CN117813089A - 环氧合酶-2（cox-2）抑制剂组合物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种包含水溶性赋形剂的环氧合酶‑2(COX‑2)抑制剂的组合物及其制备方法，所述水溶性赋形剂包含HPMC、有机酸和一种或多种其他组分，该组合物可以是丸剂、片剂、胶囊或颗粒剂，其环氧合酶‑2(COX‑2)抑制剂在水性介质中含有更高的溶解度或是快速崩解度，在一些实例中，该组合物还包含碳酸盐以形成弱泡腾的崩解制剂。

Description

环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物的制造方法
【技术领域】
本发明涉及广泛药物制剂和组合物、其生产方法和使用方法。具体而言，本发明涉及生产包含活性成分和有机酸的药物制剂和组合物，其具有改善活性成分溶解性的特点
【相关申请的交叉引用】
本申请要求澳大利亚临时申请No.2022900898的优先权，其全部内容通过交叉引用并入本文。
【先前技术】
任何待吸收药物必须以溶液的形式存在于吸收部位。目前有各种用于改善难溶性药物溶解率的技术，包括物理和化学方式改变药物结构以及其他方法，如粒度减小、晶体工程、盐形成、固体分散、表面活性剂的使用、复合作用等。口服生物利用度取决于几个因素，包括水溶性、药物渗透性、溶出率、首过代谢(first-pass metabolism)、体循环前代谢。口服生物利用度低的最常见原因是溶解率差和渗透性低。术语“可溶的”有时形容用于固体颗粒在液体中形成极细的的胶态悬浮液的材料。
据估计，约50％的人难以吞咽片剂和胶囊，这显着影响药物治疗的顺应性。在其他情况下，许多患者在需要吞服片剂或胶囊时手上没有水或替代液体。口崩片(orallydisintegrating tablet，本文也称为口腔崩解片剂(oral disintegration tablet，ODT)和分散片剂可以通过将片剂放在舌上或舌下以促进药物递送而不需要饮用水或其他液体来给予患者协助吞咽。
水溶性差的药物通常需要高剂量以在口服给药后达到治疗血浆浓度。
这些水溶性差的药物体内吸收缓慢导致生物利用度不充分且不稳定以及胃肠道黏膜毒性。对于口服给药的药物，溶解率是最重要的速率限制参数之一，以达到其在体循环中药理学反应所需浓度。
药物的溶解率往往与药物粒径相关；随着颗粒变小，表面积与体积之比增加。较大的表面积允许药物与溶剂的更大相互作用，从而致使溶解率增加。
塞来昔布(celecoxib，CEL)和艾瑞昔布(imrecoxib)是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，在治疗上适用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、急性疼痛和炎症。塞来昔布是一种白色或几乎白色的结晶或无定形粉末，疏水性(log P为3.0)，几乎不溶于水。但其溶解性及溶出率差显着阻碍了其在肠道中的吸收，因而生物利用度低需要大量服用塞来昔布，导致消化系统中有大量未吸收的塞来昔布，引起许多消化道副作用如消化性溃疡、胃糜烂、胃出血或穿孔。
市场上塞来昔布剂量为200mg/粒胶囊，按需每日服用两次。如果塞来昔布是以片剂形式，则塞来昔布的药物释放或溶出率小于胶囊，且不能维持适当的血药浓度。因此，现有技术的塞来昔布是市场上的胶囊剂，但胶囊剂的生产速度低于片剂，胶囊剂的生产成本高于片剂。目前市场上没有塞来昔布片剂。
与塞来昔布(CEL)相似，艾瑞昔布也是一种选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，在治疗上用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、急性疼痛和炎症。艾瑞昔布是一种白色或几乎白色的结晶或无定形粉末，疏水性且几乎不溶于水。它会引起与塞来昔布相似的副作用。
碳酸钙是另一种溶解率差的药物。外观为白色、无气味粉末或无色晶体。碳酸钙在纯水中的溶解率非常低(25℃时为15mg/L)。碳酸钙是预防及治疗骨质疏松症的钙补充剂。市场上的碳酸钙片剂包括，例如，每片USP 1250mg。这种片剂用于钙缺乏症。成人的推荐剂量为每天0.5-4g，分1-3剂服用。
在体内，钙是一种构成骨骼的矿物质，也是一种溶解在血液中并调节身体机能的盐。血钙水平的正常范围是8.5至10.3mg/dL。对于一个70kg体重的人来说，血量大约是5-6公升。血液中钙离子的总量低于630mg。对于4克碳酸钙，钙离子的含量为1600mg。很明显，摄入的碳酸钙有90％透过大肠并排出而被浪费掉，此可能导致便秘。
如果我们能够提供一种令水不溶性的活性成分具有高溶出率的新制剂，那么水不溶性药物的给药量将会减少，并且其副作用可能会减少。市面上对高溶出率的塞来昔布、艾瑞昔布和碳酸钙的需求并没有得到满足。
对于水不溶性的活性成分和大剂量药物，如1500mg碳酸钙片和400mg塞来昔布片剂，药物崩解所需的消化液量非常高、崩解时间过长且消化系统的吸收窗(window ofabsorption)低。尤其适用通过添加一些膨胀剂使药物更快地崩解，使得该制剂为分散片或口崩片的形式，这显着缩短药物崩解时间至约一到三分钟，增加了药物颗粒及粉末与水相互作用的表面积以增加药物溶解和吸收。口崩片和分散片可通过将片剂置于舌上或舌下以促进药物递送而不需要饮用水或其他液体来帮助吞咽而给予患者。
欧洲药典使用术语“口分散片(orodispersible tablet)”指在吞咽前3分钟内容易在口腔内分散的片剂。欧洲药典和美国药典(USP)使用术语“口腔崩解片”或口崩片(ODT)来指代在口腔内1分钟崩解的片剂。这两种片剂的崩解时间检测设备相同。
配制口崩片用以改善药物产品的崩解以促进药物物质通过口腔给药。为了达到高崩解速率，合适的片剂配方必须提供高孔隙率、低密度及低硬度。当患者吞咽困难时，通常选择这种剂型，且该剂型也适用于老年和儿科患者，或患有吞咽困难等疾病的患者，或卧床不起且可能无法随时喝水或其他液体以促进吞咽的患者。
在极少量水的存在即可崩解的剂型可以提供一种或多种优点，包括例如良好稳定性、精准剂量、易于制造、小包装尺寸，并且它们易于被患者拿取。口崩片剂型，包括弱泡腾口崩片剂型，也可以最小化或避免胃肠道阻塞的风险，这有益于无法立即获得水或其他液体的患者，并且儿科患者、老年患者、患有精神或认知疾病的患者和精神病患者更易于吞服给药。口崩片剂型的其他优点包括减轻或预防因片剂卡在气管中或因片剂卡在食道中而导致窒息的风险。例如，在口腔分散片剂或口崩片卡在患者的气管或食道中的情况下，根据本发明的片剂的优点是它将在1分钟内部分崩解或在3分钟内完全崩解，从而病人能够恢复呼吸。药物的快速溶解和快速吸收也可以提供快速起效。
分散片剂通常在约3分钟内崩解在水中，并且通常以两种方式给药：(1)将剂型分散在一杯水性液体或溶液(例如水、果汁等)中，所得悬浮液或溶液口服，或(2)将分散剂型置于口腔内，无需饮用水或其他液体。
分散片剂可通过众所周知的技术制备，包括与大量物理崩解赋形剂(膨胀剂)，例如交联聚维酮，或交联羧甲基纤维素钠，压片造粒。通常，膨胀剂的存在量将超过片剂总重量的50％。
口崩片的制备可采用各种制程，例如冻干、模塑、棉花糖制程、喷雾干燥、大规模挤出、压片和其他众所周知的技术。冻干制程的一个缺点是它需要昂贵的设备并且与标准制造制程相比更为复杂。另一个缺点是通过冻干制程制备的口崩片还需要特殊的包装材料。
对于大片制剂更需要用到口崩片或分散片技术，以辅助给药和预防或减轻窒息的风险。也需要在极少量水即可崩解且在口腔中迅速崩解的口崩片，以用于对儿科患者和老年人的药物递送。
口崩片所提供的其他优点是它可以通过使药物无需水而服用来解决或显着减轻药物治疗不顺应性的问题。并且作为口分散片(orally dispersible tablet)或口崩片递送的药物的生物利用度可能高于替代剂型的生物利用度，并且可能会减少由首过代谢引起的副作用。
快速崩解片剂，也称为快速分散制剂，在改善患者顺应性方面优于替代制剂，例如泡腾片、悬浮液、口香糖和咀嚼片。
口崩片特别适用于一个或多个以下例示性情况：
1.通过口腔黏膜吸收的急救药物，如硝酸甘油、硝苯地平(nifedipine)。
2.吞咽困难患者(如食道癌患者)的用药。
3.止吐药，如昂丹司琼(ondansetron)、雷莫司琼(ramosetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)等。
4.确实有认知功能受损或不依从服药的患者，例如抗抑郁药和抗精神病药。
5.为儿童、老人或卧床不起的病人提供药物，这些病人并不总是能够随时获得水或其他液体。
6.癫痫发作、心绞痛、心肌梗塞等紧急状况。
开发快速崩解片剂的挑战是需要良好的物理性质和崩解性质。目前，美国药典和欧洲药典均未对口崩片的崩解试验作出规定，分散片的试验结果可能仅与口崩片在口腔中的实际崩解时间近似。
用于生产快速崩解片剂的方法包括冷冻干燥、喷雾干燥、湿法造粒、干法造粒和直接压制。这些常规生产方法都存在运作缺陷。例如，冻干制备的口崩片虽然符合中国药典(CP)，但冻干机械价格昂贵，生产过程耗时且复杂。冻干法生产的口崩片还具有不合格(高于1％)的脆碎度(fragility)和低片剂重量的问题。此外，冻干法需特别指出的缺点是其不能生产超过50mg的活性成分(API)的口崩片。
中国药典(CP)规定了口崩片的评价方法，限制含有口崩片的不锈钢管上下移动不超过10mm±1mm。因而美国市场上的许多口腔崩解片除了冻干生产的口崩片外，均不符合中国药典的规定。
使用普通赋形剂制造的口崩片的实例包括选自对乙酰胺酚、罗非昔布(rofecoxib)、曲马多(tramadol)、苯海拉明(diphenhydramine)、多潘立酮(domperidone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、西替利(cetirizine)、酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)和布洛芬(ibuprofen)的活性成分。通过冻干方法制备的本领域已知的口崩片的实例包括选自昂丹司琼、雷莫司琼、格拉司琼、氯雷他定(loratadine)、吡罗昔康(piroxicam)、苯甲酸、法莫替丁(famotidine)、奥氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、替沙林(tiposaline)、司来吉兰(selegiline)、氯硝西泮(clonazepam)和盐酸洛呱丁胺(loperamide hydrochloride)的活性成分。
冻干口崩片的典型组成包括活性成分、基质和其他赋形剂。冻干后，制剂具有一定的形状和强度。为了使冻干片剂达到口崩片所需的疏松和多孔性，关键步骤是快速冷冻。为保证活性成分在冻干前均匀分布在悬浮液中，可以添加长链高分子物质，如多肽(含明胶或脱水明胶)、多醣(葡聚糖(dextran)、甘露醇、淀粉等)、树胶(含阿拉伯胶、黄原胶)、纤维蛋白原、海藻酸盐、PVP、聚乙烯醇等。可根据所需的具体组成添加其他赋形剂，例如润湿剂(乙醇)、着色剂(氧化铁)、防腐剂、抗氧化剂和香料。
冷冻干燥法制备口崩片的原理是将活性成分制成悬浮液，然后快速冷冻成固体，然后在真空下直接从冷冻状态升华除去水分。因此，活性成分必须不溶于水。因此，这种方法不适用于水溶性原料药，因为水升华后，溶液会变成无定形粉末，不会形成片剂。结果表明，冻干产品一般结构疏松、孔隙小、吸水快而崩解。
美国联邦药物管理局(FDA)也发现，虽然这些产品的崩解时间范围从几秒到超过一分钟，但大多数产品的崩解时间为约30秒或更短。这意谓着不同的生产制程、不同尺寸和重量的片剂、不同体积的崩解液以及不同的崩解机制导致不同的崩解时间。在开发合适的口崩片和生产方法时需要考虑的其他参数包括片剂尺寸、片剂重量、活性成分的溶解率以及这些因素对此类产品开发目的的影响。此外，FDA推荐的片剂较佳重量为500mg或更少。
市面上仍然存在对低成本及使用普通赋形剂的简单方法以工业规模制造的口崩片的需求，并能符合中国药典(CP)较佳。
对于水溶性活性成分，在胃中崩解越快，患者吸收的越多。但同时发现对于塞来昔布、艾瑞昔布和碳酸钙等水不溶性活性成分而言，情况并非如此。因此，市场需要一种达至更高溶出率或解离度的新剂型，以减少消化道副作用。
塞来昔布是一种在胃液中不易解离的弱酸性化合物，因为胃液中的盐酸由于共离子效应会抑制水介质中弱酸的解离，从而降低塞来昔布的吸收。
对于市场上的塞来昔布胶囊，虽然达峰时间Cmax是3小时，但Cmax非常低，约700ng/mL。如果体重60kg的女性血容量为5000mL，那么Cmax时血液中塞来昔布的总量仅为3.5mg，仅占所摄入药物(200mg胶囊)的1.75％。摄入的塞来昔布大部分没有被吸收，在肠道中作为有毒物质，可能引起副作用。
市场上没有微粉化的塞来昔布片剂或胶囊。市面上也没有产品比原研生产商的塞来昔布具有更高的溶出率。本发明开发的新组合物将具有更高的塞来昔布溶出率，因此该组合物每单位剂量可具有较少的API，使得该新组合物包含：每组合物160mg塞来昔布、每组合物150mg塞来昔布、每组合物140mg塞来昔布，每种组合物130mg塞来昔布，并且这些组合物中的每一种均与原产厂商的200mg塞来昔布胶囊生物等效，使得本发明的肠副作用远低于原产厂商的200mg塞来昔布胶囊，而功效基本保持不变。组合物的制剂可以是颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。
【发明内容】
本发明广泛地涉及药物制剂和使用方法。更具体地，本发明涉及包含活性成分和有机酸的药物制剂，其具有改进的溶解特性。
本发明的实施方案涉及生产环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物的方法，该组合物包含塞来昔布或艾瑞昔布，水溶性赋形剂包含HPMC和有机酸，使得该组合物具有高溶解速率COX-2抑制剂或在水性介质中快速崩解。在一些情况下，组合物还包含碳酸盐以形成弱泡腾崩解制剂。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的组合物包含塞来昔布或艾瑞昔布、有机酸，该有机酸选自包含抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸或其混合物的群组；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁润滑剂或其混合物。该组合物可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片剂或口腔崩解片剂的形式。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包括塞来昔布、羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)和由糖或甘露醇制成的小丸(pellet)；其中所述制剂形式为胶囊或丸剂。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包含艾瑞昔布、HPMC E5和由糖或甘露醇制成的小丸；其中所述制剂形式为袋中的胶囊或丸剂。
另一种组合物包含塞来昔布、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物的有机酸、和碳酸钙；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁及其混合物。该组合物可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、分散片剂或口崩片的形式。该组合物还增加钙离子和塞来昔布在水性介质中的溶解性，同时碳酸钙与塞来昔布和有机酸的组合减少了所需的碳酸钙量。
本发明的另一种组合物包含艾瑞昔布和一种有机酸，该有机酸选自包含苹果酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸和柠檬酸或其混合物的群组；该组合物还含有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁润滑剂及其混合物。该组合物可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含艾瑞昔布、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物的有机酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁及其混合物的润滑剂。该组合物可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙和有机酸，该有机酸选自包含苹果酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血酸、酒石酸和柠檬酸的群组或其混合物；该组合物还含有交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁润滑剂及其混合物。本发明包含碳酸钙的组合物的钙离子在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min测得的溶解范围为10％至75％，并且崩解所得的溶液pH值大于4.9，使得制剂可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、弱泡腾口腔崩解片或分散片的形式。
市场上常规的1500mg碳酸钙片剂在200mL胃酸溶解率为100％，而在900mL中性纯水中解离率仅为1.3％左右。一般来说，人类男性的胃中没有过多的胃液，因此男性对碳酸钙的消化非常有限。
如果碳酸钙片剂中含有少量弱酸，其钙离子的解离速率会略有增加，使得本发明的片剂在200mL中性纯水中崩解后溶液的pH值大于4.9，且当二元酸与碳酸钙的莫耳比为0.35：1～1：1时，钙离子的解离率为45％～75％。当二元酸与碳酸钙的莫耳比为0.15：1至1：1时，钙离子的解离率为24％至75％。所述弱酸系选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸和酒石酸，且弱酸的用量限制在使崩解溶液的最终pH在4.9以上的范围内。
市面上对于与一定量的有机酸形成高溶解性组合物和在中性纯水中崩解后pH大于4.9的碳酸钙口崩片、分散片或片剂仍有需求。所以碳酸钙的用量可以小于每天150mg碳酸钙，可以是每天100mg碳酸钙，可以是每天75mg碳酸钙，也可以是每天40mg碳酸钙，但吸收的钙离子是远远超过每片1500mg的常规片剂。
市场上碳酸钙片的钙离子在900mL中性纯水中的解离率仅为1.4％。我们知道，人体血液中钙离子的浓度为约9.2mg/dL或92mg/L。一个70kg的人大约有5.5公升血液，血液中的总钙离子为约500mg。
在成人有一到两公斤的钙离子储存在体内(平均为1100克)。99％的钙离子储存在作为大型储存容器的骨头中，只有1％存在于血浆中，约0.1％存在于细胞外液中。
市售碳酸钙片剂的剂量为1500mg。如果钙被100％吸收，则吸收的离子量为1200mg，这将是人体血液中钙离子总量的2倍。显然，事实上超过90％的钙未被吸收而留在大肠中，导致便秘。因此市面上需要更高溶解率组合物的碳酸钙片剂发明；这种特殊组合物的解离率在24％到75％之间，这取决于酸对于所含碳酸钙的量的相对量，碳酸钙会分解成钙离子和二氧化碳。因此，每天消耗的碳酸钙的剂量可以减少到每天75mg，但可以为人体提供足够的钙，而不会引起大剂量碳酸钙的副作用，如便秘、嗳气和吞咽困难。当制剂为口崩片的形式时，本发明的碳酸钙片剂的适度偏高的溶解率可以防止口腔灼烧的发生。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的组合物包含塞来昔布、艾瑞昔布、选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群的有机酸、羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物。该组合物可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包括塞来昔布、HPMC E5(羟丙基甲基纤维素)和由糖或甘露醇制成的小丸。该组合物是将1份塞来昔布、1～2份HPMC E5溶于10-15份95％乙醇中制成；将塞来昔布与HPMC E5的醇溶液喷入含有1至2份糖丸的流化床中。用塞来昔布和HPMC E5乙醇溶液对糖丸进行多层包衣后，糖丸会变得越来越大。每颗胶囊的塞来昔布的浓度为65mg至160mg，经溶出试验后，在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的中性纯水中于50RPM下180分钟，塞来昔布的溶出率超过60％。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包含艾瑞昔布、HPMC E5(羟丙基甲基纤维素)和由糖或甘露醇制成的小丸。该组合物是将1份艾瑞昔布、1～2份HPMC E5溶于10-15份95％乙醇中制成；将含有HPMC E5的艾瑞昔布的醇溶液喷入含有1至2份糖丸的流化床中。在用HPMC E5乙醇溶液用艾瑞昔布对糖丸进行多层包衣后，颗粒会变得越来越大。每颗胶囊的艾瑞昔布的浓度为40mg至80mg，且在溶出试验后，在1000mL含有2.5克十二烷基硫酸钠的中性纯水中于50RPM下180分钟，艾瑞昔布的溶出率超过60％。
在一态样中，本发明涉及一种弱泡腾崩解制剂，其包含：弱酸-弱碱对，其中所述弱酸选自二元酸的一钠盐、二元酸的一钾盐、三元酸的一钠盐、三元酸一钾盐、抗坏血酸和少量二元酸，且所述弱碱选自碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；和一个活性成分；其中该制剂在中性纯水中崩解的pH大于4.9。
在某些具体实例中，弱泡腾崩解制剂可以是速释片、口崩片、分散片、舌下片剂或颗粒剂的形式。片剂的重量决定了崩解的时间，进而决定了它是口崩片还是分散片。
在具体实例中，弱酸可选自抗坏血酸、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、富马酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾、富马酸一钾、少量二元酸及其混合物。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂可以仅包含一种弱酸。
在具体实例中，二元酸可选自酒石酸、苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、琥珀酸和抗坏血酸。
在具体实例中，所述弱酸可为选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸和酒石酸的二元酸，所述弱碱是碳酸钙，其中该二元酸与碳酸钙的莫耳比小于1；并且其中在以75RPM的速度搅拌30min时，钙离子在900mL中性纯水中测得的溶解在10％至75％的范围内。
在具体实例中，所述弱酸可以是抗坏血酸，所述弱碱可以仅为碳酸钙，其中抗坏血酸与碳酸钙的重量/重量比为1.0：1.0至4.0：1.0；并且其中在以75RPM的速度搅拌30min时，钙离子在900mL中性纯水中测得的溶解在10％至65％的范围内。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂可以进一步包含一种或多种选自填充剂、膨胀剂和润滑剂的赋形剂。膨胀剂可以选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠。润滑剂可以选自硬脂酸镁、PEG 6000、胶体二氧化硅及其混合物。
在某些具体实例中，活性成分可以选自维生素、矿物质、食物营养素、曲坦类(triptans)药物、5-HT3拮抗剂止吐药、二氢吡啶钙通道阻滞剂、抗组织胺、沙坦类(sartans)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、抗纤维蛋白溶解药物、血清素(5-羟色胺)再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitor)、非典型抗抑郁药、选择性COX-2抑制剂、非类固醇抗发炎药(NSAID)、激素避孕药和抗癫痫药。
在较佳具体实例中，所述弱碱是碳酸钙。
在具体实例中，该弱泡腾崩解制剂包含抗坏血酸、苹果酸和碳酸钙。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、葡萄糖胺盐酸盐、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物，该组合物的钙离子溶解率为37％至55％且崩解的最终pH值在6.6到7.0范围内。
本发明的另一种弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、葡萄糖胺硫酸盐、交联聚维酮、硬脂酸镁、PVPK30，其中该制剂为颗粒剂或分散片剂的形式，并且在200mL中性水中pH值在6.5至7.5范围内。
本发明的另一种弱泡腾崩解制剂包含500mg的葡萄糖胺盐酸盐、200mg的碳酸氢钠、200mg的交联聚维酮、硬脂酸镁，其中该制剂为颗粒剂或分散片剂的形式，并且在200mL中性水中的pH值在6.5至7.5范围内。
塞来昔布的组合物包含塞来昔布和选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群的一种有机酸或其混合物、选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物的赋形剂，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片剂的形式。
选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包含塞来昔布、HPMC E5和由糖或甘露醇制成的小丸。该组合物是将1份塞来昔布和1～2份HPMC E5溶于10-15份无水乙醇中制成；将塞来昔布与HPMC E5的醇溶液喷入含有1至2份糖丸的流化床中。小丸与塞来昔布和HPMC E5的包衣会增加小丸的直径，直到达到合适的尺寸。本发明的含有HPMC E5的160mg塞来昔布小丸组合物的溶解试验中，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下180分钟，塞来昔布的溶出率超过60％；其中所述制剂是胶囊或丸剂的形式。
选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂的另一种组合物包含艾瑞昔布、HPMC E5和由糖或甘露醇制成的丸剂。该组合物是将1份艾瑞昔布和1～2份HPMC E5溶于10-15份无水乙醇中制成；将含有HPMC E5及艾瑞昔布的醇溶液喷入含有1至2份糖丸的流化床中。含有HPMC E5的80mg艾瑞昔布小丸的本发明组合物的溶解试验中，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下180分钟，艾瑞昔布的溶出率超过60％；其中所述制剂是胶囊或丸剂的形式。
艾瑞昔布的另一种组合物包含选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群的一种有机酸或其混合物、选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物的赋形剂，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、以及它们的混合物，其中制剂是颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中抗坏血酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、以及它们的混合物，其中制剂是颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中苹果酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、马来酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中马来酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、琥珀酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中琥珀酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中酒石酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、柠檬酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片；其中柠檬酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
含有有机酸的160mg塞来昔布片剂的本发明组合物，溶出试验中，在1000mL的0.25％十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中在50RPM下120分钟，溶解约125mg的塞来昔布，这与相同解离环境和条件下200mg强度的CELEBREX(塞来昔布)胶囊的溶出量几乎相同。这意谓着1片本发明的160mg塞来昔布片剂与原产厂商的200mg CELEBREX胶囊在试管内(in vitro)具有生物等效性。
本发明的塞来昔布或艾瑞昔布组合物通过醇溶液制备如下：
1、塞来昔布粉末1份与乙醇或苯甲醇12-20份置于罐中。
2、将选自苹果酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸或其混合物的有机酸1份至6份溶解在盛有醇和塞来昔布的罐中。
3、将部分辅料包括约1份交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、1份交联聚维酮、0.1份十二烷基硫酸钠和微晶纤维素置于流化床中，然后加入含有塞来昔布和有机酸的醇溶液喷入流化床。然后将充当黏合剂的聚维酮水溶液喷洒到流化床中。所得颗粒与硬脂酸镁混合，然后压制成片剂，或装入胶囊或颗粒袋中。
有机酸与包括塞来昔布或艾瑞昔布的COX-2抑制剂的重量比为1：1至6：1。在一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为1：1。在另一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为2：1。在另一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为3：1。在另一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为4：1。在另一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为5：1。在另一个配方中，有机酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为6：1。有机酸系选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物。
本发明的塞来昔布组合物在水溶液中崩解后，塞来昔布片剂的溶出率远高于市面上同规格塞来昔布胶囊的溶出率。与市面上相同剂量的塞来昔布胶囊相比，这将增加其在消化系统中的吸收并减少其副作用。
塞来昔布可用于缓解关节痛。许多患者的关节痛病例是由于缺钙所致。塞来昔布和碳酸钙的复方制剂可能会减少缓解关节疼痛所需的塞来昔布量，但碳酸钙的消耗量非常高，可能超过1500mg，每天两次的用量，因为碳酸钙在中性纯水中的溶解率低至约1.4％。
包含塞来昔布、碳酸钙和一种有机酸的组合物比塞来昔布和碳酸钙的组合具有更好的治疗效果，因为有机酸可以将水中的碳酸钙分解成CO2和钙离子，这些钙离子比通仅使用碳酸钙片更容易被吸收。有机酸选自包括抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的群组或其混合物。
在塞来昔布与碳酸钙和有机酸的组合物的具体实例中，该组合物的酸可以提高塞来昔布的溶出及增加其吸收。与市场上的塞来昔布胶囊相比，这可以减少缓解关节疼痛所需的塞来昔布用量，从而减少消化道副作用。本发明的塞来昔布、碳酸钙和有机酸的组合物在消化系统中溶解后，酸与碳酸钙发生反应，释放钙离子，加速片剂崩解；因而得到更高溶出率的钙离子和快速崩解的配方，这样的配方将：
1.减少塞来昔布的消耗量，减少塞来昔布引起的消化道副作用，
2.减少治疗缺钙所需的碳酸钙量，补充钙离子治疗缺钙进一步减少治疗关节痛所需的塞来昔布用量，进一步减少塞来昔布的副作用。
3.碳酸钙和塞来昔布较高的溶出率可降低治疗关节痛所需的塞来昔布和碳酸钙的剂量强度。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每组合物65-200mg塞来昔布、65-960mg选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群的有机酸或其混合物、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、聚维酮或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、以及少量硬脂酸镁，使得组合物呈颗粒、胶囊、片剂或分散片。
本发明的塞来昔布组合物含有每组合物65-200mg塞来昔布、65-960mg抗坏血酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每制剂65-200mg塞来昔布、65-960mg苹果酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每制剂65-200mg塞来昔布、65-960mg马来酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每制剂65-200mg塞来昔布、65-960mg琥珀酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每制剂65-200mg塞来昔布、65-960mg酒石酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含塞来昔布的组合物含有每制剂65-200mg塞来昔布、65-960mg柠檬酸、50-160mg交联聚维酮、50-160mg交联羧甲基纤维素钠、少量硬脂酸镁和PVPK30，使得该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片的形式。
本发明的包含碳酸钙的组合物同时包含碳酸钙和有机酸；二元酸与碳酸钙的比例为0.15：1莫耳至1：1莫耳，且在75RPM900mL中性纯水中于75RPM下的溶出试验开始后30分钟，钙离子的溶出率为约20％至75％；其中所述组合物在900mL中性纯水中崩解以产生大于4.9的pH值，使得所述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片或分散片的形式。
本发明的组合物含有25mg至250mg(0.25-2.5毫莫耳)的碳酸钙和0.0375毫莫耳至2.5毫莫耳的二元酸，在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％；其中所述组合物在900mL中性纯水中崩解以产生大于4.9的pH值，使得所述组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片或分散片的形式。
在具体实例中，本发明组合物的弱泡腾崩解制剂可包含：碳酸钙、少量的选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸和酒石酸的二元弱酸、选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物的赋形剂，其中该制剂为口崩片或崩解后符合美国药典规定的分散片。并且其中所述制剂在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min测得超过20％的钙溶出率。所述组合物在900mL中性纯水中有大于4.9的pH值且钙离子溶出率为20％-75％。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂可以包含碳酸钙作为唯一的弱碱，以及抗坏血酸作为弱酸。抗坏血酸与碳酸钙的重量比可以为1.0：1.0至3.0：1.0。该制剂还可包含一种或多种赋形剂，其选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及其混合物。所述制剂在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min，测得约20％-65％的钙溶出率。
弱泡腾崩解制剂在900mL中性纯水中崩解后可产生大于4.9的pH值，并且在900mL含有选自苹果酸、马来酸、琥珀酸和酒石酸的二元酸的中性纯水中，测得约20％至75％的钙溶出率。
本发明组合物的另一具体实例包含碳酸钙和苹果酸，苹果酸与碳酸钙的莫耳比为0.15：1至1：1，且在900mL中性纯水中于75RPM下30min的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％，以产生大于4.9的pH值，使得该制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含碳酸钙和马来酸，马来酸与碳酸钙的莫耳比为0.15：1至1：1，且在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％，以产生大于4.9的pH值，使得该制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含碳酸钙和琥珀酸，琥珀酸与碳酸钙的莫耳比为0.15：1莫耳至1：1莫耳，在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％，以产生大于4.9的pH值，使得该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含碳酸钙和酒石酸，酒石酸与碳酸钙的莫耳比为0.15：1莫耳至1：1莫耳，在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％，以产生大于4.9的pH值，使得该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含碳酸钙和柠檬酸，柠檬酸与碳酸钙的莫耳比为0.25：1至0.8：1，在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至75％，以产生大于4.9的pH值，使得该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含25mg至250mg碳酸钙和25mg至750mg抗坏血酸，在900mL中性纯水中于75RPM下30分钟的溶出试验中，钙离子的溶出率为约20％至65％，以产生大于4.9的pH值，使得该组合物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口崩片剂或分散片的形式。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中苹果酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、苹果酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该制剂为片剂或颗粒剂形式；其中苹果酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、马来酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中马来酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、马来酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式；其中马来酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、琥珀酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中琥珀酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、琥珀酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该制剂为片剂或颗粒剂形式；其中琥珀酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中抗坏血酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、抗坏血酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂或颗粒剂的形式；其中抗坏血酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中酒石酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、酒石酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该制剂为胶囊、片剂或颗粒剂的形式；其中酒石酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、柠檬酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中柠檬酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含塞来昔布、柠檬酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂或颗粒剂的形式；其中柠檬酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含艾瑞昔布、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中苹果酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含艾瑞昔布、马来酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中马来酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含艾瑞昔布、琥珀酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中琥珀酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含艾瑞昔布、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中抗坏血酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包艾瑞昔布、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中酒石酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
本发明组合物的另一具体实例包含艾瑞昔布、柠檬酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式；其中柠檬酸与艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1。
在弱泡腾崩解制剂的实例中，弱碱可以是碳酸钙并且每片碳酸钙的重量可小于150mg。二元酸可选自酒石酸、苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸和琥珀酸，二元酸与碳酸钙的莫耳比可以在0.35：1.0至1.0：1.0的范围内。
较佳的弱泡腾崩解制剂实例中，钙离子在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min的溶出率可以在约10％至约75％的范围内。在另一具体实例中，弱泡腾崩解制剂在900mL中性纯水中于75RPM的速度搅拌30min，可测得约10％至70％、或约10％至65％、或约10％至60％、或约15％至75％、或约15％至70％、或约15％至65％、或约15％至60％、或约20％至75％、或约20％至70％、或约20％至65％、或约20％至60％、或约30％至65％、或约40％至60％的钙离子溶出率。
在本发明的一个碳酸钙组合物实例中，每片的碳酸钙重量可以小于或等于120mg、100mg、90mg、75mg、60mg和40mg。弱酸可以选自抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。配方中酸的量受溶液中碳酸钙崩解后的最终pH值限制，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，并且钙离子在900mL中性纯水中溶出20％至75％。本发明的碳酸钙组合物的剂量为成人每日一次120mg、100mg、90mg、75mg、60mg和40mg，儿童每日一次60mg、40mg或20mg，使得制剂剂型为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片剂。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂可以包含碳酸钙；抗坏血酸；以及选自食物营养素的活性成分，该食物营养素选自维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D或D3、维生素E、维生素K、烟碱酸、叶酸、泛酸、胆碱、生物素、葡萄糖胺盐及其混合物。该制剂为分散片的形式，该分散片在900mL中性纯水中于75RPM的速度搅拌30min时测得20％至65％的钙溶出。
在较佳具体实例中，碳酸钙可以是片剂中钙的唯一来源。
在较佳具体实例中，每一片剂所含的碳酸钙的量为每日服用每片少于75mg、或每日服用每片少于50mg或每日服用每片25mg。在具体实例中，当得到的崩解溶液的pH值大于5时，每片剂之钙的溶出率为20％至76％。在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含抗坏血酸、碳酸钙、维生素D3和选自葡萄糖胺盐酸盐和葡萄糖胺硫酸盐的葡萄糖胺盐；其中该制剂还包含一种或多种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁的赋形剂，其中该制剂为分散片形式，并且在900mL中性纯水75RPM的速度搅拌30min，崩解后产生大于4.9的pH值，钙的溶解率大于10％，较佳大于20％，并在20-80％的范围内。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、抗坏血酸和食物营养素，该食物营养素选自维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D3、维生素E、维生素K、烟碱酸、叶酸、泛酸、胆碱、生物素、铁、铜、锌、镁、钾、氯化物、碘化物、锰、它们的盐、以及它们的混合物，其中所述制剂还包含一种或多种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁的赋形剂，且其中该制剂为口腔崩解片或分散片的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含活性成分，选自米格列波糖(miglibose，米格列醇(miglitol))、阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)的α-葡萄糖苷酶抑制剂、碳酸钙、柠檬酸或选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸及其混合物的二元酸。该制剂可额外包含一种或多种选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁的赋形剂。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含阿卡波糖、碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁，其中所述制剂在900ml中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的另一种组合物包含阿卡波糖、碳酸钙、柠檬酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁，其中制剂口崩片的形式在900mL中性水中崩解后产生大于4.9的pH值且该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含阿卡波糖、碳酸钙、选自由柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸组成之群及其混合物的酸。该制剂可以另外包含一种或多种赋形剂，该赋形剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中该制剂在900mL中性水中崩解后产生大于4.9的pH值且该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含米格列醇、碳酸钙、选自由柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸组成之群的有机酸、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中该制剂在900mL中性水中崩解后产生大于4.9的pH值且该制剂为口崩片的形式。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙；选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸组成之群及其混合物的酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；以及激素避孕药，该激素避孕药选自脱氧孕烯(desogestrel)、诺孕烯(norgestrel)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、甲地孕酮(megestrol)、炔诺酮(norethisterone)、诺孕酯(norgestimate)、炔诺酮肟(norethisterone oxime)、炔雌醇(ethinylestradiol)、去乙炔雌二醇(desethinylestradiol)、喹雌醇(quinestrol)、孕酮(gesterone)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、黄体酮(progesterone)和米非司酮(mifepristone)，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值且所述制剂为口崩片或分散片的形式。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和左炔诺孕酮，其中所述制剂为口崩片剂的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和米非司酮，其中所述制剂为口崩片剂或分散片的形式。在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和喹雌醇，其中所述制剂为口崩片剂的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的组合物包含黄体酮、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸组成之群的酸和交联聚维酮，其中所述制剂为口崩片剂或分散片剂的形式，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和黄体酮，其中所述制剂为口崩片剂或分散片的形式，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的组合物包含醋酸甲地孕酮、碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸、柠檬酸及其混合物的酸、交联聚维酮，其中所述制剂为口崩片剂或分散片剂，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和醋酸甲地孕酮，其中所述制剂为口腔崩解片剂或分散片的形式，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含选自碳酸氢钠和碳酸氢钾的弱碱；选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾及其混合物的弱酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；以及选自氨氯地平(amlodipine)、L氨氯地平、非洛地平(felodipine)、尼群地平(nitrendipine)、贝尼地平(benidipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼莫地平(nimodipine)和拉西地平(lacidipine)的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其中该制剂为口腔崩解片剂的形式，在中性纯中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和氨氯地平，其中所述制剂为口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和尼群地平，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和尼莫地平，其中所述制剂为口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和硝苯地平，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾及其混合物的弱酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和沙坦活性成分，该沙坦活性成分选自氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及其盐；其中所述制剂为口腔崩解片剂或分散片剂的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和缬沙坦，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的组合物包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和氯沙坦钾；制剂是口崩片或分散片剂的形式，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的另一种组合物包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和厄贝沙坦，其中该制剂为口崩片的形式，在900mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自酒石酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸的酸、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和厄贝沙坦，其中所述制剂以口崩片的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和坎地沙坦，其中所述制剂为口崩片的形式在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和替米沙坦，其中所述制剂为口崩片的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙；选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸和抗坏血酸的一种酸；以及选自塞来昔布和艾瑞昔布的选择性COX-2抑制剂，其中所述制剂为口崩片或分散片剂形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的另一种组合物包含选自由塞来昔布和艾瑞昔布组成之群的选择性COX-2抑制剂，选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的一种酸，且其中所述酸与塞来昔布或艾瑞昔布的重量比为1：1至6：1，且制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式，经溶出试验后，在1000mL的0.25％十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布或艾瑞昔布的溶出率大于60％；其中崩解溶液的pH值小于3.5。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和塞来昔布，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和艾瑞昔布，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在塞来昔布的另一种组合物中，每种制剂包含65mg至200mg塞来昔布、65mg至960mg的选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物的有机酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中所述组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂形式，经溶出试验后，在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
在本发明的另一种塞来昔布组合物中，每个剂量包含65mg至200mg塞来昔布、65mg至960mg选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的酸或其混合物、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂是颗粒剂或片剂的形式，经溶出试验后，其在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布和钙离子的溶出率大于60％。
在本发明的艾瑞昔布组合物中，每个剂量包含40mg至80mg艾瑞昔布、40mg至480mg选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的酸或其混合物、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂形式。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢盐、二元酸的一钠盐、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和依托考昔(etoricoxib)，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙；选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、柠檬酸及其混合物的酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和选自氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)及其盐的血清素再摄取抑制剂，其中该制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和盐酸氟西汀，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和盐酸帕罗西汀，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和氟伏沙明，其中所述制剂在中性纯水崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、碳酸氢钾；选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、酒石酸一钾及其混合物的酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和选自6-胺基己酸、胺甲环酸和羟基苄胺的抗纤维蛋白溶解药物，其中该制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和胺甲环酸，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和6-胺基己酸，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和羟基苄胺，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
本发明的另一种组合物包含胺甲环酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、酒石酸一钾的酸、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，其中所述制剂为口腔崩解片或分散片形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙；选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸及其混合物的酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和抗组织胺选自西替利(cetirizine)、左西替利/>(levocetirizine)、羟/>(hydroxyzine)、异丙(promethazine)、非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定、特非那定(terfenadine)、地氯雷他定(desloratadine)、扑尔敏(chlorpheniramine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、曲普利啶(triprolidine)和苯海拉明(diphenhydramine)或其盐的抗组织胺，其中所述制剂以口崩片的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和氯雷他定，其中所述制剂为口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和氯马斯汀，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和西替利，其中所述制剂是口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和奥氮平，其中所述制剂为口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和喹硫平(quetiapine)，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和帕潘立酮(paliperidone)或其盐，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙；选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸及其混合物的酸；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；选自利扎曲坦、舒马曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦、那拉曲坦(naratriptan)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)和弗洛伐曲坦(frovatriptan)的曲坦类药物，其制剂为口崩片或分散片的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、马来酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和利扎曲坦，其中所述制剂为口崩片剂的形式，其在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和舒马曲坦，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在具体实例中，所述弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、薄荷醇、阿斯巴甜、硬脂酸镁和佐米曲坦，其中所述制剂在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在本发明的另一组合物中，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和西地那非(sildenafil)柠檬酸盐，其中该制剂为口崩片或分散片的形式，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
在另一方面，本发明涉及一种制备弱泡腾快速崩解制剂的方法，包括：通过混合选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾或酒石酸一钾的弱酸与酸性或中性活性成分、填充剂和视需要的膨胀剂，在流化床或造粒机中制备酸性颗粒；干燥酸性颗粒；将干燥的酸性颗粒与选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂和碳酸钙的弱碱粉末或颗粒、及视需要的填充剂、润滑剂、甜味剂和薄荷混合；将混合物压制成弱泡腾快速崩解制剂，在中性纯水(较佳200mL中性纯水)中崩解后产生大于4.9的pH值。
一种制备塞来昔布组合物的方法，包括：
1.将1份塞来昔布与1-6份选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物的有机酸与选自乙醇和苯甲醇的醇混合，直至塞来昔布和有机酸完全溶解。
2.将1份交联聚维酮、1份交联羧甲基纤维素钠置于流化床或造粒机中。
3.将含有塞来昔布和有机酸的醇溶液喷入流化床。
4.将少量8％PVPK30水溶液喷入流化床，直至颗粒大小为约24筛目。制成的颗粒用热风干燥；将颗粒与硬脂酸镁混合，压制成片剂或装入胶囊或颗粒袋中。
在另一个方面，本发明还涉及制备弱泡腾崩解制剂的方法，包括：通过将选自碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠的弱碱与碱性或中性活性成分、填充剂及视需要的膨胀剂在流化床或造粒机中混合；干燥颗粒；将干燥的颗粒与弱酸和视需要的填充剂、润滑剂、甜味剂和薄荷混合；将混合物压制成弱泡腾崩解制剂，在中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
一种制备弱泡腾崩解制剂的方法，包括：通过在流化床或造粒机中混合以下成分来制备酸性颗粒：选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾及其混合物的弱酸、具有或不具有酸性或中性API、填充剂和视需要的膨胀剂；干燥酸性颗粒；通过在流化床或造粒机中混合以下成分来制备碱性颗粒：选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂和碳酸钙的弱碱，具有或不具有碱性或中性API、填充剂和视需要的膨胀剂；干燥酸性颗粒；将干燥的酸性颗粒与弱碱颗粒以及视需要的填充剂、润滑剂、甜味剂和薄荷混合；将混合物压缩形成弱泡腾制剂，其在中性纯水中崩解后pH值大于4.9。
[发明总结]
本发明的组合物包含选自塞来昔布、艾瑞昔布、碳酸钙的水不溶性活性成分、选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸或其混合物的有机酸，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁或PEG 6000。该组合物可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片剂的形式，其在水性介质中的活性成分具有高溶出率。
本发明广泛地涉及一种方便的药物递送系统，以及制造药物递送系统的方法，较佳使用普通赋形剂通过简单的方法并且成本低。更具体地，本发明涉及快速崩解剂型，例如弱泡腾片剂或颗粒剂，例如口崩片和分散片剂，以及它们的生产和给药方法。根据本发明的弱泡腾制剂适合口服递送或服用的广泛活性成分，例如药物或食物营养素(例如维生素或矿物质)。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、选自由抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群或其混合物的有机酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。该制剂在水性介质中具有较高的塞来昔布溶出率。本发明的塞来昔布与市售的塞来昔布胶囊相比溶出率更高，此将减少治疗关节痛所需的塞来昔布用量；这会减少塞来昔布的消化道副作用。有机酸与塞来昔布的重量比为1：1至6：1，以重量计较佳范围为2：1至5：1。
本发明的另一组合物包含艾瑞昔布、选自包括抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸之群组或其混合物的有机酸、交联聚维酮、交联羧甲基钠纤维素和硬脂酸镁。该制剂在水性介质中具有高的艾瑞昔布溶出率。本发明的艾瑞昔布的较高溶出率将减少治疗疼痛所需的艾瑞昔布的量；这进而将减少艾瑞昔布的消化道副作用。
本发明的组合物含有塞来昔布、碳酸钙和选自包括抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸之群组的有机酸，钙离子在消化系统中的解离会增加。更具体地，含有塞来昔布或艾瑞昔布、碳酸钙和有机酸之本发明将增加钙离子的溶解以及塞来昔布或艾瑞昔布在水性介质或消化系统中的溶出。
本发明的另一种组合物包含抗坏血酸、碳酸钙、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或口崩片剂的形式，它们在中性纯水中具有高钙离子溶出率。与市场上的碳酸钙片相比，本发明的钙离子溶出率更高，将减少治疗关节疼痛或低钙血症所需的碳酸钙量；这会减少碳酸钙的消化道副作用，例如便秘。按重量/重量比计，抗坏血酸与碳酸钙的比例在1：1至3：1的范围内。制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH范围大于4.9。钙离子在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得的溶出率为约20-65％。
本发明的实例涉及包含碳酸盐和弱有机酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸盐和弱有机酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁或PEG 6000。在碳酸盐的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂可以是口崩片(ODT)或分散片的形式。
本发明的组合物包含选自包括抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸之群组或其混合物的有机酸、碳酸钙、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片剂的形式，其在中性水介质中具有钙离子高溶出率。与市场上的碳酸钙片相比，本发明的钙离子溶出率更高，此将减少治疗低钙血症所需的碳酸钙量；这减少碳酸钙的消化道副作用，例如便秘。二元酸与碳酸钙的莫耳比在0.15：1至1：1的范围内。制剂在900mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9。本发明的碳酸钙的钙离子在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得的溶出率为约20-75％。
本发明的组合物包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和硬脂酸镁或PEG 6000。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或口崩片剂的形式，其在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约20-75％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、马来酸、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或口崩片剂的形式，其在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约20-75％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、琥珀酸、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片剂的形式，其在，在900mL中性纯水中以75RPM速度搅拌30min时测得约20-75％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片剂的形式，在900mL中性纯水中以75RPM搅拌30min时测得约20％-75％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、柠檬酸、交联聚维酮和硬脂酸镁或PEG 6000。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片的形式，其在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约20-75％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮和硬脂酸镁或PEG6000。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口崩片剂或分散片的形式，其在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约20-65％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH值大于4.9。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、葡萄糖胺硫酸盐、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂或片剂的形式，在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约35-55％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH为6.5至7.5。
本发明的另一种组合物包含25mg至150mg碳酸钙、250mg至1500mg葡萄糖胺盐酸盐、交联聚维酮和硬脂酸镁。该制剂可以是颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，其在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得约35-55％的钙离子溶出；其中形成的悬浮液的pH为6.5至7.5。
本发明的另一种弱泡腾崩解制剂包含碳酸氢钠、葡萄糖胺硫酸盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂或分散片剂的形式，并且在200mL中性水中的pH值范围为6.5-7.5。
本发明的另一种弱泡腾崩解制剂包含1份葡萄糖胺盐酸盐、0.1-1份碳酸氢钠、0.2-0.4份交联聚维酮和硬脂酸镁，其中该制剂为颗粒剂或分散片，在200mL中性水中的pH值范围为6.5至7.5。
较佳藉由溶出后达到大于4.9的pH值、例如4.9至7.5的pH值、或4.9至7.0的pH值、或5至7的pH值，根据本发明得到的口崩片剂或分散片剂不灼伤口腔。
本发明的其他实例涉及碳酸钙和有机酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙和弱有机酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和硬脂酸镁或PEG600。
弱有机酸可以是一元羧酸或二元羧酸(在本文中也称为二元酸)。在较佳具体实例中，有机酸是二羧酸。在较佳具体实例中，有机酸系选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸。在特别较佳具体实例中，有机酸是苹果酸。
通过调节碳酸钙和有机酸的量，我们可以将崩解溶液的最终pH调节至pH 5-7，可以防止口腔灼伤，并且控制钙离子的溶出率在20-75％。钙离子的高溶出将可使钙的良好吸收，并减少每天消耗的强度和剂量，以维持正常的血钙水平。
根据本发明的弱泡腾制剂包含一对弱泡腾化学物和活性成分。泡腾化学对包括弱酸/碱对。酸/碱对被指定或局限以使得当将制剂加入水中时所得溶液的pH值大于4.9。在具体实例中，弱泡腾化学对是具有二元酸的碳酸钙。在另一具体实例中，弱泡腾化学对是碳酸氢钠或碳酸氢钾与二元酸的一钠盐，例如苹果酸盐或苹果酸。制剂还可以包含活性成分，例如药物或食物营养素，例如一种或多种维生素和矿物质。
根据本发明的制剂可以包含一系列来自多种药物类别的活性成分，包括例如止血药、抗高血压药、止吐药、沙坦类药物、降血糖药、抗过敏药、抗阳痿药、避孕药、抗抑郁药和COX-2抑制剂。
根据本发明的实例，碳酸钙在少量(例如，约100-300mL，较佳约200mL的体积)的中性水(较佳纯水)中的崩解时间通常小于3分钟。由于具优势的崩解时间，这样的制剂可以有利地防止或减轻窒息的风险，即使对于大片剂，例如大于1克的片剂也是如此。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如约200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9，使得制剂可以是口崩片剂或分散片的形式。
本发明的具体实例涉及包含碳酸钙和苹果酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，该弱泡腾制剂包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。在较佳具体实例中，苹果酸与碳酸钙的莫耳比为范围从0.15：1.0或0.35：1.0到1.0：1.0。在制剂在中性纯水(例如体积为约100-300mL、较佳约200mL的中性纯水)中崩解后，，形成的悬浮液或溶液的pH范围大于4.9、较佳5-7，使得制剂可以是口崩片剂或分散片剂的形式。当在900mL中性纯水中在以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶出可为大于20％至小于75％。
弱泡腾制剂例如弱泡腾片剂所含的碳酸钙的量小于150mg。在较佳具体实例中，弱泡腾片制剂中碳酸钙的量大于20mg。在较佳具体实例中，成人弱泡腾片制剂中所含碳酸钙的量为每片约40mg至约125mg碳酸钙，例如每片约75mg碳酸钙。较佳地，这种弱泡腾片制剂具有在20％至75％范围内的钙离子溶出率。成人碳酸钙的较佳每日剂量通常在每天40mg至80mg的范围内。儿童碳酸钙的每日剂量通常在每天20mg至75mg的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙和酒石酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，该弱泡腾制剂包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。在较佳具体实例中，酒石酸与碳酸钙的莫耳比为范围从0.35：1.0到1.0：1.0。弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH范围为5-7，使得该制剂为胶囊剂、颗粒剂、口腔崩解片剂或分散片剂的形式。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，在弱泡腾制剂中的钙溶出可大于20％且在20-75％的范围内。在较佳具体实例中，每片中所含的碳酸钙的量可以小于150mg。在较佳具体实例中，成人的剂量为每片50mg至125mg碳酸钙，钙离子的溶解范围为20％至75％。在较佳具体实例中，成人的剂量在每天50mg至125mg的范围内。在较佳的实施方案中，儿童的剂量在每天20mg至100mg的范围内。在特别较佳的实施方案中，每个片剂中所含碳酸钙的量范围为20mg至75mg。在特别较佳具体实例中，成人的剂量在每天40mg至80mg的范围内。在特别较佳具体实例中，儿童的剂量在每天20mg至75mg的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙和琥珀酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，该弱泡腾制剂包含碳酸钙、琥珀酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。在较佳具体实例中，琥珀酸与碳酸钙的莫耳比为范围从0.35：1.0到1.0：1.0。弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，例如约100-300mL，较佳约200mL的中性纯水体积，形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9，使得制剂可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口腔崩解片剂或分散片剂的形式。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶解可超过20％。在较佳具体实例中，每片中所含的碳酸钙的量可以小于150mg。在较佳具体实例中，成人的剂量为每片50mg至125mg碳酸钙，钙离子的溶解范围为20％至75％。在较佳具体实例中，成人的剂量在每天50mg至125mg的范围内。在较佳具体实例中，儿童的剂量在每天20mg至100mg的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙和己二酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、己二酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。己二酸与碳酸钙的莫耳比较佳为0.35：1.0到1.0：1.0。弱泡腾崩解制剂在中性纯水如200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，可以制成口腔崩解片或分散剂的形式。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶出可超过20％。在较佳具体实例中，每片中所含的碳酸钙的量可以小于150mg。在较佳具体实例中，成人的剂量为每片50mg至125mg碳酸钙，钙离子的溶出率范围为20％至75％。在较佳具体实例中，成人的剂量在每天50mg至125mg的范围内。在较佳具体实例中，儿童的剂量在每天20mg至100mg的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙和富马酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、富马酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。富马酸与碳酸钙的莫耳比较佳为0.35：1.0到1.0：1.0。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得制剂可以是口腔崩解片或分散片。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶出可能超过20％。在较佳具体实例中，每片中所含的碳酸钙的量可以小于150mg。在较佳具体实例中，成人的剂量为每片50mg至125mg碳酸钙，钙离子的溶出率范围为20％至75％。在较佳具体实例中，成人的剂量在每天50mg至125mg的范围内。在较佳具体实例中，儿童的剂量在每天20mg至100mg的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙和抗坏血酸的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。碳酸钙与抗坏血酸的比例较佳为约按重量计1.0：1.0至约1.0：3.0。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9且小于7，使得制剂可以是胶囊剂的形式、片剂、口崩片剂或分散片剂或颗粒剂。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中钙的溶出率可超过20％且在20-65％的范围内。
根据较佳具体实例，每片包含的碳酸钙的量在20mg至125mg的范围内，较佳在20mg至100mg的范围内，更佳在20mg至75mg的范围内；钙离子的溶解在20％至75％的范围内；碳酸钙片剂、分散片剂或口崩片溶解得到的最终溶液或悬浮液在200mL中性纯水中的pH为5至7。
维生素和矿物质是食品补充剂，包括维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸、烟碱酸、泛酸、胆碱、生物素、碳酸钙、硫酸铁、硫酸铜、硫酸锌、氯化钠、硫酸镁、氯化钾。在具体实例中，本发明能够将此类食品补充剂配制成弱泡腾崩解制剂，例如包含(或基本上由其组成)食品补充剂、一对弱酸和碳酸盐的口腔分散或口腔崩解片剂或颗粒剂，以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。食品补充剂之弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、抗坏血酸和选自葡萄糖胺氯化物和葡萄糖胺硫酸盐的葡萄糖胺盐。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、选自葡萄糖胺氯化物和葡萄糖胺硫酸盐的葡萄糖胺盐、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。碳酸盐与抗坏血酸的重量比较佳为1：1至1：3。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为片剂或分散片剂的形式。在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得钙在弱泡腾制剂中的溶出率可超过20％并且在20％至80％的范围内。
另一具体实例涉及包含碳酸钙、抗坏血酸和选自葡萄糖胺氯化物和葡萄糖胺硫酸盐之葡萄糖胺盐的制剂。在较佳具体实例中，每片中碳酸钙的量为15mg至75mg，每片中抗坏血酸的量为15mg至225mg，葡萄糖胺盐酸盐的量为300mg至750mg，或葡萄糖胺硫酸盐的量在386mg至965mg的范围内，钙离子在900mL中性水中的溶出率在20％至75％或20％至80％的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙、抗坏血酸和葡萄糖胺盐酸盐的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、葡萄糖胺盐酸盐、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。碳酸钙与抗坏血酸的比例较佳为1：1到1：3(按重量计)。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH为4.9-7.0，使得该制剂为分散片或片剂的形式。此外，在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中钙的溶出率可以超过20％并且在20％至80％的范围内。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙、抗坏血酸和葡萄糖胺硫酸盐的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸和葡萄糖胺硫酸盐、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。碳酸钙与抗坏血酸的比例较佳为1：1到1：3(按重量计)。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，且在75RPM的速度搅拌30min时测得钙离子的溶出率在40％～80％之间，且该制剂可以是颗粒剂、片剂或分散片剂。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙、抗坏血酸、葡萄糖胺盐和维生素D3的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾崩解制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、葡萄糖胺盐、维生素D3、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。在弱泡腾崩解制剂在中性纯水中(例如200mL中性纯水中)崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片剂的形式。当在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾崩解制剂中的钙的溶出率可超过20％。
本发明的另一具体实例涉及包含碳酸钙、抗坏血酸、葡萄糖胺硫酸盐、维生素D3和硫酸软骨素的弱泡腾制剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、葡萄糖胺硫酸盐、维生素D3、硫酸软骨素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。在弱泡腾崩解制剂之后在中性纯水中崩解，例如200mL中性纯水，形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9，较佳4.9至7.0，使得该制剂为分散片剂或片剂的形式。当在900mL中性纯水以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶出可超过20％。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、抗坏血酸和一种或多种选自维生素A、维生素E、维生素D3、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素。在较佳的实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和一种或多种选自维生素A、维生素E、维生素D3、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9，较佳4.9-7.0，使得该制剂为分散片。此外，在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，弱泡腾制剂中的钙的溶出率可超过20％。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、抗坏血酸和一种或多种选自维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、烟碱酸、泛酸、胆碱、生物素、铁、铜、锌、钾、氯化物、镁、钠和其盐以及其混合物的食品补充剂。在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和一种或多种选自维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、烟碱酸、泛酸、胆碱、生物素、铁、铜、锌、钾、氯化物、镁、钠或它们的盐以及它们的混合物的食品补充剂。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片形式。当在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时测得弱泡腾制剂中的钙溶出可超过20％。
本发明的弱泡腾片制剂较佳适用更广范围的API的制剂。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、弱有机酸和选自止血药、抗高血压药、5-HT3拮抗剂止吐药、沙坦类、降糖药、抗过敏药、避孕药、抗抑郁药、非类固醇抗发炎药、COX-2抑制剂和抗癫痫药的API。
在较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、弱有机酸、选自止血药、抗高血压药、5-HT3拮抗剂止吐药、沙坦类、降血糖药、抗过敏药、避孕药、抗抑郁药、非类固醇抗发炎药、COX-2抑制剂和抗癫痫药的API、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。
在另一个较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸盐，例如碳酸钙和选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸的弱酸；活性成分(API)；以及一种或多种赋形剂，如填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。
在另一个较佳具体实例中，弱泡腾制剂包含碳酸氢钠和弱酸，例如酒石酸氢钠或苹果酸一钠，活性成分和一种或多种赋形剂，例如填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。
较佳在弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式或分散片的形式。片剂的重量决定了崩解的时间，进而决定了它是口崩片还是分散片。
崩解时间决定了制剂的分类。分散片一般在水中3分钟内崩解，一般有两种给药方式：(1)将剂型分散在一杯水性液体或溶液(如水、果汁等)中，然后得到悬浮液或溶液口服，或(2)将分散剂型置于口腔内，无需饮用水或其他液体。因此：
·崩解时间：少于1分钟＝口崩片(ODT)
·少于3分钟，但多于1分钟＝分散片。
崩解时间取决于片剂中的膨胀力。该力可以是例如由水的吸收产生的物理力，如来自交联的聚维酮和交联的羧甲基纤维素钠。在其他实例中，该力可能是由于化学反应在片剂内由于CO2产生而产生急遽扩增作用(explosion)。但化学反应不能太剧烈，否则会灼伤舌头。因此，本发明基于弱泡腾崩解片剂，其中溶解崩解后所得溶液或悬浮液的pH值大于4.9。高于4.9的pH值固有地限制了酸碱反应的剧烈程度。pH值愈高，例如从pH 6.0到pH 7，产生CO2的泡腾反应就愈不剧烈。
根据本发明的弱泡腾制剂适用于广泛的活性成分，包括维生素、矿物质、食物营养素、曲坦类药物、二氢吡啶钙通道阻滞剂、抗组织胺、5-HT3拮抗剂止吐药、沙坦类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、抗纤维蛋白溶解药物、非典型抗抑郁药、选择性COX-2抑制剂、非类固醇抗发炎药、激素避孕药和抗癫痫药。
在具体实例中，一些制剂每片具有少量API(例如，每片小于25mg API)，因此最终片剂重量可能小于150mg。在具体实例中，此类制剂可配制成可分散片剂，其在水中约3分钟内崩解。在另一具体实例中，这样的制剂可以有利地被容易地配制成口崩片，其在水中大约1分钟内崩解。在较佳具体实例中，活性成分的量可以小于20mg、小于15mg、小于10mg、小于5mg或小于3mg/片。在另一具体实例中，活性成分以小于12mg/片的量存在。
在具体实例中，一些制剂每片具有适量的活性成分，例如每片约25-50mg，或每片约50-100mg，或每片约100-150mg的量。在另一具体实例中，一些制剂具有高剂量的活性成分，例如每片约150-200mg活性成分。这种制剂较难制成口崩片，因为包括赋形剂在内的总片剂重量将超过500mg。在具体实例中，可以将具有适量活性成分(例如，50mg至100mg API)的片剂制成口崩片或分散片剂，但是含有大量活性成分(例如，100mg至200mg API)的片剂可制成分散片，因为需要额外的时间崩解。
在较佳具体实例中，口崩片或分散片是口崩片或分散片的适当且稳定形式。在具体实例中，口崩片或分散片可以稳定存放至少2个月、或至少4个月、或至少6个月、或至少10个月、或至少12个月、或至少18个月、或至少24个月。
根据本发明的弱泡腾制剂适用于广泛的活性成分，包括曲坦类、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、抗组织胺、沙坦类、5-HT3拮抗剂止吐药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、抗纤维蛋白溶解药、非典型抗抑郁药、选择性COX-2抑制剂、非类固醇抗发炎药、激素避孕药和抗癫痫药。
在较佳具体实例中，包含碱性活性成分的制剂的稳定性可以通过使用碳酸氢盐作为弱碱来提高。
曲坦类药物包括利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦和弗洛伐曲坦，所有这些都被称为急性药物并且被设计用于在发作开始后治疗偏头痛发作或丛集性头痛。通过停止偏头痛，急性药物有助于缓解偏头痛的症状，如疼痛、恶心和对光和声音的敏感性。此类药物在弱泡腾制剂中快速溶解，例如口腔分散或口崩片剂将是非常有利的。根据本发明，曲坦类药物，包括利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦和弗洛伐曲坦，可以制成包含以下者(或基本上由以下者组成)的弱泡腾崩解制剂(例如片剂或颗粒剂)：一对弱酸与碳酸盐和一种或多种其他赋形剂，如填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸和抗坏血酸的酸、膨胀剂、稀释剂、填充剂、润滑剂和曲坦类药物，该曲坦类药物选自利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦和弗洛伐曲坦。曲坦类弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，10mg)、利扎曲坦(例如，5mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，10mg)、舒马曲坦(例如，25mg至100mg)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得制剂为口分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，10mg)、佐米曲坦(例如，2.5mg至5mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，10mg)、那拉曲坦(例如，2.5mg或5mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，10mg)、阿莫曲坦(例如，6.25mg至12.5mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，15mg)、依曲坦(例如，40mg)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，14mg)、弗洛伐曲坦(例如，2.5mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和曲马多盐酸盐。曲马多盐酸盐的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮、硬脂酸镁和曲马多盐酸盐。曲马多盐酸盐之组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该组合物为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮、硬脂酸镁和西地那非柠檬酸盐。西地那非柠檬酸盐之组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该组合物为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和西地那非柠檬酸盐。西地那非柠檬酸盐之组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
5-HT3(5-羟色胺-3)受体拮抗剂
5-HT3(5-羟色胺-3)受体拮抗剂类的止吐药包括昂丹司琼、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼、帕洛诺司琼(palonosetron)和雷莫司琼。此类药物用于减少或预防呕吐，特别是癌症化疗和放疗引起的呕吐。如盐酸昂丹司琼、盐酸多拉司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼、盐酸雷莫司琼等的5-HT3拮抗剂，由于原料药易溶于水，不能通过冻干法制成口崩片。根据本发明，5-HT3拮抗剂如盐酸昂丹司琼、盐酸多拉司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼和盐酸雷莫司琼的水溶性盐可制成包含以下者(或基本上由以下者组成)的弱泡腾崩解制剂(例如口分散或口崩片剂或颗粒剂)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙(例如，10mg)、苹果酸(例如，14mg)、选自以下的5-HT3(5-羟色胺-3)受体拮抗剂：盐酸昂丹司琼、盐酸多拉司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼、盐酸雷莫司琼或其碱、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如，200mL中性纯水)中崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片剂的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸和抗坏血酸的酸、膨胀剂、稀释剂、填充剂、润滑剂以及5-HT3拮抗剂的止吐药，该5-HT3拮抗剂选自昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼和雷莫司琼或其盐。5-HT3拮抗剂药物的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和盐酸昂丹司琼。盐酸昂丹司琼的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和盐酸格拉司琼。盐酸格拉司琼的弱泡腾制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和盐酸雷莫司琼。盐酸雷莫司琼的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和帕洛诺司琼。帕洛诺司琼的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和盐酸多拉司琼。盐酸多拉司琼的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂，如氨氯地平、L-氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼莫地平、贝尼地平、硝苯地平，具有长效的抗高血压作用，患者可以每天服用一次或两次。然而，当患者的血压迅速升高时，较佳服用速效降血压药。根据本发明，钙通道阻滞剂如氨氯地平、L-氨氯地平、非洛地平、尼群地平、贝尼地平、尼莫地平、硝苯地平可制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散或口崩片剂或颗粒剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：弱酸和碳酸盐、以及一种或多种赋形剂，例如填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。弱泡腾崩解制剂在中性(纯)水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸盐；弱酸；选自氨氯地平、L氨氯地平、非洛地平、尼群地平、贝尼地平、硝苯地平、拉西地平、尼莫地平、雷卡地平、马尼地平、尼卡地平的钙通道阻滞剂；交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在中性纯水(例如200mL中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片剂的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾的弱有机酸和选自硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、贝尼地平、尼群地平、尼莫地平和拉西地平的二氢吡啶钙通道阻滞剂。二氢吡啶类钙通道阻滞剂的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH为4.9～7.5，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和硝苯地平。硝苯地平的弱泡腾制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸氢钠、选自酒石酸一钠、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、交联聚维酮、硬脂酸镁和硝苯地平的弱酸。硝苯地平组合物在中性水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和非洛地平。非洛地平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氨氯地平。氨氯地平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和左旋氨氯地平。左旋氨氯地平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和拉西地平。拉西地平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和贝尼地平。贝尼地平的弱泡腾制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和尼群地平。发明尼群地平后在中性水中崩解，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠(例如，10mg)、酒石酸氢钠(例如，13mg)、尼莫地平(例如，10mg)、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸氢钠、选自酒石酸一钠、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、尼莫地平、交联聚维酮和硬脂酸镁的弱酸。该组合物在200mL中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
抗组织胺
抗组织胺是一类阻断组织胺从组织胺-1受体释放的API，主要用于治疗过敏或感冒和流感症状，尽管一些第一代抗组织胺也可用于其他病症。抗组织胺对于缓解过敏反应的症状非常有用，例如水肿和炎症。根据本发明，抗组织胺如左西替利、羟/>、西替利/>、异丙/>、非索非那定、氯雷他定、特非那定、地氯雷他定、扑尔敏、右氯苯那敏、氯马斯汀、曲普利啶和苯海拉明可制成弱泡腾崩解制剂(例如口分散或口崩片剂或颗粒剂)其包含以下者(或基本上由以下者组成)：弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸盐、弱酸、选自左西替利、羟/>、西替利/>、异丙/>、非索非那定、苯海拉明、氯雷他定、特非那定、地氯雷他定、扑尔敏、右氯苯那敏、氯马斯汀、曲普利啶的抗组织胺、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸组成之群及其混合物的有机酸、交联聚维酮和非索非那定。本发明的组合物在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸和选自西替利、左西替利/>、羟/>、异丙/>、非索非那定、氯雷他定、特非那定、地氯雷他定、扑尔敏、氯马斯汀、曲普利啶和苯海拉明的抗组织胺。抗组织胺的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸组成之群的有机酸、选自西替利、左西替利/>、羟/>、异丙/>、非索非那定、氯雷他定、特非那定、地氯雷他定、扑尔敏、右氯苯那敏、氯马斯汀、曲普利啶和苯海拉明的抗组织胺、交联聚维酮和硬脂酸镁。本发明的组合物在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和西替利。西替利/>的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和左西替利。左西替利/>的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氯雷他定。氯雷他定弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和地氯雷他定。地氯雷他定的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和非索非那定。非索非那定的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和特非那定。特非那定弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和扑尔敏。扑尔敏弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氯马斯汀。氯马斯汀的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、非索非那定、交联聚维酮、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、柠檬酸的有机酸和硬脂酸镁。非索非那定组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂例如米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖和伏格列波糖通过对肠酶的竞争性和可逆抑制起作用。它们减缓碳水化合物的消化并延迟葡萄糖的吸收。这可使餐后血糖水平的上升幅度较小且较慢，并且全天有效。根据本发明，可以将米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖和伏格列波糖制成弱泡腾崩解制剂，例如包含以下者(或基本上由以下者组成)的口分散或口崩片剂或颗粒剂：一对弱酸和碳酸盐，以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。α-葡萄糖苷酶抑制剂的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸及其混合物的二元酸；膨胀剂、稀释剂、填充剂、润滑剂和选自米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖和伏格列波糖的α-葡萄糖苷酶抑制剂。α-葡萄糖苷酶的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸盐、弱酸、选自米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖和伏格列波糖的α-葡萄糖苷酶抑制剂、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散剂形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和阿卡波糖。阿卡波糖的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
弱泡腾制剂的另一具体实例包含碳酸氢钠、柠檬酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和伏格列波糖。伏格列波糖的弱泡腾制剂在中性纯中崩解后水，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、柠檬酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和米格列波糖。米格列醇(米格列波糖)的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂型。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁和米格列醇。米格列醇的组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、阿卡波糖、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。阿卡波糖的组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、柠檬酸、阿卡波糖、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。阿卡波糖组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
血管收缩素II受体阻滞剂(沙坦)
沙坦类是血管收缩素II受体阻滞剂，它是一类药物，可结合并抑制1型血管收缩素II受体(AT1)，从而阻断肾素-血管收缩素系统的小动脉收缩和钠滞留作用。它们的主要用途是治疗高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭。根据本发明，沙坦类例如氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、非马沙坦和厄贝沙坦可以制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散或口崩片剂或颗粒剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。沙坦的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、柠檬酸一钠、抗坏血酸、酒石酸一钠、苹果酸一钾、一钾马来酸、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾和选自氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、非马沙坦和厄贝沙坦或其盐的沙坦活性成分。沙坦的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸盐、弱酸(较佳不是二元酸)、选自由氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、非马沙坦和厄贝沙坦组成之群的血管收缩素II受体阻滞剂(沙坦)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的氯沙坦。氯沙坦的弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的坎地沙坦。坎地沙坦的弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的替米沙坦。替米沙坦的弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的缬沙坦。缬沙坦的弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的非马沙坦。非马沙坦弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、填充剂、稀释剂、润滑剂、膨胀剂和有效治疗剂量的厄贝沙坦。厄贝沙坦的弱泡腾制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、PEG 6000和奥美沙坦。奥美沙坦的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和厄贝沙坦。厄贝沙坦组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸氢钠、选自由酒石酸一钠、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、酒石酸一钾组成之群的弱酸、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和厄贝沙坦。厄贝沙坦组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
抗纤维蛋白溶解药物
抗纤维蛋白溶解药物包括6-胺基己酸、对羟基苄胺和胺甲环酸。这类药物可能会抑制纤维蛋白原的活化，使纤维蛋白原不能被活化而成为纤维蛋白溶解酶，从而延长血栓的溶解期。6-胺基己酸、胺甲环酸和对羟基苄胺可制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散或口崩片剂或颗粒剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。抗纤维蛋白溶解药物的弱泡腾崩解制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9。该制剂可以制备成口崩片或分散片剂的形式。
在具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸盐、弱酸、选自6-胺基己酸、胺甲环酸和对羟基苄胺的抗纤维蛋白溶解药物、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、酒石酸一钾及其混合物的酸；以及选自6-胺基己酸、胺甲环酸和对羟基苄胺的抗纤维蛋白溶解药物。抗纤维蛋白溶解药物的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、苹果酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和6-胺基己酸。6-胺基己酸的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、苹果酸一钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和胺甲环酸。胺甲环酸弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和对羟基苄胺。对羟基苄胺的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含胺甲环酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾的一种酸、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。胺甲环酸组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
血清素再摄取抑制剂
血清素再摄取抑制剂是一类抗抑郁药，其通过抑制血清素的再摄取起作用。血清素再摄取抑制剂类别包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑，它们可以制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散或口崩片剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。血清素再摄取抑制剂药物的弱泡腾崩解制剂在中性水中崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的酸和选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑的血清素再摄取抑制剂。选择性血清素再摄取抑制剂的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑或其盐的血清素再摄取抑制剂、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口分散片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氟西汀。氟西汀的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和帕罗西汀。帕罗西汀的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和舍曲林。舍曲林的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氟伏沙明。氟伏沙明的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和西酞普兰。西酞普兰的弱泡腾剂型在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和依他普仑。依他普仑的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
非典型抗抑郁药
非典型抗抑郁药，包括阿立呱唑(aripiprazole)、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮(ziprasidone)、氯氮平和帕潘立酮，可制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散性或口崩片剂或颗粒剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。非典型抗抑郁药物的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的酸以及选自阿立呱唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平和帕潘立酮的非典型抗抑郁药。非典型抗抑郁药的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和阿立呱唑。阿立呱唑的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和奥氮平。奥氮平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和氯氮平。氯氮平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和喹硫平。喹硫平的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和齐拉西酮HCl。齐拉西酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和帕潘立酮。帕潘立酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和尼可地尔(nicorandil)。尼可地尔的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
非类固醇抗发炎药
非类固醇抗发炎药用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性疼痛、痛经和月经症状。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸的一种酸、膨胀剂、稀释剂、填充剂、润滑剂和选自双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奥丙(oxaprozin)和吡罗昔康的非类固醇抗发炎药。非类固醇抗发炎药的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和布洛芬。布洛芬的弱泡腾制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含布洛芬、碳酸钙、选自苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸的一种酸、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。布洛芬的组合物在中性水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和吡罗昔康。吡罗昔康的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和奥丙。奥丙/>的弱泡腾制剂在中性水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和丙戊酸钠。弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和苯妥英钠。该弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一组合物包含苯妥英钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾的一种酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。苯妥英钠的组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
选择性COX-2抑制剂
塞来昔布的组合物包含65mg至200mg的塞来昔布、65mg至800mg的选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸或其混合物的有机酸，50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂的形式，在含有2.5g十二烷基硫酸钠的1000mL pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
塞来昔布的另一种组合物包含65mg至200mg塞来昔布，65mg至800mg选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的有机酸，30mg至60mg碳酸钙、65mg至160mg交联聚维酮、65mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂是颗粒剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟后，塞来昔布的溶出率大于60％且在900mL中性水中溶出大于85％的钙离子。
艾瑞昔布的另一种组合物包含40mg至100mg艾瑞昔布、40mg至480mg选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的有机酸，其中该制剂为颗粒、胶囊或片剂的形式。
艾瑞昔布的另一种组合物包含40mg至100mg艾瑞昔布，40mg至480mg选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸的有机酸，30mg至60mg碳酸钙；其中所述制剂为颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg苹果酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg马来酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg酒石酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg琥珀酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7的磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg抗坏血酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7的磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含65mg至160mg塞来昔布、65mg至800mg柠檬酸、50mg至160mg交联聚维酮、50mg至160mg交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和少量PVPK30；其中该制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式，经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出率大于60％。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、马来酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、酒石酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中所述制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、柠檬酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、琥珀酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂的形式。
本发明的另一种组合物包含塞来昔布、碳酸钙、抗坏血酸、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁，其中制剂为颗粒剂、胶囊剂或片剂的形式。
选择性COX-2抑制剂(如塞来昔布、依托考昔和艾瑞昔布)用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、急性疼痛。选择性COX-2抑制剂可制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散或口崩片剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂。选择性COX-2抑制剂的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9。
在另一具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸的一种酸、选自塞来昔布、依托考昔和艾瑞昔布的选择性COX-2抑制剂、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片剂的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、酒石酸和抗坏血酸的酸、以及选自塞来昔布和艾瑞昔布的选择性COX-2抑制剂。选择性COX-2抑制剂的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和塞来昔布。塞来昔布弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和依托考昔。依托考昔的弱泡腾剂型在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该剂型为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和艾瑞昔布。艾瑞昔布的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
激素避孕药
激素避孕药，例如脱氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、诺孕酯、炔诺酮肟、炔雌醇、喹雌醇、去乙炔雌二醇、醋酸甲地孕酮和孕酮，可制成弱泡腾崩解制剂，例如口分散性口崩剂片剂或颗粒剂，其包含以下者(或基本上由以下者组成)：一对弱酸和碳酸盐、以及一种或多种选自填充剂、稀释剂、润滑剂和膨胀剂的赋形剂。激素避孕药的弱泡腾崩解制剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液或溶液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的其他实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾、抗坏血酸的弱有机酸、膨胀剂、稀释剂、填充剂、润滑剂和激素避孕药，该激素避孕药选自脱氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、诺孕酯、喹雌醇、炔诺酮肟、炔雌醇、去乙炔雌二醇、醋酸甲地孕酮、黄体酮或其任意两种或多种的组合。激素类避孕药的弱泡腾崩解制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、选自由脱氧孕烯、炔诺孕酮、左炔诺孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、诺孕酯、炔诺酮肟、炔雌醇、喹雌醇、去乙炔雌二醇、醋酸甲地孕酮和黄体酮组成之群的激素避孕药、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁和PEG 6000。弱泡腾崩解制剂在200mL中性纯水中崩解后，形成悬浮液或溶液的pH大于4.9，使得该制剂为口分散片剂的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和脱氧孕烯。脱氧孕烯的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和炔诺酮。诺孕烯的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和左炔诺孕酮。左炔诺孕酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和炔诺酮。炔诺酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和甲地孕酮。甲地孕酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及一种弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和炔雌醇。炔雌醇弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
本发明的另一具体实例涉及弱泡腾制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、PEG 6000和黄体酮。黄体酮的弱泡腾制剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
抗癫痫药
在其他实例中，活性成分可以是抗癫痫药，例如卡马西平(carbamazepine)、扑米酮(primidone)、托吡酯(topiramate)、苯妥英钠、苯巴比妥(phenobarbital)、丙戊酸钠、乙琥胺(ethosuximide)、拉莫三或加巴喷丁(gabapentin)。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸、由苯巴比妥、卡马西平、托吡酯、乙琥胺、加巴喷丁、苯妥英钠和丙戊酸钠组成的抗癫痫药。该组合物还包含交联聚维酮、微晶纤维素和硬脂酸镁。本发明的组合物在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含苯巴比妥、碳酸钙、交联聚维酮、微晶纤维素和选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的酸。苯巴比妥组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含苯巴比妥、碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和硬脂酸镁。苯巴比妥组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含卡马西平、碳酸钙和选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的酸。本发明的组合物在中性纯水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙，选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸的酸、乙琥胺、交联聚维酮和硬脂酸镁。乙琥胺组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙，选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸的酸、托吡酯、交联聚维酮和硬脂酸镁。托吡酯组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、加巴喷丁、交联聚维酮和硬脂酸镁。加巴喷丁组合物在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
本发明的另一种组合物包含碳酸钙、选自苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、交联聚维酮和西地那非，使得所述制剂为口崩片的形式且在200mL中性水中崩解后pH值超过4.9。
在其他方面，本发明涉及一种在没有水或其他饮用液体或仅少量水或其他饮用液体的情况下口服给药药物的方法。在某些较佳的实施方案中，该方法包括投予口腔崩解片剂或分散片剂。在某些较佳具体实例中，该方法包括投予稳定形式的口崩片剂或分散片剂。药物可以根据本发明的弱泡腾片剂的形式给药，包括口崩片剂或分散片剂。在较佳具体实例中，根据本发明的弱泡腾片是口崩片。
在一个或多个具体实例中，根据本发明的弱泡腾片可以包含活性成分、维生素、矿物质、食品营养素、一对弱酸和弱碱、物理崩解赋形剂、膨胀剂、黏合剂、填充剂、甜味剂和润滑剂。
在一个或多个具体实例中，弱碱是碳酸盐，例如碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢锂或碳酸镁。
根据本发明的实例，弱酸/弱碱对(couple)或对(pair)在水性介质中反应以产生足够量的气体以崩解片剂，较佳相对短的时间段内崩解。崩解时间将受气体产生的合力和片剂大小的影响。在各种实施方案中，崩解时间可以在约1分钟内、或约1.5分钟内、或约2分钟内、或约2.5分钟内、或约3分钟内。本发明的弱泡腾崩解片在中性纯水中崩解后，悬浮液或溶液的pH值大于4.9，较佳pH值在5-7范围内。
在本发明的某些实例中，当药物赋形剂包含碳酸氢盐时，有机酸是选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、富马酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、柠檬酸一钠。酒石酸、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾或抗坏血酸的弱酸。在较佳具体实例中，其他赋形剂是交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、阿斯巴甜、三氯蔗糖、薄荷醇、硬脂酸镁、PEG 6000和胶体二氧化硅或其组合。
在本发明的某些实例中，当药用赋形剂包括碳酸钙时，所述有机酸选自以下莫耳比范围内的苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、抗坏血酸、富马酸和酒石酸，所述二元酸与碳酸钙的莫耳比范围为0.35：1.0至1.25：1.0或0.15：1.0至1.0：1.0。
在本发明的某些实例中，当药用赋形剂包括碳酸钙时，有机酸为少量抗坏血酸，抗坏血酸与碳酸钙的莫耳比范围为0.5：1.0、1.0：1.0至1.75：1.0或1.50：1.0。
在较佳具体实例中，其他赋形剂可以选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、阿斯巴甜、薄荷、胶体二氧化硅、硬脂酸镁和PEG 6000，或它们的组合。
另一方面，本发明涉及一种制备弱泡腾药物制剂的方法。该方法包括制备酸性颗粒，较佳弱酸性颗粒，和碱性颗粒或粉末。
在较佳具体实例中，弱酸性颗粒可以通过下列方式来制备：混合选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、富马酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾。、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾和抗坏血酸的弱酸与酸性API、酸性维生素、矿物质、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和阿斯巴甜。然后可以将混合物在流化床或湿法造粒机中配制成酸性颗粒，例如通过喷洒PVPK30溶液。
在较佳具体实例中，碱性颗粒可以通过混合以下者来制备：碳酸盐，例如钙、镁、钾、钠、锂的碳酸盐；或碳酸氢盐，例如钠、钾、锂的碳酸氢盐与碱性活性成分、阿斯巴甜和薄荷或其组合。然后可以将酸性和碱性颗粒与一种或多种其他赋形剂混合在一起，例如胶体二氧化硅、硬脂酸镁和PEG 6000，并压制成口崩片或分散片剂。
在另一个方面，本发明涉及一种生产包含塞来昔布的高溶出组合物的方法。该方法包括：
1.将1份塞来昔布与1-6份选自抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸或其混合物的有机酸与选自乙醇和苯甲醇的醇混合直至塞来昔布和有机酸完全溶解。
2.将1份交联聚维酮、1份交联羧甲基纤维素钠与少量十二烷基硫酸钠(SDS)置于流化床或造粒机中。
3.将上述方法1的含有塞来昔布和有机酸的醇溶液喷入流化床或造粒机中。
4.将少量8％PVPK30水溶液喷入流化床，直至颗粒大小为约24筛目。制成的颗粒用热风干燥；将颗粒与硬脂酸镁混合压制成片剂或装入胶囊或颗粒袋中。
[定义]
为了更充分地理解本文描述的本发明，基于本公开的目的提供以下定义。
术语“包含(comprising)”是非排他性术语，被解释为表示含有(containing)、包含(embracing)、涵盖(covering)或包括(including)在该术语之后列出的要素，但不排除其他未列举的要素。
术语“基本上由…组成”是指所述要素的列表可以包括额外的
对本发明之操作没有实质上贡献的组分或赋形剂。
术语“由…组成”是排他性术语并且意谓着仅由…组成。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指当投予于动物以治疗疾病(disease)、病症(disorder)或病状(condition)时，足以产生所需治疗效果(例如，影响针对该疾病的治疗)的量。。
术语“组合物(composition)”和“制剂(formulation)”是同义词并且在本文中可互换使用。
1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液是含有2.5克十二烷基硫酸钠的1000mL pH 7磷酸钠缓冲溶液。
术语“溶解(dissolution)”和“溶出(dissociation)”是同义词并且在本文中可互换使用。
术语“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮。
术语“RPM”是指每分钟的转数。
丸剂(Pellet)＝球体(sphero)，一个小球。
【图式简单说明】
[图1]是显示雄性比格犬(beagledog)(受试者A1)在给予150mg本发明的塞来昔布片剂后与对照组(即由辉瑞公司(Pfizer)制造的200mg CELEBREX胶囊)相比的塞来昔布血浆浓度的图表，如实施例16中所描述。
[图2]是显示雄性比格犬(受试者A2)在给予150mg本发明的塞来昔布片剂后与对照组(即由辉瑞公司制造的200mg CELEBREX胶囊)相比的塞来昔布血浆浓度的图表，如实施例16中所述。
[图3]是显示雌性比格犬(受试者B1)给予150mg本发明的塞来昔布片剂后与对照组(即由辉瑞公司制造的200mg CELEBREX胶囊)相比的塞来昔布血浆浓度的图表，如实施例16中所述。
[图4]是显示雌性比格犬(受试者B2)在给予150mg本发明的塞来昔布片剂后与对照组(即由辉瑞公司制造的200mg CELEBREX胶囊)相比的塞来昔布血浆浓度的图表，如实施例16中所述。
[图5]是显示四只比格犬(受试者A1、A2、B1和B2)在给予150mg本发明的塞来昔布片剂后与对照组(即由辉瑞公司制造的200mg CELEBREX胶囊)相比的平均塞来昔布血浆浓度的图表，如实施例16中所述。
【实施方式】
本发明的描述将参考各种具体和较佳的实例和技术。同时，应当理解，在保持本发明的精神和范围内的情况下可以进行许多变化和修改。
片剂组成
包含高溶出环氧合酶-2(COX-2)抑制剂的本发明组合物包含塞来昔布或艾瑞昔布、以及有机酸。有机酸选自苹果酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。有机酸的用量远高于塞来昔布或艾瑞昔布的用量，它们之间的比例为约1：1～6：1。有机酸用量越大，塞来昔布或艾瑞昔布的溶出率越高。本发明的组合物可以是颗粒剂、片剂或胶囊剂的形式。该组合物还含有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、少量聚乙烯吡咯烷酮如PVPK30、硬脂酸镁或其组合。与市售的塞来昔布胶囊相比，该组合物的塞来昔布在水性介质或消化系统中的溶出率更高，被摄入后会增加人体吸收。
塞来昔布与有机酸的组合物可以具有碳酸钙作为崩解剂或化学膨胀剂；这种组合物可称为弱泡腾崩解制剂。另一方面，弱泡腾崩解制剂可能同时包含一对碱和酸以及另一种活性成分。在组合物中添加碳酸钙将加速片剂的崩解。塞来昔布与有机酸和碳酸钙的组合物会增加塞来昔布和钙离子的溶解。
本发明的弱泡腾制剂可以以多种本领域技术人员已熟知的方式制备。
药学上可接受产气的碳酸盐的实例包括碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸氢锂等。
弱酸的实例包括苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、富马酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸。
碳酸钙与有机酸的组合物可增加钙离子的解离并增加其在消化系统中的吸收，因为有机酸会将碳酸钙分解成钙离子和二氧化碳，钙离子将与酸结合形成水溶性二元酸的钙盐，如苹果酸钙、马来酸钙，二氧化碳将从水性介质中蒸发。此类制剂以二氧化碳作为化学膨胀剂或崩解剂，且若有机物是适量的且在200mL中性水溶液中崩解的溶液之最终pH值大于4.9，则该制剂可称为弱泡腾崩解制剂。
在包含碳酸钙和碳酸镁的其他实例中，弱酸可以是苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、富马酸和酒石酸。较佳地，这些酸以0.35：1.0至1.0：1.0的二元酸与碳酸钙的莫耳比范围内的少量使用。
在某些实例中，二元酸的一钠盐的强度可能不足以与碳酸钙反应，并且使用相对于碳酸钙之适量的二元酸以引起碳酸钙的反应发生可能是合适的。最终反应溶液的pH值会限制反应的速度或剧烈程度。较佳地，二元酸与碳酸钙的莫耳比范围为0.35：1.0至1.0：1.0。在较佳具体实例中，莫耳比为0.35：1.0至1.0：1.0。(此莫耳比范围是根据1mmol抗坏血酸＝176mg、1mmol碳酸钙＝100mg计算得出的)。
最终反应溶液的pH将限制反应的速度或强度。当最终反应溶液的pH值大于4.9时，酸的加入量即为合适。
膨胀剂或物理崩解赋形剂的实例包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代纤维素、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉等。
填充剂、润滑剂、甜味剂的实例包括微晶纤维素、阿斯巴甜、薄荷、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、PEG 6000或其组合。
在某些较佳具体实例中，本发明的制剂包含碳酸钙以及抗坏血酸、二元酸和其他常见赋形剂。理想情况下，这将促进产气反应和二氧化碳的产生，同时还能防止口腔灼伤。弱泡腾速崩片在中性水(较佳中性纯水)中崩解后，形成的悬浮液或混合物的pH值大于4.9。将pH值保持在4.9以上可控制反应速率并防止口腔灼伤。
在某些其他较佳具体实例中，弱泡腾快速崩解制剂包含碳酸氢盐以及选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、富马酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾的弱酸。使用弱酸的一个好处是可以防止口腔灼伤的发生。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
较佳口崩片或分散片剂形式的弱泡腾片剂制剂可以在没有水的情况下在患者的口腔中给药。较佳弱泡腾片制剂在约3分钟内、或约2.5分钟内、或约2分钟内、或约1.5分钟内、或约1分钟内部分或全部崩解。溶解时间可能取决于片剂的大小。
本发明的较佳具体实例的一个优点是防止或减轻换气时副作用的发生，原因是即使当片剂重量大于1克或大于2克时，该片剂也可以在1分钟内部分崩解，或在1分钟内完全崩解。
钙是构成骨骼的矿物质，以及溶解在我们的血液中并调节身体功能的盐。大多数人血钙水平的正常范围是8.6至10.3mg/dL。人体有大约3000mL至4500mL的血液，因此人体可能拥有的最大血钙量为450mg。市面上很多碳酸钙片的浓度为1500mg，相当于约600mg的钙离子。如果600mg的钙离子被人体吸收，就会导致高钙血症、便秘、肾结石，甚至可能导致患者死亡。重要的是，市面上的碳酸钙片剂对钙的吸收率很低，大部分碳酸钙沉淀在大肠黏膜表面导致便秘，或者通过消化系统。
市场上可获得的碳酸钙片剂在900mL的pH 1.2的HCl溶液中可能具有100％的溶出率，但在20mL的pH 1.2溶液中仅具有3.2％的溶解率。大多数人空腹时的胃酸不会超过20mL。因此，普通碳酸钙片的钙离子在胃中不能完全溶解，钙的吸收率低。市场上的产品制造商可能会增加每片碳酸钙的用量。然而，如上所述，高剂量的碳酸钙可能会导致不良反应，例如高钙血症或便秘。
目前市场上的一种产品是碳酸钙/维生素C泡腾片，称为CalVive C泡腾片。CalVive C片剂系针对每天服用一次而调配，含有950mg维生素C和247mg钙离子。片剂重量为约7.01克，片剂直径为3.3cm。CalVive C片剂在900mL pH 7纯水中的崩解时间为130秒，且崩解后形成的溶液的pH值为4.48。碳酸钙/维生素C泡腾片在900mLpH 7的纯水中溶解率为97％。片剂中的其他成分是柠檬酸、维生素C、碳酸氢钠、乳酸葡萄糖酸钙、碳酸钙。将片剂配制成溶解在200mL水中后服用。主要的泡腾剂是柠檬酸和碳酸钠。此外，片剂中含有大量来源于乳酸葡萄糖酸钙的钙，具有水溶性。
相较之下，本发明的一个有利实例是在于，钙仅来自碳酸钙，其既充当活性成分又充当产气泡腾剂。生成的苹果酸钙是水溶性的且不同于微溶于水的柠檬酸钙。本发明不包括柠檬酸，因为它是三元酸并且是强酸。与市售的钙片相比，根据本发明的碳酸钙弱泡腾片可以是口崩片或分散片。在较佳具体实例中，根据本发明的钙片可以在约1分钟内部分崩解，或在约3分钟内完全崩解。
在具体实例中，根据本发明的弱泡腾片含有75mg碳酸钙(其相当于30mg钙离子)，并且片剂在900mL中性纯水中的溶解率为65-75％。较佳，这种片剂可以在消化系统中释放约20mg的钙离子。相比之下，普通碳酸钙片可能含有1000mg碳酸钙(相当于400mg钙离子)。在900mLpH 7(中性)的水中，普通片剂的钙溶解量小于1.5％，这意谓着只有6mg的钙离子被释出给消化系统吸收。普通片剂中剩余的碳酸钙会排出消化系统，可能会导致便秘。另外，如果一个人每天的碳酸钙摄入量为1500mg，且如果消耗的碳酸钙有50％的溶解率，那么溶解或吸收的钙离子可能为300mg，这可能会导致患者出现高钙血症。
根据本发明的弱泡腾片中的碳酸钙和维生素C(抗坏血酸)可以是口崩片或分散片。在较佳具体实例中，弱泡腾片可在约1分钟内部分崩解或在约3分钟内完全崩解，并且在900mL pH7纯水中具有大于20％且小于75％的溶出率。
在较佳具体实例中，本发明涉及一种弱泡腾崩解制剂，其包含每天每片少于75mg的碳酸钙，其具有20至75％的钙离子溶出范围。
在另一方面，本发明涉及治疗受试者的低钙血症或钙缺乏症的方法，该方法包括给予受试者服用每天剂型包含小于75mg碳酸钙的弱泡腾崩解制剂，其中钙离子的溶出率范围为20％至75％。
在具体实例中，剂型是口崩片剂、分散片剂、舌下片剂、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
片剂的常见生产方法
以下具体实例阐述了根据本发明的包含塞来昔布、艾瑞昔布或碳酸钙的高溶出组合物的生产方法以及用于生产弱泡腾制剂的方法。
具体实例1
用有机酸制备塞来昔布组合物的方法描述如下：
A.将1份塞来昔布和1-6份选自马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸溶于10-20份选自由乙醇和苯甲醇组成之群的液体醇中。
B.造粒：将1份交联聚维酮、1份交联羧甲基纤维素钠、0.1份十二烷基钠放入流化床中；
C.将制程1的含有塞来昔布和有机酸的乙醇溶液喷入流化床。然后在流化床中将粉末与8％PVPK30制成颗粒并干燥至含水量低于4％。造粒的整个过程可以在造粒机中使用其他方法进行。将上述颗粒与硬脂酸镁混合，然后压制成片剂。
D.上述组合物的塞来昔布在1000mL含2.5克SDS的pH 7磷酸钠缓冲液中溶出率大于60％，且pH值在2.7-3.2范围内。
E.步骤C的颗粒剂可与碳酸钙颗粒剂混合后压制成片剂或装入含有塞来昔布、有机酸和碳酸钙的胶囊剂中。
具体实例2
使用两种造粒制程制造碳酸钙和维生素C的弱泡腾片：
·造粒1：将碳酸钙与交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，并在湿法造粒机或流化床中喷洒8％的PVPK30，湿颗粒在烘箱或流化床中干燥至水分含量低于4％。
·造粒2：将抗坏血酸与交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜混合，并在湿法造粒机或流化床中喷洒8％PVPK30，湿颗粒在烘箱或流化床中干燥至含水量低于4％。
·将上述制备的两种颗粒与硬脂酸镁混合，喷洒薄荷乙醇(peppermint ethanol)溶液，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为6.32(大于4.9)，使得制剂为分散片或口崩片，若片剂尺寸小，则较佳。
以下表1显示了根据本发明的具体实例2和具体实例3制备的片剂与来自另一制造商的CaCO3/维生素D3片剂在900mL pH 7纯水中的比较结果：
表1：CaCO3/维生素C和CaCO3/苹果酸片剂与CaCO3/维生素D3片(比较)的比较，如段落[0444]中所述。
具体实例3
碳酸钙的弱泡腾片可以使用两种造粒制程来制造：
·造粒1：将碳酸钙与交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素混合，并在流化床中喷洒8％PVPK30，然后将颗粒干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的一种有机酸与交联聚维酮、微晶纤维素和阿斯巴甜混合，并在流化床中喷洒8％PVPK30，然后将颗粒干燥至含水量低于4％。
·将上述制备的两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。根据本发明制备的弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为5.99且大于4.9，使得该制剂为分散片形式。由上表可知，与普通碳酸钙片剂相比，其溶出率更高。在碳酸钙片剂中加入少量二元酸可大幅提高钙离子在胃中的溶出率。
具体实例2和具体实例3中的实验显示，添加抗坏血酸可以减少崩解时间，并且在配方中添加抗坏血酸可以增加钙离子在pH 7纯水中的溶解。实验显示，本发明的碳酸钙抗坏血酸制剂比普通碳酸钙片具有更大的溶出率。碳酸钙和抗坏血酸复合物的崩解时间比普通碳酸钙短。
具体实例4
使用两种造粒制程制造碳酸钙与维生素C和葡萄糖胺盐的弱泡腾片：
·造粒1：将碳酸钙与交联聚维酮、微晶纤维素混合，并在流化床中喷洒8％PVPK30，然后将颗粒干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将抗坏血酸与葡萄糖胺盐酸盐、交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜混合并在流化床中喷洒8％PVPK30，然后将颗粒干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片剂的形式。
含有25mg碳酸钙、50mg维生素C和500mg葡萄糖胺HCl的片剂组合物在900mL中性纯水中以75RPM的速度下搅拌30min测量的溶解测试，如表2所示。
时间(min) 20 60
溶出率％ 69％ 77.6％
pH 6.27
表2：片剂溶出率，如段落[0448]所述
具体实例5
碳酸钙的弱泡腾片，含有维生素如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、叶酸、维生素E、维生素K、烟碱酸、叶酸、泛酸、胆碱、生物素和碳酸钙，采用两种造粒制程制造：
·造粒1：将碳酸钙与交叉聚维酮、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、叶酸、烟碱酸、泛酸、胆碱、生物素、维生素A粉、维生素D粉、微晶纤维素混合并喷洒8％PVPK30在湿法造粒机中，湿颗粒在烘箱中干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将抗坏血酸与交联聚维酮、微晶纤维素和阿斯巴甜混合，并在流化床中喷洒8％PVPK30。然后将乙醇中的维生素E和维生素K喷入流化床。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片剂的形式。
具体实例6
碳酸钙的弱泡腾片，含有维生素和矿物质，例如维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、烟碱酸、叶酸、泛酸、胆碱、生物素、碳酸钙、硫酸铁、硫酸铜、硫酸锌、硫酸镁、氯化钾、氯化钠，使用两种造粒制程制造：
·造粒1：碳酸钙与交联聚维酮、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素A、维生素D、叶酸、烟碱酸、泛酸、胆碱、生物素、硫酸铁、硫酸铜、硫酸锌、硫酸镁、氯化钾、氯化钠、微晶纤维素混合并在湿法造粒机中喷洒8％PVPK30，湿颗粒在烘箱中干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将抗坏血酸与交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜混合，并在流化床中喷洒8％PVPK30。然后将乙醇中的维生素E和维生素K喷入流化床。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的混悬液的pH值大于4.9，使得该制剂为分散片剂的形式。
具体实例7
抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺(pKa10.73)、拉莫三(pKa15)、加巴喷丁(pKa 4.63)的弱泡腾崩解片，可以使用两种造粒制程来制造：
·造粒1：钠或钾的碳酸氢盐与苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三、加巴喷丁中的一种、占片剂重量之5％的交联聚维酮，占片剂重量之5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量之5％的微晶纤维素混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至水分含量低于4％。
·造粒2：将选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、抗坏血酸、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、己二酸一钾草酸、柠檬酸一钾、酒石酸一钾组成之群的一种弱酸与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素、阿斯巴甜混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。所得弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
具体实例8
使用两种造粒制程制造沙坦API如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、非马沙坦、厄贝沙坦的弱泡腾崩解片：
·造粒1：将钠或钾的碳酸氢盐与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素、阿斯巴甜和选自由氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、非马沙坦和厄贝沙坦组成之群的一种沙坦混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒直至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、抗坏血酸、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾组成之群的一种弱酸或其混合物与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素、阿斯巴甜混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。本发明的弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
具体实例9
选择性COX-2抑制剂如塞来昔布、依托考昔、艾瑞昔布的弱泡腾崩解片，使用两种造粒制程制造：
·造粒1：将碳酸钙与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素、阿斯巴甜混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒直至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将塞来昔布或艾瑞昔布的COX-2抑制剂和选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸中的一种酸与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和阿斯巴甜混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒并压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
具体实例10
α-葡萄糖苷酶抑制剂如米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖、伏格列波糖的弱泡腾崩解片是使用两种造粒制程制备的：
·造粒1：碳酸钙与占片剂重量约5-10％的交联聚维酮、占片剂重量5-10％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素以及选自米格列醇(米格列波糖)、阿卡波糖和伏格列波糖的一种α-葡萄糖苷酶抑制剂、阿斯巴甜混合，以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒直至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸、柠檬酸及其混合物中的一种弱酸与占片剂重量约5-10％的交联聚维酮、占片剂重量5-10％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和阿斯巴甜混合，以8％PVPK30喷雾于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
具体实例11
抗组织胺如左西替利、西替利/>、羟/>、异丙/>、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明、特非那定、扑尔敏、右氯苯那敏、氯马斯汀、曲普利啶的弱泡腾崩解片是使用两种造粒制程制备的：
·造粒1：将选自西替利、左西替利/>、特非那定、羟/>、异丙/>、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明、扑尔敏、氯马斯汀、右氯苯那敏、曲普利啶的抗组织胺和碳酸钙与占片剂重量约5-20％的交联聚维酮、占片剂重量5-20％的交联羧甲基纤维素钠和占片剂重量5％的微晶纤维素混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒直至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自由苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸组成之群的一种弱酸与占片剂重量约5-20％的交联聚维酮、占片剂重量5-20％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素混合，并以8％的PVPK30喷洒于流化床中，且将颗粒干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片的形式。
具体实例12
血清素再摄取抑制剂如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、依他普仑的弱泡腾崩解片是使用两种造粒制程制备的：
·造粒1：将碳酸钙与占片剂重量约5-15％的交联聚维酮、占片剂重量5-15％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量的％的微晶纤维素混合，，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后将其干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸的酸与占片剂重量约5-15％的交联聚维酮、占片剂重量5-15％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑或其盐的一种血清素再摄取抑制剂混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，然后将颗粒干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
具体实例13
非典型抗抑郁药如阿立呱唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平、帕潘立酮的弱泡腾崩解片使用两种造粒制程制备：
·造粒1：将碳酸钙与占片剂重量约5-20％的交联聚维酮、占片剂重量5-20％的交联羧甲基纤维素钠和占片剂重量的5％的微晶纤维素混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自苹果酸、马来酸、己二酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸和抗坏血酸中的一种弱酸与占片剂重量约5-20％的交联聚维酮、占片剂重量5-20％的交联羧甲基纤维素钠，占片剂重量5％的微晶纤维素和选自阿立呱唑、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、氯氮平或帕潘立酮的一种非典型抗抑郁药混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，然后将颗粒干燥至水含量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该制剂为口崩片或分散片剂的形式。
具体实例14
使用两种造粒制程制造抗纤维蛋白溶解药物如6-胺基己酸(EACA)、胺甲环酸、对羟基苄胺的弱泡腾崩解片剂：
·造粒1：将碳酸氢钠或碳酸氢钾与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和选自6-胺基己酸、胺甲环酸和对羟基苄胺的一种抗纤维蛋白溶解药物混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、抗坏血酸、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾和酒石酸一钾的酸与占片剂重量约5％的交联聚维酮、占片剂重量5％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和阿斯巴甜混合，以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得组合物为口崩片或分散片的形式。
具体实例15
二氢吡啶钙通道阻滞剂如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、贝尼地平、尼群地平、尼莫地平、拉西地平的弱泡腾崩解片是使用两种造粒制程制备的：
·造粒1：将钠或钾的碳酸氢盐与占片剂重量约5％至20％的交联聚维酮、占片剂重量5％至20％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和选自硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、贝尼地平、尼群地平、尼莫地平、拉西地平和阿斯巴甜的二氢吡啶类钙通道阻滞剂混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，持续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·造粒2：将选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、己二酸一钠、草酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、己二酸一钾、草酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾的一种弱酸与占片剂重量约5％至20％的交联聚维酮、占片剂重量5％至20％的交联羧甲基纤维素钠、占片剂重量5％的微晶纤维素和阿斯巴甜混合，并以8％PVPK30喷洒于流化床中，继续造粒至颗粒粒度大于40筛目，然后干燥至含水量低于4％。
·将上述两种颗粒与硬脂酸镁混合，然后用薄荷乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，所形成的悬浮液的pH值大于4.9，使得该组合物为口崩片的形式。
实施例本发明现在将通过以下制备环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物和弱泡腾崩解片剂的方法的实施例来说明，其仅仅是本文描述的各种制剂的实例而不应被解释为以任何方式限制本发明。
实施例1：含有苹果酸的塞来昔布片剂与CELEBREX 200mg胶囊(原生产商)的组成对比见表3：
表3：批号210607和CELEBREX胶囊批号00024470的组成
将塞来昔布溶解在乙醇中并与乳糖和十二烷基硫酸钠混合，将混合物在烘箱中干燥，然后粉碎成细粉，并在湿法造粒机中与上表中列出的其他赋形剂一起造粒。制成的片剂经过溶出率测试，结果劣于CELEBREX。
实施例2：含有苹果酸的塞来昔布片剂与CELEBREX 200mg胶囊(原生产商)的组成对比见表4：
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表4：批号220208、批号220221、批号20307与CELEBREX胶囊批号00024470的组分对比
将塞来昔布和苹果酸溶解在乙醇中，将混合物在烘箱中加热，然后将制成的粉末与上面列出的其它赋形剂和PVPK30一起放入造粒机中。颗粒过筛后得到颗粒，在烘箱中加热至含水量低于4％。将得到的颗粒与硬脂酸镁混合并压制成片剂。发现有机酸的量决定了组合物之塞来昔布的溶出率。
实施例3：塞来昔布片剂与苹果酸的组合物
塞来昔布与苹果酸：将2250g交联羧甲基纤维素钠和2250g交联聚维酮在流化床中混合在一起。将2400克塞来昔布和4800克苹果酸溶于10公升乙醇中，喷入流化床中，干燥混合物，将少量聚维酮K30水溶液(300克)喷入流化床中制成颗粒。将颗粒和硬脂酸镁(9g)完全混合在一起，然后压制成片剂。
测试结果：
硬度/压力：2.7-4.6kg，片剂重量：820mg
经溶出试验后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中于50RPM下120分钟，塞来昔布的溶出为122mg或76.25％。整个造粒制程也可以由造粒机完成。
塞来昔布与选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的不同比例的酸、以及交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮的其他组合物如表5所示。
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表：5具不同比例的酸之塞来昔布片剂与CELEBREX的组成比较
CELEBREX的200mg塞来昔布胶囊在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲溶液中在50RPM下120分钟的溶出为124mg或62％。
本发明的150-160mg片剂制剂具有相似的124-127mg的溶出量，但具有76％至84.6％的不同溶出率。对于配方1至3，苹果酸的用量越高，塞来昔布的溶出率越高。对于配方5，塞来昔布的溶出率低于配方1，这是因为膨胀剂的赋形剂仅为交联聚维酮。似乎交联聚维酮和羧甲基纤维素钠两者优于单一赋形剂。有机酸与塞来昔布的比例为2：1～5：1，塞来昔布的溶出率与组合物中有机酸的量成正比。
实施例4：碳酸钙的弱泡腾崩解片
颗粒1 片剂(mg) 46700片(kg)
碳酸钙 150 7
微晶纤维素 30 1.4
交联聚维酮 20 0.934
PVPK30 15 0.7
颗粒2
苹果酸 100 4.67
阿斯巴甜 1.0 0.0467
微晶纤维素 30 1.4
PVPK30 15 0.7
硬脂酸镁 3.52 0.164
薄荷 0.864 0.04
乙醇 2.6 0.121
表6：实施例4中碳酸钙之弱泡腾崩解片的颗粒1
该制造具有两个造粒制程：
造粒1：将7kg碳酸钙、1.4kg微晶纤维素和0.934kg交联聚维酮置入流化床中。然后将8％的PVP K30喷入流化床。当粒度达到30筛目时停止喷涂，且含水量小于4％时停止加热。
造粒2：将4.67kg苹果酸、46.7g阿斯巴甜和1.4kg微晶纤维素置入流化床中。然后将8％的PVP K30喷入流化床。当粒度达到30筛目时停止喷涂，且含水量小于4％时停止加热。
将颗粒1和2中的每一者与0.164kg硬脂酸镁混合，并以薄荷/乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。
崩解时间为130-155秒，每片钙离子量为61mg。
脆碎度为0.4％。本发明的弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液pH为5.91，使得该组合物为分散片。
如表7所示，在900mL中性纯水中37℃和75RPM下，苹果酸与碳酸钙(100mg CaCO3)的不同莫耳比在30分钟溶出测试。
表7：苹果酸与碳酸钙之莫耳比的钙离子溶出试验(％)
该实施例显示添加的酸的量越大，钙离子的溶出率越高，需要给予患者的碳酸钙的量越低。
实施例5：具有碳酸钙/维生素C和CaCO3/维生素D3之碳酸钙片剂的比较
表8：批号0422、批号0312与碳酸钙/维生素D3(钙尔奇)的比较
如表8所示，该实施例显示添加少量膨胀剂可以减少崩解时间。该实施例还显示，在组合物中添加酸可以增加钙离子在pH 7纯水中的溶出。这个实施例还显示苹果酸比抗坏血酸强。
实施例6：碳酸钙与维生素C的弱泡腾崩解片
颗粒1 片剂(mg) 70000片(kg)
碳酸钙 100 7
微晶纤维素 20 1.4
交联聚维酮 25 1.75
PVPK30 12 0.84
颗粒2
抗坏血酸 175 12.25
阿斯巴甜 1.14 0.08
微晶纤维素 30 2.1
交联聚维酮 25 1.75
PVPK30 15 1.05
硬脂酸镁 3.8 0.266
薄荷 0.576 0.04
表9：一片与70000片之碳酸钙与维生素C之弱泡腾片剂的制备
造粒1：将7kg碳酸钙、1.4kg微晶纤维素和1.75kg交联聚维酮置于流化床中。然后将8％的PVPK30喷入流化床。颗粒大于40筛目时停止喷洒，且含水量小于4％时停止加热。
造粒2：将12.25kg抗坏血酸、80g阿斯巴甜和2.1kg微晶纤维素放入流化床中。然后将8％的PVPK30喷入流化床。当含水量低于4％时停止喷洒。
将颗粒1和2中的每一者与0.266kg硬脂酸镁混合，并喷洒薄荷/乙醇溶液，然后压制成片剂。
崩解时间为75-90秒。每片的钙离子量为40.6mg。
脆碎度为0.31％。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为6.32，使得该组合物为分散片。
实施例7：碳酸钙、维生素C和葡萄糖胺HCl的弱泡腾崩解片
颗粒1 片/mg 20000片(kg)
葡萄糖胺HCl 375 7.5
抗坏血酸 125 2.5
交联聚维酮 40 0.8
微晶纤维素 50 1
PVPK30 12 0.24
颗粒2
交联聚维酮 10 0.2
碳酸钙 75 1.5
阿斯巴甜 2 0.04
微晶纤维素 10 0.2
PVPK30 2 0.04
柠檬黄 0.07 0.0014
硬脂酸镁 7 0.14
薄荷 0.8 0.016
乙醇 2.4 0.048
表10：一片和20000片之碳酸钙、维生素C和葡萄糖胺HCl之弱泡腾片剂的制备
造粒1：将7.5kg的葡萄糖胺HCl、2.5kg的抗坏血酸、1.0kg的微晶纤维素和0.8kg的交联聚维酮置于流化床中。然后将8％的PVPK30喷入流化床。当粒度达到30筛目时停止喷涂，且含水量小于4％时停止加热。
造粒2：将1.5kg碳酸钙、0.2kg微晶纤维素、0.2kg交联聚维酮和40g阿斯巴甜放入湿法造粒机中。然后将8％的PVPK30喷入该机器中。将湿颗粒通过30筛目大小，并在烘箱中在65℃下加热6-8小时，直到水含量小于4％。
将颗粒1和2中的每一者与0.14kg硬脂酸镁混合，并用薄荷/乙醇溶液喷洒，然后压制成片剂。崩解时间为90-120秒。
脆碎度为0.31％。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为6.32，使得该组合物为分散片。
实施例8：维生素C的弱泡腾崩解片
造粒1：将0.7kg碳酸氢钠、0.7kg交联聚维酮和0.2kg微晶纤维素放入湿式造粒机中。然后将8％的PVPK30和0.6克柠檬黄粉末喷洒到该机器中。将湿颗粒通过30筛目，并在烘箱中在65℃加热6-8小时直到水含量小于4％。
造粒2：将4kg抗坏血酸、0.4kg微晶纤维素和0.4kg交联聚维酮、40g阿斯巴甜放入流化床中。然后将8％的PVP K30喷入流化床。当粒度达到30筛目时停止喷涂，且含水量小于4％时停止加热。
将颗粒1和2中的每一者与0.07kg硬脂酸镁混合，并用薄荷/乙醇溶液喷雾，然后压制成片剂。
崩解时间为45-55秒。脆碎度为0.41％。弱泡腾片剂在中性纯水中崩解后，形成的悬浮液pH为6.02，使得该组合物为口分散片。
实施例9：多种维生素的弱泡腾片
流化床造粒(1) mg/片 g(50000片)
碳酸钙 150 7500
交联聚维酮 30 1500
微晶纤维素 20 1000
柠檬黄粉末 0.04 2
造粒(2)/片
叶酸 1 50
抗坏血酸 150 7500
维生素B1 0.5 25
维生素B2 0.5 25
维生素B6 0.5 25
维生素B12 0.005 0.25
维生素A 0.16 8
维生素E 5.00 250
维生素K 0.015 0.75
阿斯巴甜 0.98 49
交联聚维酮 20 1000
微晶纤维素 20 1000
维生素D3 0.01 0.5
硬脂酸镁 3.2 160
表11：一片和50000片之多种维生素的弱泡腾片的制备
造粒1：将7.5kg碳酸钙、1.5kg交联聚维酮和1.0kg微晶纤维素放入流化床中。然后将8％的PVPK30和2克柠檬黄粉末喷入该机器中。当颗粒粒度达到30筛目时停止造粒，且加热至含水量小于4％。
造粒2：将7.5kg抗坏血酸、1.0kg微晶纤维素和1.0kg交联聚维酮和49g阿斯巴甜置于流化床中。然后将含有50g叶酸、25g维生素B1、25g维生素B2、25g维生素B6、0.25g维生素B12的800mL溶液喷入流化床。然后将含有8g维生素A、250g维生素E、0.75g维生素K和0.5g维生素D3的1000mL 95％乙醇喷入含有抗坏血酸的流化床中。然后将8％的PVPK30喷入流化床。当粒度达到30筛目时停止喷涂，且含水量小于4％时停止加热。
将颗粒1和2中的每一者与0.16kg硬脂酸镁混合，并喷洒薄荷/乙醇溶液，然后压制成片剂。
崩解时间为约91-100秒。脆碎度为0.41％。弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液pH为6.0，使得该组合物为分散片。
实施例10：硝苯地平的弱泡腾崩解片(10mg X 12000片)
1.将硝苯地平(200g)溶解在4000g 96％乙醇中。将阿斯巴甜(64克)和交联聚维酮(1200克)加入上述溶液中并搅拌均匀。混合物在烘箱中干燥直到醇基本上挥发。然后将干粉通过80筛目粉碎以获得硝苯地平混合物(1336g)。
2.将薄荷醇(21.6g)添加到26g 96％乙醇中。
3.将步骤1的硝苯地平混合物(878.4g)和酒石酸氢钠(180g)放入湿法造粒机中混合均匀，然后加入聚维酮K30水溶液(559g)。搅拌机器的内容物并通过30筛目筛分。将所得颗粒干燥约4小时直至含水量为3.24％，然后将薄荷醇乙醇溶液(47.6g)喷入颗粒中，然后加热约1-2小时。
4.完全混合：将颗粒(1008g)、碳酸氢钠(77.95g)和硬脂酸镁(10g)混合在一起，然后压制成片剂。
测试结果：
硬度/压力：1.0-1.5kg
片剂重量：107mg
崩解时间：CHP 39-46秒；美国药典20-36秒
脆碎度(brittleness)：0.21％
弱泡腾片剂在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为7.45，使得该组合物为ODT。
实施例11：塞来昔布(200mg)的弱泡腾崩解片
1.将聚维酮K30(32g)溶于纯水(600g)中，搅拌均匀。
2.将薄荷醇(50g)加入96％乙醇(65g)中并充分搅拌。
3.将塞来昔布(800g)、阿斯巴甜(70g)、微晶纤维素(100g)和酒石酸氢一钠(310g)加入湿法造粒机中混合均匀，再加入聚维酮K30水溶液(300g)至该造粒机，其将物料搅拌100秒。将物料经30筛目筛分，且干燥至含水量为3.4％。然后将薄荷醇乙醇溶液(115g)喷入颗粒中。将颗粒通过30筛目筛分。
4.完全混合：将颗粒剂(1200g)、碳酸氢钠(170g)、交联羧甲基纤维素钠(75g)、二氧化硅(14g)和硬脂酸镁(14g)混合在一起，然后压制成片剂。
测试结果：
硬度/压力：2.7-4.6kg
片剂重量：360mg
崩解时间：CHP 48-55秒；美国药典26-35秒
脆碎度：0.72％
弱泡腾塞来昔布片在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为6.06，使得组合物为ODT。
实施例12：厄贝沙坦的弱泡腾崩解片(150mg)
1.将聚维酮K30(24g)溶解在纯水(456g)中，伴随均匀搅拌。
2.将薄荷醇(40g)加入到96％乙醇(48g)中并充分搅拌。
3、将厄贝沙坦(600g)、阿斯巴甜(52g)、微晶纤维素(120g)和酒石酸氢一钠(308g)放入湿法造粒机中混合均匀，然后加入聚维酮K30水溶液(300g)至该造粒机，将物料在其中搅拌100秒。将物料经30筛目筛分，且干燥至含水量为3.6％。然后将薄荷醇乙醇溶液(88g)喷入颗粒中。颗粒通过30筛目筛分。
4、完全混合：将颗粒剂(1058克)、碳酸氢钠(170克)、交联羧甲基纤维素钠(61.8克)、二氧化硅(12.8克)和硬脂酸镁(12.8克)混合，然后压制成片剂。
测试结果：
硬度/压力：2.5-3.6kg
片剂重量：360mg
崩解时间：CHP 53-60s；美国药典32-43年代
脆碎度：0.52％
弱泡腾厄贝沙坦片在中性水中崩解后，形成的悬浮液的pH为5.9，使得组合物为口崩片。
实施例13：不同比例的抗坏血酸对900mL pH 7纯水中钙溶出的影响(a)碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(25mg)片
表12：碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(25mg)片的溶出率试验(b)碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(50mg)片
时间(min) 5 10 20 30
溶出率％ 43.54 48.46 51.48 52.46
表13：碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(50mg)片的溶出率试验(c)碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(75mg)片
时间(min) 5 10 20 30
溶出率％ 58.7 59.4 60.35 65.28
表14：碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(75mg)片的溶出率试验(d)碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(75mg)片+25mg抗坏血酸在容器内
时间(min) 5 10 20 30 60
溶出率％ 56.1 58.7 61.4 63.6 67.1
表15：碳酸钙(25mg)/抗坏血酸(75mg)片+25mg抗坏血酸在容器内的溶出率试验
上述实施例显示，钙的溶解随着抗坏血酸的添加成比例地增加，但在抗坏血酸与碳酸钙的比例高于3：1后，钙的溶解没有进一步增加。因此，组合物中抗坏血酸与碳酸钙的较佳比例为1：1至3：1，较佳3：1。
实施例14：不同莫耳比的柠檬酸与碳酸钙对于在900mL纯中性水中在37℃下搅拌30分钟后钙离子溶出
碳酸钙(100mg)/192mg柠檬酸片(1：1)
碳酸钙(100mg)/172.8mg柠檬酸片(1：0.9)
碳酸钙(100mg)/154mg柠檬酸片(1：0.8)
碳酸钙(100mg)/134mg柠檬酸片(1：0.7)
碳酸钙(100mg)/115mg柠檬酸片(1：0.6)
表16：不同莫耳比的柠檬酸与碳酸钙的钙离子溶出率试验
由于柠檬酸是三元酸，它比二元酸强。柠檬酸与碳酸钙的莫耳比应小于0.8：1，以保证口腔崩解片安全。
实施例15：135mg塞来昔布丸剂与135mg HPMC E5的组合物
将2700克的塞来昔布与2700g的HPMC E5溶解在25.6公升95％乙醇中，将其喷入含有2800g0.5-0.7mm大小的糖丸的流化床中。混合：将丸剂和硬脂酸镁混合在一起，然后装入胶囊中。
测试结果：
经溶出试验后，塞来昔布在含有2.5g十二烷基硫酸钠的1000mL中性纯水中于50RPM下180分钟的溶出率为112mg或83％。
实施例16：150mg塞来昔布片剂对CELEBREX 200mg胶囊剂的比格犬生物利用度研究
塞来昔布在犬中的生物利用度研究在4只健康比格犬(雄性犬体重：A1(13.6kg)、B1(10.8kg)；雌性犬体重：A2(10.7kg)、B2(16.0kg))中进行研究。
在4只比格犬中研究了US NANO批号：S220519的150mg塞来昔布片剂与辉瑞制药有限责任公司(Pfizer Pharmaceuticals LLC)制造的200mg CELEBREX胶囊的对照药物，批号：DN4886。(制造商：辉瑞制药有限责任公司；地址：689路，Km.1.9Vega Baja，Puerto Rico00693，中国分装厂：辉瑞制药有限责任公司；地址：大连经济技术开发区大庆路22号)。
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表17：US NANO批号：S220519之150mg塞来昔布片剂的组分
2021年10月12日，给2只比格犬每只喂食1粒CELEBREX(200mg)，2021年10月19日，给另外2只比格犬每只喂食1粒CELEBREX(200mg)。在给药前、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时从个体动物中通过侧隐静脉穿刺收集血液样本(～4mL)，使用肝素作为抗凝剂。样品离心后收集血浆，并通过乙腈沉淀萃取并离心。塞来昔布的血浆浓度通过UPLC-MS使用标准血浆曲线法测定。
2022年5月25日，给4只比格犬中的每只犬喂食1片US NANO发明的塞来昔布150mg片剂。在给药前、给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时通过侧隐静脉穿刺收集血液样本，使用肝素作为抗凝剂。样品离心后收集血浆，并通过乙腈沉淀萃取并离心。塞来昔布的血浆浓度通过UPLC-MS使用标准血浆曲线法测定。
在犬中两次给药之间的清除期超过6个月。将上清液直接注入UHPLC-MS进行分析，所得数据用于计算表18中的药代动力学参数，而血浆浓度-时间的平均检测结果如图1至图5所列。
表18：来自辉瑞公司的CELEBREX和来自US NANO的塞来昔布之平均药代动力学参数
在前面的说明书中，已经参照特定例示性具体实例及其实施例来描述本发明。然而，在不背离如所附申请专利范围中所阐述的本发明的更广泛的精神和范围，显然可以对其进行各种修改和改变。此外，预期此类组合物可用于本文未具体提及的其他部位。这种明显的修改被认为在所附申请专利范围的范围内。因此，本说明书应被视为说明性方式而非限制性意义。
发明形式
1.一种制备组合物的方法，所述组合物包含选自由塞来昔布和艾瑞昔布组成的组的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂；
一种或多种选自HPMC(羟丙基甲基纤维素)的水溶性赋形剂；
有机酸，选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或其混合物组成的组，
该方法包括将COX-2抑制剂和水溶性赋形剂溶解在醇中并与膨胀剂和填充剂混合的步骤，其中该组合物是丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂的形式。
2.形式1的方法，其中所述环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布，并且其中所述组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
3.形式1的方法，其中所述环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布，并且其中所述组合物进一步包含交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，其中所述组合物的塞来昔布于1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠(pH 7磷酸钠缓冲溶液)在50RPM下搅拌120分钟时，具有大于60％的溶出度。
4.形式1至3中任一项的方法，其中有机酸的量是组合物中塞来昔布重量的1至6倍。
5.形式1至4中任一项的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且有机酸是苹果酸。
6.形式1至4中任一项的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且有机酸是酒石酸。
7.形式1至4中任一项的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且有机酸是马来酸。
8.形式1至4中任一项的方法，其中所述环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且所述有机酸是琥珀酸。
9.形式1至4中任一项的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且有机酸是柠檬酸。
10.形式1至4中任一项的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布并且有机酸是抗坏血酸。
11.形式1的方法，其中所述环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是艾瑞昔布，其中所述组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，其中所述组合物在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠(pH 7磷酸钠缓冲溶液)中50RPM下搅拌120分钟时艾瑞昔布溶出度高于60％。
12.形式1的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是塞来昔布，有机酸选自由马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成的组；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙和硬脂酸镁，并且其中该组合物在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠pH 7 50RPM下搅拌120分钟的塞来昔布的溶出率大于60％。
13.形式1的方法，其中环氧合酶-2(COX-2)抑制剂是艾瑞昔布、碳酸钙，有机酸选自由马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成的组。该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
14.形式1的方法，其中所述组合物包含塞来昔布、羟丙基甲基纤维素和由糖或甘露醇组成的丸剂，使得所述组合物为丸剂或胶囊的形式。
15.形式1的方法，其中所述组合物包含塞来昔布、1至2份羟丙基甲基纤维素和1至2份由糖或甘露醇组成的丸剂，使得所述组合物为丸剂或胶囊的形式，并且其中所述组合物1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠pH 7 50RPM下搅拌180分钟，塞来昔布溶解率大于60％。
16.形式1的方法，其中所述组合物包含艾瑞昔布、羟丙基甲基纤维素和由糖或甘露醇组成的丸剂，其中所述组合物为丸剂或胶囊的形式。
17.形式1的方法，其中所述组合物包含1份艾瑞昔布、1至2份羟丙基甲基纤维素和1至2份由糖或甘露醇组成的丸剂，其中所述组合物为丸剂或胶囊的形式，并且其中，该组合物在含有2.5g十二烷基硫酸钠的1000mL中性纯水中，在50RPM下搅拌180分钟时，艾瑞昔布的溶出率大于60％。
18.一种弱泡腾崩解制剂，其包含弱酸碱对，其中所述弱酸选自二元酸的一钠盐、二元酸的一钾盐、三元酸的一钠盐、抗坏血酸、二元酸、或其混合物；弱碱选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂，API选自碳酸钙、葡萄糖胺、阿卡波糖、米格列醇、二氢吡啶钙通道阻滞剂、尼莫地平、曲坦类、抗组胺药，沙坦类药物、5-HT3拮抗剂止吐药、抗纤维蛋白溶解药、非经典抗抑郁药、非甾体抗炎药、激素避孕药和抗癫痫药；其中当在中性纯水中崩解时，制剂pH酸碱度大于4.9。
19.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中抗坏血酸的重量与碳酸钙的重量的比率在1:1至3的范围内，并且其中所述组合物是胶囊、片剂、口腔崩解片或分散片的形式，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂在900mL中性水中以75RPM搅拌30分钟时，钙离子溶解度为20％至65％。
20.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自酒石酸、苹果酸、马来酸和琥珀酸的有机酸，并且其中所述酸与碳酸钙的摩尔比在以下范围内0.15:1.0至1.0:1.0，且其中所述组合物为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片剂的形式，且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且所述制剂在900mL中性纯水中以75RPM搅拌30分钟时，钙离子溶解度在20％至75％的范围内。
21.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、柠檬酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中柠檬酸与碳酸钙的摩尔比小于0.8:1，其中所述制剂是以颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片形式，并且该制剂在200mL中性水中崩解时pH大于4.9，其在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟钙离子溶解度在20％至75％范围内。
22.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、马来酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中马来酸与碳酸钙的摩尔比为0.15:1至1:1，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口腔崩解片或分散片的形式，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟钙离子溶解度在20％至75％范围内。
23.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中苹果酸与碳酸钙的摩尔比为0.15:1至1:1，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口腔崩解片或分散片的形式，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂在在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟，钙离子溶解度范围为20％至75％。
24.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中酒石酸与碳酸钙的摩尔比为0.15:1至1:1，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、分散片或口腔崩解片的形式，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟钙离子溶解度为20％至75％。
25.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、琥珀酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中琥珀酸与碳酸钙的摩尔比为0.15:1至1:1，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，该制剂在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟，钙离子溶解度在20％至75％的范围内
26.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、盐酸葡糖胺或其盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂为颗粒或片剂的形式，并且其中所述制剂900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟钙离子的溶出度约为35％至55％；并且其中所形成的悬浮液的pH为6.5至7.5。
27.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢钠、盐酸葡糖胺或其盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂是颗粒剂、胶囊剂或分散片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后的pH范围为6.5至7.5。
28.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢钠、硫酸氨基葡萄糖、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂是颗粒、胶囊或分散片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH在6.5至7.5范围内。
29.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含阿卡波糖、碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、以及交联聚维酮，其中所述制剂其形式为口腔崩解片，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
30.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含米格列醇、碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、以及交联聚维酮，其中所述制剂其形式为口腔崩解片，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
31.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含甲地孕酮、碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、以及交联聚维酮，其中所述制剂其形式为口腔崩解片，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
32.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含孕酮、碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、以及交联聚维酮，其中所述制剂其形式为口腔崩解片，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
33.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠和酒石酸一钠组成的组的酸，交联的聚维酮和硝苯地平，其中所述制剂为口腔崩解片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
34.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠和酒石酸一钠组成的组的酸，交联的聚维酮和尼莫地平，其中所述制剂为口腔崩解片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
35.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成的组的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠和酒石酸一钠组成的组的酸，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、以及选自氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、非马沙坦、厄贝沙坦或其盐的沙坦API；其中所述制剂为口腔崩解片或分散片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
36.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠和缬沙坦，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂于200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
37.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠和厄贝沙坦，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂于200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
38.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢盐、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾和酒石酸一钾的酸，交联聚维酮和选自6-氨基己酸或氨甲环酸的抗纤溶药物，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
39.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基钠纤维素和氨甲环酸，其中所述制剂是分散片的形式，并且其中所述制剂于200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
40.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮和血清素再摄取抑制剂选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明或其盐；其中所述制剂为口腔崩解片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
41.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基钠纤维素和舍曲林，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂产生大于4.9的pH于200mL中性纯水中崩解后。
42.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联羧甲基钠纤维素和氟伏沙明，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂于200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
43.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自马来酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸、交联聚维酮和非索非那定，其中制剂为口腔崩解片的形式，其中制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
44.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸、交联的聚维酮和非经典的选自喹硫平或齐拉西酮的抗抑郁药，其中所述制剂为口腔崩解片形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
45.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和喹硫平，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水崩解后pH大于4.9。
46.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和齐拉西酮，其中所述制剂是口腔崩解片剂的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水崩解后pH大于4.9的。
47.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、交联聚维酮和选自舒马普坦的曲坦类药物或依来曲坦，其中所述制剂是口腔崩解片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
49.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含布洛芬、碳酸钙、选自苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸、以及交联聚维酮，其中制剂为ODT形式，其中制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
50.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸，以及选自以下的抗癫痫药：包括苯巴比妥、卡马西平、托吡酯、乙舒酰亚胺、加巴喷丁和苯妥英的组，其中所述制剂是口腔崩解片或分散片的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9。
51.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、苹果酸、苯巴比妥和交联聚维酮，其中所述制剂为口崩片形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水崩解后pH大于4.9。
52.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含选自碳酸氢钠和碳酸氢钾的碱、苯妥英钠、交联聚维酮、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、琥珀酸一钠的酸。柠檬酸盐、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、柠檬酸一钾和酒石酸一钾，以及交联聚维酮，其中所述制剂为口崩片形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水崩解后pH大于4.9。
53.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的酸、托吡酯、交联聚维酮和硬脂酸镁；其中制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9。
54.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含西地那非、碳酸钙、选自苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸的酸、以及交联聚维酮，其中所述制剂其形式为口崩片，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
55.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的酸、5-HT3(5-羟色胺-3[0073])受体拮抗剂，选自由盐酸昂丹司琼、盐酸多拉司琼、盐酸格拉司琼、盐酸帕洛诺司琼和盐酸雷莫司琼或其碱和交联聚维酮组成的组，其中所述制剂是口崩片形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH值大于4.9。
56.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含昂丹司琼HCl、碳酸钙、苹果酸和交联聚维酮，其中所述制剂为口腔崩解片(ODT)的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
57.形式18的弱泡腾崩解制剂，其包含盐酸格拉司琼、碳酸钙、苹果酸和交联聚维酮，其中所述制剂为口腔崩解片(ODT)的形式，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9。
58.一种制备如形式1所定义的塞来昔布的丸粒组合物的方法，包括以下步骤：
a)将1份塞来昔布和1至2份HPMC E5溶解在10至15份液体醇中，所述液体醇选自乙醇或苯甲醇，
b)将1份至2份糖丸放入流化床中；
c)将步骤a)中含有塞来昔布和HPMC E5的醇溶液喷入流化床中；
d)将步骤c)所得丸粒与硬脂酸镁混合；和
e)将步骤d)所得的丸粒填充到胶囊或颗粒容器中，优选袋子中，该组合物在pH71000mL 0.25％十二烷基硫酸钠缓冲溶液中50RPM下搅拌180分钟时塞来昔布的溶出率大于60％，并且其中该组合物为丸剂形式。
59.一种制备如形式1所定义的塞来昔布组合物的方法，包括以下步骤：
a)将1份塞来昔布和1至6份有机酸溶解在10至20份液体醇中，其中有机酸选自马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸和抗坏血酸，其中所述醇选自乙醇或苯甲醇；
b)制粒：将1份交联聚维酮、1份交联羧甲基纤维素钠和少量十二烷基硫酸钠(每片约20mg)置于流化床中；
c)将步骤a)的含有塞来昔布和有机酸的乙醇溶液喷入流化床中；
d)将8％PVPK30水溶液喷入流化床中，将步骤c)所得粉末制成颗粒；
e)将步骤d)的颗粒干燥至含水量低于4％；
f)将步骤e)所得的颗粒与硬脂酸镁混合；和
g)将步骤f)所得的颗粒压制成片剂或将步骤f)所得的颗粒填充到胶囊或颗粒容器，优选袋中，其中，所述组合物在pH 7 1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠缓冲溶液中50RPM下搅拌120分钟塞来昔布的溶出率大于60％。
60.一种治疗受试者低钙血症或钙缺乏的方法，包括向受试者施用：治疗有效量的形式18至26中任一项的制剂，或弱泡腾崩解制剂，其包含碳酸钙和选自苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸的有机酸；其中碳酸钙每天的用量小于80mg，其中碳酸钙制剂在200mL中性纯水中崩解后pH大于4.9，其中该制剂于900mL中性纯水中的钙离子溶出范围为20％至75％，其剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式。
61.治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，包括向受试者施用形式1至17中任一项所定义的组合物或形式18至57中任一项的制剂，优选地，所述疾病或病症是低钙血症或缺钙。
62.形式1至17中任一项所定义的组合物或形式18至57中任一项的制剂在制备用于治疗或预防疾病或病症、优选低钙血症或钙缺乏的药物中的用途。
63.形式1至17中任一项所定义的组合物或形式18至57中任一项的制剂，用于治疗或预防受试者的疾病或病症，优选低钙血症或钙缺乏症。
64.一种弱泡腾崩解制剂，其包含活性药物成分、一种或多种赋形剂和弱酸碱对，其中，所述制剂为颗粒剂、丸剂、胶囊剂、片剂、口腔崩解片或分散片的形式；其中弱酸是选自二元酸的一钠盐、二元酸的一钾盐、三元酸的一钠盐、三元酸的一钾盐、抗坏血酸、二元酸，或它们的混合物；所述弱碱选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂；其中活性药物成分(API)选自由环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、碳酸钙、葡萄糖胺、阿卡波糖、米格列醇、二氢吡啶钙通道阻断剂、尼莫地平、曲普坦、抗组胺药、沙坦、5-HT3拮抗剂止吐药、抗纤维蛋白溶解药、非经典抗抑郁药、NSAID、激素避孕药和抗癫痫药、其盐或它们的混合物；和其中所述一种或多种赋形剂选自由HPMC(羟丙基甲基纤维素)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁或其混合物组成的组。
65.形式64的制剂，其中有机酸选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸、其盐、苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠组成的组，柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾和酒石酸一钾，或其混合物。
66.形式64或65的制剂，包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，其中API是选自由塞来昔布和伊瑞考昔组成的组的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。
67.形式64的制剂，其中所述COX-2抑制剂是塞来昔布。
68.形式64的制剂，其中所述COX-2抑制剂是艾瑞昔布。
69.形式65的制剂，其中有机酸的量是组合物中塞来昔布重量的1至6倍。
70.形式67或形式68的制剂，其中所述制剂在pH7 1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠缓冲溶液中50RPM 120分钟COX-2抑制剂的溶出率大于60％。
71.形式67或形式68的制剂，其中所述制剂是丸剂或胶囊的形式，所述制剂进一步包含糖或甘露醇，其中所述制剂包含1份COX-2抑制剂、1至2份羟丙基甲基纤维素1至2份由糖或甘露醇组成的丸剂，其中该制剂在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的中性纯水中在50RPM下180分钟COX-2抑制剂的溶出率大于60％。
72.形式65的制剂，其中API是碳酸钙。
73.形式72的制剂，包含交联的聚维酮和硬脂酸镁，其中有机酸是抗坏血酸，并且抗坏血酸的重量与碳酸钙的重量的比率在1:1至3:的范围内。所述制剂在900mL中性水中75RPM搅拌30分钟钙离子溶解度20％至65％。
74.形式72的制剂，包含交联的聚维酮和硬脂酸镁，其中有机酸选自由酒石酸、苹果酸、马来酸和琥珀酸组成的组，并且有机酸与碳酸钙的摩尔比在0.15:1.0至1.0:1.0的范围内，其中当制剂在200mL中性纯水中崩解时，pH大于4.9，在900mL中性纯水中75RPM搅拌30分钟钙离子的溶解率为20％至75％。
75.形式72的制剂，其包含交联的聚维酮和硬脂酸镁，其中所述有机酸是柠檬酸，并且柠檬酸与碳酸钙的摩尔比小于0.8:1，其中当所述制剂在200mL的中性水，pH大于4.9，其中在900mL中性纯水中75RPM搅拌30min，钙离子的溶解在20％至75％的范围内。
76.形式72的制剂，其包含交联的聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂进一步包含葡糖胺或其盐，其中所述制剂在900mL中性溶液中75RPM搅拌30分钟时，钙离子溶解度约35％至55％，其中形成的悬浮液的pH为6.5至7.5。
77.形式72的制剂，包含交联聚维酮，其中有机酸选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸组成的组，还包含选自阿卡波糖的API，米格列醇、甲地孕酮或黄体酮，并且其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
78.形式64的制剂，其包含碳酸氢钠、选自葡糖胺盐酸盐和葡糖胺硫酸盐或其盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解pH范围为6.5至7.5。
79.形式64的制剂，包含选自碳酸氢钠和碳酸氢钾的弱碱、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠和酒石酸一钠的有机酸，和交联聚维酮，以及选自硝苯地平或尼莫地平的API，该制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，并且其中该制剂为口腔崩解片的形式。
80.形式64的制剂，包含选自碳酸氢钠和碳酸氢钾的弱碱、选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠和酒石酸一钠的有机酸，交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，其中API是选自氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、非马沙坦和厄贝沙坦的沙坦或其盐，制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，其中所述制剂为口腔崩解片或分散片的形式。
81.形式64的制剂，其中所述弱碱是碳酸氢盐，包含选自苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾的有机酸，和酒石酸一钾，以及选自交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠的赋形剂，其中API是选自6-氨基己酸或氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解药物，制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，并且其中该制剂为分散片的形式。
82.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸，以及选自交联的赋形剂。聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，其中API是选自氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和氟伏沙明或其盐的血清素再摄取抑制剂，其中制剂在200mL的中性纯水崩解pH大于4.9，其中制剂为口腔崩解片的形式。
83.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮和非索非那定，其中所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
84.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸，以及交联聚维酮，其中所述API是非交联聚维酮。-选自喹硫平或齐拉西酮的经典抗抑郁药，所述制剂在200mL中性纯水中崩解时pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
85.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、以及交联聚维酮，其中API是曲坦类选自舒马曲坦或依来曲坦的药物，所述制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
86.形式64的制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮和布洛芬，所述制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
87.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸，以及选自交联的赋形剂。聚维酮和硬脂酸镁，或其混合物，其中API是选自由苯巴比妥、卡马西平、托吡酯、乙舒酰亚胺、加巴喷丁和苯妥英组成的组的抗癫痫药物，制剂在200mL中性纯水崩解时pH大于4.9，其中制剂为口腔崩解片形式。
88.形式64的制剂，其包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸、交联聚维酮和西地那非，所述制剂在200mL中性纯水中崩解pH大于4.9，并且其中所述制剂为口腔崩解片的形式。
89.形式64的制剂，包含碳酸钙、选自苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸的有机酸，以及交联聚维酮，其中所述API是5-HT3(5-羟色胺-3)受体拮抗剂，选自昂丹司琼盐酸盐、多拉司琼盐酸盐、格拉司琼盐酸盐、帕洛诺司琼盐酸盐和雷莫司琼盐酸盐，或其碱，制剂在200mL中性纯水崩解时pH大于4.9，其中制剂为口腔崩解片形式。
90.一种生产包含塞来昔布的丸粒组合物的方法，包括以下步骤：
a)将1份塞来昔布和1至2份HPMC E5溶解在10至15份液体醇中，所述液体醇选择乙醇或苯甲醇，和
b)将1份至2份糖丸放入流化床中；
c)将步骤a)中含有塞来昔布和HPMC E5的乙醇溶液喷入流化床中；
d)将步骤c)所得丸粒与硬脂酸镁混合；和
e)将步骤d)所得的丸粒填充到胶囊或颗粒袋中，该组合物在1000mL/pH 70.25％十二烷基硫酸钠缓冲溶液中50RPM下搅拌180分钟塞来昔布的溶出率大于60％。
91.一种生产包含塞来昔布的丸粒组合物的方法，包括以下步骤：
a)将1份塞来昔布和1至6份有机酸溶于10至20份液体醇中，其中有机酸选自马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸酸和抗坏血酸，其中所述醇选自乙醇或苯甲醇；
b)制粒：将交联聚维酮1份、交联羧甲基纤维素钠1份和少量十二烷基硫酸钠(每片约20mg)置于流化床中；
c)将步骤a)的含有塞来昔布和有机酸的乙醇溶液喷入流化床中；c)将步骤c)所得粉末通过将8％PVPK30水溶液喷入流化床中制成颗粒；
d)将颗粒干燥至含水量低于4％；
e)将步骤d)所得的颗粒与硬脂酸镁混合在一起；和
f)将步骤e)所得的颗粒压制成片剂或填充到胶囊或颗粒袋中，该组合物在1000mL/pH 7 0.25％十二烷基硫酸钠缓冲溶液中50RPM下搅拌180分钟时塞来昔布的溶出率大于60％。
92.一种治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，包括向受试者施用形式64至89中任一项的弱泡腾崩解制剂。
93.形式64至89中任一项的弱泡腾崩解制剂在制造用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。
94.形式64至89中任一项的弱泡腾崩解制剂，其用于治疗或预防受试者的疾病或病症。

Claims (60)

1.一种环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物包含选自由塞来昔布(celecoxib)和艾瑞昔布(imrecoxib)组成之群的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂、水溶性赋形剂选自由HPMC(羟丙基甲基纤维素)和有机酸组成之群；其中的有机酸选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群；其生产方法是该环氧合酶-2抑制剂和水溶性赋形剂溶解在醇中并与膨胀剂和填充剂混合，产出的组合物为丸剂(pellet)、胶囊剂、颗粒剂或片剂。
2.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、选自酒石酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
3.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、选自由酒石酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸或其混合物；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂，该组合物的塞来昔布溶出率在50RPM，1000ml 0.25％十二烷基硫酸钠/pH7磷酸盐缓冲溶液溶出试验后120分钟大于60％。
4.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、选自由酒石酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸或其混合物；其中有机酸的重量为该组合物中塞来昔布重量的1至6倍；此外，该组合物含有交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠，且该组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂，该组合物的塞来昔布溶出率在50RPM，1000ml 0.25％十二烷基硫酸钠/pH7磷酸盐缓冲溶液溶出试验后120分钟大于60％。
5.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、苹果酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
6.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、酒石酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
7.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含塞来昔布、马来酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
8.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、琥珀酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
9.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含塞来昔布、柠檬酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
10.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、抗坏血酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。
11.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含艾瑞昔布、选自由马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸或其混合物；该组合物还包含交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和硬脂酸镁，产出的组合物为颗粒剂、胶囊剂或片剂，该组合物的艾瑞昔布的溶出率在50RPM，1000ml 0.25％十二烷基硫酸钠/pH7磷酸盐缓冲溶液溶出试验后120分钟大于60％。
12.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、选自由马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸酸；该组合物还包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、硬脂酸镁，使得该组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂，该组合物的塞来昔布溶出率在50RPM，1000ml 0.25％十二烷基硫酸钠/pH7磷酸盐缓冲溶液溶出试验后120分钟大于60％。
13.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含艾瑞昔布、碳酸钙、选自由马来酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸；所述组合物进一步包含交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，使得所述组合物为颗粒剂、片剂或胶囊剂。
14.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括塞来昔布、羟丙基甲基纤维素和由糖或甘露醇组成的小丸，使得所述组合物为丸剂或胶囊剂。
15.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含1份塞来昔布、1至2份羟丙基甲基纤维素和1至2份由糖或甘露醇组成的小丸，使得组合物为丸剂或胶囊，该组合物在50RPM，含有2.5g十二烷基硫酸钠的1000mL中性纯水溶出试验后180分钟，塞来昔布溶出率大于60％。
16.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包括艾瑞昔布、羟丙基甲基纤维素和由糖或甘露醇组成的小丸，使得所述组合物为丸剂或胶囊剂。
17.如权利要求1的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂组合物，该组合物包含1份艾瑞昔布、1至2份羟丙基甲基纤维素和1至2份由糖或甘露醇组成的小丸，使得组合物为丸剂或胶囊，且其经溶出试验于50RPM下180分钟后，在1000mL含有2.5g十二烷基硫酸钠的中性纯水中，艾瑞昔布的溶出率大于60％。
18.一种弱泡腾崩解制组合物包含弱酸弱碱对和化学活性成分(API)，其中弱酸选自二元酸的一钠盐、二元酸的一钾盐、三元酸的一钠盐、抗坏血酸、二元酸和其混合物；弱碱选自碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂；化学活性成分(API)选自由碳酸钙、葡萄糖胺、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇、二氢吡啶钙通道阻滞剂、尼莫地平(nimodipine)、曲坦类(triptans)、抗组织胺、沙坦类(sartans)、5-HT3拮抗剂止吐药、抗纤维蛋白溶解药物、非典型抗抑郁药、非类固醇抗炎药(NSAID)、激素避孕药和抗癫痫药组成之群；其中该制剂的pH在中性纯水崩解后大于4.9。
19.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、抗坏血酸、交联聚维酮、硬脂酸镁，其中抗坏血酸的重量与碳酸钙的重量之比例在1：1至3：1的范围内，且该组合物为胶囊剂、片剂、口腔崩解片或分散片剂，在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，且在900mL中性水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子的溶出率范围为20％至65％。
20.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由酒石酸、苹果酸、马来酸和琥珀酸组成之群的有机酸，并且这些有机酸与碳酸钙的摩尔比范围是0.15：1.0至1.0：1.0，该组合物可以是颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，且在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子的溶出率范围为20％至75％。
21.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、柠檬酸、交联聚维酮、硬脂酸镁，其中柠檬酸与碳酸钙的摩尔比小于0.8：1并且该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或分散片，且在200mL中性水中崩解后产生大于4.9的pH值，并且该制剂在900mL中性水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子的溶出率范围为20％至75％。
22.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、马来酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中马来酸与碳酸钙的摩尔比为0.15：1至1：1，并且该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、口腔崩解片剂或分散片，且在200mL中性纯水中崩解以产生大于4.9的pH值，并在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子溶出范围为20％至75％。
23.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、苹果酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中苹果酸与碳酸钙的摩尔比为0.15：1至1：1，所述制剂为颗粒剂、胶囊、片剂、口崩片或分散片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，并且在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子溶出范围为20％至75％。
24.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、酒石酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中酒石酸与碳酸钙的摩尔比为0.15：1至1：1，并且该制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、分散片或口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，且在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子溶出范围为20％至75％范围。
25.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、琥珀酸、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中琥珀酸与碳酸钙的摩尔比为0.15：1至1：1，并且该制剂在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值，且在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子溶出范围为20％至75％。
26.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、葡萄糖胺盐酸盐或其它盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂为颗粒或片剂，且在900mL中性纯水中以75RPM的速度搅拌30min时，测得钙离子的溶出率为约35％至55％，其中形成的悬浮液的pH为6.5至7.5。
27.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸氢钠、葡萄糖胺盐酸盐或其它盐、交联聚维酮、硬脂酸镁，其中所述组合物为颗粒剂、胶囊剂或分散片，其在200mL中性纯水中崩解后的pH范围为6.5至7.5。
28.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸氢钠、葡萄糖胺硫酸盐、交联聚维酮和硬脂酸镁，其中所述制剂为颗粒剂、胶囊剂或分散片剂，其在200mL中性纯水中的pH范围为6.5至7.5。
29.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含阿卡波糖、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、以及交联聚维酮，其中所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
30.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含米格列醇、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮，其中所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
31.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含甲地孕酮(megestrol)、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、以及交联聚维酮，其中所述组合物为口崩片剂且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
32.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含黄体酮(progesterone)、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、以及交联聚维酮，其中所述组合物为口崩片剂且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
33.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成之群的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠组成之群的酸、交联聚维酮和硝苯地平(nifedipine)，其中该组合物为口崩片，在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
34.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成之群的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠组成之群的酸、交联聚维酮和尼莫地平，其中该组合物为口崩片的形式，在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
35.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成之群的弱碱、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠组成之群的酸、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和沙坦类抗高血压药API，该沙坦API系选自氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)及其盐；其中所述组合物为口崩片剂或分散片剂，在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
36.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠和缬沙坦，其中所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
37.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠和厄贝沙坦，其中所述组合物为口崩片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
38.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸氢盐、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、酒石酸一钾、马来酸一钾组成之群的酸、交联聚维酮和选自由6-胺基己酸和氨甲环酸的抗纤维蛋白溶解药物，其中该组合物在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
39.如权利要求18所述的弱泡腾崩解制剂组合物，包含碳酸氢钠、酒石酸一钠、交联羧甲基纤维素钠和氨甲环酸，其中所述组合物为分散片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
40.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和血清素再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitor)，该血清素再摄取抑制剂系选自氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)及其盐；其中所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
41.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸、交联羧甲基纤维素钠、舍曲林，其中所述组合物为口崩片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
42.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，其包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸、交联羧甲基纤维素钠和氟伏沙明，其中所述组合物是口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
43.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由马来酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和非索非那定(fexofenadine)，其中所述组合物是口崩片且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
44.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和选自喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)的非典型抗抑郁药，其中该组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
45.如权利要求43所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和喹硫平，其中所述组合物为口崩片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
46.如权利要求43所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和齐拉西酮，其中所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
47.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和选自舒马曲坦(sumatriptan)和依立曲坦(eletriptan)的曲坦类药物，其中该制剂为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
48.如权利要求46所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮和舒马曲坦，其中所述组合物为口崩片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
49.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含布洛芬(ibuprofen)、碳酸钙、选自由苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、以及交联聚维酮，使得该组合物为口崩片或分散片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
50.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸，以及选自由苯巴比妥(phenobarbital)、卡马西平(carbamazepine)、托吡酯(topiramate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)和苯妥英(phenytoin)组成之群的抗癫痫药，使得该组合物为口崩片或分散片的形式，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
51.如权利要求49所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含苯巴比妥、交联聚维酮，碳酸钙，选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸，使得所述组合物为口崩片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
52.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含选自由碳酸氢钠和碳酸氢钾组成之群的碱、苯妥英钠、交联聚维酮、选自由苹果酸一钠、马来酸一钠、琥珀酸一钠、柠檬酸一钠、酒石酸一钠、苹果酸一钾、马来酸一钾、琥珀酸一钾、柠檬酸一钾、酒石酸一钾组成之群的酸和交联聚维酮，使得该组合物为口崩片或分散片，并且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
53.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸、托吡酯、交联聚维酮和硬脂酸镁；使得该组合物为口崩片或分散片且该制剂在200mL中性纯水中崩解形成的悬浮液的pH值大于4.9。
54.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含西地那非(sildenafil)、碳酸钙、选自由苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸、交联聚维酮，使得所述组合物在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
55.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸组成之群的有机酸、选自由盐酸昂丹司琼(ondansetron)、盐酸多拉司琼(dolasetron)、盐酸格拉司琼(granisetron)、盐酸帕洛诺司琼(palonosetron)、盐酸雷莫司琼(ramosetron)或其碱组成之群的5-HT3(5-羟色胺-3)受体拮抗剂、以及交联聚维酮，使得该制剂为口崩片且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
56.如权利要求18所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含盐酸昂丹司琼、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸，使得所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
57.如权利要求54所述的弱泡腾崩解剂组合物，包含盐酸格拉司琼、碳酸钙、选自由苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸，使得所述组合物为口崩片，且在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值。
58.一种生产环氧合酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布小丸组合物的方法，包括：
a)将1份塞来昔布和1至2份HPMC E5溶解在10至15份选自由乙醇和苯甲醇组成之群的液体醇中，及
b)将1至2份糖丸放入流化床中；将含有塞来昔布和HPMC E5的醇溶液喷入流化床；制成的丸剂与硬脂酸镁混合后装入胶囊或颗粒袋中，经溶出试验后，塞来昔布在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸钠缓冲液中于50RPM下180分钟，溶出率大于60％，其中所述组合物为小丸。
59.一种生产环氧合酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布组合物的方法，包括：
a)将1份塞来昔布和1-6份选自由马来酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸和抗坏血酸组成之群的有机酸溶解在10-20份选自由乙醇和苯甲醇组成之群的液体醇中，
b)造粒：将交联聚维酮1份、交联羧甲基纤维素钠1份和少量十二烷基硫酸钠(每片约20mg)放入流化床中；将含有塞来昔布和有机酸的乙醇溶液喷入流化床，
c)将粉末与8％PVPK30水溶液在流化床中制成颗粒并干燥至含水量低于4％，
d)将所得颗粒剂与硬脂酸镁混合，然后压制成片剂或装入胶囊或颗粒袋中，经50RPM溶出试验120分钟后，在1000mL 0.25％十二烷基硫酸钠/pH 7磷酸盐缓冲溶液中塞来昔布的溶出率大于60％。
60.一种碳酸钙之弱泡腾崩解制剂的用途，其系用于制造用于治疗受试者的低钙血症或钙缺乏症的医药品，该制剂具有选自由苹果酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、抗坏血酸和柠檬酸组成之群的有机酸，其中该制剂在200mL中性纯水中崩解后产生大于4.9的pH值并且在900mL中性纯水中具有20％至75％的钙离子溶出范围，其中该医药品为片剂、胶囊剂或颗粒剂的形式。
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