期にわたる使用後に、患者のビタミンＢ１２血清レベルが最終的には低下する可能性がある。これは、ビタミンＢ１２の吸収障害に起因する。吸収障害は、食品中のビタミンＢ１２の吸収が１００％よりも著しく低いことを意味する。

患者のビタミンＢ１２血清レベルを上昇させるための一方法は、食品からのビタミンＢ１２の吸収を改善することである。Ｂａｕｍａｎ他により示されているように、このことは、炭酸カルシウムの経口摂取により行なわれ得る。

本発明の好ましい実施形態では、Ｃａ^２＋の医療効果は、ビタミンＢ１２の併用投与により活用される。そのため、ビタミンＢ１２の吸収が改善されるだけでなく、ビタミンＢ１２の１日当たりの摂取量も増加する。本発明のこの実施形態では、クエン酸カルシウムの量をさらに減少させることが許容されており、なぜならば、ビタミンＢ１２の吸収障害が部分的にのみ回復される場合には、吸収障害の完全な回復へのギャップは、ビタミンＢ１２の摂取量の増加により埋められるからである。クエン酸カルシウムの量の減少の利点は、固体経口剤形のより小さいサイズであり、なぜならば、より小さい錠剤／カプセル剤は飲み込むことが容易だからであり、患者コンプライアンスが改善される。

そのため、本発明はまた、メトホルミン及びクエン酸カルシウムを含む錠剤のサイズを減少させる方法であって、この錠剤のクエン酸カルシウムは、ビタミンＢ１２に部分的に置き換えられている、方法にも関する。本発明はまた、メトホルミン及びクエン酸カルシウムを含むカプセル剤のサイズを減少させる方法であって、このカプセル剤のクエン酸カルシウムは、ビタミンＢ１２に部分的に置き換えられている、方法にも関する。本発明の好ましい医薬剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、且つＣａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、好ましくはＣａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最もはＣａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む。

［最適な反応の達成に向けて：潜在的な副作用の管理］
最近では、患者は、インターネットを介して自分自身で情報を得、「炭酸カルシウム」に関する検索により、炭酸カルシウムの習慣的な摂取により腎臓結石のリスクが増加する可能性があることが明らかになるだろう。インターネット検索により、この真実が明らかになるかどうかにかかわらず、患者のコンプライアンスへの影響があるだろう。

クエン酸カルシウムは、驚くべき多機能性化合物であるだけでなく、クエン酸カルシウムには腎臓結石を誘発するという歴史がないことから、患者により十分に認知されることも予想される。対照的に、尿中のクエン酸塩は、尿中のシュウ酸カルシウム及びリン酸カルシウムの過飽和を低下させることが知られており、シュウ酸カルシウム及びリン酸カルシウムは、腎臓結石中で見出される最も一般的な結晶性物質の一つである（Ｕｓｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｉｎａｒｙ Ｃｉｔｒａｔｅ ｉｎ Ｋｉｄｎｅｙ Ｓｔｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｏｋａｉ Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．２，ｐｐ．６５－７０，２００３）。

そのため、本発明はまた、メトホルミン又はその薬学的塩と、カルシウムイオンの少なくとも１種の供給源とを含む医薬剤形で処置された場合に、腎臓結石の発生リスクを排除するか又は減少させるためのクエン酸カルシウムの使用にも関する。

イオン性カルシウムの様々な供給源の影響を試験するために、４種の同様の錠剤を調製した。図１は、これら４種の錠剤の圧縮プロファイルを示す。Ｆｃｒｕｓｈは、錠剤を軸方向に壊すのに必要な力である。Ｆｐｒｅｓｓは、錠剤化中に上方パンチにより生じた力である。 ２種の異なる結合剤の影響を試験するために、２種の類似の錠剤を調製した。イオン性カルシウムの供給源として、両方の錠剤とも、二クエン酸三カルシウム四水和物を含んだ。図２ａは、これら２種の錠剤の圧縮プロファイルを示す。 再び、２種の異なる結合剤の影響を試験するために、２種の類似の錠剤を調製した。しかしながら、今回は、これら２種の錠剤は、イオン性カルシウムの供給源として炭酸カルシウムを含んだ。図２ｂは、これら２種の錠剤の圧縮プロファイルを示す。

［本発明の詳細な説明］
本発明の好ましい実施形態は、クエン酸カルシウム、メトホルミン、及びビタミンＢ１２を含む医薬剤形に関する。クエン酸カルシウムは、胃中における溶解性が優れており、回腸中では沈殿物が少ないか又はほとんどない。クエン酸カルシウム及びビタミンＢ１２の同時経口投与により、特に効果的な方法で、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症が予防されるか又は回復する。３種全ての成分（即ち、クエン酸カルシウム、メトホルミン、及びビタミンＢ１２）を含む多剤混合薬を提供することにより、特に良好な患者コンプライアンスが達成される。

［定義］
本発明との関連では、「クエン酸カルシウム」という用語は、クエン酸のあらゆるカルシウム塩を指す。そのため、この用語は、クエン酸一カルシウム、クエン酸二カルシウム、及びクエン酸三カルシウムを含む。本発明の好ましい実施形態では、「クエン酸カルシウム」という用語は、あらゆる種類のクエン酸三カルシウム塩を指す。既知のクエン酸三カルシウム塩として、無水クエン酸カルシウム（即ち、Ｃａ_３（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７）_２）、及び二クエン酸三カルシウム四水和物（即ち、［Ｃａ_３（Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７）_２（Ｈ_２Ｏ）_２］・２Ｈ_２Ｏ）が挙げられる。従って、「クエン酸カルシウム」という用語は、好ましくは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物を指す。本発明との関連では、「Ｃａ^２＋」は、イオン性カルシウム又はカルシウムイオンと称される。

ビタミンＢ１２は、公知の水溶性ビタミンである。本発明との関連では、「ビタミンＢ１２」という用語は、ビタミンＢ１２のあらゆるビタマーを指し、且つビタミンＢ１２誘導体及び／又はビタミンＢ１２の代謝産物を含む。しかしながら、好ましくは、「ビタミンＢ１２」という用語は、シアノコバラミンを指す。シアノコバラミンは、適切な微生物を使用する発酵により製造され得る。

本発明との関連では、結晶性ビタミンＢ１２を使用し得る。結晶性ビタミンＢ１２は、市販されている。

しかしながら、本発明の好ましい実施形態では、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤が使用される。「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という表現は、ビタミンＢ１２及び少なくとも１種の賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることにより得られる粉末を指し、前記少なくとも１種の賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリンクエン酸、及び加工食品デンプンからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という表現は、シアノコバラミン及び少なくとも１種の賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることにより得られる粉末を指し、前記少なくとも１種の賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び加工食品デンプンからなる群から選択される。典型的には、「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という表現は、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤の総重量を基準として０．０１～１重量％の、好ましくは０．０５～０．５重量％の、最も好ましくは０．１重量％のシアノコバラミンを含む水溶性粉末又は水分散性粉末を指す。そのため、本発明の最も好ましい実施形態では、「ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤」という表現は、シアノコバラミン及び少なくとも１種の賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることにより得られる粉末を指し、前記賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び加工食品デンプンからなる群から選択され、且つ前記粉末は、この粉末の総重量を基準として１重量％以下のシアノコバラミンを含む。

メトホルミンは、公知の医薬品である。本発明との関連では、「メトホルミン」という用語は、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を指し得る。メトホルミンのおそらく最も既知の薬学的に許容される塩は、メトホルミンＨＣｌである。従って、本発明の最も好ましい実施形態では、「メトホルミン」という用語は、メトホルミンＨＣｌを指す。本発明の医薬剤形は、好ましくは、メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ又はメトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇを含む。本発明の好ましい実施形態では、医薬剤形は、メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇを含む錠剤又はカプセル剤である。

メトホルミンは、成形性及び流動性に乏しい。従って、メトホルミンは、好ましくは、錠剤化の前に造粒されている。そのような造粒プロセス中に、メトホルミンは、圧縮されやすい、易流動性であり本質的に粉塵を含まない顆粒へと変換される。本発明との関連では、「粒状メトホルミン」という用語は、メトホルミン又はその薬学的な塩を含む顆粒を指す。好ましくは、「粒状メトホルミン」という用語は、顆粒であって、この顆粒の総重量を基準として少なくとも５０重量％のメトホルミンと、少なくとも１種の賦形剤とを含む顆粒を指し、前記賦形剤は、好ましくは、結合剤及び／又は潤滑剤である。好適な結合剤は、例えば、Ａｒｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｏｌｌ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｌｏａｄｅｄ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｕｓｉｎｇ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｂｉｎｄｅｒｓ”，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ，Ｊｕｌｙ ２０１８，Ｖｏｌｕｍｅ １９，Ｉｓｓｕｅ ５，ｐｐ ２０６８－２０７６で列挙されている。本発明との関連では、「粒状メトホルミン」という用語は、メトホルミンの粒状の薬学的に許容される塩（例えば、粒状メトホルミンＨＣｌ）を含む。従って、「粒状メトホルミン」という用語は、顆粒であって、この顆粒の総重量を基準として少なくとも５０重量％のメトホルミンＨＣｌと、少なくとも１種の賦形剤とを含み、前記賦形剤は、好ましくは、結合剤及び／又は潤滑剤である。粒状メトホルミンは、市販されている。Ｖｉｓｔｉｎ Ｐｈａｒｍａ（オスロ、ノルウェー）で入手可能なメトホルミン顆粒ＤＣグレート ９２．６％は、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。従って、本発明の最も好ましい実施形態では、「粒状メトホルミン」という用語は、顆粒であって、ステアリン酸マグネシウムと、この顆粒の総重量を基準として少なくとも９０重量％のメトホルミンＨＣｌとを含む顆粒を指す。

本発明との関連では、「医薬剤形」という用語は、好ましくは、経口剤形を指す。メトホルミンの液体経口剤形が既知である（例えば、インドにおけるＲｉｏｍｅｔ（登録商標））が、「医薬剤形」という用語は、好ましくは、固体経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、及び散剤）を指す。散剤（例えば、経口液剤用の散剤）は、典型的には、小袋又はスティックパックに包装されている。或いは、散剤は、２ピースのカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤サイズ０、００、又は０００）に充填され得る。本発明の好ましい実施形態では、「医薬剤形」という用語は、錠剤、カプセル剤、及び散剤からなる群から選択される固体経口剤形を指す。本発明のさらにより好ましい実施形態では、「医薬剤形」という用語は、錠剤又はカプセル剤を指す。本発明の最も好ましい実施形態では、「医薬剤形」という用語は、圧縮錠剤を指す。好ましくは、本発明の錠剤は、重量が２５００ｍｇ未満であり、より好ましくは２０００ｍｇ未満であり、最も好ましくは１８００ｍｇ未満である。同様に、本発明のカプセル剤は、好ましくは、重量が１６００ｍｇ未満であり、より好ましくは１２００ｍｇ未満であり、最も好ましくは１０００ｍｇ未満である。

微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、セルロースの酸加水分解により調製される公知の賦形剤である。工業スケールでは、ＭＣＣは、希薄な鉱酸を使用する木材及び／又は綿セルロースの加水分解により得られる。次いで、処理したパルプを、粉砕等の追加のプロセス工程の有無にかかわらず、すすいで噴霧乾燥させる。多数の種類の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）が市販されている。本発明との関連では、「微結晶性セルロース」という用語は、部分的に解重合されたセルロースからなる、あらゆる種類の微結晶性セルロースを含む（例えば、Ｔ．Ｖｅｈｏｖｅｃ ｅｔ ａｌ．：“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｏｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｅｒｂｕｍｉｎｅ ａｎｄ ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｍａｌｅａｔｅ ｉｎ ｂｉｎａｒｙ ｍｉｘｔｕｒｅｓ”，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．６２（２０１２），ｐａｇｅ ５１８の表１に列挙されている賦形剤）。除外されるのは、ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ等のケイ化微結晶性セルロースである。本発明との関連では、「ケイ化微結晶性セルロース」という用語は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）と、コロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）等の二酸化ケイ素とを含む賦形剤を指す。

［医薬剤形］
本発明は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）クエン酸カルシウム、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む医薬剤形に関する。

本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）クエン酸カルシウム、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む固体経口剤形に関する。

本発明のより好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）クエン酸カルシウム、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む錠剤又はカプセル剤であって、
前記錠剤又は前記カプセル剤は、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、より好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤に関する。

本発明では、メトホルミンＨＣｌは、メトホルミンの好ましい薬学的に許容される塩である。そのため、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ、又はメトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）任意選択的なビタミンＢ１２
を含む錠剤、カプセル剤、又は散剤に関する。

本発明では、クエン酸カルシウムは、好ましくは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物を指す。そのため、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む錠剤又はカプセル剤であって、
前記錠剤又は前記カプセル剤は、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、より好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤に関する。

錠剤の圧縮中に、粒状メトホルミンを使用する場合には、キャッピングを回避し得るか、又は少なくとも減少させ得る。従って、本発明はまた、
ａ）粒状メトホルミン、好ましくは粒状メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む錠剤にも関する。

本発明では、ビタミンＢ１２は、好ましくは、シアノコバラミンを指す。そのため、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ、又はメトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）シアノコバラミン
を含む錠剤又はカプセル剤であって、
前記錠剤又は前記カプセル剤は、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、より好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤に関する。

ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤を使用することにより、ビタミンＢ１２の含有量均一性を劇的に改善し得る。そのため、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２の少なくとも１種の噴霧乾燥製剤、好ましくは、シアノコバラミンの少なくとも１種の噴霧乾燥製剤
を含む錠剤、カプセル剤、又は散剤に関する。

本発明の同様に好ましい実施形態は、
ａ）粒状メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）シアノコバラミンの少なくとも１種の噴霧乾燥製剤
を含む錠剤であって、
前記錠剤は、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、より好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤に関する。

本発明の同様に好ましい実施形態は、少なくとも１個の顆粒を含む錠剤であって、前記顆粒は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）シアノコバラミンの少なくとも１種の噴霧乾燥製剤
を含む、錠剤に関する。

驚くべきことに、無水クエン酸カルシウムの代わりに二クエン酸三カルシウム四水和物を使用する場合には、錠剤硬度を改善し得る。従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む錠剤であって、
前記錠剤は、好ましくは重量が２５００ｍｇ未満であり、より好ましくは２０００ｍｇ未満であり、最も好ましくは１８００ｍｇ未満である、錠剤に関する。

本発明のより好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２、好ましくはシアノコバラミン
を含む錠剤に関する。

本発明の同様に好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、好ましくは粒状メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）シアノコバラミンの少なくとも１種の噴霧乾燥製剤
を含む錠剤に関する。

本発明のさらにより好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、好ましくは粒状メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２の少なくとも１種の噴霧乾燥製剤
を含む錠剤であって、
前記ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、好ましくは、シアノコバラミン及び少なくとも１種の賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることにより得られる粉末であり、
且つ
前記少なくとも１種の賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び加工食品デンプンからなる群から選択され、
且つ
前記粉末は、好ましくは、この粉末の総重量を基準として１重量％以下のシアノコバラミンを含む、
錠剤に関する。

本発明はまた、メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含む錠剤の硬度を上昇させるための二クエン酸三カルシウム四水和物の使用であって、二クエン酸三カルシウム四水和物は前記錠剤に添加される、使用に関する。

驚くべきことに、ケイ化微結晶性セルロースの代わりに微結晶性セルロースを使用する場合には、錠剤硬度をさらに改善し得る。従って、本発明の好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物
ｃ）任意選択的なビタミンＢ１２、
及び
ｄ）微結晶性セルロース
を含む錠剤であって、
前記錠剤は、この錠剤の総重量を基準として１重量％未満の、好ましくは０．５重量％未満の、最も好ましくは０．１重量％未満のケイ化微結晶性セルロースを含み、且つ前記錠剤は、好ましくは、ケイ化微結晶性セルロースを含まない、錠剤に関する。

そのため、本発明の最も好ましい実施形態は、
ａ）メトホルミンＨＣｌ、好ましくは粒状メトホルミンＨＣｌ、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
ｃ）ビタミンＢ１２の少なくとも１種の噴霧乾燥製剤、
及び
ｄ）微結晶性セルロース
を含む錠剤であって、
前記錠剤は、この錠剤の総重量を基準として１重量％未満の、好ましくは０．５重量％未満の、最も好ましくは０．１重量％未満のケイ化微結晶性セルロースを含み、
且つ
前記ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、シアノコバラミン及び少なくとも１種の賦形剤を含む水溶液を噴霧乾燥させることにより得られる粉末であり、
且つ
前記賦形剤は、好ましくは、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、クエン酸、マルトデキストリン、及び加工食品デンプンからなる群から選択され、
且つ
前記粉末は、好ましくは、この粉末の総流量を基準として１重量％以下のシアノコバラミンを含む、
錠剤に関する。

本発明のあまり好ましくない実施形態は、液剤に関する。好ましい液体経口剤形は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２
を含む。

そのような液体経口剤形は、選択されたクエン酸カルシウムの特性に起因して良好な貯蔵安定性を有する。

［本医薬剤形を調製する方法］
本発明の一実施形態では、医薬剤形は、散剤である。そのような散剤を、この散剤の成分を混合することにより調製し得る。混合は、必要な含有量均一性を達成するのに必要である。混合方法の選択とは無関係に、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤が使用される場合には含有量均一性が改善される。好適なビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤は、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓから、“Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ １％ＳＤ”又は“Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ ０．１％ＷＳ”として市販されている。本発明との関連では、市販の“Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ ０．１％ＷＳ”は、好ましいビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤である。従って、本の好ましい実施形態は、医薬剤形を調製する方法であって、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２の少なくとも１種の噴霧乾燥製剤、及び好ましくは少なくとも１種の賦形剤を混合することにより粉末を準備する工程
を含む方法に関する。

本発明の別の実施形態では、医薬剤形は、液剤であるか、又は液体経口溶液の調製用の散剤である。液体医薬剤形を調製するために、結晶性ビタミンＢ１２を使用し得る。そのため、本発明はまた、メトホルミン、ビタミンＢ１２、クエン酸カルシウム、及び水を含む液剤であって、前記液剤は、結晶性ビタミンＢ１２、メトホルミンの少なくとも１種の供給源、及びクエン酸カルシウムの少なくとも１種の供給源を水に溶解させることにより及び／又は分散させることにより得られる、液剤にも関する。

好ましくは、本発明の医薬剤形は、錠剤である。そのような錠剤を、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、及び好ましくは少なくとも１種の賦形剤を含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含む方法により調製し得る。

好ましい方法は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２、及び好ましくは少なくとも１種の賦形剤を含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含む。

より好ましい方法は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、二クエン酸三カルシウム四水和物、ビタミンＢ１２の少なくとも１種の噴霧乾燥製剤、及び好ましくは少なくとも１種の賦形剤を含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含む。

この方法により調製された錠剤は、好適な硬度を有する。この錠剤の硬度をさらに上昇させるために、微結晶性セルロースを添加し得る。そのため、同様に好ましい方法は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２、及び微結晶性セルロースを含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含む。

錠剤を圧縮する際に、キャッピングが観察されることがある。キャッピングという用語は、プレス機から排出される際に、又はハンドリングプロセス中に、錠剤の上部又は下部が本体から部分的に又は完全に水平に分離してキャップを形成する場合に使用される。圧縮前の造粒により、キャッピングを回避し得る。そのため、本発明の医薬剤形を調製する好ましい方法は、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物の造粒工程、
ｃ）工程ｂ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含む。

そのため、錠剤を圧縮する前に追加のプロセス工程を挿入することにより、キャッピングを回避し得る。或いは、及び好ましくは、粒状メトホルミン又はメトホルミンの粒状の薬学的に許容される塩を使用することにより、キャッピングを回避し得る。そのため、本発明の医薬剤形を調製する好ましい方法は、
ａ）粒状メトホルミンＨＣｌ、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２、及び少なくとも１種の賦形剤を含む混合物を準備する工程、
ｂ）工程ａ）の混合物を錠剤へと圧縮する工程
を含み、
前記賦形剤は、好ましくは、微結晶性セルロースである。

［クエン酸カルシウムの使用］
ビタミンＢ１２の吸収が起こることになっている腸の部位（即ち回腸）にカルシウムイオンを与えることにより、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症及びメトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を予防し得るか、処置し得るか、又は軽減し得る。残念ながら、炭酸カルシウムの経口投与の場合には、この炭酸カルシウムの相当な部分が、望まれていない沈殿に起因して回腸中で利用可能ではないだろう。

本発明の発明者らは、ＳＩＦ（模擬腸液、ｐＨ＝６．８、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って調製した）中において、クエン酸カルシウムが他のカルシウム塩と比べて良好な溶解性を有することを発見した。Ｆａｌｌｉｎｇｂｏｒｇによれば、小腸では、ｐＨは、ｐＨ６から回腸末端中の約７．４へと徐々に上昇する（“Ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ ｐＨ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ”，Ｄａｎ Ｍｅｄ Ｂｕｌｌ． １９９９ Ｊｕｎ；４６（３）：１８３－９６）。従って、ヒト回腸中におけるカルシウムイオンの沈殿は、クエン酸カルシウムが投与された場合には起こる可能性が低い。

従って、本発明の一実施形態は、少なくとも１種のカルシウム塩及びメトホルミンを含む医薬組成物の摂取後のヒト回腸中におけるカルシウムイオンの沈殿を予防するためのクエン酸カルシウムの使用に関する。本発明の好ましい実施形態は、少なくとも１種のカルシウム塩及びメトホルミンを含む医薬組成物の摂取後のヒト回腸中におけるカルシウムイオンの沈殿を予防するための、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物の使用に関する。本発明のさらにより好ましい実施形態は、少なくとも１種のカルシウム塩、メトホルミン、及びビタミンＢ１２を含む医薬組成物の摂取後のヒト回腸中におけるカルシウムイオンの沈殿を予防するための、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物の使用に関する。

本発明の代替実施形態は、模擬腸液中及び／又はヒト回腸中におけるカルシウムイオンの沈殿を予防するための、医薬剤形中におけるクエン酸カルシウムの使用に関する。本発明の同様に好ましい実施形態は、哺乳動物内で（好ましくはヒト内で）空腸から回腸へと移動しているカルシウムイオンの沈殿を予防するための、医薬剤形中におけるクエン酸カルシウムの使用に関する。

［処置方法］
本発明はまた、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症の処置又は予防の方法であって、本明細書で説明されている医薬剤形を投与する工程を含む方法にも関する。そのため、本発明の好ましい実施形態は、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症の処置又は予防の方法であって、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）ビタミンＢ１２、好ましくはシアノコバラミン
を含む医薬剤形を投与する工程を含む方法に関する。

本発明の代替実施形態は、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症の処置又は予防における使用のための、本明細書で説明されている組成物に関する。この代替実施形態はまた、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症の処置又は予防における使用のための、本明細書で説明されている錠剤又はカプセル剤であって、前記錠剤又は前記カプセル剤は、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、好ましくはＣａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最もはＣａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤にも関する。これらの代替実施形態では、クエン酸カルシウムは、好ましくは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物であり、二クエン酸三カルシウム四水和物が特に好ましい。

本発明はまた、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害の予防又は軽減の方法であって、本明細書で説明されている医薬剤形を投与する工程を含む方法にも関する。そのため、本発明の好ましい実施形態は、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害の予防又は軽減の方法であって、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）任意選択的なビタミンＢ１２、好ましくはシアノコバラミン
を含む医薬剤形を投与する工程を含む方法に関する。

代替実施形態は、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害の予防又は軽減における使用のための、本明細書で説明されている医薬剤形に関する。この代替実施形態はまた、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害の予防又は軽減における使用のための、本明細書で説明されている錠剤又はカプセル剤であって、前記錠剤又は前記カプセル剤は、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、好ましくはＣａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくはＣａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤にも関する。これらの代替実施形態では、クエン酸カルシウムは、好ましくは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物であり、二クエン酸三カルシウム四水和物が特に好ましい。

メトホルミンによる長期にわたる処置は、末梢神経障害を引き起こす場合がある血清ビタミンＢ１２レベルの低下を伴っている。従って、本発明はまた、メトホルミン誘発性末梢神経障害の予防の方法であって、本明細書で説明されている医薬剤形を投与する工程を含む方法にも関する。そのため、本発明の好ましい実施形態は、メトホルミン誘発性末梢神経障害の予防の方法であって、
ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
ｂ）二クエン酸三カルシウム四水和物、
及び
ｃ）任意選択的なビタミンＢ１２、好ましくはシアノコバラミン
を含む医薬剤形を投与する工程を含む方法に関する。

代替実施形態は、メトホルミン誘発性末梢神経障害の予防における使用のための、本明細書で説明されている医薬剤形に関する。この代替実施形態はまた、メトホルミン誘発性末梢神経障害の予防における使用のための、本明細書で説明されている錠剤又はカプセル剤であって、前記錠剤又は前記カプセル剤は、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、好ましくはＣａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくはＣａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、錠剤又はカプセル剤にも関する。これらの代替実施形態では、クエン酸カルシウムは、好ましくは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物であり、二クエン酸三カルシウム四水和物が特に好ましい。

［実施例］
［実施例１］
［第１の試験］
メトホルミンＨＣｌ、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤（ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）、結合剤、及びカルシウム塩をそれぞれ含む３種の類似の錠剤混合物を調製した。これにより、下記の３種の異なるカルシウム塩を使用した：それぞれ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、及び二クエン酸三カルシウム四水和物。３種全ての場合で、キャッピングを観察した。そのため、第１の試験の３種の錠剤混合物はいずれも、錠剤へと圧縮するのに成功し得なかった。

［第２の試験］
第２の試験では、第１の試験と同様に３種の錠剤混合物を調製した。しかしながら、今回は、非粒状メトホルミンＨＣｌの代わりに、粒状メトホルミン（メトホルミンＤＣ ９２．６％、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムと共に造粒されている、Ｖｉｓｔｉｎ Ｐｈａｒｍａで入手可能）を使用した。この第２の試験では、どのカルシウム塩が使われているかにかかわらず、キャッピングを観察しなかった。

実施例１では、錠剤を圧縮すべきである場合には、粒状メトホルミンを使用することが好ましいことが示されている。或いは、非粒状メトホルミンを、クエン酸カルシウム及び他の任意選択的な化合物と混合する。次いで、そのようにして得られた混合物を、実際の錠剤化プロセス前に造粒する。

［実施例２］
実施例２では、粒状メトホルミンＤＣ ９２．６％、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤（ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）、流動化剤としてのＡｅｒｏｓｉｌ ２００、潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウム、結合剤としてのＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａで入手可能）、及びカルシウム塩をそれぞれ含む４種の類似の錠剤混合物を調製した。これにより、下記の４種の異なるカルシウム塩を試験した：炭酸カルシウム（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓで入手可能な９５ＭＤ）、リン酸二カルシウム無水物（ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０、無水物、Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍで入手可能）、二クエン酸三カルシウム四水和物（Ｍｅｒｃｋで入手可能）、及び無水クエン酸カルシウム（Ｇａｄｏｔで入手可能）。

錠剤を圧縮するために、シングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ－１、Ｋｏｒｓｃｈ，ベルリンで入手可能）を使用した。

どのカルシウム塩が使用されているかにかかわらず、４種全ての錠剤混合物を錠剤へと圧縮することに成功し得た。それぞれの錠剤は、同量のメトホルミン、ビタミンＢ１２（噴霧乾燥製剤）、Ｃａ^２＋（１００ｍｇ／錠剤）、流動化剤、及び潤滑剤を含んだ。次いで、１個の錠剤当たりの結合剤（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０）の量を、得られた錠剤のそれぞれが１５００ｍｇの質量を有するように選択した。

次いで、錠剤硬度を、Ｋｒａｅｍｅｒ ＵＴＳ４ １装置を使用して測定した。得られた圧縮プロファイルを、図１に示す。

図１は、錠剤の硬度がカルシウム塩の選択に依存することを示す。最も硬い錠剤は、二クエン酸三カルシウム四水和物を使用した場合に得られる。驚くべきことに、錠剤硬度は、無水クエン酸カルシウムを使用した場合に大きく下がる。

炭酸カルシウム塩に関しても、良好な硬度が得られた。しかしながら、炭酸カルシウムには、模擬腸液中における溶解性及び／又はバイオアベイラビリティが低いという欠点がある。加えて、炭酸カルシウムに対する患者の認識は否定的である。リン酸二カルシウム無水物は、二クエン酸三カルシウム四水和物ほど良好には機能しなかった。

［実施例３］
錠剤硬度をさらに改善するために、下記の表１に示すように、４種の類似の錠剤混合物を調製した。

前記４種の錠剤混合物を、実施例２と同様に錠剤へと圧縮した。次いで、錠剤硬度を測定した。結果を、図２ａ及び図２ｂに示す。

図２ａは、Ｃａ^２＋の供給源として二クエン酸三カルシウム四水和物を含み、且つ結合剤としてＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２（３ａ）又はＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（３ａ’）を含む錠剤の圧縮曲線を示す。

図２ｂは、Ｃａ^２＋の供給源として炭酸カルシウムを含み、且つ結合剤としてＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２（３ｂ）又はＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）ＳＭＣＣ９０（３ｂ’）を含む錠剤の圧縮曲線を示す。

実施例３は、メトホルミンを含む錠剤の硬度を、この錠剤がイオン性カルシウムの供給源としてクエン酸カルシウムを含むという条件で、結合剤として微結晶性セルロースを使用することによりさらに改善し得ることを示す。驚くべきことに、クエン酸カルシウムの代わりに炭酸カルシウムを使用する場合には、ケイ化微結晶性セルロースを微結晶性セルロースに置き換えても錠剤硬度を改善し得ない。

［実施例４］
実施例４では、４種の異なるカルシウム塩の溶解性を、ＩＣＰ－ＯＥＳ（誘導結合プラズマ発光分析）によるＣａ^２＋イオン含有量の決定により、３種の異なる溶解媒体中で分析した。

カルシウム塩は、下記であった：
－ 炭酸カルシウム（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓで入手可能な９５ＭＤ）、
－ リン酸二カルシウム無水物（ＤｉＣａｆｏｓ Ａ１５０、Ｂｕｄｅｎｈｅｉｍで入手可能）、
－ 二クエン酸三カルシウム四水和物（Ｍｅｒｃｋで入手可能）、
－ 無水クエン酸カルシウム（Ｇａｄｏｔで入手可能）。

可溶化媒体は、下記であった：
－ 水、
－ ＳＧＦ（模擬胃液、ｐＨ＝１．１、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って調製した）、
－ ＳＩＦ（模擬腸液、ｐＨ＝６．８、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従って調製した）。

３種全ての溶解媒体を３７℃まで加熱し、この温度で分析を実施した。この分析中に、この可溶化媒体に塩を過剰に添加して、２４時間にわたり混合した。その後、溶液をろ過し、ＡＴＲ－ＩＲ分析を使用して沈殿物を調べて、出発物質（例えば、それぞれのＣａ塩）の存在を確認した。ろ過した溶液を、Ｃａ^２＋イオン含有量に関して分析した。得られた溶解性の結果を、表２、３、及び４に示す。

３種全ての媒体中で、炭酸カルシウムは、最も低い溶解性を示す。そのため、炭酸カルシウム以外のカルシウム塩を投与する場合には、Ｂａｕｍａｎ他により教示されたカルシウムイオンの量を減少させ得る。

ＳＧＦ（模擬胃液）では、リン酸二カルシウムの溶解性は、２種のクエン酸カルシウム塩の溶解性とある程度類似している。そのため、３種全ての場合で、カルシウムイオンが患者の胃中で利用可能であるだろうと想定され得る。しかしながら、患者の胃は重要ではない。

ビタミンＢ１２の吸収の場合には、ビタミンＢ１２－ＩＦ複合体が形成され、次いで、この複合体が回腸中の腸細胞受容体に結合する。患者の回腸中におけるこのプロセスのためには、イオン性カルシウムの存在が必須である。そのため、カルシウムイオンが必要なのは回腸中である。

ＳＩＦ（模擬腸液）中では、２種のクエン酸カルシウム塩の溶解性は、リン酸二カルシウム及び炭酸カルシウムの溶解性と比べて有意に高い。そのため、（炭酸カルシウム又はリン酸二カルシウムの代わりに）クエン酸カルシウムを経口投与する場合には、ビタミンＢ１２吸収障害を効果的に回復させ得る。「効果的」は、Ｂａｕｍａｎ他による示唆と比べて少ないカルシウム塩の量が、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を回復させるのに十分であることを意味し得る。

［実施例５］
医学的適応症に応じて、持続放出（ＸＲ）剤形又は即時放出（ＩＲ）剤形のいずれかが処方される。市販の即時放出製剤の一例は、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＩＲである。

即時放出を達成するためには、錠剤の崩壊時間を短くしなければならない。多くの場合では、錠剤硬度が上昇すると、崩壊時間は通常と比べて長くなる。驚くべきことに、このことは、Ｃａ^２＋の供給源として二クエン酸三カルシウム四水和物を使用した場合には当てはまらない。

実施例５では、実施例２の４種の錠剤の物理的特性を測定した。結果を、下記の表５に示す。

錠剤硬度を、Ｋｒａｅｍｅｒ ＵＴＳ４ １テスター（Ｋｒａｅｍｅｒ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）により、ＵＳＰ＜１２１７＞及びＥＰ＜２．９．８．＞で説明されているように測定した。本発明者らは、錠剤を軸方向に壊すのに必要な力を測定した。示されているのは、１０回の測定の平均値である。

錠剤崩壊を、３７℃で、脱塩水９００ｍＬ中においてＤＩＳＩ－１崩壊テスター（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｉｓｃｈｉ ＰＧ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ，Ｚｕｃｈｗｉｌｌ，スイス）を使用することにより、ＵＳＰ＜７０１，２０４０＞に従ってキャラクタライズした。６回の並行測定を実行した。崩壊時間の上限は、コーティングされていない錠剤の場合は３０分である（ＵＳＰ＜２０４０＞）。

錠剤硬度に密接に関係する摩損度は、機械的な摩耗中における重量減少の程度を指す。最初の錠剤重量の１％以下の最大減少は、許容されると考えられる（ＵＳＰ＜１２１６＞、ＥＰ＜２．９．７．＞）。本発明者らは、４分にわたり２５ｒｐｍの回転速度にて、ＡＥ－１ Ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｉｓｃｈｉ ＡＧ Ｐｈａｒｍａ Ｐｒｕｅｆｔｅｃｈｎｉｋ，Ｚｕｃｈｗｉｌｌ，スイス）で１０個の錠剤を試験した。錠剤の重量減少を記録した。

驚くべきことに、Ｃａ^２＋の供給源として二クエン酸三カルシウム四水和物を使用することにより、（ｉ）硬度が高い、（ｉｉ）崩壊時間が短い、及び（ｉｉｉ）摩損度が低い錠剤が得られる。

［実施例６］
実施例６では、３種の異なる錠剤を調製した。各錠剤は、リン酸カルシウム（無水、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）で入手可能）５４９．９ｍｇ、及びビタミンＢ１２ ０．００７８ｍｇを含んだ。ビタミンＢ１２の供給源を除いて、これら異なる種類の錠剤は同一であった。

含有量均一性への影響を調べるために、下記の３種の異なるビタミンＢ１２を試験した：
－ ビタミンＢ１２結晶（結晶性ビタミンＢ１２、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）、
－ ビタミンＢ１２ １％ＳＤ（ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）、
－ ビタミンＢ１２ ０．１％ＷＳ（ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤、ＤＳＭ（登録商標）Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓで入手可能）。

２２×９ｍｍの楕円形パンチ及び２０ｋＮの圧縮力を使用して、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ １００回転式打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，ベルリン、ドイツ）で錠剤を圧縮した。

次いで、１０回の独立したアッセイ決定（Ｅｕｒｏｆｉｎｓ（登録商標），ドイツ）により行なったＨＰＬＣ分析）から算出した標準偏差ＲＳＤ（％）により、ビタミンＢ１２含有量均一性を評価した。

下記の表６に示すように、ビタミンＢ１２の２種の噴霧乾燥製剤に関する相対標準偏差（ＲＳＤ）値は、５％未満であり、このことは、許容可能な含有量均一性を示し、そのため錠剤中のビタミンＢ１２の均一な分布を示す。対照的に、ビタミンＢ１２結晶に関する含有量均一性は、極度に低かった。

［実施例７（好ましい錠剤の処方）］
下記の表７は、本発明の錠剤の組成を示す。

表７の錠剤は、下記の特徴の内の少なくともいくつかを有する：
・ この錠剤は非常に硬いが、崩壊時間は短く、錠剤化プロセス中にキャッピングを観察しなかった。
・ 相当量のクエン酸カルシウムを含むにもかかわらず、錠剤厚は通常と比べて高くない。
・ 錠剤は、患者コンプライアンスに悪影響を及ぼさない。２個の、又はさらには３個の別々の錠剤の摂取と比較して、この錠剤は、患者コンプライアンスを増強することが期待される。
・ この錠剤の経口摂取により、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害を予防し、及び／又は少なくとも部分的に回復する、回腸中におけるＣａ^２＋イオンの量が得られることが期待される。
・ この錠剤の経口摂取により、メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症を予防し、及び／又は少なくとも部分的に回復する、回腸中におけるＣａ^２＋イオンの量が得られる。
・ この錠剤は、医薬品の基準を満たす高い含有量均一性を有する。

Claims (15)

1. ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、
   ｂ）クエン酸カルシウム、
   及び
   ｃ）ビタミンＢ１２の少なくとも１種の供給源
   を含む医薬剤形。
2. 前記医薬剤形は、
   ａ）粒状メトホルミン、好ましくは粒状メトホルミン塩酸塩、
   及び／又は
   ｂ）無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、若しくはこれらの混合物、
   及び／又は
   ｃ）結晶性ビタミンＢ１２、若しくはビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤
   を含む、請求項１に記載の医薬剤形。
3. 前記クエン酸カルシウムは、二クエン酸三カルシウム四水和物である、請求項１又は２に記載の医薬剤形。
4. 前記医薬剤形は、Ｃａ^２＋ ０．０００１～０．０１２ｍｏｌを含み、好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００３～０．００６ｍｏｌを含み、最も好ましくは、Ｃａ^２＋ ０．０００５～０．００１ｍｏｌを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
5. 前記医薬剤形は、経口剤形であり、前記経口剤形は、好ましくは固体経口剤形であり、前記固体経口剤形は、好ましくは錠剤又はカプセル剤であり、前記錠剤は、好ましくは圧縮錠剤である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
6. 前記医薬剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、前記錠剤又は前記カプセル剤は、好ましくは、重量が２５００ｍｇ未満であり、より好ましくは、重量が２０００ｍｇ未満であり、最も好ましくは、重量が１８００ｍｇ未満である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
7. 医薬剤形を調製する方法であって、
   ａ）メトホルミン又はその薬学的に許容される塩、クエン酸カルシウム、ビタミンＢ１２の少なくとも１種の供給源、及び好ましくは少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む混合物を準備する工程、
   ｂ）工程ａ）の前記混合物を錠剤へと圧縮する工程
   を含む方法。
8. 前記混合物は、粒状メトホルミン、又はメトホルミンの粒状の薬学的に許容される塩を含み、前記混合物は、好ましくは、粒状メトホルミンＨＣｌを含む、請求項７に記載の方法。
9. 前記ビタミンＢ１２の少なくとも１種の供給源は、結晶性ビタミンＢ１２、又はビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤であり、前記ビタミンＢ１２の少なくとも１種の供給源は、好ましくは、ビタミンＢ１２の噴霧乾燥製剤である、請求項７又は８に記載の方法。
10. 前記混合物は、二クエン酸三カルシウム四水和物を含み、並びに／又は前記混合物は、少なくとも１種の流動化剤、少なくとも１種の潤滑剤、及び少なくとも１種の結合剤を含み、前記少なくとも１種の結合剤は、好ましくは、微結晶性セルロースである、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
11. メトホルミン又はその薬学的に許容される塩を含む錠剤の硬度を上昇させるための二クエン酸三カルシウム四水和物の使用であって、二クエン酸三カルシウム四水和物は、前記錠剤に添加される、使用。
12. メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２欠乏症の処置又は予防における使用のための、クエン酸カルシウムを含む組成物。
13. メトホルミン誘発性ビタミンＢ１２吸収障害又はメトホルミン誘発性末梢神経障害の予防又は軽減における使用のための、クエン酸カルシウムを含む組成物。
14. 前記組成物は、ビタミンＢ１２をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の組成物。
15. 前記クエン酸カルシウムは、無水クエン酸カルシウム、二クエン酸三カルシウム四水和物、又はこれらの混合物であり、前記クエン酸カルシウムは、好ましくは二クエン酸三カルシウム四水和物である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の組成物。

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